JP4446889B2

JP4446889B2 - インドール、アザインドール及び関連複素環式４−アルケニルピペリジンアミド類

Info

Publication number: JP4446889B2
Application number: JP2004551400A
Authority: JP
Inventors: タオ・ワン; ジョン・エフ・カドー; ニコラス・エイ・ミーンウェル; ユン・カプ−スン; ジャン・ジョンシン; ジウェイ・イン; キュー・ジレイ; ダニエル・エイチ・ディーオン; クリント・エイ・ジェイムズ; エドワード・エイチ・リューディガー; キャロル・バシャン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2010-04-07
Anticipated expiration: 2023-04-30
Also published as: HRP20041137B1; CN1671697A; HRP20041137A2; JP2006507326A; AU2003301958A1; IL165200A0; IS7546A; TWI310381B; CN100528866C; NO20045064L; IS2945B; NO329691B1; ES2460728T3; EP1513832A4; BRPI0311541B1; SI1513832T1; ZA200409504B; BR0311541A; KR101001811B1; MY139058A

Description

本発明は医薬および生体に影響を与える特性を持つ化合物、その医薬組成物およびその使用方法を提供する。特に、本発明はユニークな抗ウィルス活性を持つ新規なピペリジン４−アルケニル誘導体に関する。とりわけ、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用な化合物に関する。

ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２００２年末で世界中で推定４２００万人の感染者がいるとされており、依然として重大な医療上の問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のケース数は急激に上昇している。２００２年、約５００万人の新しい感染者が報告され、３１０万人の人々がＡＩＤＳで死亡した。ＨＩＶの治療に現在のところ有効な医薬としては、９種のヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または認可されたシングルピル併用療法：（ジドブジン（zidovudine）又はＡＺＴ（あるいはRetrovir（登録商標））、ディダノシン（didanosine）（あるいはVidex（登録商標））、スタブジン（stavudine）（あるいはZerit（登録商標））、ラミブジン（lamivudine）（あるいは３ＴＣまたはEpivir（登録商標））、ザルシタビン（zalcitabine）（あるいはＤＤＣ又はHivid（登録商標））、コハク酸アバカビル（あるいはZiagen（登録商標））、フマル酸テノフォビルジソプロキシル塩（あるいはViread（登録商標））、Combivir（登録商標）（−３ＴＣ＋ＡＺＴ含有）、Trizivir（登録商標）（アバカビル、ラミブジン及びジドブジン含有）；３種の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（nevirapine）（あるいはViramune（登録商標））、デラビルジン（delavirdine）（あるいはRescriptor（登録商標））、及びエファビレンツ（efavirenz）（あるいはSustiva（登録商標））；および７種のペプチド類似プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤：サキナビル（saquinavir）、インジナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロピナビル（lopinavir）及びKaletra（登録商標）(ロピナビル＋リトナビル)が挙げられる。これらの医薬各々は単独で用いた場合、一時的にウイルス複製を抑えることができるのみである。しかしながら、組み合わせて用いると、これらの医薬はウイルス血症および疾病の進行に大きな効果を持つ。事実、併用療法の世界的な使用の結果として、ＡＩＤＳ患者における死亡率の有意な減少が近年立証されている。しかしながら、これらのめざましい結果にも関わらず、３０〜５０％の患者が最終的に併用療法に失敗している。不十分な医薬力価、コンプライアンスの悪さ、ある種の細胞タイプ内での制限された組織侵入および医薬特異的な制約（例えば、殆どのヌクレオシド類似物は静止細胞内ではリン酸化されない）が、感受性ウィルスの不完全な抑制の原因であろう。さらに、最適下限の薬物濃度が存在する場合は、ＨＩＶ−１の高い複製率および突然変異の頻繁な合併を伴う迅速なターンオーバーにより、薬剤抵抗性変異体の出現および治療の失敗をもたらす（Larder及びKemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jonesら; Schinazi ら; Vacca及びCondra; Flexner; Berkhout及びRenら; (参考文献6-14))。それ故に、著明な抵抗パターンおよび有効な薬物動態及び安全性を示す新規な抗ＨＩＶ薬は、より多くの治療選択肢を提供することが求められている。

現在市販されているＨＩＶ−１薬はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤またはペプチド類似プロテアーゼ阻害剤が中心である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、近年ＨＩＶ感染の治療においてその重要性を増している(Pedersen & Pedersen, 参考文献15)。少なくとも３０の異なるクラスのＮＮＲＴＩが文献に記載されている（De Clercq, 参考文献16）、数種のＮＮＲＴＩが臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（nevirapine）、ベンゾオキサジノン（efavirenz）およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（delavirdine）が臨床応用に認可されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩの開発及び使用の主たる障害は、組織細胞培養物および治療された個体両者における、特に単独治療の対象における薬物耐性株の急速な出現傾向である。その結果、耐性出現が出来にくいＮＮＲＴＩの同定に多くの注目が集まっている（Pedersen & Pedersen, 参考文献15）。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の最近の概説、新規な治療化合物およびＨＩＶ感染の治療戦略に関する見通し、がある（Buckheit, 参考文献99）。ＮＲＴＩ及びＮＮＲＴＩ両者をカバーする概説がある（De clercq, 参考文献100）。ＨＩＶ薬の現在の状況の概要が出版されている（De clercq, 参考文献101）。

インドール−３−スルホン類、ピペラジノインドール類、ピラジノインドール類、及び５Ｈ−インドール［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含む数種のインドール誘導体が、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤として報告されている（Greenleeら, 参考文献1; Williamsら, 参考文献2; Romeroら, 参考文献3; Fontら, 参考文献17; Romeroら, 参考文献18; Youngら, 参考文献19; Geninら, 参考文献20; Silvestriら, 参考文献21）。インドール２−カルボキサミド類もまた細胞接着およびＨＩＶ感染の阻害剤として開示されている(Boschelliら, US5,424,329, Ref. 4)。３−置換インドール天然産物(セミコチリオジノール（Semicochliodinol）ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノン（didemethylasterriquinone）及びイソコチリオジノール（isocochliodinol)）がＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤として開示された(Fredenhagenら, 参考文献22)。

構造的に類似のアザインドールアミド誘導体は以前に開示されている（Katoら, 参考文献23; Levacherら, 参考文献24; Dompe Spa, WO-09504742, 参考文献5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 参考文献5(b); Schering Corp., US-05023265, 参考文献5(c））。しかしながら、非対称のアザインドールピペリジン４−アレニル誘導体というよりアザインドールモノアミドである点で、これらの構造はここで開示のものとは異なり、またウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療へのこれらの化合物の使用は全く示唆されていない。インドールおよびアザインドールピペラジン含有誘導体は３つの異なるＰＣＴとＵＳ特許出願に開示されている（References 93-95, 106）。それらの化合物はオキソアセチル置換ピペラジンアミドを開示している。これらの出願のいずれも本発明に開示されているようなピペリジンアルケニル化合物を開示していない。オキソアセチル部位に結合した基の選択は化合物の活性に決定的な意味を持ち、ある種の基のみが抗ウィルス能と医薬様特性の有用なレベルを示す化合物を提供する。

ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２４３５０はタキチン（Tachychin）アンタゴニストを開示し、それらのいくつかは本出願の構造式の非常に些細な部分に構造が類似している。

これらの化合物は本発明のクレーム範囲に含まれない。
これらの参考文献のいずれも、本発明の新規な化合物およびＨＩＶ感染を阻害するその使用を開示も示唆もしていない。

引用参考文献
特許文献
１．Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C.；インドール逆転写酵素阻害剤：US Patent 5,124,327
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３．Romero, D.L.; Thomas, R.C.；抗ＡＩＤＳ医薬としての置換インドール類の調製：PCT WO93/01181.
４．Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C.；細胞接着阻害剤としてのインドール−２-カルボキサミド類：US Patent 5,424,329
５．(a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.；鎮咳薬としてのトロピル７−アザインドール−３−イルカルボキシアミド：PCT WO 95/04742(Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J.；５ＨＴ２Ｃ／２Ｂ拮抗活性を持つビスヘテロアリール−カルボニル及びカルボキサミド誘導体：PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C.；置換１Ｈ−ピロロピリジン−３−カルボキサミド： U.S. Patent 5,023,265

その他の刊行物
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７．Gulick, R.M.：最新抗レトロウィルス治療：概説；Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
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９．Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J.；ＨＩＶ−１感染における抗レトロウイルス療法：Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8),1049-1061.
１０．Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W.；薬物耐性を伴うレトロウィルス遺伝子の突然変異：International Antiviral News, 1997, 5,129-142
１１．Vacca, J.P.; Condra, J.H.；臨床的に有効なＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤： Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272.
１２．Flexner, D.；ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤：Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.
１３．Berkhout, B.；プロテアーゼ阻害剤影響下のＨＩＶ−１進化：ウィルスのフィットネスの階段を登る（Climbing the stairs of viral fitness）：J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305.
１４．Ren, S.; Lien, E. J.；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発；概論：Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.
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２２．Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H 及び Hug, P. J.；セミコチリオジノールＡ及びＢ：真菌Chrysosporium nerdariumにより製造されたアステリキノン類に関連する、ＨＩＶ−１プロテアーゼおよびＥＧＦ−Ｒプロティンチロシンキナーゼの阻害剤：Antibiotics, 1997, 50, 395-401.
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２８．Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.；３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）：ラセミ化に対する顕著な抵抗性を示す新規なカップリング試薬：Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
２９．Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K.；２−（２’−オキソアルコキシ）−９−ヒドロキシエリプチシンの４級塩の合成およびその抗腫瘍活性：Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137.
３０．Schneller, S. W.; Luo, J.-K.；４−アミノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（１，７−ジデアザアデニン)及び１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−４−オール(１，７−ヒポキサンチン)の合成：J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.
３１．Shiotani, S.; Tanigochi, K. フロピリジン類ＸＸＩＩ [１]；フロ［２，３−ｂ］−，−［３．２−ｂ］−，−［２．３−ｃ］−及び−［３，２−ｃ]ピリジン類のヘテロ窒素原子に対するＣ置換基アルファの調製：J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.
３２．Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y.；そのＮ−オキシドを介した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の領域選択的機能化：Synthesis, 1992, 661-663.
３３．Klemm, L. H.; Hartling, R.；チエノピリジン類の化学ＸＸＩＶ．チエノ［２，３−ｂ]ピリジン７−オキシドの２個の転換（１）：J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.
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発明の概略

本発明は式Ｉの化合物、その薬理学的に許容される塩、及びＨＩＶの様なウィルスに罹患した又は影響を受けやすい患者へのその使用に関する。非毒性の薬理学的に許容される塩及び／又は水和物を含む式Ｉの化合物は下記の式および意味を持つ。本発明の具体的な特徴の各態様は、特に限定しない限り先行する態様に依るものである。

発明の簡単な説明

本発明は、抗ウィルス薬、特にＨＩＶ阻害剤として効果的な式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩に関する。

本発明の第一の態様は薬理学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物である。

式中、Ｚは

Ｑは

からなる群から選ばれる基；
−Ｗ−は

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ^８、ＸＲ^９、およびＢからなる群から選ばれる基；
ｍは１または２；
Ｒ^６はＯまたは全く存在しない；
Ｒ^７は（ＣＨ_２）_ｎＲ^１０；
ｎは０〜６；

Ｒ^１０はＨ、（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル及びＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選ばれる基；
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１−６）アルキルまたはフェニル；
破線は炭素−炭素間結合を示すかあるいは全く存在しない；
Ｄは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３２、ＣＯＲ^３２、ＣＯＯＲ^８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる；
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してＫ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、およびヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選ばれる。但し、ｍが１でＡがベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルの場合は、Ｄは−Ｈではない；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２はそれぞれ独立してＨ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、（Ｃ_１−６）アルキルはハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ_２から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい；

Ｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは独立して１〜３個の同一または異なるハロゲン、あるいはＦ群から選ばれる１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選ばれる；
Ｆは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキルシアノ、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^２５Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは１〜３個の同一または異なるハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる；

Ｇは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキルシアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^２５Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる；

Ｋは（Ｃ_１−３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−３）アルコキシ、ハロゲン及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^２８は水素及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基；
ＸはＮＲ^３１、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる基；
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１はそれぞれ独立して水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは独立してＪ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；

Ｊは（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^３２Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３３、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、又はフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、アミノ、またはメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；及び
Ｒ^３２とＲ^３３は独立して水素及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、メチル、またはＣＦ_３基で置換されていてもよい。

本発明の好ましい態様は、Ｚが

Ｒ^１が水素；
破線が炭素−炭素間結合を示し；及び
Ｒ^６が存在しない、
式Ｉの化合物である。

本発明のさらに好ましい態様は、Ｒ^１が水素、及びＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２がそれぞれ独立してＨ又はメチルで、Ｒ^１５−Ｒ^２２の最大１つのみがメチルである式Ｉの化合物である。

さらに好ましい態様は、Ｑが以下の基からなる（Ａ）群および（Ｂ）群から選ばれる基である式Ｉの化合物である。

（但し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、メトキシまたはハロゲンである）；及び

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲンである）。

他の好ましい態様は、Ｑが以下の基からなる（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）群から選ばれる基である式Ｉの化合物である。

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲン、Ｒ^３は水素）

（但し、Ｒ^２及びＲ^３が水素）；及び

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲン、及びＲ^３及びＲ^４は水素）。

本発明の他の好ましい態様は、Ｄが水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３２、ＣＯＲ^３２、ＣＯＯＲ^８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは（１）フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選ばれる５員環基；又は（２）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる６員環基；及びＡがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、又はアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、式Ｉの化合物である。

本発明の他の態様としては、ウィルス、特にＨＩＶに感染した哺乳動物の治療方法であり、該方法は式Ｉの化合物の抗ウィルス有効量、および１種または複数の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を該哺乳動物に投与することを特徴とする。時には式Ｉの化合物は、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウィルス剤；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス有効量と共に投与することが出来る。

本発明の他の態様としては、式Ｉの化合物の抗ウィルス有効量と１種または複数の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、および時には（ａ）ＡＩＤＳ抗ウィルス剤；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス有効量からなる医薬組成物である。

本発明の化合物は不斉中心を持っているために、本発明は式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー及びエナンチオマーおよびそれらの混合物をも包含するものである。

定義
明細書中および請求の範囲で用いる用語「Ｃ_１−６アルキル」は、特に限定しない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等の、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。

「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を言う。

「アリール」基は、完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持つ、すべてが炭素の単環式基又は縮合多環式基（つまり隣接する炭素原子の対を共有する環）を意味する。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び−ＮＲ^xＲ^y（Ｒ^x及びＲ^yは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、および互いに結合して５員または６員複素脂環式基を形成する）からなる群から選ばれる１個あるいは複数個の置換基である。

ここで用いる「ヘテロアリール基」は、環中に窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれる１個または複数個の原子を持ち、かつ完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持つ単環または縮合環（つまり、隣接する原子の対を共有する環）を意味する。特に限定しない限り、ヘテロアリール基はヘテロアリール基内の炭素原子又は窒素原子の部位で結合する。用語ヘテロアリールは、本分野で既知のＮ−オキシドが化学的に実現可能であれば、親ヘテロアリールのＮ−オキシドも包含することを意図するものであることは留意すべきである。特にこれらに限定されないが、ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル及びテトラゾリルが挙げられる。置換されている場合の置換基としては、好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、及び−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは上記の通り）から選ばれる１個または複数個である。

ここで用いる「複素脂環式基」は、環中に１個あるいは複数個の窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれる原子を持つ、単環式基または縮合環式基を意味する。環は、結合の安定した配置を供するもので、存在し得ない系を包含することを意図しないものから選ばれる。また、環は１個または複数個の二重結合を持つことが出来る。しかしながら、環は完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持たない。これらに限定されないが、複素脂環式基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。置換されている場合の置換基としては、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは前記と同じ）から選ばれる１個又は複数個の置換基である。

「アルキル」基は、直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（例えば「１〜２０」などの数値が記載されている場合はいつでも該基が炭素原子１個、炭素原子２個、炭素原子３個等、２０個（２０個を含む）までの炭素原子を含む基、この場合はアルキル基、を意味するものである）を持つ。さらに好ましくは、１〜１０個の炭素原子を持つ中程度の大きさのアルキル基である。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ低級アルキル基である。アルキル基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから１個又は独立して選ばれる複数個の置換基であり、互いに結合して５員または６員ヘテロアリシクロキシ基を形成してもよい。

「シクロアルキル」基はすべて炭素の単環式基または縮合環式基（つまり、炭素原子の隣接する対を共有する環）を意味し、その１個あるいは複数個の環は完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持たない。特にこれらに限定はされないが、シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン及びアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基としては、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクロキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは前記と同じ）から選ばれる１個または独立して選ばれる複数の基である。

「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子からなり少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合を持つ、上記のアルキル基を意味する。

「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子からなり少なくとも１個の炭素−炭素間三重結合を持つ、上記のアルキル基を意味する。

「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を意味する。

「アルコキシ」基はＯ−アルキル基（上記）及びＯ−シクロアルキル基（上記）の両方を意味する。

「アリールオキシ」基は−Ｏ−アリール基（上記）及び−Ｏ−ヘテロアリール基（上記）の両方を意味する。

「ヘテロアリールオキシ」は上記のヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。

「ヘテロアリシクロキシ」基は上記の複素脂環式基を持つ複素脂環式基−Ｏ−基を意味する。

「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基を意味する。

「チオアルコキシ」基はＳ−アルキル基（上記）及び−Ｓ−シクロアルキル基（上記）の両方を意味する。

「チオアリールオキシ」基は−Ｓ−アリール基（上記）及び−Ｓ−ヘテロアリール基（上記）の両方を意味する。

「チオヘテロアリールオキシ」基は上記のヘテロアリール基を持つヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。

「チオヘテロアリシクロキシ」基は上記の複素脂環式基を持つ複素脂環式基−Ｓ−基を意味する。

「カルボニル」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環形成炭素を介して結合）及び複素脂環式基(環形成炭素を介して結合)からなる群から選ばれ、各基は前記のとおり）を意味する。

「アルデヒド」基はＲ”が水素であるカルボニル基を意味する。

「チオカルボニル」基はＲ”が前記の通りである、−Ｃ(＝Ｓ）−Ｒ”基を意味する。

「ケト」基は−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を意味し、式中Ｃ＝Ｏ基の片側または両側上の炭素原子がアルキル、シクロアルキル、アリール、あるいはヘテロアリールまたは複素脂環式基の炭素原子である。

「トリハロメタンカルボニル」基はＺがハロゲンであるＺ_３ＣＣ（＝Ｏ）−基を意味する。

「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は前記の通り）を意味する。

「Ｏ−カルボキシ」基はＲ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は前記の通り）を意味する。

「カルボン酸」基はＣ−カルボキシ基（Ｒ”が水素である）を意味する。

「トリハロメチル」基は−ＣＺ_３基（Ｚが上記のハロゲンである）を意味する。

「トリハロメタンスルホニル」基はＺ_３ＣＳ（＝Ｏ）_２−基（Ｚは前記の通り）を意味する。

「トリハロメタンスルホンアミド」基はＺ_３ＣＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｘ−基（ＺとＲ^ｘはここで定義通り）を意味する。

「スルフィニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”はここで定義通り）、さらにはＲ”が単結合である、つまり−Ｓ（Ｏ）−を意味する。

「スルホニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ”基（Ｒ”はここで定義通り）、さらにはＲ”が単結合である、つまり−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。

「Ｓ−スルホンアミド」基は−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｙはここで定義通り）を意味する。

「Ｎ−スルホンアミド」基は−Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_Ｘ−基（Ｒ_Ｘはここで定義通り）を意味する。

「Ｏ−カルバモイル」基は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（ここで定義通り）を意味する。

「Ｎ−カルバミル」基はＲ^ｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙ基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがここで定義通り）を意味する。

「Ｏ−チオカルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「Ｎ−チオカルバミル」基はＲ^ｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｙ−基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「アミノ」基は−ＮＨ_２基を意味する。

「Ｃ−アミド」基は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「Ｃ−チオアミド」基は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「Ｎ−アミド」基はＲ^ｘＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙ−基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「ウレイド」基は−ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り、Ｒ^ｙ２はＲ^ｘ及びＲ^ｙと同じ）を意味する。

「グアニジノ」基は−Ｒ^ｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基（Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｙ２はここで定義通り）を意味する。

「グアニル」基はＲ^ｘＲ^ｙＮＣ（＝Ｎ）−基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはここで定義通り）を意味する。

「シアノ」基は−ＣＮ基を意味する。

「シリル」基は−Ｓｉ（Ｒ”）_３（Ｒ”はここで定義通り）を意味する。

「ホスホニル」基はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｘ）_２（Ｒ^ｘはここで定義通り）を意味する。

「ヒドラジノ」基は−ＮＲ^ｘＮＲ^ｙＲ^ｙ２基（Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｙ２はここで定義通り）を意味する。

隣接する２個のＲ基はいずれも互いに結合して、それらのＲ基を当初から持つ環に縮合した、追加のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール環の二重結合に参加」できることは本分野では知られており、このことは５員環ヘテロアリール基からなる２個の鏡像体構造における二重結合の形成を意味する。この分野の技術者によく理解されている、窒素原子が置換され得るかを示す。本発明の明細書および請求の範囲は化学結合の既知の一般的原理に基づいている。不安定であると知られた構造、あるいは文献に基づいて存在し得ない構造を請求の範囲が包含しないことは、理解されるであろう。

ここに開示の化合物の生理学的に許容される塩及びプロドラッグは本発明の範囲内である。本明細書及び請求の範囲で用いる用語「薬理的に許容される塩」は非毒性塩基付加塩を包含することを意図している。好適な塩としては、有機または無機酸由来のもの、例えばこれらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等由来のものが挙げられる。ここで用いる用語「薬理的に許容される塩」は、アンモニアなどの対イオンを持つ酸性基との塩、例えば、カルボン酸塩、特にナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、特にカルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、および好適な有機塩基との塩、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）あるいは置換低級アルキルアミン（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのヒドロキシ置換アルキルアミン）との塩、あるいはピペリジン又はモルホリンなどの塩基との塩が挙げられる。

本発明の方法において、用語「抗ウィルス有効量」は、有意な患者の利益、つまりＨＩＶ感染の阻害を特徴とする急性症状の治癒などを示す為に充分な、該方法の各活性化合物の総量を意味する。個々の活性成分に用い、単独で投与した場合、該用語はその成分単独の量を意味する。併用剤に用いる場合で、併用した場合、順次投与した場合または同時に別個に投与した場合にかかわらず、この用語は治療効果をもたらす各活性成分の量を合わせた量を意味する。明細書および請求の範囲で用いる用語「治療する、治療すること、治療」はＨＩＶ感染を伴う疾病の予防又は改善を意味する。

本発明はまたＡＩＤＳ治療に有用な１個または複数個の医薬と本化合物との組み合わせに関する。例えば、本発明化合物は下表に記載のものなど、ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調整剤、抗感染剤、またはワクチンの有効量と併用して、前曝露（pre-exposure）または後曝露（post-exposure）期間のいずれにおいても、効果的に投与することができる。

さらに、ここで開示の本発明化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤として呼ばれる他のクラスのＡＩＤＳ治療薬と共に用いることが出来る。そのようなＨＩＶ侵入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194で議論されている。

本発明化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗炎症薬、ＨＩＶ侵入阻害剤あるいはワクチンとの組み合わせ範囲は上記表に列挙したものに限定されるものではなく、原理的にはＡＩＤＳ治療に有用なすべての医薬組成物とのすべての組み合わせを包含するものである。

好ましい組み合わせは、本発明化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び／又はＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤と、同時に、あるいは交互の治療である。組み合わせにおける任意の４番目の成分はＨＩＶ逆転写酵素ヌクレオシド系阻害剤、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ又はｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好適な阻害剤はインディナビル(indinavir)であり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、ＵＳ５４１３９９９により合成される。インディナビルは一般的に１日３回８００ｍｇの投与量で投与される。他の好適なプロテアーゼ阻害剤はネルフィナビル(nalfinavir)とリトナビル(ritonavir)である。ＨＩＶプロテアーゼのもう一つの好適な阻害剤はサクイナビル(saquinavir)であり、６００または１２００ｍｇ１日３回の投与量で投与される。ＨＩＶ逆転写酵素の好適な非ヌクレオシド阻害剤はエファビレンツ(evavirenz)である。ｄｄＣ、ｄｄＩおおびＡＺＴの調製はＥＰＯ０，４８４，０７１に開示されている。これらの組み合わせはＨＩＶ感染の拡大および程度の抑制に対して予期し得ない効果を持っている。好適な組み合わせは以下の（１）エファビレンツ、及び時にはＡＺＴ及び／または３ＴＣ及び／またはｄｄＩ及び／またはｄｄＣとインディナビル；（２）ＡＺＴ及び／またはｄｄＩ及び／またはｄｄＣ及び／または３ＴＣのいずかとインディナビル、及び特にＡＺＴと３ＴＣとインディナビル；（３）スタブジン及び３ＴＣ及び／またはジドブジン；（４）ジドブジン及びラミブジン及び１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジン及びラミブジン、が挙げられる。

そのような組み合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々にあるいは合剤で投与できる。さらに、一つの成分の投与は他の薬剤の投与の前に、同時に、あるいは引き続いてなされる。

略語
以下の略語が、それらの殆どは本分野の技術者によく知られた通常の略語であるが、本発明の明細書および実施例に亘って使用される。用いる略語のいくつかは下記の通りである。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ＝ポリマー担持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
アザインドール＝１Ｈ−ピロロピリジン
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート

同族体を含有する４−アルケニルピペリジンの合成手順および抗ＨＩＶ−１活性は以下の通りである。

本発明化合物の調製：

工程Ｄの説明：スキームＡに示すように、中間体Ｈ−Ｗ（Ｗはクレーム１に対応し、Ｈは水素原子）は酸：ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｚ−ＯＨとしても示される）と、標準的アミド結合またはペプチド結合生成カップリング試薬を用いてカップリング出来る。テトラヒドロフラン中ＥＤＡＣとトリエチルアミンの組み合わせ、又はクロロホルム中ＢＯＰＣｌとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせが最も繁く利用されているが、しかしＤＥＰＢＴ、あるいはＰｙＢｏｐなどの他のカップリング試薬も利用することが出来る。もう一つの有用なカップリング条件としてＨＡＴＵ(L.A. Carpinoら、J.Chem.Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilioら、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581)がある。この試薬を用いる一般的手順は、酸（１当量）とＨ−Ｗ−ＡまたはＨＣｌ塩（２当量）をＤＭＦ中室温で１時間から２日間攪拌し、ＨＡＴＵ（２当量）を一度に加え、ついでＤＭＡＰ（３当量）を加える。反応液を室温で２〜１５時間（反応の進行を標準的手法、例えばＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌する。混合物を濾紙で濾過して固体物を得る。濾液を濃縮し、水を加える。混合物を再度濾過し、固体物を水洗する。固体物を集め、水洗する。アミド結合カップリング用の多くの試薬が本分野の有機化学者に知られており、それら殆どすべてがカップリングしたアミド生成物の実現化に適用できる。上記で述べた通り、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）および一般的にヒューニッヒ試薬として知られているＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンはアミド結合生成（工程Ｄ）の他の効率的な方法を示し、請求の範囲１の化合物を提供する。ＤＥＰＢＴはアルドリッチから購入でき、あるいは参考文献２８（Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93）の手順により合成できる。一般的には不活性溶媒例えばＤＭＦやＴＨＦが用いられ、他の非プロトン性溶媒も用いることが出来る。

アミド結合構築反応は上記の好適な条件下、下記のＥＤＣ条件下、本発明に記載の他のカップリング条件下、あるいは本発明の後半で述べる置換基Ｒ_２−Ｒ_５の構築に用いる条件下あるいはアミド結合構築用カップリング試薬を用いて行うことができる。いくつかの具体的実施例を本出願で示すが、これらに限定されない。

別法として、酸はＴＨＦ／エーテル中、過剰量のジアゾメタンを用いてメチルエステルに変換できる。無水ＴＨＦ中のメチルエステルは中間体Ｈ−Ｗのリチウムアミドと反応できる。Ｈ−Ｗのリチウムアミド、Ｌｉ−Ｗは、ＴＨＦ中、中間体１とリチウムビストリメチルシリルアミドと氷水冷却浴中で３０分間反応させて生成する。ナトリウムまたはカリウムアミドは同様に生成でき、さらなる反応性が求められる場合は用いられる。他のエステル例えばエチル、フェニルあるいはペンタフルオロフェニルも使用でき、標準的手法を用いて生成される。スキームＡ１はＢＯＰ−Ｃｌカップリング法を用いた一般的カップリング反応を示し、一方スキームＡ２は、式Ｉの化合物またはそれらの前駆体を作る為に用いるカップリング反応を特徴づける具体的な反応を示す。

スキームＢおよびＣに示すように、式Ｉの化合物は、アミン、Ｈ−Ｗを酸ハライド、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌとしても示される）と、３級アミン塩基の存在下反応させることにより、本発明目的化合物を得ることが出来る。そのような反応は通常約２℃の温度で開始して、常温まで放温するが、必要なら、もっと低い温度あるいは加熱温度も使用出来る。ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌ）と好適なＨ−Ｗ−Ａとの反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン（３〜１０当量）の存在下、無水不極性溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ等）中、０℃から還流温度で行う事が出来る。最も好適なものはジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはＴＨＦである。反応はＬＣ／ＭＳでモニターできる。

酸、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｚ−ＯＨ）は、ベンゼンやチオニルクロリド等の溶媒中、あるいは触媒量のＤＭＦの存在下又は非存在下、オキサリルクロリドを用いて酸クロリド、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌ）に変換できる。基質によって、０℃〜還流温度の温度が用いられる。

ピペラジンアミドをオキソアセチル誘導体にカップリングさせる手順は、Blair , Wang, Wallace, 又は Wangの参考文献93-95及び106にそれぞれ開示されている。２００２年１０月２２日に登録になった米国特許第６，４６９，００６、２００２年１１月５日に登録になった米国特許第６，４７６，０３４、２００１年１２月１９日に出願した米国特許出願１０／０２７，６１２（これは２００１年６月２５日出願の米国特許出願０９／８８８，６８６（２００２年１月１７日公開のＷＯ０２／０４４４０に対応）の一部継続出願）；及び２００２年８月７日出願の米国特許出願１０／２１４，９８２（これは２００２年１月２日出願の米国特許出願１０／０３８，３０６（２００２年８月１５日公開のＷＯ０２／６２４２３に対応）の一部継続出願）の開示全体を参考のために組み込む。これらの参考文献中、インドール又はアザインドールオキソ酢酸をピペラジンアミドにカップリングさせる為に用いる手法は、ピペリジンアルケンをピペラジンベンズアミドの代わりに用いる以外は、本発明化合物を生成させるために同じように用いることができる。

一般的スキーム：
スキームＤは、Ｗが本発明の明細書および請求の範囲に開示の通りである、Ｈ−Ｗで示される化合物を調製する為の有用な方法を示す。通常、Ｄが隣接するメチレン部位上の水素のＰＫＡを低下させる基である場合に、この手法は最適に機能する。例えば、シアノ、スルホニル、アミド等が請求の範囲で特定されている。好ましくは、Ａは請求の範囲１に記載のアリールまたはヘテロアリール部位である。Ａはまた、請求の範囲１に記載の他の基でもあり得る。Ｃ１〜Ｃ４アルコールのアルコキシド塩基は用いることが出来るが、他の塩基、例えばリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムジアルキルアミド、あるいは対応するビストリメチルシリルアミドもまた用いることが出来る。

中間体の調製：

スキームＥに示す通り、有機金属試薬のケトンへの添加により、中間体三級アルコキシドを得、これはプロトン化および酸触媒脱離を経て所望の二重結合を形成する。多くの有機金属試薬が上記を満足させるが、多くの場合アミン窒素の脱保護を開始するためには、余分の当量（少なくとも合計で２）が必要である。

標準的オレフィン化条件、例えばウィッティヒ、ホーナーエモンズ、ピーターセン或いはヒ素塩基がケトンを所望生成物に変換する為に使用できる。この手法の一般的概説及び使用方法は以下の参考文献に含まれる：Wadsworth, W.S, Jr., “有機反応”, Dauben, W.G., Ed., Wiley, New York, 1977, 25, 73. McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M.ら、 Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807。Ｚがトリフェニルホスフィンの場合、ブチルリチウム又はＬＤＡがＴＨＦ中でホスホラスイリドを生成するために用いることができ、ついで得られたイリドはケトンと反応して所望生成物を得る。ホスフィン酸塩またはホスフィンオキシドベース試薬も対応するアルコール溶媒中で同様の塩基、あるいはナトリウムまたはカリウムメトキシド或いはエトキシドと共に使用することが出来る。

上記スキームＨに示す通り、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、又はホスホン酸塩を含有する置換アザインドールはボロン酸塩（スズキ型反応）やスタンナンとカップリング反応を経て置換アザインドールを得る。スタンナンおよびボロン酸塩は標準的な文献記載方法、或いは本出願の実験の項に記載のようにして調製される。ビニルブロミド、クロリド、トリフレートあるいはホスホン酸塩は金属介在カップリング反応を経て式Ｗ−Ｈの化合物を供する。スティル或いはスズキカップリング反応が特に有用である。参考文献の議論及びこれらの種類の金属介在カップリング反応の最高の条件の詳細な議論は本発明で後記し、該議論は、この種類の反応がインドールとアザインドールを機能的にするためにも如何にして使用できるかについての記載と一緒になされる。

Ａｒがベンゼンの場合は出発物質は市販されているもである。

別法として、化合物Ｗ−Ｈは高活性なロジウム触媒を用いるオレフィンメタセシス反応を介して調製できる。メチレン出発物質は、文献記載の方法で調製した前駆体ケトンを単純ウィッティヒメチレン化反応で調製できる。オレフィンメタセシス反応は、好ましくは以下の参考文献に記載のイミダゾイリデンルテニウムベンジリデン触媒の１％を用いて実施する。反応は低温度（−４０℃）または同等で開始する。出発メチレン物質は過剰のオレフィン（５〜１００当量）と混合し、反応液を約４０℃位まで加温する。
架橋メタセシスによる対称３置換オレフィンの合成
Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.； Organic Letters ACS ASAP。

この触媒と用いることが出来る追加の条件と基質を下記参考文献に列挙する。

ルテニウム触媒オレフィン架橋メタセシスによる官能基の多様性：
Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.；The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.； Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10.

新規なルテニウムオレフィンメタセシス触媒の合成のための多目的前駆体：
Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.； Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.；Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.

１，１−ジフルオロエチレンとのオレフィンメタセシス：
Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H.； Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.； Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18), 3441-3444.

スキームＫはピペリドンがモノ機能化オレフィンに、ウィッティヒオレフィン化反応により変換される順序を示す。ブロム化およびデヒドロブロム化により多様な臭化ビニル中間体を得る。この中間体はＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ酸にＢＯＰＣｌでカップリングして、式Ｉの化合物を得る。この中間体はついでパラジウム介在カップリングを用いてボロン酸塩かスタンナンに機能化される。これらのカップリング条件はこの出願に記載する。

スキームＬは、一般的スキームＫの特異的例を示し、それらは実験セクションで記載のもののいくつかである。

スキームＭは、保護されたビニルブロミドがリチウムブロミド変換反応と二酸化炭素との反応を介して如何にしてカルボン酸に変換されるかを示す。この出願および組み込まれたものに示すように、カルボン酸は多くの異項環式基又はアミドの勝れた前駆体である。スキームＭの残りは機能化オキサジアゾールへの変換を示す。この出願に開示の他の化学は、酸を本発明の他の化合物の基に変換する他の方法を示す。

スキームＮはスキームＭのさらに具体例を示す。

スキームＰはビニルブロミドを機能化して基Ｄ（又はＡ）を導入する方法を示す。修飾スティルカップリング反応あるいは亜鉛介在カップリング反応のいずれも示す。これらの転換の詳細は金属カップリングに関するセクションで後に議論する。

スキームＱはスキームＰのいくつかの具体例を示す。

スキームＲはビニルブロミドを機能化して基Ｄ（又はＡ）を導入する方法を示す。修飾スティルカップリング反応、亜鉛介在カップリング反応またはスズキボロン酸カップリング反応のいずれも示す。ビニルブロミドをビニルイオダイドに変換する方法を示す。ビニルブロミドが効率的な反応に耐えられないならば、もっと反応性の高いヨウ化物がさらによいパートナーとして調製できる。これらの転換の詳細は金属カップリングに関するセクションで後記する。

スキームＳはスキームＲの具体例を示す。

スキームＴはビニルブロミドをさらに機能化された基Ｄ（又はＡ）への変換方法を示す。重要なアルデヒド中間体はビニルブロミドから生成し、オキサゾールなどのヘテロアリールをTosMicとの反応を介して生成するために用いることが出来る。

スキームＵはヒドラジド（酸から生成）が異なる置換基のオキサジアゾールを調製するために如何に使用することができるかを示す。

スキームＶはスキームＵのさらに具体例を示す。

スキームＷはＤ（又はＡ）の他の導入方法のいくつかを示す。

スキームＸは、機能化されたヘテロアリールあるいはこのケースの場合はアリールがカップリングされて、さらに機能化が起こり得る具体例を示す（この場合はエステルが還元してアルコールに）。

スキームＹはスキームＸのさらに具体例を示す。

Ｑ（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−ＯＨ又はＱ（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｘ（本発明明細書の式Ｉ及び上記スキームＡ〜Ｃに定義の通り）を調製する工程をここに開示し、カップリング反応で引用したばかりの同じ参考文献に開示されている(Blair, Wang, Wallace, 又はWang参考文献９3-95及び106にそれぞれ開示）。式Ｉの置換アザインドールＱ及びＺおよびそれらの合成に有用な中間体のさらなる一般的構築方法を以下にスキームに開示する。以下のスキームは、Ｑ、あるいはＱ（ＣＯ）ｍ−ＯＨ、または酸が酸ハライドまたはエステルに変換された誘導体を調製するために用いる事が出来る方法の具体例を示す。

スキーム１ａ−１ｅの工程Ａはアザインドールまたはインドール中間体２ａ−２ｅの、既知のＢａｒｔｏｌｉ反応を介した合成を示し、その中でビニルマグネシウムブロミドは例えば１ａ−１ｅにおけるようなアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応して窒素含有５員環を得る。この転換反応を以下にして実行するかに関する詳細な参考文献は以下の通りである。a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. 唐S−及び６−アザインドールの一般的調製方法 Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347 WO 0262423 August 15, 2002 湯u換アザインドールオキソアセチルピペラジンの調製及びＨＩＶ−１抗ウィルス活性 Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei.

好適な方法において、ビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（一般的には１．０Ｍ、しかし０．２５〜３．０Ｍ）をニトロピリジンのＴＨＦ溶液に−７８℃で窒素あるいはアルゴンの不活性雰囲気下で滴下する。添加が完了後、反応温度を−２０℃まで放温し、ついで約１２時間混合し、２０％塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止める。反応液を酢酸エチルで抽出し、ついで無水硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて通常の方法で処理する。生成物は一般的にはシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。一般には調製したばかりのビニルマグネシウムブロミドを用いると最良の結果が得られることがある。いくつかのケースでは、ビニルマグネシウムクロリドをビニルマグネシウムブロミドの代わりに用いる。またいくつかのケースでは、変更された工程で促進された収量が得られることもある。逆の添加工程も時として採用できる（ニトロピリジン溶液をビニルグリニャール溶液に加える）。時として、ジメトキシエタンやジオキサンなどの溶媒も有用であることが証明できる。ＴＨＦ中のニトロ化合物をビニルマグネシウムブロミドの１ＭＴＨＦ溶液中に−４０℃で加える工程は有益である。ＴＬＣによる反応完了確認後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、標準方法で精製する。この別工程に関する参考文献はM.C. Pirrung, M. Wedel, and Y. Zhao et. al. Syn Lett 2002, 143-145に含まれる。

置換アザインドールは文献記載の方法で調製または商業的供給源から入手可能である。よって、中間体２ａ−２ｅの多くの合成方法があり、具体例はあまりに多すぎてリストに挙げることができない。多くの対象化合物の調製方法が参考文献：Blair, Wang, Wallace,及びWang、それぞれ参考文献９３−９５及び１０３に記載されている。７−アザインドールの合成に関する詳論が出版されている（Merourら、参考文献１０２）。アザインドールの合成法の別法および中間体２の合成の一般的方法は、これらに限定はされないが、以下の参考文献（下記a-k)に記載のものである。a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 及びそれらの引例。他の参考文献はこの出願で追って開示する。式２ｅの出発物質インドール中間体（スキーム１ｅ）は既知であるか、あるいは文献記載方法によって、例えばGribble, G. (参考文献２４及び９９)、Bartoliら(参考文献３６)、参考文献３７、または参考文献４０のRichard A. Sundbergによる本に開示の方法で容易に調製できる。インドール中間体調製の他の方法としては、Leimgruber-Batchoインドール合成(参考文献９３); フィッシャーインドール合成(参考文献９４及び９５); Gassmanによる２，３−転移プロトコール(参考文献９６);ピロールの環化(参考文献９７);スズ介在環化(参考文献９８);及び２−アルキニルアニリン類のラロックパラジウム介在環化が挙げられる。インドール合成の多くの他の方法が既知で、本分野の通常技術の化学者であれば、式Ｉの化合物合成に用いる事が出来るインドールの合成条件を容易に探し出すことが出来る。

工程Ｂ：
中間体３ａ−ｅは中間体２と過剰量のＣｌＣＯＣＯＯＭｅをＡｌＣｌ_３（塩化アルミニウム）の存在下で反応させて調製することができる（Sychevaら、参考文献26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N.）。この反応を行う正確な工程のさらなる説明はa) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. 塔AザインドールのＣ−３におけるアシル化の効果的な方法煤GJ. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wangら、米国特許第6,476,034 B2 桃Rウィルスアザインドール誘導体煤A２００２年１１月５日公開; c) W. Blairら、国際特許出願WO 00/76521 A1、２０００年１２月２１日公開; d) O. Wallaceら、国際特許出願WO )2/04440A1、２００２年１月１７日公開。５−シアノ−６−ヒドロキシ−７−アザインドリン類における５−シアノ−６−クロロ−７−アザインドール及びラクタム−ラクチム互変異性のいくつかの反応：Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106にある。一般的には、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの不活性溶媒を用いるが、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼン、又はトルエンなどの他の溶媒も単独であるいは混合溶媒で用いることが出来る。シュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステルなどの他のシュウ酸塩エステルも上記の方法を満足させる。さらに脂肪親和性エステルが水溶性抽出の間の単離を容易にする。フェノール性または置換フェノール性（ペンタフルオロフェノールなど）エステルは、活性化することなく工程ＤにおけるＨ−Ｗ−Ａの直接カップリングを可能とする。四塩化スズ、塩化チタニウム（ＩＶ）、および塩化アルミニウム等のルイス酸触媒が工程Ｂに用いられ、最も好適なものは塩化アルミニウムである。別法として、アザインドールをＭｅＭｇＩ（ヨウ化メチルマグネシウム）、臭化メチルマグネシウムあるいは臭化エチルマグネシウムのようなグリニャール試薬とＺｎＣｌ_２（塩化亜鉛）や臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で処理し、ついでＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）や他の上記エステルなどのオキサリルクロリドモノエステルを加えて、アザインドールグリオキシルエステルを得る（Shadrinaら、参考文献25)。シュウ酸メチル、シュウ酸エチル、あるいは上記のようなシュウ酸塩エステルを用いる。ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ等の非プロトン性溶媒は単独であるいはこの組み合わせて、この工程で用いる事が出来る。オキサリルクロリドモノエステルの他、オキサリルクロリドそのものもアザインドールと反応でき、ついで好適なアミン、例えばＨ−Ｗ−Ａなどとさらに反応できる。

工程Ｃ：
メチルエステル（中間体３ａ−３ｅ、スキーム１ａ−１ｅ）の加水分解により中間体４のカリウム塩が得られ、これをスキーム１ａ−１ｅの工程ＤのようにアルケニルピペリジンＨ−Ｗ−Ａとカップリングさせる。ある種の一般的条件ではメタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを用い、ついでモル濃度を変えながら、１ＭＨＣｌが好ましいが、塩酸水溶液で注意深く酸性にする。好適な条件下では上記のような酸性化は多くの場合用いられない。水酸化リチウムや水酸化カリウムも用いることができ、量を変えながら水をアルコールに加える。プロパノールやブタノールも溶媒として用いることが出来る。溶媒の沸点まで上昇した温度が、常温が適していなければ用いることが出来る。別法として、加水分解は、ＣＨ_２Ｃｌ_２やＴＨＦなどの非極性溶媒中、トリトンＢの存在下で行うことが出来る。−７８℃から溶媒の沸点までの温度を用いることが出来るが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は参考文献４１に列挙してあり、この参考文献とエステル加水分解条件の多くがこの分野の平均的技術の化学者によく知られている。

工程ＢおよびＣの別の手順：
イミダゾリウムクロロアルミネート：
イオン液体１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロロアルミネートは一般的にインドールとアザインドールのフリーデル−クラフト型アシル化を促進するためにに有用でることを発見した。イオン液体は１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドを塩化アルミニウムと室温下激しく攪拌しながら混合することにより得られる。１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドの塩化アルミニウムに対するモル比は１：２あるいは１：３が好適である。アザインドールをメチルあるいはエチルクロロオキソ酢酸でアシル化する為の特に有用なイミダゾリウムクロロアルミネートは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロロアルミネートである。反応は一般的に常温下で行い、アザインドールグリオキシルエステルが単離できる。さらに有利には、グリオキシルエステルはそのままで常温下で長い反応時間（一般的には一晩）で加水分解されて、アミド生成の為の対応するグリオキシル酸（中間体４ａ−４ｅ）が得られる事を発見した（スキーム２）。

代表的な実験的手法は以下の通りである：
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２当量；ＴＣＩから購入、窒素気流下で計量）をオーブン乾燥丸底フラスコ内で室温下窒素雰囲気下で攪拌し、塩化アルミニウム（６当量、アルドリッチから購入した窒素充填アンプル入り無水粉末が好ましい。窒素気流下で計量）を加えた。この混合物を激しく攪拌すると液状物となり、これにアザインドール（１当量）を加え、均一な混合物になるまで攪拌した。反応混合物にエチル又はメチルクロロオキソ酢酸（２当量）を滴下し、ついで１６時間室温下で攪拌した。その後、混合物を氷水浴で冷却し、過剰量の水を注意深く加えて反応を止めた。沈殿物を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥してアザインドールグリオキシル酸を得た。いくつかの例では、３当量の１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリドとクロロオキソ酢酸を要する。追加の例のさらに統合的な参考文献は、Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. 酸性イミダゾリウムクロロアルミネートイオン液体での室温下インドールのフリーデル−クラフトアシル化反応： Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795に含まれている。

関連する参考文献：Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

工程Ｄ：
これは前述した。

多くのケースでは反応は中間体のただ一つの位置、例えばＲ^５位置のみを示すことを留意すべきである。そのような反応が多様な中間体の他の位置、例えばＲ^２−Ｒ^４にも用いることが出来ることは理解されるべきある。具体例で挙げられた反応条件および方法は、この出願の他の置換基の化合物および他の転移にも広く適用され得る。スキーム１及び２は適した置換されたＱ（インドール及びアザインドール）を取り上げ、それらを式Ｉの化合物に変換するための一般的反応スキームを示す。これらのスキームは非常に一般であるのに対し、例えば前駆体あるいは置換基Ｒ^２〜Ｒ^５の前駆体を反応スキーム全般に運び、それを最終工程で式Ｉの化合物に変換するような、他の置換も本発明方法に包含されるように意図された方法である。そのような戦略の、限定的ではない例示を以下のスキームで示す。

スキーム１ａ−１ｅの工程Ｄに示すアミド結合構築反応はここで開示の特殊な条件下あるいは別法としてWallace、参考文献９５に開示のアミド結合構築の為の条件またはカップリング試薬を用いることにより行う事が出来る。いくつかの特殊なしかしそれらには限定されてない例示をこの出願で示す。

基合成、基修飾および基結合のさらなる手法は参考文献９３−９５及び１０３に含まれるか、あるいは以下に説明する。

スキーム３はスキームＡで先に記載した転移のさらに具体例を示す。中間体９−１３は、スキーム１ｃの中間体１ｃ−５ｃで記載した手法により調製される。スキーム４はスキーム１ａ−１ｅ及び３で記載した転移の他の態様である。フェノールをクロリドへの変換（工程Ｓ、スキーム４）はReimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; 及び Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984に記載の手法によって実施できる。スキーム４の工程Ｔはスキーム１の工程Ａに記載の通り実施できる。ついで、ブロモ中間体は、スキーム４の工程Ｕに記載の通りアルコキシ、クロロ、またはフルオロ中間体に変換できる。工程Ｕがブロミドからアルコキシ誘導体への変換である場合は、ブロミドを過剰量の、例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドとメタノール中臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）およびシアン化銅（Ｉ）などの銅塩と反応させることにより、変換を行うことができる。反応は常温から１７５℃の温度、通常は１１５℃又は１００℃あたりで行うことができる。反応は加圧器中またはシールド管中でメタノールなどの揮発物漏れを防ぐ。別法として、反応はトルエンやキシレンなどの溶媒中で行い、メタノールは加熱により反応器から部分的に漏れるが、コンデンサーを加えることにより還流する。一般的な実験室スケールでの好適な条件では、３当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、反応触媒としてＣｕＢｒ（０．２〜３当量、好ましくは１当量およびそれ以下）、および１１５℃の反応温度で行う。反応はシールド管中あるいはシールド反応器内で行う。メトキシドによるアリールハライドの銅触媒置換反応はH.L. Aaltenら、1989, Tetrahedron 45(17) pp5565 〜 5578に詳細に記載され、ここに記載のこれらの条件はアザインドールの本出願にも用いた。ブロミドのアルコキシ誘導体への変換は、Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418の記載に従って行うことができる。ブロミドのフルオロ誘導体への変換（工程Ｕ、スキーム４）はAntipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; 及び Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346に従って達成できる。ブロミドのクロロ誘導体への変換（工程Ｕ、スキーム５）はGilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; 及び O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346に記載の方法に従って達成できる。スキーム４の工程Ｖ、Ｗ、及びＸは、前記のスキーム１ａ−１ｅの工程Ｂ、Ｃ、Ｄの手法にそれぞれ従って実施できる。スキーム４の工程はスキーム５やスキーム６に見られるように異なる順序で行う事も出来る。

スキーム７はスキーム１ａ−１ｅおよび総称Ｑにおける反応を代表する簡易な方法を示す。スキーム７及び以下のスキームにおいて、１ｂは２ｂ−５ｂを合成するために用い、１ｃは２ｃ−５ｃを提供し、１ｄは２ｄ−５ｄ等を提供することを理解される。置換基ＲｘはアザインドールではＲ_２−Ｒ_４と、インドールではＲ_２−Ｒ_５を示す。以下のスキームの化学式において、置換基の一つは描かれているが、各式は本出願を簡潔にするために、適当な一般式のアザインドールまたはインドールで代表させて示すものと理解されるべきである。

工程Ｂ−Ｄ（スキーム９に示す）で概略した手順を実施するための別法では、文献記載の方法で得た、或いは商業供給源から得たアザインドール、例えば１６をＭｅＭｇＩとＺｎＣｌ_２で処理し、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（オキサリルクロリド）をＴＨＦかＥｔ_２Ｏ中で加え、グリオキシルクロリドアザインドール、１７ａとアシルクロリドアザインドール、１７ｂの混合物を得る。グリオキシルクロリドアザインドールとアシルクロリドアザインドールの得られた混合物をＨ−Ｗ−Ａと塩基性条件下でカップリングして、１個あるいは２個のカルボニル基がアザインドールとＷ基を結合している化合物１８ａと１８ｂの混合物として工程Ｄの生成物を得る。本分野で既知のクロマトグラフィーによる分離により、純粋な１８ａと１８ｂを得る。この手順は以下のスキーム９に要約している。

スキーム１０はインドール中間体７ａの調製、７ａのエチルオキサリルクロリドによるアシル化により中間体８ａの調製、ついでエステル加水分解により中間体９ａ
を調製、およびアミド生成して中間体１０ａの調製を示す。

別法として、スキーム５に示すように、インドール中間体、例えば７ａ’のアシル化は、オキサリルクロリドと直接に行い、Ｈ−Ｗ−Ａと塩基介在カップリングして、式１０ａ’の中間体を得る。

アルデヒド基を導入して式１１の中間体を生成する他の方法は、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホネート（イル）、またはスタンナン（イル）インドールの遷移金属触媒カルボニル化を含む。別法として、アルデヒドをインドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させて導入し、ついでＭｎＯ_２またはＴＲＡＰ／ＮＭＯ或いは他の適当な酸化剤と酸化して中間体１１を得る。

本発明化合物の調製に有用な機能化アザインドール又はインドールの調製の一般的方法あるいは、アザインドール又はインドールにおける機能性の相互変換の一般的方法の具体例を下記セクションで例示の目的で示す。本発明が置換４，５，６及び７アザインドールおよびインドールをカバーすること、及び下記方法は上記一連すべてに適用できること、一方以下の他は１種又は複数にとって特異的であることは、理解されるべきである。本分野の一般的実験者は、特に記載されなければ、これを識別出来る。多くの方法がこの一連の特に官能基の付加または相互変換に適用できるものである。例えば、本発明のさらなる機能性を付加する一般的戦略は、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハライド、アルデヒド、シアノ、あるいはカルボキシル基をアザインドールに付加し、あるいは取り付けし、該官能基を所望の化合物に変換することである。特に、置換された環上のヘテロアリール、アリール及びアミド基への変換は特に重要である。

アザインドール環を機能化する一般的ルートはスキーム７Ａ、８及び９に示す。スキーム７ａに示すように、アザインドール１７は、アセトンあるいはＤＭＦ中ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）を用いて酸化されて対応するＮ−オキシド誘導体１８となる（eq.１、Haradaら、参考文献２９およびAntoniniら、参考文献３４)。Ｎ−オキシド１８は多様な置換されたアザインドール誘導体に、よく立証された試薬、例えば、ホスホラスオキシクロリド（ＰＯＣｌ_３）（eq.２、Schnellerら、参考文献30）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（Ｍｅ_４ＮＦ）（eq.３）、グリニャール試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキル又はアリール、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（eq.４、Shiotaniら、参考文献３１）、トリメチルシリルシアニド(ＴＭＳＣＮ)(eq.５、Minakataら、参考文献32)又はＡｃ_２Ｏ(eq. 6, Klemmら、参考文献33)を用いて変換出来る。このような条件下、塩素（１９において）、フッ素（２０において）、ニトリル（２２において）、アルキル（２１において）、芳香族（２１において）又はヒドロキシ基（２４において）はピリジン環に導入される。スキーム８に示すように、アザインドールＮ−オキシドのニトロ化により、ニトロ基をアザインドール環に導入する（eq.７、Antoniniら、参考文献３４）。ニトロ基は引き続いて充分に確立された化学様式により多様な求核試薬、例えばＯＲ、ＮＲ’Ｒ”又はＳＲによりはずされる（eq. 8, Regnouf De Vainsら、参考文献35(a), Miuraら、参考文献35(b), Profftら、参考文献35(c))。得られたＮ−オキシド２６は、三塩化リン（ＰＣｌ_３）を用いて容易に対応するアザインドールに還元される（eq. 9, Antoniniら、参考文献34 及び Nesiら、参考文献36）。同様に、ニトロ−置換Ｎ−オキシド２５は、三塩化リンを用いてアザインドール２８に還元される（eq. １０）。化合物２８のニトロ基は２９におけるにヒドロキシアミン（ＮＨＯＨ）（eq. 11, Walserら, 参考文献37(a) 及びBarkerら、参考文献37(b)）に、又は３０におけるようにアミノ基（ＮＨ_２）（eq. 12, Nesiら、参考文献36 及び Ayyangarら、参考文献38)に、異なる還元条件を注意深く選択して還元される。

アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦ、およびアルキル化試薬としてアルキルハライド又はスルホネートを用いて、文献記載の方法により実施できる(Mahadevanら、参考文献39) (スキーム９)。

上記のアザインドール環置換の一般的ルートにおいて、各工程は繰り返し適用でき、これらの工程の組合わせが多数の置換基を含んだアザインドールを供するために許容できる。そのような工程の使用により式Ｉの追加の化合物が提供される。

４，５，及び／又は７−置換アザインドールの前駆体として有用な４−アミノアザインドールの合成は上記スキーム１０Ａに示す。３，５−ジニトロ−メチルピリジン３２の合成は以下のAchremowiczらによる２つの参考文献に記載されている：Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4。スキーム１０Ａの最初の工程において、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの不活性溶媒中あるいは無溶媒で、Batcho-Leimgruber前駆体形成条件下における反応は、示すように環化前駆体３３を供する。この工程は示すように作用するよう予想できるが、ピリジンは、過酸例えばＭＣＰＢＡやさらに強力な酸化剤例えばメタ−トリフルオロメチル又はメタニトロペルオキシ安息香酸などを用いる反応前にＮ−オキシドに酸化される。スキーム１０Ａの第２の工程では、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素添加等を用いてニトロ基を還元することにより、環化された生成物３４が得られる。別法としては、還元反応は二塩化スズとＨＣｌ、ラネーニッケルや他の触媒を用いた水素添加、あるいはこの出願の別の箇所で記載するような他のニトロ還元法を用いて実施できる。本発明のインドールまたはアザインドールの一般的調製方法は以下のスキームに示すようにLeim-Gruber Batcho-反応工程を使用する。

アミノインドール３４は、例えば、アミノ基をジアゾ化及びついでジアゾニウム塩をフッ化物、塩化物またはアルコキシ基に変換することにより、式Ｉの化合物に変換できる。スキーム１７及び１８での記載におけるそのような変換に関する議論参照。アミノ部位を所望の機能性への変換し、ついで上記の標準的手法によりオキソアセトピペラジンを導入する。アザインドールの５又は７−置換は６位のＮ−オキシド生成、クロロホルム中でのＰＯＣｌ_３、ＤＭＦ中無水酢酸ついでＰＯＣｌ_３、あるいはＤＭＦ中のＴｓＣｌによる条件下塩素への次なる変換による生じる。これらおよび他の条件の参考文献はこの出願の後記スキームで述べる。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ−４−アザインドールの合成は、４−および／または７−置換６−アザインドールの有用な前駆体なので、後に記載する。

５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン３５の合成は以下の参考文献に記載の通り実施できる：Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999。中間体３６は３５からスキーム１０Ａの工程１で記載した方法に従って調製される。ＰＧは、トリアリルシリル、メチル、ベンジル等の、任意のヒドロキシ保護基である。スキーム１０Ａの第２の工程で示すように、臭化物の存在下ニトロ基の選択的還元と、引き続く環化反応により、中間体３７は３６から調製される。触媒テトラブチルアンモニウムブロミドとＤＭＦ中Ｆｅ（ＯＨ）_２もまたニトロ基の還元に使用することが出来る。臭化物はスキーム４の工程Ｕで用いた条件下アルコキシに変換される。化合物はついで上記の通り式Ｉの化合物に変換される。Ｃ−７位の保護基はＴＭＳＩ、水素添加、又はアリルの場合は標準的パラジウム脱保護条件で除去でき、遊離Ｃ−７ヒドロキシ化合物を得、これはそのピリドン互変異性体として記載される。前記のＰＯＢｒ_３又はＰＯＣｌ_３はヒドロキシ中間体をＣ−７ブロモまたはクロロ中間体にそれぞれ変換するために用いる事が出来る。

工程Ｅ：
スキーム１４はアザインドール４１（Ｒ_２＝Ｈ）にニトロ化を示す。アザインドールのニトロ化の多くの条件が有効であり、文献に記載されている。Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283の方法によるニトロメタン中のＮ_２Ｏ_５、ついで亜硫酸水素ナトリウム水溶液が使用できる。酢酸中の硝酸もまたKimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700に記載の通り使用できる。硫酸ついで硝酸もまたRuefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593のとおり使用できる。Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751はニトロ化のチタニウムベースの試薬系の使用を記載している。アザインドールのニトロ化の他の条件は以下の文献で見つけることが出来る。Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

工程Ｆ：
上記スキーム１５、工程Ｆに示すように、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレートまたはホスホン酸塩を含む置換されたアザインドールはボロン酸塩（スズキカップリング反応）やスタンナン（スティル型カップリング）とカップリング反応し、置換されたインドールやアザインドールを得る。以前に述べたようにこのタイプのカップリングは、ビニルハライド、トリフレートまたはホスホン酸塩を機能化して基Ｄや基Ａあるいは前駆体を添加する。スタンナンおよびボロン酸塩は標準的文献記載の方法やあるいはこの出願の実験セクションに記載の通り調製できる。置換されたインドール、アザインドールまたはアルケンは金属介在カップリング反応を経て、Ｒ_４がアリール、ヘテロアリールまたは複素脂環式である式Ｉの化合物を得る。インドール又はアザインドール中間体（ハロゲン、トリフレート、ホスホン酸塩）はヘテロアリールスタンナンとスキーム１５の通りスティル型カップリング反応して、あるいは先のスキームで示した対応するビニル試薬とスティル型カップリング反応する。この反応条件はこの分野でよく知られており、以下の３つの例示参考文献がある。a) Farina, V.; Roth, G.P. スティル反応の最新の進歩; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. スティル反応; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. 及び c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。一般的カップリング反応条件の他の参考文献としては、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New Yorkがある。これらの参考文献のすべてが、スキーム１５及びその特別の態様で示す具体例の他、本分野の技術者に自由になる多くの条件を示す。インドールスタンナンが複素環あるいはアリールハライドまたはトリフレートとカップリングして式Ｉの化合物を構築することは充分に知られている。トリフレート、ブロモ、又はクロロアザインドール中間体と適当なボロン酸塩とのスズキカップリング（Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457）も適用でき、いくつかの具体例がこの出願に含まれる。スタンナンとボロン酸塩と、ハロアザインドールまたはインドール中間体ありはビニルハライドやビニルトリフレートあるいは同様のビニル基質間のパラジウム触媒カップリングもまた可能であり、この発明に広範囲に用いられている。クロロ又はブロモアザインドールあるいはビニルハライドおよびスタンナンのカップリングの好ましい手順では、ジオキサン、化学量論的量あるいは過剰量のスズ試薬（５当量までの）、０．１〜１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）をジオキサン中５〜１５時間１１０℃〜１２０℃で加熱する。ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン等の他の溶媒も使用出来る。ハロインドールまたはアザインドールを適したトリブチルヘテロアリールや他のスタンナンとカップリングする為の他の有用な工程では、通常、わずかに過剰（１．１当量）だが数当量までのスタンナンと、０．１当量のＣｕＩ、０．１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、これらすべては通常無水ＤＭＦ（ＤＭＦ２５ｍｌ当たり約５ミリモルのハライド、しかしこの濃度は緩慢な反応では減少でき、あるいは溶解度が問題の場合は上昇できる）に溶解して用いる。反応は通常約９０℃までの高温度で加熱し、反応は通常シールド反応器内あるいはシールド管内で行う。反応完了後、通常放冷し、メタンスルホン酸ＳＣＸカートリッジでＭｅＯＨで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除き、ついで標準的結晶化あるいはクロマトグラフ法により精製する。これらの条件の例示を以下のスキームＺで示す。

別法として、スタンナン（〜１．１当量）とビニル、ヘテロアリール又はアリールハライドのスティル型カップリング反応は、触媒としてｂｖＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．１当量）、追加のリガンドとしてトリ−２−フリルホスフィン（〜０．２５当量）を用いるとさらに好適に進行する。反応は通常ＴＨＦ中あるいはジオキサン中７０〜９０℃の温度で加温する。クロロアザインドールとボロン酸塩のスズキカップリングの好適な手順は、ＤＭＦ：水（１：１）を溶媒として、炭酸カリウム（２当量）を塩基として、化学量論的量或いは過剰量のホウ素試薬（５当量までの）、０．１〜１当量のパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱する。もっと少量の水を用いることもある。ヘテロアリール又はアリールボロン酸の化学量論的量のビニルハライド又はトリフレートへのカップリングの他の有用な条件では、溶媒としてＤＭＥ（ＤＭＥ３ｍｌ当たり〜０．３３ミリモルのハライド）、〜４当量の２Ｍ炭酸ナトリウム、及び０．０５当量のＰｄ２ｄｂａ３をシールド管又はシールド器内で９０℃で〜１６時間加熱する。反応時間は基質によって変動する。カップリングの他の有用な方法は、アリール、ヘテロアリール又はビニル臭化又は塩化亜鉛をビニル、アリール、またはヘテロアリールハライドと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）とＴＨＦ中で加熱してカップリングすることである。亜鉛試薬を臭化リチウム交換、ついでトランスメタレーションを介してハライドから調製する詳細な例示的手順と反応条件は実験セクションに示す。標準的条件が失敗する場合は、新しい特別な触媒と条件が適用される。詳細な議論、条件および上記の金属介在カップリングを実施する別法は、本：Organometallics in Organic Synthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7にある。

アリールとヘテロアリールクロリドとのカップリングに有用な触媒を記載したいくつかの参考文献（及びそれらの引用文献）は以下の通りである：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028;
Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442;
Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7;
Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000;
Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415;
Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561;
Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416;
Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; 及び
Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

別法として、ボロン酸塩やスタンナンは、本分野で既知の方法とアリール又はヘテロアリール付きハロゲンまたはトリフレートと逆の方式で行うカップリングによりアザインドール上に形成され得る。

既知のボロン酸又はスタンナン試薬は商業供給源から購入あるいは以下に開示の資料に従って調製される。スズ試薬またはボロン酸塩試薬の調製の追加の例は実験セクション及び参考文献９３−９５及び１０６に含まれる。

新規なスタンナン試薬は以下のルートの一つから調製できる。

ボロン酸塩試薬は参考文献７１の記載の通り調製する。リチウム又はグリニャール試薬とトリアルキルホウ酸塩の反応によりボロン酸塩が生じる。別法として、アルコキシジボランまたはアルキルジボラン試薬とアリール又はヘテロアリールハライドとのパラジウム触媒カップリング反応により、スズキ型カップリング反応に用いるボロン試薬を供する。ハライドと（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）２とのカップリングのいくつかの例示条件では、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを、ＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析で追跡する反応の完了まで、８０℃で用いる。

以下の実験セクションでは関連する実施例を示す。

αクロロ窒素含有複素環又は窒素含有複素環のＮ−オキシドへのアリール又はヘテロアリール有機金属試薬の直接添加の方法は既知であり、アザインドールへも適用できる。いくかの実施例として、Shiotaniら、J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigueら、J.Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864がある。

スキーム１２及び１３に示すように、ハロインドール又はハロアザインドール中間体、１−２当量の銅粉と、４Ｆ，６−アザインドールシリーズには１当量、及び４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは好ましくは２当量との混合物；１−２当量の炭酸カリウムと、４Ｆ，６−アザインドールシリーズでは好ましくは１当量、４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは好ましくは２当量との混合物；および２−３０当量の対応する複素環試薬と、好ましくは１０当量の混合物を１３５−１６０℃で４〜９時間、４Ｆ，６−アザインドールシリーズでは１６０℃で５時間、４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは１３５℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾紙にて濾過した。濾液をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製した。多くのケースでは、クロマトグラフィーは不要であり、生成物はメタノールとの結晶化で得られる。

別法として、アミン又はＮ−結合ヘテロアリールの添加は、１〜４０当量の好適なアミンと１当量の適当な塩化、臭化又はヨウ化アザインドール又はインドールを青銅（０．１〜１０当量（好ましくは約２当量））と１〜１０当量の精密に粉砕した水酸化カリウム（好ましくは約２当量）と加熱して行う。１２０℃から２００℃、一般的に好ましいのは１４０〜１６０℃の温度を適用する。揮発性の出発物質では、シールド反応装置を用いる。この反応は除かれるハロゲンが６−アザ又は４−アザインドールの７位に位置する場合に最も一般的に用いられるが、該反応は５−アザインドールシリーズにおいて、またハロゲンが異なる位置（可能な４−７位）である場合にもよく機能する。上記のように、反応は３位が非置換のアザインドールで適用され、あるいはジカルボニルを含有した中間体に、または未置換のジカルボニルピペリジンアルケンに適用される。

Gilmoreら、Synlett 1992, 79-80の方法の変法工程を用いる重要なアルデヒド中間体の調製は上記スキーム１６に示す。アルデヒド置換基は、明瞭にするためにＲ_４位でのみ示すが、この手順の限定として見なすべきではない。臭化物又はヨウ化物中間体を、金属−ハロゲン交換とそれに続くジメチルホルムアミドとの適当な不極性溶媒中で反応させることにより、アルデヒド中間体４３に変換する。用いる典型的塩基は、これらに限定はされないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム塩基、リチウム金属等の金属が挙げられる。好適な非極性溶媒はＴＨＦである。典型的には、トランスメタレーションは−７８℃で開始させる。臭化物中間体の反応性によって、反応液を放温してトランスメタレーションを完了させる。ついで、反応液を−７８℃で冷却し、ジメチルホルムアミドと反応させ（反応液を放温することは反応を完結させるために要するかもしれないが）、式Ｉの化合物に合成されるアルデヒドを得る。式４３の中間体を形成するためのアルデヒド基の導入方法では、好適なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、又はスタンニルアザインドールの遷移金属触媒カルボニール化反応が挙げられる。別法として、アルデヒドはインドリルアニオン又はインドリルグリニャール試薬とホルムアミドとの反応により導入され、ついでＭｎＯ_２又はＴＰＡＰ／ＮＭＯまたは他の好適な酸化剤で酸化して中間体４３を得る。

T. Fukudaら、Tetrahedron 1999, 55, 9151 及び M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031に記載の手法は、７位に置換基を有するインドールの調製方法である。Fukudaの参考文献は、インドールの窒素原子を２，２−ジエチルプロパノイル基で保護し、ついで該７位をｓｅｃ／ＢｕｌｉでＴＭＥＤＡ中脱保護してインドールの７位を機能化してアニオンを得る手法である。このアニオンはＤＭＦ、ホルムアルデヒド、または二酸化炭素で止めてそれぞれアルデヒド、ベンジルアルコール、またはカルボン酸を得、保護基はｔ−ブトキシド水溶液で除く。同様の転換反応が、インドールをインドリンに変換、Ｃ−７のリチオ化、ついで再酸化させて実施でき、上記のＩｗａｏの参考文献に記載のインドールを得る。これらの生成物のいずれの酸化レベルも、アルコール、アルデヒド、酸性基の相互変換などの、本分野でよく知られておりよく研究された方法で調節できる。シアノ基はアルデヒドに容易に変換できることはよく知られている。Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177で用いられているようなヘキサン中ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤、またはCha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166で用いられているようなＴＨＦ中のカテコララン（catecholalane）などの還元剤はこの変換を容易に達成させ、４４（スキーム１６）などの中間体を供する。ニトリルの合成方法はこの出願で追って示す。保護されたアルコール、アルデヒド、又は酸性基は出発アザインドールに存在し、Ｒ_１〜Ｒ_４の所望の置換基に変換されるまで保護された形のまま式Ｉの化合物への合成工程へと進む。例えば、ベンジルアルコールはベンジルエーテル又はシリルエーテル又は他のアルコール保護基で保護できる。アルデヒドはアセタールとして運ばれ、酸は脱保護を要するまでエステルまたはオルトエステルとして保護され、文献記載の方法で実施される。

工程Ｇ：
スキーム１７の工程１は４５上のニトロ基の４６のアミノ基への還元を示す。アザインドールの４位上に見られるように、化学は他のニトロ異性体へも適用できる。Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371に記載の手順は、ニトロ基のアミンへの還元にヒドラジンラネーニッケルを用いる。Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293は、ニトロ基のアミンへの還元に水素化の使用とラネーニッケルの使用を示す。同じ転移のための同様の条件がNicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75に記載されている。以下の２つの参考文献が、ニトロ基のアミンへの還元にいくつかのトリメチルシリルスルファー又はクロリド基礎試薬を開示している：Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744。

スキーム１７の工程２はアザインドール又はインドール上のアミノ基の他の官能基への一般的変換方法を開示している。スキーム１８はまたアミノアザインドールの多様な中間体及び式Ｉの化合物への変換を示す。

アザインドール、例えば４６（スキーム１７）はいずれかの位置のアミノ基は、亜硝酸ナトリウム、硫酸、及び水を用いてヒドロキシ基へ、Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773の方法で変換される。Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357は、ヒドロキシ基が如何にして標準的又はMitsonobuの反応条件下でアルキル化されてエーテルを生成するかを示す。アミノ基はジアゾ化（亜硝酸ナトリウム及び酸）とメタノールで捕獲されることによりメトキシ基へ直接的に変換され得る。

アザインドール、例えば４６のアミノ基は、ＨＰＦ_６、ＮａＮＯ_２及び水を用いるSanchezの方法により、Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859に開示の方法により、フッ素に変換される。アミノ基をフッ素に変換する有用な他の方法としては、Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 及び Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215に記載されている。

アザインドール４６のアミノ基はまた、Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371又はRaveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559又はMatsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; 或いはLee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608に記載の方法により、ジアゾ化とクロリド転位によりクロリドに変換できる。

アザインドール４６のアミノ基はRaveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; and Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765に示すように、ジアゾ化およびブロミドによる転位によりブロミドに変換できる。

４−アミノ−４−アザインドール及び７−メチル−４−アザインドールの調製はMahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67に記載されている。４−アミノ−４−アザインドールのアミノ基はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、トリフレートに、４−アミノ化合物でスキーム１７−１８に記載の通り、または本分野に既知の方法で変換できる。７−メチル−４−アザインドールのインドール窒素原子のアセチル化による保護、又は７−メチル基の過マンガン酸カリウムやクロム酸による酸化を伴う他の戦略は７−酸／４−Ｎ−オキシドを供する。Ｎ−オキシドの還元は後記のように、多様な置換基をＲ_４位に付加する中間体を供する。別法として、Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67で開示の通り調製された親４−アザインドールは窒素が誘導されて１−（２，２−ジエチルブタノイル）アザインドールとし、これはついでT. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162に開示のとおりＴＭＥＤＡ／ｓｅｃＢｕＬｉを用いてリチオ化され、リチオ部位は７−カルボン酸又は上記の７−ハロゲンに変換される。ＴＨＦ中、Ｎ−アミドのｔｅｒｔ−ブトキシド水溶液を用いた加水分解は遊離のＮＨインドールを得、これを式Ｉの化合物に変換できる。７位を機能化する為に用いる化学は５及び６インドールシリーズにも適用できる。

スキーム１９は７−クロロ−４−アザインドール５０の調製を示し、５０は式Ｉの化合物に先に述べた化学により変換でき、特に上記のパラジウム触媒スズ及びホウ素ベースのカップリング法により変換できる。クロロニトロインドール４９は市販されているか、またはDelarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91の方法に従って４８から調製できる。

以下のスキーム２０は置換された４−アザインドールへの他の合成方法を示す。３−アミノピロール５１が反応してピロールピリジノン５２を得、これをついで還元してヒドロキシアザインドール５３を得る。ここで示すピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはBritten, A.Z.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278の方法で調製した。ヒドロキシアザインドール５３はトリフレートに変換され、ついで反応して式Ｉの化合物を得る。

以下の参考文献は、式Ｉの化合物の構築に用いることが出来る５−アザインドールの７−ハロ又は７−カルボン酸、又は７−アミド誘導体の合成を開示する。Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922。Spiveyら（先の２参考文献）に記載の１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドールの合成方法は、以下のスキーム２１に示すように１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドール５４の合成に用いることが出来る。これはスティル又はスズキカップリング反応に用いて５５を得、これを脱保護し、脱水素化して５６を得る。他の有用なアザインドール中間体、例えばシアノ誘導体５７及び５８およびアルデヒド誘導体５９及び６０はさらに合成して式Ｉの化合物となる。

別法として、７−機能化５−アザインドール誘導体は、４−または６アザドールの場合は上記のT. Fukudaら、Tetrahedron 1999, 55, 9151 及び M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031の方法を用いて機能化して得られる。５アザインドールの４又は６位はアザインドールＮ−オキシドを用いて機能化できる。

インドールのインドリンへの変換はこの分野で既知であり、上記のとおり又はSomei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031; 及びAkagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4に記載の方法により行われる。

カルボン酸を持つアザインドールオキソアセチル又はオキソピペリジンの調製は、ニトリル、アルデヒド、又はアニオン前駆体から加水分解、酸化またはＣＯ_２でトラッピングすることによりそれぞれ行うことが出来る。スキーム２２、工程１に示すように、或いは以下の工程ａ１２に示すように、二トリル中間体６２を形成する方法は、アザインドール環においてハライドのシアニド置換により行う。用いるシアニド試薬はナトリウムシアニド、あるいはさらに好ましくは銅又は亜鉛シアニドである。反応はこの分野でよく知られた多くの溶媒中で行う。たとえば、ＤＭＦは銅シアニドの場合に用いる。スキーム２４、工程１を実施する上でのさらなる手順としては、銅シアニドの方法を記載しているYamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519；カリウムシアニドを用いるYutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075；ＭｅＯＳ（Ｏ）_２Ｆの存在下で銅シアニドを用いるTsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285がある。アザインドール上のクロリド又はさらに好ましくはブロミドは、Synlett. 1998, 3, 243-244の方法でジオキサン中ナトリウムシアニドに置換することが出来る。別法として、ニッケルジブロミド、亜鉛、およびトリフェニルホスフィンは、欧州特許出願８３１０８３、１９９８に記載の方法を用いて、芳香族及びヘテロアリールクロリドを活性化し、ＴＨＦ又は他の適当な溶媒中カリウムシアニドへ置換される。

シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への変換はスキーム２２工程２又はスキーム２３工程ａ１２に示す。二トリルから酸への多くの変換方法がこの分野でよく知られており、それらを用いることができる。スキーム２２の工程２、又は以下の中間体６５から中間体６６への下記変換の好適な条件は、水酸化カリウム、水、およびエタノール等の水性アルコールを用いる。典型的には、反応は還流温度下で１〜１００時間加熱しなくてはならない。加水分解の他の手順は以下に記載のものである：Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467。

酸中間体６６（スキーム２３）をこの分野でよく知られている条件を用いてエステル化する。たとえば、酸とジアゾメタンとの不活性溶媒中、例えばエーテル、ジオキサン、又はＴＨＦ中での反応によりメチルエステルを得る。中間体６７はスキーム２に記載の工程に従って中間体６８に変換される。中間体６８は加水分解されて中間体６９を得る。

スキーム２４、工程ａ１３に示すように、インドールオキソアセチルアルケニルピペリジン７−カルボン酸６９の他の調製は、対応する７−カルボキサルデヒド７０の酸化により行う。多くの酸化剤が、アルデヒドから酸への変換に適しており、それらの多くは標準的有機化学のテキストに記載されている：Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York : Wiley-VCH, 1999。ひとつの好適な方法は、水性又は無水メタノールなどの溶媒中、〜２５℃又は還流下の高温度下で、硝酸銀又は酸化銀を用いるモノである。反応は典型的には１〜４８時間行い、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＣで、生成物の出発物質への完全な変換までモニターする。別法としては、ＫｍｎＯ_４またはＣｒＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４を用いることが出来る。

スキーム２５はアルデヒド中間体７０ａを酸化してカルボン酸中間体６９ａを得る具体例を示す。

別法としては、中間体６９はニトリル合成法によりスキーム２６に示すように別の順で調製できる。ニトリル加水分解は遅らせることが出来、ニトリルをそのまま合成過程を通して行って、これを加水分解して上記のように遊離酸６９を得る。

工程Ｈ：
スキーム２７、工程Ｈに示すように７２などのニトリルを７３などのアミドへの直接変換は、Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (硫酸水溶液の使用を開示); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;及び El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635に記載の条件を用いて行うことが出来る。

工程Ｉ：ＮＨ２用
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397;
Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

工程Ｊ：

以下のスキーム（２８Ａ）は、４−フルオロ−７置換アザインドールの既知の出発物質からの調製例を示す。Bartoliインドール合成の参考文献は先に示した。ニトリル、酸、アルデヒド、複素環およびアミドへの変換条件はこの出願に示している。

式７３の化合物等の化合物を供するスキーム２８及び２９に示すように、工程ａ１６、ａ１７及びａ１８は１^０、２^０、及び３^０アミド結合形成反応条件を包含する。

アミド結合形成のための反応条件はカルボン酸を活性化してアミド生成する反応性中間体を生じる試薬であればよく、例えば（これらに限定されないが）、アシルハライド、カルボジイミド、アシルイミニウム塩、対称酸無水物、無水混合酸（ホスホン／ホスフィン混合酸無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステル、およびチオエステルを含む）、カルボン酸アシル、アシルアジド、アシルスルホン酸塩、及びアシルオキシＮ−ホスホニウム塩等が挙げられる。インドールカルボン酸とアミンが反応してアミドを生成する反応はこの分野で記載されている標準的アミド結合形成条件により介在される。アミド結合形成のいくつかの例が参考文献４１−５３に列記してあるが、このリストに制限されない。使用可能なカルボン酸をアミンにカップリングする試薬としてはＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾーリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が挙げられる。アザインドール７−カルボン酸とアミド反応に特に有用な方法としては、参考文献５３に記載のカップリング試薬としてカルボニルイミダゾールを用いる方法である。この反応の温度は引用参考文献より低く、８０℃（或いはさらに低く）から１５０℃またはそれ以上である。さらに具体的な使用をスキーム３０に示す。

以下の４つの一般的方法はインドールカルボアミドの調製のさらに詳細な説明を示し、これらの方法は式Ｉの化合物の合成に用いることが出来た。

方法１：
酸中間体、例えば７５（１当量）、適当なアミン（４当量）、およびＤＭＡＰ（．１〜１当量、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に溶解した混合物に、ＥＤＣ（１当量）を加えた。混合物を室温下〜１２時間攪拌し、ついで真空蒸留した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製に供した。

方法２：
好適なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合物に酸中間体、例えば７４と、ＮＭＭ（から１当量）ついでＥＤＣを加えた。反応混合物を室温下で１２時間攪拌した。揮発物を真空蒸留した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製に供した。

方法３：
酸中間体、例えば７４、アミン（４当量）とＤＥＰＢＴ（Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91に従って調製）のＤＭＦ混合物にＴＥＡを加えた。得られた混合物を室温下で１２時間攪拌し、ついでＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。

方法４：
酸中間体、例えば７４および１，１−カルボニルイミダゾールの無水ＴＨＦの混合物を窒素雰囲気下還流加熱した。２．５時間後、アミンを加え、さらに加熱を継続した。還流下さらに３〜２０時間後、反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式Ｉの化合物を得た。

さらに、カルボン酸はチオニルクロリド（無水又は不活性溶媒中）あるいはベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中オキサリルクロリドのような試薬を用いて酸クロリドに変換できる。アミドは、別法として、酸クロリドと、過剰量のアンモニア、１級又は２級アミンとをベンゼン、トルエン、ＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の不活性溶媒中で反応させるか、あるいはトリエチルアミンなどの３級アミン又はピリジン、２，６−ルチジンの塩基の存在下で化学量論的量のアミンと反応させて形成できる。別法としては、酸クロリドはアミンと塩基性条件下（通常は水酸化ナトリウム又はカリウム）、水と可能であれば混和出来る共溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦを含む混合溶媒中で反応できる。スキーム２５Ｂは酸クロリドとの典型的調製と、式Ｉのアミドへの誘導化を示す。さらには、カルボン酸はエステル、好ましくはメチル又はエチルエステルに変換でき、ついでアミンと反応する。エステルは、この分野で既知の標準的条件を用いて、ジアゾメタンとの反応、あるいは別法としてトリメチルシリルジアゾメタンとの反応により形成される。これらあるいは他のエステル形成反応の参考文献及びその手順は参考文献５２又は５４に見られる。

酸からアミド形成の追加の参考文献は以下の通りである：Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら、J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

複素環がアルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、又はシアノ部位、又は臭素あるいは他の脱離基（トリフレート、メシレート、クロリド、イオダイド、ホスホネート等）で置換された他の炭素に結合している基から調製できることは、この分野ではよく知られている。上記のカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６、またはアルデヒド中間体７０が代表する中間体からそのような中間体の調製方法は典型的な化学実験者にはよく知られている。方法及び構築される複素環タイプは化学文献に記載されている。そのような複素環やそれらの構築を発見するいくつかの代表的参考文献は、参考文献５５から６７に含まれるが、それらは限定するものではない。しかしながら、これらの参考文献の試験によれば、多くの多目的方法が、種々に置換された複素環の合成に適用でき、これらが式Ｉの化合物の調製に用いることが出来ることは、本分野の技術者には明白である。この分野の熟練した化学者は、複素環、アミド、オキシム、又は他の置換基を前記の出発物質から調製する多くの反応を、Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, 又はReaccs (MDS)などの便利な電子的データベースを用いて反応又は調製方法を検索して、容易に、素早く、および日常的に探し出すことができる。そのような検索により同定された反応条件は、ついでこの出願に記載された基質を用いて採用されて、本発明で描かれた或いはカバーされた化合物すべてを生成する。アミドの場合は、市販のアミンを合成に用いる事が出来る。別法として、上記の検索プログラムは既知アミンの調製または新規のアミンを合成する工程の文献を検索するために用いることが出来る。これらの工程は本分野の典型的技術者により実行されて式Ｉの化合物を抗ウィルス薬としての使用のために供する。

以下のスキーム３２、工程ａ１３に示すように、好適な置換されたアザインドール、例えばブロモアザインドール中間体７６は、アリール基、複素環、またはビニルスタンナンとの金属介在カップリングを経て式Ｉの化合物（Ｒ_５は例えばアリール、ヘテロアリール、又は複素脂環式基）を得る。ブロモアザインドール中間体７６（又はアザインドールトリフレート又はヨウ化物）は、スキーム３２、工程ａ１３に示すようにヘテロアリールスタンナンとのスティル型カップリングに付される。この反応の条件は本分野に既知であり、参考文献６８−７０及び参考文献５２は、スキーム１４での具体例及び具体的な態様の他多くの条件を供する。インドールスタンナンは複素環またはアリールハライド又はトリフレートとカップリングして式Ｉの化合物を構築することはよく知られている。ブロモ中間体７６と好適なボロン酸エステルとのスズキカップリング（参考文献７１）も用いることが出来、具体的例をこの出願で示す。

スキーム３４、工程ａ１４に示すように、アルデヒド中間体７０は式Ｉの多くの化合物を生成するために用いることが出来る。アルデヒド基は置換Ｒ_１〜Ｒ_５のいずれかの前駆体であり、Ｒ_５の変換を簡略化のために上記のように示す。アルデヒド中間体７０は反応して請求の範囲に記載の通り環に組み込まれるか、あるいは非環式基に変換される。

アルデヒド７０はTosmicベースの試薬と反応してオキサゾール（例えば、参考文献４２と４３）を生成する。アルデヒド７０はTosmic試薬と、ついでアミンと反応して参考文献７２の通りイミダゾールを得、或いはアルデヒド中間体７０はヒドロキシアミンと反応してオキシムを得、これは以下の通り式Ｉの化合物である。オキシムのＮＢＳ、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩、又は他の既知試薬との酸化反応で、Ｎ−オキシドを得、これはアルキン又は３アルコキシビニルエステルと反応して多様な置換のイソオキサゾールを得る。下記の塩基性条件下でのアルデヒド中間体７０と既知試薬７７（参考文献７０）との反応で４−アミノトリチルオキサゾールを得る。

トリチル基の除去により、４−アミノオキサゾールを得、これをアシル化、還元的アルキル化又はアルキル化反応または複素環形成反応により置換される。トリチル基は要すれば、別の保護基（モノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジル、又は要すれば好適なシリル基）で置き換える事が出来る。参考文献７３はトリフルオロメチル部位を含有するオキサゾールの調製を例示し、そこで開示の条件はフッ素化メチル基を有するオキサゾールの合成を例示する。

アルデヒドは金属又はグリニャール（アルキル、アリール又はヘテロアリール）と反応して２級アルコールを生成する。これらは有効であり、またはＴＰＡＰ、ＭｎＯ_２またはＰＣＣと酸化されてケトンになり式Ｉのケトンを得、これは金属試薬との処理または反応に用いて、３級アルコールを得、別法としては、エタノール性溶媒中ヒドロキシアミン塩酸塩との反応によりオキシムに変換される。別法として、アルデヒドは還元的アミノ化によりベンジルアミンに変換される。Tosmic試薬を介したオキサゾール形成の例は以下のスキーム３５に示す。同様の反応が他の位置のアルデヒドで、また５及び６アザインドールシリーズにおいても機能する。

スキーム３６はその工程ａ１５においてシアノ中間体、例えば６２を示し、これは式Ｉの化合物に複素環形成を介して、あるいは有機金属試薬との反応を介して直接変換される。

スキーム３７は式６５のシアノインドール中間体のオキサリルクロリドによるアシル化方法を示し、これにより酸クロリド７９を得る。該酸クロリド７９は適したアミンと塩基の存在下でカップリングして８０を得る。

ニトリル中間体８０は式８１のテトラゾールに変換されて、ついでトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化されて式８２の化合物を得る（スキーム３８）。

アルキルハライドによるテトラゾールアルキル化反応はスキーム３９に示すようにアザインドールアリル化の前に行う。中間体６５はテトラゾール８３に変換され、さらにアルキル化されて８４を得る。中間体８４はさらにアシル化され、加水分解されて８５を得、これをアミド形成条件に供して８６を得る。テトラゾールに付属の基は非常に多様であり、依然として印象深い能力を示す。

スキーム４０は８８などのオキサジアゾールがニトリル８０へヒドロキシアミンを付加し、ついで中間体８７をホスゲンと閉環して調製できることを示す。オキサジアゾール８８のトリメチルシリルジアゾメタンとのアルキル化で式８９の化合物を得る。

８０のような７−シアノインドールは、通常のPinner条件下で１，４−ジオキサンを溶媒として用いて効果的にイミド酸エステルに変換できる。イミド酸エステルは窒素、酸素、およびイオウ求核試薬と反応でき、Ｃ７−置換インドール、例えば、イミダゾリン、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、チアゾール、ピリミジンおよびアミジン等を得る。例えば、イミド酸エステルはアセチルヒドラジドと、加熱下、ジオキサン、ＴＨＦ又はベンゼン等の反応に参加しない溶媒中（水性塩基、又はアルコール溶媒中の水性塩基も最終脱水環化反応を効果的にするためにいくつかのケースでは添加する必要がある）で加熱反応してメチルトリアジンを得る。他のヒドラジンも用いることが出来る。トリアジンはスタニルトリアジンを４，５，６又は７−ブロモ又はクロロアザインドールとのカップリングを経由で設置できる。実施例は多くのこれらの複素環の形成の例を示す。

参考文献：
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スキーム４１はヒドロキシアミンまたはヒドロキシアミン酢酸のいずれかの、アルデヒド中間体９０への付加により、式９１のオキシムを得ることを示す。

酸は、スキーム４２に示すようにＲ_５などの対応する位置を占める場合は、置換基Ｒ_１からＲ_５の前駆体である。

置換された多くの化合物を生成するために、６９のような酸中間体を多様な前駆体として用いる。酸はヒドラゾニルブロミドに変換され、ついで参考文献７４を介してピラゾールとなる。一般的複素環合成方法の一つでは、標準的方法を用いた酸クロリドへの変換、ジアゾメタンとの反応、および最終的にはＨＢｒとの反応により酸をアルファブロモケトン（参考文献７５）に変換する。アルファブロモケトンは式Ｉの異なる多くの化合物の調製に用いることができ、それは多くの複素環又は式Ｉの他の化合物に変換できるからである。アルファアミノケトンはブロミドをアミンで置き換えて調製できる。別法としては、アルファブロモケトンは、アルデヒドまたは酸から直接的には不可能な複素環を調製するために用いることが出来る。例えば、アルファブロモケトンと反応する参考文献７６のＨｕｌｔｏｎの条件を用いてオキサゾールが得られる。アルファブロモケトンと尿素との参考文献７７の方法を用いた反応は２−アミノオキサゾールを得る。アルファブロモケトンは、ベータケトエステル（参考文献７８−８０）或いは他の方法を用いてフランを生成するために、またピロール（参考文献８１のベータジカルボニルから）を生成するために、あるいは参考文献８２のＨａｎｔｓｃｈの方法のチアゾール、あるいはイソキサゾールおよびイミダゾール（参考文献８３）を生成するために用いることが出来る。上記の酸クロリドとＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミンとのカップリングにより「Weinreb Amide」を得、これはアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応してケトンを得るために用いる。Weinrebアニオンとヒドロキシアミンのジアニオンとの反応により、イソキサゾール（参考文献８４）を得る。アセチレンリチウム又は他のカルバニオンとの反応はアルキニルインドールケトンを得る。このアルキニル中間体とジアゾメタン又は他のジアゾ化合物との反応によりピラゾール（参考文献８５）を得る。アジド又はヒドロキシアミノとの反応により水を除去後複素環を得る。ニトリルオキシドはアルキニルケトンと反応してイソキサゾールを得る（参考文献８６）。オキサリルクロリドやチオニルクロリド又はトリフェニルホスフィン／カーボンテトラクロリドを用いて酸クロリドを供する初期の酸の反応により、上記の有用な中間体を得る。酸クロリドとアルファエステル置換イソシアニドおよび塩基との反応により２−置換オキサゾールを得る（参考文献８７）。これらはアミン、アルコール、またはハライドに標準的還元又はHoffman/Curtis型転移反応により変換される。

スキーム４３は、オキソアセチルアルケニルピペリジン部位をアザインドールの３位に付加する別の化学反応を示す。スキーム４３の工程Ａ”’、はホルムアルデヒドとジメチルアミンとの、Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530の条件を用いた反応により、ジメチルアミノ化合物を供することを示す。

工程Ｂ”’は、Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 又はKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946に記載の方法により、カリウムシアニドとの置換によりシアノ誘導体を供することを示す。同様の変換がIwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932に記載のようにＴＭＳＣＮとテトラブチルアンモニウムフルオリド原料を用いて行われる。ナトリウムシアニドもまた用いることが出来る。

スキーム４３の工程Ｃ”’は、Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932に記載の方法による水酸化ナトリウムとメタノールとのニトリルの加水分解により、酸を得ることを示す。ＮａＯＨやＫＯＨを用いた他の塩基性加水分解条件はThesing, J.ら、Chem. Ber. 1955, 88, 1295 及び Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916に記載されている。同様の変換を達成するためのニトリラーゼ（nitrilase）酵素の使用はKlempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93に記載されており、使用できる。

スキーム４３の工程Ｄ”’はアルファヒドロキシル化を示し、Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401、(KN(TMS)₂およびカンファースルホニルオキサジリジンまたは他のオキサジリジン；及びDavis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389に記載された方法で実行できる。

スキーム４３の工程Ｅ”’はアルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする方法が示し、これはMohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-205に記載の方法により行う。工程Ｅ”’の好ましい方法は、Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114に記載のものであり、これは４−（ＮＨ−Ａｃ）−ＴＥＭＰＯをＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中パラトルエンスルホン酸の存在下に用いる。Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241に記載のアルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする方法はＫｍｎＯ_４を酸化剤として用いる。アルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする他の方法はHunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; 及びClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846に記載のものである。

スキーム４３の工程Ｆ”’は、本出願ですでに記載の通り行うことができ、あるいはLi, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93に記載の適した方法により行うことが出来るカップリング反応を示し、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ラセミ化に驚くべき抵抗を示す新しいカップリング試薬を用いる。

スキーム４４は、ＨＷＣ（Ｏ）Ａをスキーム４３の工程Ｆ”’のように酸にカップリングし、ついでスキーム４３の工程Ｄ”’のように水酸化して、スキーム４３の工程Ｅ”’のように酸化して、式Ｉの化合物の調製を示す。

スキーム４５は式Ｉのアミド化合物を得る為に用いる調製方法を示す。工程Ｇ’はエステル加水分解、ついでアミド形成（スキーム４３の工程Ｆ”’に記載のように工程Ｈ’）を示す。スキーム４５の工程Ｉ’はＮ−オキシドの調製を示し、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; 及び Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390の手順に従って行う。Ｎ−オキシドのシアニド化はスキーム４５、工程Ｊ’に示し、これはSuzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172に従って行う。ニトリルの酸への加水分解はスキーム４５の工程Ｋ’に示し、これはShiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;及びEl Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635に従って行う。スキーム４５の工程Ｌ’は式Ｉのアミド化合物をシアノ誘導体から調製する為に用いる方法を示し、Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; and Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467の方法で行う。スキーム４５の工程Ｍ’は式Ｉのアミド化合物を酸誘導体から調製するために用いる方法を示し、これはNorman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら、J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 及び Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682に記載に従って行う。

スキーム４６はアザインドール酢酸誘導体の合成に用いることが出来る方法を示す。アミン基の保護はジ−tert−ブチルジカルボネートで処理してｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することにより行う。オキサレート部位の導入はスキーム４６の工程Ａに示すように、Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (t-Buli, 又はs-buli, THFを用いる);又はStanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (t-Buliを用いる)に従って行う。かくして得た中間体は環化反応に付して、スキーム４６の工程Ｂのように、Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (TiCl3, Zn, DMEを用いる);又はFuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (Zn, 過剰のTms-Cl, TiCl3 (cat.), MeCNを用いる)に記載の方法によりアザインドールを形成する。

スキーム４９はアザインドール中間体への他の経路を示し、これはさらに反応させて式Ｉの化合物、例えばアミド誘導体を得る。スキーム４９の工程Ｇ”及びＨ”はTakahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; 及び Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55に記載の手順に従って行う。中間体の式Ｉのアミド化合物への反応は前記のスキーム４５の工程Ｉ’〜Ｍ’に記載の方法により行う。

スキーム５０はアザインドールシュウ酸誘導体の調製を示す。スキーム５０の出発物質はTetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392に従って調製できる。スキーム５の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＤ’はJones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; 及び Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391に記載の手順に従って行う。スキーム５０の工程Ｅ’はSuzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.ら、Heterocycles 1987, 26, 875; 及び Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421に記載の手順に従って行う。スキーム５０の工程Ｆ’はフェノールからフルオロ、クロロ、又はブロモ誘導体への変換を示す。フェノールからフルオロ誘導体への変換はChriste, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; 及び Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559に記載の手順に従って行う。フェノールからクロロ誘導体への変換はWright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, Hら、Chem. Ber. 1962, 95, 523; 及びVanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022に記載の手順に従って行う。フェノールからブロモ誘導体への変換はKatritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; 及び Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20に記載の手順に従って行う。

スキーム５１は上記のスキーム５０に記載のアザインドールシュウ酸誘導体の調製に用いた同じ方法でアザインドール酢酸誘導体の調製方法を示す。スキーム５１に用いた出発物質はJ. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801に従って調製出来る。スキーム５１の工程Ａ”、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ”及びＥ”は前記のスキーム５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｄ’及びＥ’で記載と同様にして行う。

以下のスキームＺは、金属介在カップリングによりアルキンが付加されてビニルハライドまたはトリフレートに置換基Ｄを形成することを示す。通常過剰のアルキン（２．５当量）を用いるが、化学量論的量または大過剰量も用いることが出来る。好適な条件では約０．０５〜０．１当量のパラジウム触媒、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２と、触媒に対して約２倍当量のＣｕＩ（０．１〜０．２当量）を用いる。反応は約６０℃の温度でピペリジンなどのアミン中数時間加熱して行う。この反応を実行する他の方法としては、ブチルアミンなどの１級アミンをＣｕＩ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒をＴＨＦやジオキサン等の不活性溶媒中に用いるCastro-Stephens条件を用いるものがある。

スキームＺＡはスキームＺのさらに具体的な例を示す。

以下のスキームＺＢは、Ｄ構築に用いたアルキンがＬＤＡ等の好適な塩基で、ＴＨＦ中、低温度下、最初の脱プロトン化ついで好適な求電子物質との反応で如何にして機能化されるかを示す。２酸化炭素が以下の実施例では酸を供するが、アルキルハライド、アルキルシアノホルメート又はイソシアネートもそれぞれアルキル置換、エステル又はアミドを供するために用いることができる。

スキームＺＢ１はスキームＺＢの具体的な例を示す。

スキームＺＣは式Ｉの化合物のＣ結合トリアゾール合成の一般的スキームを示す。

スキームＺＤはスキームＺＣのさらに狭義のバージョンを示し、これは例示を意図するものであり、限定するものではない。スキームＺＤ及びＺＣの両方において、Ｒは本発明の請求の範囲で記載の置換基を示し、通常の化学者は反応手順に用いることが出来る。単にアルキル等も例えば充分機能する。

スキームＺＥは、標準的手法を用いてＨＷＡにカップリングする、Ｃ−トリアゾール置換インドールとアザインドールの調製方法を示す。

スキームＺＦはスキームＺＥのさらに具体例を例示する。

Ｒ６がＯである式Ｉの化合物はＲ６が存在しない式Ｉの化合物から、１〜３０当量のペルオキシ酢酸、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、トリフルオロアセチルペルオキシ安息香酸、フルオロ酢酸ペルオキシ安息香酸、又はメタニトロペルオキシ安息香酸と、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの不活性溶媒中で攪拌することにより調製できる。通常温度は常温、しかし敏感な基質の場合は低温度を用い、いくつかのケースではわずかに上昇した温度、５０℃までの温度が反応速度を改善するために要する。酢酸と過酸化水素から生じるペルオキシ酢酸もまた利用できる。Ｒ７がＨでない化合物はＲがＨである化合物又は中間体から、有機化学者に既知の標準的手法、例えばアルキルハライドによるアルキル化、酸クロリドや酸無水物によるアシル化、アルキルクロロホルメートやイソシアネート又はＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２との反応により得られる。いくつかのケースでは、塩基を付加せず単に溶媒のみ、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン、又はＤＭＦのみを用いることは有利である。他のケースでは、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミンをジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、またはジオキサン等の溶媒中で最良の反応となる。いくつかのケースでは、ＤＭＡＰを上記の反応液に加えることが有益である。他のケースでは、インドールＮＨを水素化ナトリウム、水素化カリウム又はリチウムビストリメチルシリルアセタミドとＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ中で脱プロトン化することが、Ｒ^７を合成するために所望の試薬を添加するために要する。

実験例
化学
すべての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、シマズＬＣ−１０Ａｓ液体クロマトグラフ上に、エレクトロスプレーモードにおけるＬＣのマイクロマスプラットフォームを用いて測定した質量分析データ（ＭＳ）と共に、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖｉｓ検知器を用いて記録した。

ＬＣ／ＭＣ法（つまり化合物同定）
カラムＡ：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＳ７３．０×５０ｍｍカラム
カラムＢ：ＰＨＸ−ＬＵＮＡＣ１８４．６×３０ｍｍカラム
カラムＣ：ＸＴＥＲＲＡｍｓＣ１８４．６×３０ｍｍカラム
カラムＤ：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×３０ｍｍカラム
カラムＥ：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×３３ｍｍカラム
カラムＦ：ＹＭＣＣ１８Ｓ５４．６×５０ｍｍカラム
カラムＧ：ＸＴＥＲＲＡＣ１８Ｓ７３．０×５０ｍｍカラム
カラムＨ：ＹＭＣＣ１８Ｓ５４．６×３３ｍｍカラム
カラムＩ：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ７３．０×５０ｍｍカラム
カラムＪ：ＸＴＥＲＲＡＣ−１８Ｓ５４．６×５０ｍｍカラム
カラムＫ：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８４．６×３３ｍｍカラム
カラムＬ：ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８５ｕＭ４．６×３０ｍｍカラム
カラムＭ：ＸＴＥＲＲＡＭＳＣ−１８７ｕ４．６×５０ｍｍカラム
勾配：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ
勾配時間：２分
保持時間：１分
流速：５ｍｌ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸

プレパラティブＨＰＬＣで精製した化合物はメタノール（１．２ｍＬ）で希釈し、シマズＬＣ−１０Ａ自動プレパラティブＨＰＣＬシステム上に以下の方法を用いて精製した。

プレパラティブＨＰＬＣ法（つまり、化合物精製）
精製方法：初期勾配（４０％Ｂ、６０％Ａ）から最終勾配（１００Ｂ、０％Ａ）まで２０分間かけて傾斜、ついで３分間保持（１００％Ｂ、０％Ａ）。
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸
カラム：ＹＭＣＣ１８Ｓ５２０×１００ｍｍカラム
検出波長：２２０ｎｍ

類似オキソアセチルピペラジンアミド出願から抜粋した一般的および例示的工程：
参考文献９３〜９５及び１０６に開示の工程は、本出願の式Ｉの化合物の合成及びその合成に用いる中間体の合成に利用可能な例示的工程である。下記ガイドラインは例示であり、それに限定するものではない。

本出願に記載の機能化インドール又はアザインドールを調製する一般的バルトリ（Bartoli、ビニルマグネシウムブロミド）法は、本出願における好適なニトロ芳香族又は複素環芳香族から新規なインドール又はアザインドールを調製するために使用できる。例えばＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５では、２−クロロ−３−ニトロピリジンから中間体２ａ（７−クロロ−６−アザインドール）を調製する一般的工程は、本出願のアザインドールの調製に用いる事が出来る条件を例示する一般的工程と見なすことが出来る。同じクラスの中間体が両発明に必要なので、これは明白である。同様に、中間体３ａ（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸メチルを調製する同出願からの一般的工程は、本出願のスキーム１〜５の工程Ｂを実施する実験的詳細を提供する。同様に、中間体４ａ（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムを調製する同出願からの一般的工程はオキソ酢酸エステルの加水分解（スキーム１〜５の工程Ｃ）の一般的工程を提供する。インドールシリーズにおける同工程を実施する一般的工程は参考文献９３と９５に示される。機能化インドール調製の例示的Bartoli反応は、２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンから４−フルオロ−７−ブロモアザインドールの調製を開示するＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００の中間体１の調製で示される。中間体２及び３の調製の後続工程は、オキソ酢酸アルキルの添加、ついでエステル加水分解の工程を示し、カルボン酸塩についで酸性化後カルボン酸を得る。よって、アザインドールおよびインドール中間体調製のためにここに組み込まれた先出願に記載の化学は、所望化合物が同じであるために、明らかに使用可能である。

インドールまたはアザインドールオキソ酢酸のピペラジンアミドへのカップリングの実施工程は、参考文献９３〜９５及び１０６に記載されている。これらは、実験的工程を採用しピペラジンアミドの代わりにピペラジンアルケンを用いて、本発明のピペリジンアルケンを調製する工程として用いることも出来る。両基が比較的同じの活性の遊離アミンを持っており、またピペラジンベンズアミドとアルケニルピペリジン両者の他の部位が比較的多くの反応に無反応であり、さらにこれらは同様に導入できることから、これは可能である。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００の中間体４の調製およびＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５の中間体５ａの調製は、ピペラジンベンズアミドまたはメチルピペラジンベンズアミドのインドール又はアザインドールオキソ酢酸、又はカルボン酸へのそれぞれのカップリングを示す（酸又は塩は交互に用いることができる）。これらの同じ工程は本発明化合物の調製に、先の出願に用いられているピペラジンアミドを所望のピペリジンアルケンに変えることにより、直接に用いることが出来る。

同様のアミド結合を介して結合すれば、ピペラジンベンズアミドもピペリジニルアルケン部位両者共比較的不活性であり、よってインドール又はアザインドールをピペラジンベンズアミドの存在下で機能化する為に用いる反応条件は、ピペリジンアルケンの存在下で同様の転換を実施する場合に有用である。よって、ピペラジンアミドシリーズにおいてインドール又はアザインドール部を機能化する方法を記載した、実験的工程を含む参考文献９３〜９５及び１０６に記載の方法及び変換は、本発明のピペリジンアルケンの構築および機能化に一般的に適用できる。これら同じ出願は、式Ｉの化合物を合成するために用いるスタンナンおよびボロン酸試薬を得る為の一般的方法および具体的な調製を開示する。

選択した実施例の一般的工程および調製
Ａ．４−置換ピペリジンの調製の一般的方法：
方法Ｉ−Ａ：以下の基礎構造の中間体の調製

方法例１：中間体Ｈ−Ｗ−ａの調製
（式中、Ｈは水素、Ｗは請求項１に対応及びａは中間体の識別子）

ＮａＨＭＤＳ（３ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液）を１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５００ｍｇ）とベンジルシアニド（３５２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温下で加えた。反応混合物を１２時間攪拌を継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。

溶媒を真空除去後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮して中間体Ｈ−Ｗ−ａの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。

方法Ｉ−Ｂ：以下の基礎構造の中間体の調製

Ｄ＝フェニル又はヘテロアリール基
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り

方法例２：中間体Ｈ−Ｗ−ｂの調製

ＰｈＭｇＩ（３ｍｌ、３ＭＴＨＦ溶液）を４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温下で加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。

溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（５ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残酸を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮してＨ−Ｗ−ｂの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。

方法Ｉ−Ｃ：以下の基礎構造の中間体の調製

Ｄ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り

方法例３：中間体Ｈ−Ｗ−ｃの調製

ＮａＨＭＤＳ（０．８４ｍｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１３９ｍｇ）とジフェニル（α−クロロベンジル）ホスホネート（２５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温下加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。

溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（５ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮してＨ−Ｗ−ｃの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。

方法Ｉ−Ｄ：以下の基礎構造の中間体の調製

Ｄ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り

方法例４：中間体Ｈ−Ｗ−ｄの調製

臭素（０．２１ｍｌ）とＤＭＡＰ（５３５ｍｇ）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１ｇ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液に室温下加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。

溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（２０ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮して残渣を得た。

ついで残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合溶媒にシールド管内で溶解した。混合物を１１０℃まで１２時間加熱した。冷却後、溶媒を除いてＨ−Ｗ−ｄの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。

方法Ｉ−Ｅ：ＭｃＭｕｒｒｙ反応による以下の基礎構造の中間体の調製

方法例５：中間体Ｈ−Ｗ−００３の調製

チタニウムトリクロリド（５ｇ）及びＤＭＥ（６０ｍｌ）を窒素を充填したフラスコ（２５０ｍｌ）に加えた。リチウム（０．７２ｇ）をメタノール中で光沢がでるまでこすり、素早く石油エーテルで洗浄し、細片に切断して攪拌下の懸濁液に加えた。混合物を３時間還流した。

黒色スラリーを室温まで冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（７５５ｍｇ）とＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解したアセトフェノン（４５５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。

室温まで冷却後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた。不溶物を濾別した。有機層および水性層を分離した。水層をメチレンクロリド（３×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物Ｈ−Ｓ−Ｗ−００３（４１０ｍｇ）を得た。

方法Ｉ−Ｆ：メタセシス反応による以下の基礎構造の中間体の調製

方法例６：中間体Ｈ−Ｗ−ｋの調製

Ｇｒｕｂｂ触媒をＮ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン（１００ｍｇ）と１−フルオロ−２−ビニルベンゼン（１２３ｍｇ）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応液を４０℃で１０時間加熱後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で溶液に加え、得られた混合物をさらに１０時間攪拌を継続した。溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製した。

方法Ｉ−Ｇ：以下の基礎構造の中間体の調製

方法例：中間体Ｈ−Ｗ−ｘの調製

工程ａ：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（８０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（５０ｇ）とトリエチルアミン（６６．８ｍｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に１時間かけて滴下した。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に溶解し、得られた有機溶液を水（３００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）及び食塩水（３００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物（３９ｇ）を得、これを工程ｂに精製することなく用いた。

工程ｂ：
ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍクロロヘキサン溶液、１６８ｍｌ）を工程ａで得た粗生成物とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５５．３ｍｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）溶液に−７８℃で２時間かけて滴下し、ＭｅＩ（４３ｍｌ）を同温度で４時間後に加えた。反応液を室温まで１２時間かけて加温後、水（３０ｍｌ）を加えて、反応を止めた。水層をエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望化合物（４２ｇ）を得た。

工程ｃ：
ＴＦＡ（１３２ｍｌ）を工程ｂで得た生成物（２７ｇ）に０℃で加え、ついで水（３ｍｌ）を追加した。反応混合物を還流下２．５時間加熱した。溶媒を真空除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とエーテル（６０ｍｌ）に溶解した。懸濁液をフリーザーに２時間置いた。最後に濾過して２−メチル−４−ピペリドン（１６．５ｇ）を得た。

工程ｄ：
２−メチル−４−ピペリドン（１６．３ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（９．５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（１７．４ｇ）の水（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ_３（１２５ｍｌ）混合液を室温で６時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、各相を分離した。水層をＣＨＣｌ_３（４×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−Ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリドン（１３．３ｇ）を得た。

工程ｅ：
ベンジルシアニド（２．５ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）をＫＯＨ（３．５２ｇ）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）溶液に加え、混合物を６５℃で４．５時間攪拌した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を水洗し、濃縮してさらなる残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物（５．５ｇ）を得た。

工程ｆ：
工程ｅで得た生成物（５．５ｇ）のメチレンクロリド（４０ｍｌ）溶液に攪拌下ＴＦＡ（１７．６ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温下で２時間攪拌を継続し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）間で分配した。ｐＨを１０に調整後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して所望生成物（２．７ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。

方法Ｉ−Ｈ：以下の基礎構造の中間体の調製

方法例８：中間体Ｈ−Ｗ−ｙの調製

工程ａ：
ＮａＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ溶液、６．４ｍｌ）を１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）及びベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５６ｇ）のＴＨＦ溶液に室温下で加え、反応液を還流下１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機層及び水層を分離し、水層をＥｔｏＡＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を厚め、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。

工程ｂ：
前工程で得た残渣（２００ｍｇ）を１−クロロエチルクロロホルメート（１ｍｌ）のメチレンクロリド（２０ｍｌ）溶液に溶解し、反応液を１２時間還流した。溶媒を真空除去して残渣を得た。

工程ｃ：
工程ｂで得た残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）に室温で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌継続した。真空濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。

方法例９：中間体Ｈ−Ｗ−ｚの調製

工程ａ：
ＮａＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ溶液、６．４ｍｌ）を１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）とベンジルシアニド（０．６８ｍｌ）の溶液に加え、反応液を室温下で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機層および水層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。

工程ｃ：
工程ｂで得た残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）に室温下で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌継続した。真空濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。

方法Ｉ−Ｉ：以下の基礎構造の中間体の調製

方法例１０：中間体Ｈ−Ｗ−００４の調製

工程ａ：
ＬＤＡ（２ＭＴＨＦ溶液、１３．８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をベンジルメチルスルホン（４．２７ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に−３０℃で滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。１．５時間後、反応を１ＮＨＣｌ（２８ｍｌ）を加えて止めた。溶液をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これを精製することなく工程ｂで用いた。

工程ｂ：
ＭｓＣｌ（８ｍｌ）を工程ａで得た残渣とトリエチルアミン（２０ｍｌ）のメチレンクロリド（１５０ｍｌ）氷冷溶液に１５分間かけて加えた。反応液を還流下３時間加熱した。溶媒を真空除去後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５０ｍｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物（３．１ｇ）を得た。

工程ｃ：
工程ｂで得た生成物（２ｇ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を還流下１時間加熱した。溶媒を真空除去後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ８に調整した。水層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。水溶液のｐＨを１０に調節後、水層をさらにメチレンクロリド（３×５０ｍｌ）でさらに抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して残渣（１．４ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
以下の基礎構造の中間体の特性

＊化合物は、Arch Corporation, New Brunswick, NJ.から購入できる市販のＮ−ＢＯＣ−４−フェニルメチレンピペリジンからｔ−Ｂｏｃ保護基を除いて調製した。別法として、遊離塩基または塩酸塩の調製は特許文献に記載されている。
遊離塩基：藤田一司、村田士乃武、川上肇、１９９９、特開平１１−１４８１
塩酸塩：加藤金芳、寺内淳、鈴木伸宏、竹河志郎、国際公開番号ＷＯ０１２５２２８Ａ１（２００１）

Ｂ．以下の基礎構造(substructure)の最終生成物の一般的調製工程：

方法Ｆ−Ａ：アシルクロリドから請求項Ｉの構造の調製
実施例１：化合物Ｉ−ａの調製

中間体Ｈ−Ｗ−ａ（１６０ｍｇ、粗製）およびインドール−３−グリオキシリルクロリド（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。反応液を１１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、化合物Ｉ−ａ（６．３ｍｇ）を得た。

方法Ｆ−Ｂ：酸から請求項Ｉの構造の調製
実施例２：化合物Ｉ−ｂの調製

中間体Ｈ−Ｗ−ａ（２３５ｍｇ、粗製）、７−アザインドール−３−グリオキシル酸(２００ミリグラム、Wangら、米国特許６４７６０３４(ＷＯ０１／６２２５５)、参考文献９４)及びＥＤＡＣ(２８０ミリグラム）をＴＨＦ(１０ｍｌ)とトリエチルアミン(１ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。反応液を１１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して化合物Ｉ−ｂ(２．９ｍｇ)を得た。
以下の式の式Ｉの最終化合物の特性：

ピラゾールの一般的調製工程：
３置換ピラゾールは以下のルートを介して調製出来る。

アルキン（１当量）をジアゾメタン（５−１０当量）のヘキサン２Ｍ溶液に溶解し、得られた混合物を１１０−１１５℃に１２時間加熱した。ＭｅＯＨで反応を止めた後、溶媒を除いて残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

メチルケトン（１当量）をジメトキシ−ＤＭＦ（５−１０当量）のＤＭＦ溶液に加え、得られた混合物を１１０−１１５℃で１２時間加熱した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得た。
上記残渣をヒドラジン（５−１０当量）とエタノール中で混合し、反応液を１２時間還流した。溶媒を真空除去して残渣を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。

ヒドラジン（１０−２０当量）をアルケノン又はアルケノール（１当量）のＴＨＦ溶液に加え、得られた混合物を１１０−１１５℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、過剰のＮｉＯ２−２Ｈ２Ｏ（５−１０当量）を反応混合物に加え、反応液を室温でさらに１２時間攪拌した。不溶物をついで濾過して除き、真空濃縮して残渣を得、これは更に精製することなく次の反応に用いた。

Ｎ含有複素環（トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール等）とアザインドール又はインドールハライドとの架橋Ｎ窒素への一般的工程
方法Ｇ−Ａ：１６０℃より低いあるいは同じ融点を持つＮ含有複素環用
インドール又はアザインドールハライド（３０ｍｇ、１当量）、トリアゾール又はピラゾール又はイミダゾール（３−２０当量）、Ｃｕ（０．１−１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２−５当量）を、予め脱気したシールド管中で集めた。混合物を１６０℃で４〜１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物にＭｅＯＨ（１４ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物を得た。

方法Ｇ−Ｂ：１６０℃より低い、或いは高い、或いは同等の融点を持つＮ含有複素環用
置換ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール（＞３当量）を過剰のＨＭＤＳ（１０当量またはそれ以上）又はＴＭＳ−Ｃｌ（１０当量またはそれ以上）と混合した。得られた混合物を１４０℃まで４−１６時間加熱後、ＨＭＤＳ又はＴＭＳ−Ｃｌを真空除去し、方法Ｇ−Ａで記載した条件下で残渣をインドール又はアザインドールハライドと混合し、所望生成物を得た。

実施例２５：生成物Ｉ−Ｎ−００１の調製

化合物Ｉｙ（１００ｍｇ）、トリアゾール（４７０ｍｇ）、Ｃｕ（２８ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ）を、予め脱気したシールド管に入れた。混合物を１６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物にＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物Ｉ−Ｎ−００１（１８ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性：

架橋スズ又はボロン酸試薬とアザインドール又はインドールハライドの一般的工程（２００３年８月１５日公開のＷＯ０２／０６２４２３）
ＷＯ０２／０６２４２３およびその一部継続出願に記載のすべてのスズまたはボロン酸試薬がこの出願に記載の式Ｉの構築に適用できる。

スズ試薬とのカップリング：
シールド管にインドール又はアザインドールハライド（２０ｍｇ、１当量）、スタンニル試薬（１〜２当量）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．１−１当量）をジオキサン（１．５ｍｌ）と混合した。反応液を１１０−１７０℃で４−１６時間加熱した（必要であれば、マイクロウェーブ反応器で反応させた場合はかなり短縮した時間）。混合物を室温まで冷却後、水（５ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を真空濃縮して残渣を得、シマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物を得た。

実施例２６：実施例Ｉ−Ｃ−００１の調製

シールド管に化合物Ｉｙ（４１ｍｇ）、トリブチルチンピラジン（５５ｍｇ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．３当量）をジオキサン（３ｍｌ）と集めた。反応液を１５０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（５ｍｌ）に注いだ。用益をＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を真空濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、所望化合物Ｉ−Ｃ−００１（６ｍｇ）を得た。

ボロン酸とのカップリング
シールド管に、インドールまたはアザインドールハライド（２０ｍｇ、１当量）、ボロン酸（１−５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．１−１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２−５当量）をＤＭＦ又はジオキサン（１．５ｍｌ）中で、水（１．５ｍｌ）存在下或いは非存在下で一緒にした。反応液を１１０−１７０℃で４−１６時間加熱した（反応をマイクロウェーブ反応器中で行えばこの時間は大いに短縮された）。混合液を室温まで冷却後、水（２０ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出液を濃縮し残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望生成物を得た。

実施例３２：実施例Ｉ−Ｃ−００７の調製

シールド管に化合物Ｉｙ（３０ｍｇ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（４２ｍｇ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．３当量）をジオキサン（３ｍｌ）と混合した。反応液を１５０℃でマイクロウェーブ反応器中で２０分間加熱した。混合液を室温まで冷却後、水（２０ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望生成物Ｉ−Ｃ−００７（５ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性

ＣＮからアミドへの加水分解の一般的工程
ニトリル誘導体（４０ｍｇ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１ｍｌ）溶解し、反応液を４０−１００℃に１−１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）で希釈した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加えてｐＨ５に調整した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望化合物を得た。

実施例４７：実施例Ｉ−Ａ−００１の調製

化合物Ｉｃ（４０ｍｇ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１ｍｌ）に溶解し、反応液を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に希釈した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加え、ｐＨ５に調整した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望化合物Ｉ−Ａ−００１（１．２ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性

追加のビニルピペリジン中間体の合成
４−（１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３Ｍヘキサン、３．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌すると、深紅溶液となった。ここにＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．７４８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４８時間攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、無色液体の生成物（１．４１ｇ、９０％）を得た。これは放置すると固化した。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.29, (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.32 (app t, J = 5.3, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３（２２．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）含有ＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）溶液にＢｒ_２（５．９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）溶液を０℃で１時間かけて加えた。混合物を室温下１時間攪拌し、水で希釈し、各層を分離して水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。集めた抽出液を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し蒸留した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、さらに追加のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えて均質性を維持した。混合物を４０℃で４時間加熱し、ついでＭｅＯＨの大部分を真空除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して黄橙色固体状の生成物（３６．２ｇ、９４％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 3.56 (app t, J=5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).

実施例４８ａ
１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの４ＮＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温下２時間攪拌した。揮発物を真空除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．９０６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（２．４０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＢＯＰＣｌ（０．９５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を固体状で加え、混合物を室温下４８時間攪拌した。反応混合物をついで直接シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物（１．１０１ｇ、７１％）を黄色固体で得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 12.98 (d, J=14.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 6H), 3.97 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
LCMS m/e 484, 486 (M+H)⁺.

実施例４９ａ
１−［４−（１−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）チアゾール（０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．００１ｇ、１ｍｏｌ％）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物をシールド管中アルゴン下９０℃で１５時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（１ＭＫＦ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留して澄明な黄色油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣで精製して生成物（０．０１１ｇ、３４％）を白色固体状で得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 3.5, 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J= 3.1 Hz, 0.5H), 7.44-7.19 (m, 7H), 4.02 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (app t, 1H), 3.73 (app t. 1H), 3.60 (app t, 1H), 3.47 (app t, 1H), 3.12 (app t, 1H), 3.03 (app t, 1H), 2.41 (app t, 1H), 2.32 (app t, 1H).
LCMS: m/e 489 (M+H)⁺.

実施例５０
１−［４−（１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌｅ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０１１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．００３ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を攪拌下９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をついで濾過（Ｃ−１８カートリッジ及び０．４５μｍフィルター）し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０１１ｇ、３７％）を淡灰色固体として得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.38 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.18 (m, 6H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (q, J= 5.1, 5.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 2H).
LCMS: m/e 483 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−カルボン酸）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、１３．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下加えた。混合物を２０分間攪拌後、ＣＯ_２ガス（予めＣａＣｌ_２乾燥管を通過させて乾燥しておいたもの）を溶液内に３０分間吹き込み、ついで大過剰量の固体ＣＯ_２を加えた。混合物を１２時間かけて室温まで加温し、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を止め、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相のｐＨを１０％ＨＣｌで約２に調整し、ついでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して生成物（２．４９ｇ、４０％）を無色液体として得、これは放置すると固化した。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.54 (br s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 316 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−カルボン酸）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５３ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を３０分間室温下で攪拌し、ついでヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を加えた。攪拌を１２時間継続後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄し（Ｈ_２Ｏ×５、食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色油状物（１４７ｍｇ、９２％）を得た。
LCMS:m/e 330 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ホルミル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

前記の実施例と同様に調製して標記化合物（５２％収率）を無色泡状物で得た。
¹Hnmr (400 MHz, CD₃OD) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.46 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.16 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
LCMS: m/e 358 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−アセチル）カルボキシヒドラジン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

前記の実施例と同様に調製して標記化合物（４５％収率）を無色油状物で得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.12 (m, 1H, br), 7.407.21 (m, 5H), 3.93 (s, 1H, br) 3.54 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H), 2.81 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.08 s, 1H), 2.02, 2.01 (s, 3H), 1.45, 1.44 (s, 9H).
LCMS: m/e 372 (M-H)⁻.

４−［１−フェニルメチレン−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

方法Ａ：４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ホルミル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）懸濁液にｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ_３（０．１３７ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヘキサクロロエタン（０．１６２ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温下で４時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏで分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ、５０％）を無色固体で得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3 H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J= 5.5, 5.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 342 (M+H)⁺

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

方法Ｂ：４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）とｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で１時間攪拌した。この混合物にＰＰｈ_３（０．１８２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、ついでヘキサクロロエタン（０．０９３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１２時間攪拌し、ワークアップし上記方法Ｂと同様に精製して標記化合物（０．０４０ｇ、６４％）を無色固体として得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.34 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.85 (br m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

方法Ｂで調製して無色固体の標記化合物（７７％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.37 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 9.42 (s, 9H).

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

方法Ｂで調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製して無色固体の標記化合物（６８％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.36 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 2H) 2.81 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.33 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s 9H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
LCMS: m/e 370 (M+H)⁺.

実施例５１
１−［４−（１−フェニル−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法：４−［１−フェニルメチレン−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌後、溶媒を真空留去し残渣をＣＨＣｌ_３に溶解した。この混合物に４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イルオキソ酢酸（０．０４４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）ついでＢＯＰＣｌ（０．０４９ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下で６時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏに分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０１５ｇ、２１％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (br s, 1H), 8.32, 8.28 (s, 1H), 7.96, 7.93 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 3.99, 3.98 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.2, 5.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 5.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 1H), 2.50 (dd , J= 6.1, 5.8 Hz, 2H), 2.41 (dd, J= 5.9, 5.5 Hz, 2H).
LCMS: m/e 474 (M+H)⁺.
実施例５２〜６８の化合物は実施例５１と同様の方法で調製した。

実施例５２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製

無色固体（３３％収率）として得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.5 (br s, 1H), 7.94, 7.91 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.96, 3.95 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 5.9, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 5.8 Hz, 1H), (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.46, 2.43 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 488 (M+H)⁺.

実施例５３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法により淡黄固体（７７％収率）を調製した。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (br s, 1H), 8.03, 8.02 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04, 4.03 (s, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 5.6, 6.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS: m/e 542 (M+H)⁺.
表１：代表的な４，７−ジメトキシ−６−アザインドール誘導体

４−（１−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶融ＺｎＣｌ_２の無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液を滴下し、ついで冷却浴をはずし、反応混合物を室温まで加温した。ついでこの混合物に２−ヨードピラジン（０．１１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．０５８ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、反応器を密閉し、１６時間９０℃で加熱した。冷却した混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え反応を止め、ＥｔＯＡｃ−水に分配した。有機相を洗浄（食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ついで蒸留して暗褐色ゴム状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２／１〜２％ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９：１）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液］で精製して淡黄色固体の標記化合物（０．２３７ｇ、６８％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (m, 1H), 8.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 3.51 (m, 4H), 2.44 (app t, 2H), 2.40 (app t, 2H), 1.49 (s, 9H).
LCMS: m/e 352 (M+H)⁺.

４−（１−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾール（０．２３９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。この溶液に（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．０６７ｇ、１０ｍｏｌ％）とＣｕＩ（０．０１１ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、ついで、反応容器を密閉し、９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ−ｗａｔｅｒ間で分配した。有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：２）で精製して黄色固体の標記化合物（０．１９５ｇ、９４％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93-7.84 (m, 1H), 7.49-7.25 (m, 6H), 3.61 (app t, 2H), 3.47 (app t, 2H), 2.94 (app t, 2H), 2.28 (app t, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS: m/e 357 (M+H)⁺.

４−（１−フェニル−１−ヨード−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌後、固体Ｉ _２（０．７２９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと放温した。ついで、混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌと飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加えて反応を止め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して黄橙色固体の標記化合物（０．８００ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。分析用試料をヘキサン（５℃）で再結晶してクリーム色粉末の純粋な沃化物を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.30 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.52 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 385 (M-CH₃)⁺.

４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピラゾール−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ヨード−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．００８ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ））、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−５−カルボエトキシピラゾール（０．１０７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応液をＨ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して淡黄固体の標記化合物（０．０５４ｇ、５５％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS: m/e 412 (M+H)⁺.

４−（１−フェニル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０５２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴン下１０分間フラッシュし、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えて、容器を密閉し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却混合物を濾過（０．４５μｍシリンジフィルター）し、濾液を蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（０．０８０ｇ、６４％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.64 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 386 (M+H)⁺.

４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ヨード−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を１０分間アルゴンでフラッシュし、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を濾過（０．４５μｍシリンジフィルター）し、濾液を留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（０．０３７ｇ、７１％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H).

４−（１−フェニル−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

２，６−ジメトキシピリジン（０．２１１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ＢｕＬｉ（１．５３Ｍヘキサン溶液、１．１８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を１０℃で３０分間攪拌し、ついで−７８℃に再冷却した。この混合物に予め真空下溶融しておいた臭化亜鉛（０．４０７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を常温まで放温した。得られた混合物を、４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４含有火炎乾燥フラスコ（flame-dried flask）にアルゴン下カニューラを通じて入れた。容器を密閉し、混合物を９０℃（油浴温度）で４時間加熱した。ついで、冷却した混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し濃縮乾固した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン、７：３）で精製して黄色ゴム状の標記化合物（０．２９５ｇ、４８％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 (m, 6H), 6.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 411 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、２．１５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下加えた。混合物を２０分間攪拌し、ついで無水ＤＭＦ（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１．５時間攪拌後、冷却浴を除き、反応溶液を室温まで２時間かけて加温した。ついで、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して無色油状物の標記化合物（０．５６８ｇ、６２％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.29 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.07-7.05 (m 2H), 3.67 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 5.8, 2H), 3.01 (t, J= 5.8, 2H), 2.33 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
LCMS: m/e 300 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−オキサゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド（０．０４６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．０３４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、ついで室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を止めた。ついでエタノールを真空除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してクレーム色固体の標記化合物（０．０６０ｇ、８９％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.55 (dd, J= 5.5, 5.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.22 (dd, J= 5.6, 5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

４−（１−フェニルメチレン−１−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１８ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、１．１３ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０分間攪拌した。ＺｎＣｌ_２（０．２１１ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、ついで室温まで加温した。混合物を０℃に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、ついでアセチルクロリド（０．２１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を追加した。反応溶液を室温まで１６時間かけて放温し、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止めた。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．２３７ｇ、５１％）得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.31 (m, 3H), 7.15-7.13 m, 2H), 3.51 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J= 5.9, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
LCMS: m/e 316 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−（２’−ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製:

４−（１−フェニルメチレン−１−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＬＤＡ［ｉＰｒ_２ＮＨ（０．０４ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）とｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）から調製］溶液中に−７８℃で加え、溶液を３０分間攪拌し、ついでＴＭＳＣｌ（０．０４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌後、ついで冷却浴を除き、溶液を室温まで放温した。反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。粗混合物を（０．０９３ｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（０．０４６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を室温まで放温し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を加えた。混合物をついでＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出し、集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．０４５ｇ、４７％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 2.18 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

４−（１−フェニルメチレン−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−（２’−ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（０．０１０４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にチオアセタミド（０．００９ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下加熱した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．０３３ｇ、７８％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.42 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.17-7.15 m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.43 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 2.35 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS: m/e: 371 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−イソブチリル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

一般的方法：４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３（０．０８５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）含有水（５ｍＬ）懸濁液に０℃でイソブチリルクロリド（０．０８９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下４８時間後、更にイソブチリルクロリド（０．０８９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を追加し４時間攪拌を継続した。混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留して無色泡状物の標記化合物（０．１６３ｇ、４８％）を得た。この生成物はさらに精製することなく次の工程に直接用いることができる位充分に純粋であった。
LCMS: m/e 400 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−シクロプロピルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記の一般的方法により調製し、無色泡状物の標記化合物（５９％収率）を得た。
LCMS: m/e: 400 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−プロパノイル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記一般的方法により調製して無色泡状物の標記化合物（２０％収率）を得た。
LCMS: m/e: 388 (M+H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−メトキシカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記一般的方法により調製して無色泡状物の標記化合物（４０％収率）を得た。
LCMS: m/e: 388 (M-H)⁺.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ヒドロキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を室温下３０分間攪拌し、ついでグリコール酸（０．０６０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間攪拌し、ついで水で希釈し、各層に分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×２）で抽出し、集めた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒を真空除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して無色泡状物の標記化合物（０．０５８ｇ、０％）を得た。
LCMS: m/e 388 (M-H)^-.

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ヒドロキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ）（０．０２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃でイミダゾール（０．０２２ｇ、０．３３ｍｍｍｏｌ）で処理し、混合物をついで室温まで放温し、４８時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ ×３、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製して標記化合物（０．０２２ｇ、２９％）を得た。
LCMS: m/e 502 (M-H)^-.

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

方法Ａ：４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−イソブチリル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）懸濁液にｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）とＰＰｈ_３（０．４３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヘキサクロロエタン（０．２２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温下で４時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ間に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して無色固体の標記化合物（０．０７７ｇ、４９％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 6H).
LCMS: m/e 384 (M+H)⁺.

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記方法Ａに従って調製して無色固体の標記化合物（５７％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H) 3.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.32 ((dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.12-1.02 (m, 4H).
LCMS: m/e 382 (M+H)⁺.

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記方法Ａにより調製し、無色固体の標記化合物（８５％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.45 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS: m/e 372 (M+H)⁺.

４−［１−フェニルメチレン−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

上記方法Ａにより調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６５：３５）で精製して無色固体の標記化合物（７４％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.8 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
LCMS: m/e 486 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：

一般的方法：７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール（１．０２９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１１．６ｇ、３０当量）、青銅（０．７２ｇ、１１．２ｍｇａｔｏｍ）および微粉末ＫＯＨ（０．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物をシールド管内で１６０℃（油浴温度）下１８時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＯＨに溶解し、得られたスラリーをセライトパッドで濾過した。濾液を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた懸濁液を濾過した。この工程を反復し、得られた溶液をシリカゲルに吸着させ、揮発物は真空除去した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムのトップに供し、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出してオフホワイト固体の標記化合物（０．６９７ｇ、５８％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.23 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H), 4.06 (s, 3H).
LCMS: m/e 216 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：

一般的方法：ＡｌＣｌ_３（０．６６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＮＯ_２（４：１）（４ｍＬ）混合液に固体状の４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール（０．１０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にメチルオキサリルクロリド（０．１８５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物を２０％酢酸アンモニウム水溶液に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた乳濁液を濾過し、残渣を追加量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をＭｅＯＨとトリチュレーションして黄色固体の４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸メチルエステル（０．０６９ｇ、４６％）を得た。MS m/e 300(M-H)^-。この生成物（０．０６９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１ＭＫ_２ＣＯ_３（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下２０時間攪拌した。溶液を同量の水で希釈し、真空濃縮した。得られた水性溶液を０℃で冷却し、６ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とした。これにより、山吹色の沈殿物を得、さらに濾過し、冷０．１ＮＨＣｌで洗浄し、さらにエーテルで洗浄した。湿固体を高周波音により分解しながらエーテルに懸濁し、ついで濾過し、真空乾燥して黄色粉末の標記化合物（０．０４９ｇ、７５％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
LCMS: m/e 286 (M-H)^-.

４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：

一般的方法により調製し、クリーム色の固体（４６％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.66 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS: m/e 229 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：

一般的方法により調製し、クリーム色の固体（２５％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
LCMS: m/e 301 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：

上記一般的方法により調製し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣ−１８、３０×１００ｍｍ；１０〜９０％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＮＨ_４ＯＡｃ）で精製してクリーム色固体の標記化合物（３０％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.26 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5, 3.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 3.2, 2.5 Hz), 4.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
LCMS: m/e 230 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：

上記一般的方法により調製して固体状の標記化合物（％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO) δ12.4 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
LCMS: m/e 302 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体状の標記化合物（３２％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.36(br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H).
LCMS: m/e 216 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：

上記一般的方法により調製しベージュ色固体の標記化合物（２６％全体的な収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
LCMS: m/e 288 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドールの調製：

７−ブロモ−４−メトキシ−６−アザインドール（１．１６０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（２．０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）混合液をＡｒ泡気流下で１０分間脱気した。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５９０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．０９７ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をシールド管内、９０℃で４時間加熱した。冷却混合物をメタンスルホン酸ＳＣＸカートリッジ（７×３ｇ）でＭｅＯＨと濾過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除いた。濾液を留去し、残渣をＭｅＯＨとトリチュレーションして淡黄色固体の標記化合物（０．６１２ｇ、５３％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 9.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 3.0, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 3.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
LCMS: m/e 227 (M+H)⁺.

４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：

ＡｌＣｌ_３（３．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＮＯ_２（４：１、２０ｍｌ）混合液に固体状の４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール（０．５２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤紫色溶液にメチルオキサリルクロリド（０．８５３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで混合物を室温下１．５時間攪拌した。反応混合物をついで注意深く冷２０％酢酸アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。得られたエマルションを濾過し、残渣を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、留去して褐色固体状の４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸メチルエステル（０．４９４ｇ、６８％）を得た。LCMS m/e 313 (M+H)⁺.
この物質（０．４５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭＫ_２ＣＯ_３（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３０分間攪拌した。ついで溶液を水（４ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。得られた水溶液を０℃まで冷却し、６ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とした。これにより生じた山吹色沈殿物を濾過し、冷０．１ＮＨＣｌとエーテルで洗浄し、真空乾燥して黄色固体の標記化合物（０．３０９ｇ、７１％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (br s, 1H), 9.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
LCMS: m/e 299 (M+H)⁺.

実施例７０
１−［４−（１−フェニル−１−（ピラジニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法：４−（１−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌後、揮発物を留去し、残渣をＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、さらにＢＯＰＣｌ（０．０２０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下１時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏに分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（０．０１４ｇ、３７％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃): δ 11.72, (s, br, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.49 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS: m/e 532 (M+H)⁺.

実施例７１〜１００の化合物を実施例７０に記載の工程に従って調製する。

実施例７１
１−［４−（１−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法によりベージュ色固体の標記化合物（４２％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.22 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).
LCMS: m/e 531 (M+H)⁺.

実施例７２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して淡黄色固体の標記化合物（３５％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.72 (s, 1H), 9.83 (s, 0.5H), 9.81 (s, 0.5H), 8.59 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 5.3, 3.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.93 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 6.0, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H).
LCMS: m/e 536 (M+H)⁺.

実施例７３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.07 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1), 8.30 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.1 (3H 2s), 3.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (s, 1.5H), 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 525 (M+H)⁺.

実施例７４
１−［４−（１−フェニル−１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記方法により調製して白色固体の標記化合物（３８％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.07 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.30 (br s, 1), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1.5H), 4.08 (s, 1.5H), 3.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 1.5H), 1.31 (t, J= 7.6 Hz, 1.5H).
LCMS: m/e 539 (M+H)+
LCMS: m/e 539 (M+H)+.

実施例７５
１−［４−（１−フェニル−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.08 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.30 (t, J=3.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H ), 3.08 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.48 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS: m/e 553 (M+H)⁺.

実施例７６
１−［４−（１−フェニル−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（４５％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.07 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.30 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.95 (t, J= 6.1Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J= .56Hz, 1H), 3.02 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.07 (m, 4H).
LCMS: m/e 551 (M+H)⁺.

実施例７７
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（６％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.08 (m, 1H m), 8.74 (m, 1H), 8.29 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1.5H), 4.09 (s, 1.5H), 3.94 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J= 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 527 (M+H)⁺.

実施例７８
１−［４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（４６％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.02 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.26 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.15 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 2H).
LCMS: m/e 549 (M+H)⁺.

実施例７９
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.98 (m, 1H), 8.27 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 4.08 (s, 3H), 3.95 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 5.5Hz, 1H), 2.50 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H),
LCMS: m/e 525 (M+H)⁺.

実施例８０
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（７３％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.01 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.42 (m, 1H).
LCMS: m/e 539 (M+H)⁺.

実施例８１
１−［４−（１−フェニル−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５４％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ11.02 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.21 (dd, J= 3.0, 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.50 (dd, J =5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.30 (m, 6H).
LCMS: m/e 567 (M+H)⁺.

実施例８２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５１％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H) 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (m, 4H).
LCMS: m/e 565 (M+H)⁺.

実施例８３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５２％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ11.03 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.23 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.42 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.68 (br s 1H).
LCMS: m/e 541 (M+H)⁺.

実施例８４
１−［４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（３６％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.03 (m, 9H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H).
LCMS: m/e 563 (M+H)⁺.

実施例８５
１−［４−（１−フェニル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５７％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H).
LCMS: m/e 569 (M+H)⁺.

実施例８６
１−［４−（１−フェニル−１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（２４％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.08 (m, 6H), 6.27 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.24 (m, 1H).
LCMS m/e 594 (M+H)⁺.

実施例８７
１−［４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチル−ピラジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製してベージュ色固体の標記化合物（５６％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 0.5H), 6.63 (s, 0.5H), 4.36 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.36 (m, 3H).
LCMS: m/e 595 (M+H)⁺.

実施例１０１
｛１−［２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリルの調製

（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン−４−イリデンアセトニトリル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＥＰＢＴ（３．１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（６．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２０時間攪拌後、真空濃縮し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）間で分配した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージクロマトグラフィー（Biotage Chromatography）（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃ）と、プレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.49-7.30 (m, 5H), 3.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 405 (M+H)⁺.

実施例１０２
｛１−［２−オキソ−２−（７−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

実施例１０１の化合物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニルピラジン（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１４０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色油状物の標記化合物（２．６ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、９％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD)δ 9.65 (s, 0.5H), 9.64 (s, 0.5H), 8.98 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.52-7.31 (m, 5H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 449 (M+H)⁺.

実施例１０３
｛１−［２−（７−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

実施例１０１の化合物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタナニルオキサゾール（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色油状物の標記化合物（１１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.38 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.73 (br s, 0.5H), 7.72 (br s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 438 (M+H)+.

実施例１０４
｛１−［２−オキソ−２−（７−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

実施例１０１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニルチアゾール（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色固体の標記化合物（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
LCMS: m/e 454 (M+H)⁺.

実施例１０５
｛１−［２−オキソ−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

実施例１０１の化合物（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（０．４０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、銅金属（５．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物をシールド管中１６０℃で５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（３．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80-8.67 (m, 3H), 8.45-8.35 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H).
LCMS: m/e 438 (M+H)⁺.

実施例１０６
（１−｛２−［７−（６−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセチル｝−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリル

実施例１０１の化合物（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、５−トリ−ｎ−ブチルスタンナニルピラジン−２−イルアミン（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中マイクロウェーブ下、１６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色固体の標記化合物（９．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.69 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.99 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 464 (M+H)⁺.

実施例１０７
１−［４−（ブロモ−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン

（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（１９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモフェニルメチレン）−ピペリジン塩酸塩（２４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にＢＯＰＣｌ（２６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２日間攪拌し、追加のジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＢＯＰＣｌ（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（２９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 8.75-8.72 (m, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H),
LCMS: m/e 458 (M+H)⁺.

実施例１０８
１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−｛４−［（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−イル｝−エタン−１，２−ジオン

４−［（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を４．０ＭＨＣｌと共にジオキサン（２．０ｍＬ）中２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。得られた残渣、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰＣｌ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を３日間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製してオフホワイト固体の標記化合物のＴＦＡ塩（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.84(d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.46-7.18 (m, 5H), 3.92 (dd, J = 6.1,5.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.48-2.42 (m, 1H).
LCMS: m/e 462 (M+H)⁺.

実施例１０９
１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−｛４−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−イル｝−エタン−１，２−ジオン

４−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を４．０ＭＨＣｌとジオキサン（２．０ｍＬ）中２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。得られた残渣、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰＣｌ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて処理した。反応溶液を３日間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の掲示の標記化合物のＴＦＡ塩（３７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.87-6.71 (m, 3H), 3.81 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.60 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 2.52 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.41 (p, J = 6.0 Hz, 1H),
LCMS: m/e 492 (M+H)⁺.

中間体１ｚｚ
中間体１ｚｚを以下のスキームに従って調製した。

中間体１ｚｚを白色固体として単離した。LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 289. Rt = 0.85分。

中間体２ｚｚ

標記化合物を前記の一般的手法に従って調製した。

中間体３ｚｚ

中間体１ｚｚ（７６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、中間体２ｚｚ（５７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．８０ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）混合物を室温下２０時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ついで水（２５ｍｌ×２）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。橙色層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで結晶化した。濾過後、固体を風乾して標記化合物（３８５ｍｇ、３１％）を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 9.41(bs,1H); 8.27-8.26(m, 1H); 8.12-8.10(m, 1H); 7.44-7.25(m, 5H); 3.95-2.59(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 469. Rt = 1.52分。

実施例１１０
｛１−［２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

中間体３ｚｚ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、以下の試薬及び量を用いて前記の工程（Ｃｕカップリング）に従って、標記化合物を調製した。１，２，３−トリアゾール（１．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）；炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）；銅（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）。標記化合物を褐色固体（７８ｍｇ、２７％）として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.09(bs,1H); 9.28-9.27(m, 1H); 8.32-8.31(m, 1H); 8.22(m, 1H); 8.09-8.08(m, 1H); 7.49-7.25(m, 5H); 3.96-2.61(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)⁺ = 456, Rt = 1.56分。

実施例１１１
（１−｛２−［７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセチル｝−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリル

標記化合物を中間体３ｚｚ（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、上記の一般的工程（Ｃｕカップリング）により、以下の試薬および量を用いて調製した：３−アミノピラゾール（４５０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）；炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）；銅（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。標記化合物を黄色固体（１３．６ｍｇ、３．５％）として得た。¹H NMR(300MHz, DMSO): 12.40(bs,1H); 8.37-8.29(m, 2H); 8.08-8.02(m, 1H); 7.55-7.35(m, 5H); 5.93-5.90(m, 1H); 3.85-2.49(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)⁺ = 470, Rt = 1.57分。

実施例１１２
１−［４−（１−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

スキーム３１に示す通り、１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０９４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２（０．００５ｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）のピペリジン（１．５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．０７０ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏで希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０３８ｇ、３９％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (s, br, 1H), 7.81 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.33-.15 (m, 6H), 3.89 及び 3.87 (s, 3H), 3.82及び3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.0, 1H), 3.59 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.82, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.75, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.43, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.35, (t, J= 5.8Hz, 1H), 0.12 及び 0.06 (s, 9H).
LCMS m/e LCMS m/e 502 (M+H)⁺.

実施例１１３
１−［４−（１−フェニル−１−エチニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

１−［４−（１−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３５ｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０１０ｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下６時間攪拌した。ついで混合物を蒸留し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０２７ｇ、９１％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 3.0, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H), 3.92 and 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H), 3.32 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 5.8, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H).
LCMS m/e 430 (M+H)⁺.

実施例１１４
１−［４−（１−フェニル−１−（２−イソプロピルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法：スキーム４７のとおり、１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．１０１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２（０．００４ｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物にピペリジン（２ｍＬ）、ついでイソプロピルアセチレン（０．１１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシールド管中１００℃で３時間加熱し、ついで溶媒を真空除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して淡黄色固体の標記化合物（０．２１２ｇ、２２％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ (回転異性体の１：１混合物) 8.02 及び 7.99 (s, 1H), 7.45及び7.43 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 4.04及び4.03, (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.84 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.73及び2.67 (pent, J= 6.8 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.21及び1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/e 472 (M+H)⁺.
実施例１１５〜１１８の化合物は実施例１１４の方法で調製する。

実施例１１５
１−［４−（１−フェニル−１−（２−シクロプロピルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製:

一般的方法により調製して固体の標記化合物（２１％収率）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17及び9.16, (s, 1H), 8.02及び8.01, (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46及び7.43 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.05及び4.03 (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.83 (dd, J =5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.46 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.85-0.63 (m, 4H).
LCMS m/e 468 (M+H)⁺.

実施例１１６
１−［４−（１−フェニル−１−（２−ヒドロキシメチルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法により調製し、ＭｅＯＨから結晶化後、固体状の標記化合物(２２％収率)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08及び8.05 (d J= 3.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 4.44及び4.38 (s, 2H), 4.05及び4.04 (s, 3H), 3.95及び3.94 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.8 Hz, 1H).
LCMS m/e 460 (M+H)⁺.

実施例１１７
１−［４−（１−フェニル−１−（２−メトキシメチルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法により調製して、固体状の標記化合物(５９％収率)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 及び 9.14 (br s, 1H), 8.02及び8.01 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46及び7.44 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 4.28及び4.22 (s, 1H), 4.05及び4.04 (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 3.39及び3.34 (s, 3H), 2.88 (dd, = 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J= 5.8, 6.3 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/e 474 (M+H)⁺.

実施例１１８
１−［４−（１−フェニル−１−（２−フェニルエチン−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法により調製して固体状の標記化合物(２９％収率)を得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 8.04及び8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.27 (m, 11H), 4.05及び4.04, (s, 3H), 3.94及び3.93 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.69 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 5.5, 5.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 5.1, 6.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H).
LCMS m/e 506 (M+H)⁺.

実施例１１９
１−［４−（１−フェニル−１−（２−カルボキシエチン−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

ＬＤＡ［ｉＰｒ_２ＮＨ（０．１５ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）とｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）から調製］のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−７８℃でＡｒ下１−［４−（１−フェニル−１−エチニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．１６０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、ついで大過剰量の粉末状ドライアイスをフラスコ内に直接加えた。混合物を室温で一晩放温し、ついで１０％ＨＣｌ水溶液で反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、集めた有機層を洗浄（Ｈ_２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ついで濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０２６ｇ、１５％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.15及び8.12 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 4.04及び4.03, (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.88 (m 1H), 3.69 (dd, J= 5.3, 6.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.97 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 5.5, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H).
LCMS m/e 474 (M+H)⁺.

３−トリメチルスタンニル−５−カルボキシエチルピリジンの調製：

３−ブロモ−５−カルボキシエチルピリジン（０．１０８ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル２スズ（０．０８８ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）混合物をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。ついで反応容器を密閉し、混合物を８０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。冷却した混合物を蒸留乾固し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけて澄明な黄色油状物の標記化合物（０．１１３ｇ、７７％）を得た。
LCMS: m/e 316 (M+H)⁺．

４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

3-トリメチルスタンニル-5-カルボキシエチルピリジン(0.298g、0.949mmol)と4-(1-ブロモ-1-フェニル-メチレン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.334mL、0.949mmol)の無水THF(5mL)混合物をＡｒ泡流下１０分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスホニウム)パラジウムジクロリド(0.033g、0.047mmol)を加え、ついで反応容器を密閉し、混合物を90℃(油浴温度)で16時間加熱した。冷却した混合物を蒸留乾固し、残渣をクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-EtOAc、7:3)にかけて澄明な黄色油状物の標記化合物(0.294g、73%)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).
LCMS: m/e 423 (M+H)⁺.

４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：

４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．３３４ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温下さらに３０分間攪拌し、ついでロッシェル塩の飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を止めた。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して澄明は褐色油状物の標記化合物（０．０４６ｇ、８７％）を得た。
LCMS: m/e 381 (M+H)⁺.

実施例１２０
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

実施例７０の一般的方法と同様の方法で調製して、白色固体の標記化合物（８％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 4H), 1.60 (br s, 1H).
LCMS: m/e 564 (M+H)⁺.

実施例１２１
１−［４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：

実施例７０の一般的方法と同様に調製し、白色固体の標記化合物（１２％収率）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.07 (m, 6H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS: m/e 606 (M+H)⁺.

追加の実験手順：
実施例１２９ａ
｛１−［２−（４−フルオロ−７−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル

実施例１２９ａは実施例１１０と同様にして調製した。

４−［１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジンの調製：

Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と２−（シアノメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に５℃、Ａｒ下、ＮａＨＭＤＳ溶液（１ＭＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で止め、ついで混合物を蒸留乾固した。残渣をＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温下２０時間保存し、ついで再度蒸留乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３×２、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて暗赤色の半固体状の標記化合物（０．２１２ｇ、８０％）を得、これを次の工程にそのまま用いた。
LCMS m/e 267 (M+H)⁺.

実施例１２２
１−［４−（１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

一般的方法：オキサリルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に５℃、Ａｒ下、ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を加え、同温度で１０分間攪拌を続けた。ついで混合物を−２０℃に冷却し、４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ−ＤＣＭ（１：２、１．５ｍＬ）を滴下し、更に１時間−２０℃で攪拌を継続した。この混合物に４−［１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジン（０．０６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０８０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）混合物を加えた。この混合物を５℃で１時間攪拌し、ついで蒸発乾固した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製してベージュ色固体の標記化合物（０．０３７ｇ、３１％）を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (m, 2H).
LCMS m/e 499 (M+H)⁺.
実施例１２３〜１２９の化合物は実施例１２２と同様にして調製した。

実施例１２３
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾチアゾール−２−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製してベージュ色固体の標記化合物(２０％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
LCMS m/e 488 (M+H)⁺.

実施例１２４
１−［４−（１−シアノ−１−チアゾール−５−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(５１％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (br s,1H), 8.79 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 7.96 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (dd,J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (dd,J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (dd,J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J= 5.6, 3.9 Hz, 1H).
LCMS m/e 438 (M+H)⁺.

実施例１２５
１−［４−（１−シアノ−１−（２，３，５−トリメチルチエン−４−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して黄色固体の標記化合物(2％収率)を得た。
LCMS m/e 479 (M+H)⁺.

実施例１２６
１−［４−（１−シアノ−１−チエン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して、白色固体の標記化合物(７％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 (br s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 4.19 (s, 1.5H), 4.17 (s, 1.5H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H).
LCMS m/e 437 (M+H)⁺.

実施例１２７
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾフラン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して、白色固体の標記化合物(５％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (br s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.03 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
LCMS m/e 471 (M+H)⁺.

実施例１２８
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾチエン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製:

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(２０％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.46 (br s, 1H), 8.00 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.05 (s, 1.5H), 4.02 (s, 1.5H), 3.90 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 1.5 Hz), 3.85 (s, 1.5H), 3.63 (m, 3H), 3.35 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H).
LCMS m/e 487 (M+H)⁺.

実施例１２９
１−［４−（１−シアノ−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：

上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(１５％収率)を得た。
¹Hnmr (400 MHz, CDCl₃) δ 9.46 (br s, 1H), 8.0-7.75 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 4.02 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.91 (dd, J= 6.0, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H) 2.96 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 6.1, 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/e 514 (M+H)⁺.

生物学
・“μＭ”はμモルを意味する。
・“ｍＬ”はミリリットルを意味する。
・“μｌ”はマイクロリットルを意味する。
・“ｍｇ”はミリグラムを意味する。
表１−２で報告した結果を得るために用いた材料および実験手法は以下に示す。

細胞
・ウィルス産生ヒト胎児腎臓細胞株、２９３Ｔを、１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis, MO）含有ダルベッコ改良イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）で増殖させた。
・ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４を発現するウィルス感染ヒト上皮細胞株、Ｈｅｌａ細胞を１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis , MO）含有および０．２ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin、Invitrogen, Carlsbad, CA）追加ダルベッコ改良イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）で増殖させた。

ヒト胎児腎臓２９３細胞をＨＩＶ−１内包ＤＮＡ発現ベクターと、エンベロープ欠失突然変異およびＨＩＶ−１ネフ配列の代わりに挿入したルシフェラーゼリポーター遺伝子を含有するプロウィルスｃＤＮＡとでトランスフェクションしてウィルス単発感染リポーターウィルスを製造した（チェンら、参考文献４１）。トランスフェクションは製造業者（Invitrogen, Carlsbad, CA）により記載されているようにリポフェクトアミンプラス（Lipofectamine PLUS）試薬を用いて行った。

実験
１．ＨｅｌａＣＤ４細胞を、１ウェル当たり１０％ウシ胎児血清含有ダルベッコ改良イーグル培地１００μＬ、１×１０^４細胞／ウェルの細胞濃度で９６穴プレートに移植し、一晩インキュベーションした。
２．化合物は２μＬジメチルスルホキシド溶液で加え、最終アッセイ濃度が≦１０μＭになるようにした。
３．単発感染リポーターウィルスを含むダルベッコ改良イーグル培地１００μＬをプレート上の細胞と化合物に、感染の多重度（ＭＯＩ）約０．０１で加え、各ウェル当たり２００μＬの最終容量とした。
４．ウィルス感染細胞は摂氏３７℃でＣＯ_２インキュベーター中インキュベーションし、感染７２時間後に集めた。
５．製造業者（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の記載の通り、ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイキットを用いて、感染した細胞におけるウィルス由来ＤＮＡからのルシフェラーゼ発現を測定することにより、ウィルス感染をモニターした。感染した細胞上清を除き、溶解緩衝液（５０μＬ）を各ウェルに加えた。１５分後、再構成したばかりのルシフェラーゼアッセイ試薬５０μＬを各ウェルに添加した。ルシフェラーゼ活性をウォーレスマイクロベータシンチレーションカウンターを用いルミネセンスを測定することにより定量した。
６．各化合物の阻害パーセントは、各化合物存在下で感染した細胞内におけるルシフェラーゼ発現レベルを、化合物非存在下感染した細胞に見られるルシフェラーゼ発現のパーセンテージを定量し、１００から得られた値を引くことにより計算できる。
７．ＥＣ_５０は本発明化合物の抗ウィルス能を比較する方法を供する。５０％阻害有効濃度（ＥＣ_５０）はマイクロソフトエクセルＸＩフィット曲線当てはめソフトウェア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting software）で計算した。各化合物において曲線は、４パラメーターロジスティックモデル（モデル２０５）を用いて１０個の異なる濃度で計算したパーセント阻害から得た。化合物のＥＣ_５０データは表２に示す。表１は表２のデータのキーである。
結果：

本発明化合物は経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、点滴含む）、吸入スプレー、または直腸内投与で、通常の非毒性薬理学的に許容される担体、アジュバントおよび希釈剤を含有した単位投与製剤で投与できる。

よって、本発明によれば、ＨＩＶ感染やＡＩＤＳのようなウィルス感染治療方法およびそのための医薬組成物が提供される。治療は、そのような治療を要する患者に、薬理学的に許容される担体および本発明化合物の治療有効量からなる医薬組成物を投与することを特徴とする。

医薬組成物は、経口投与用懸濁液や錠剤；鼻スプレー、滅菌注射用製剤、例えば、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁液、または坐剤が挙げられる。

懸濁液で経口投与される場合、これらの組成物は医薬製剤分野でよく知られた技術により調製され、バルクを小分けするための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘着増加剤としてのメチルセルロース、および本分野でよく知られた甘味料／風味料を含有していてもよい。速溶性錠剤としては、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸２カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は本分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤等を含有していてもよい。

注射用溶液または懸濁液は通常の技術にしたがって、好適な非毒性、非経口投与に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、または生理食塩液、または好適な分散剤または加湿剤および懸濁剤、例えば、合成モノ−またはジグリセリドを含む滅菌、無刺激性の不揮発性油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を用いて調製できる。

本発明化合物はヒトに経口投与する場合は、体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの投与量を分割して投与することが出来る。好ましい投与量範囲は体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇを分割して経口投与する。他の好ましい投与量範囲は体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇを分割して投与する。しかしながら、特殊な患者に対する具体的投与レベルおよび投与頻度は変更することができ、投与する化合物の活性、代謝安定性、およびその化合物の効果を発揮する時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特殊な病状の重篤度、および治療を受けるホスト等に依存することは、理解されるであろう。

Claims

式Ｉの化合物およびその薬理的に許容される塩。

式中、Ｚは

Ｑは

からなる群から選ばれる基；
−Ｗ−は

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ^８、ＸＲ^９、およびＢからなる群から選ばれる基；
ｍは２；
Ｒ^６はＯまたは全く存在しない；
Ｒ^７は（ＣＨ_２）_ｎＲ^１０；
ｎは０−６；
Ｒ^１０はＨ、（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル及びＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選ばれる基；
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１−６）アルキルまたはフェニル；
破線は炭素−炭素間結合を示すかあるいは全く存在しない；
Ｄは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３２、ＣＯＲ^３２、ＣＯＯＲ^８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基；
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してＫ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、およびヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選ばれる基である。但し、ｍが１でＡがベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルの場合は、Ｄは−Ｈではない；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２はそれぞれ独立してＨ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、（Ｃ_１−６）アルキルはハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ_２から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい；
Ｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは独立して１〜３個の同一または異なるハロゲン、又はＦ群から選ばれる１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選ばれる基；
Ｆは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^２５Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは１〜３個の同一または異なるハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる基；
Ｇは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^２５Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる基；
Ｋは（Ｃ_１−３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−３）アルコキシ、ハロゲン及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^２８は水素及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基；
ＸはＮＲ^３１、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる基；
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１はそれぞれ独立して水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは独立してＪ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；
Ｊは（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−６）アルキル、−ＮＲ^３２Ｒ^３３、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ^３２Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３３、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^２８及び−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロアリール、又はフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、アミノ、またはメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；及び
Ｒ^３２とＲ^３３は独立して水素及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ_１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、メチル、またはＣＦ_３基で置換されていてもよい。
Ｚが

Ｒ^１が水素；
破線は炭素炭素間結合を示し；及び
Ｒ^６は存在しない、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^７が水素；及び
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２がそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、Ｒ^１５−Ｒ^２２の最大で１つがメチルである、
請求項２記載の化合物。
Ｑが下記（Ａ）群または（Ｂ）群から選ばれる基である請求項３記載の化合物。

（但し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、メトキシまたはハロゲン）；及び

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシまたはハロゲン）
Ｑが下記（Ａ）群、（Ｂ）群及び（Ｃ）群から選ばれる基である請求項４記載の化合物。

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲン、Ｒ^３は水素）；

（但しＲ^２及びＲ^３は水素）；及び

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲン；及びＲ^３とＲ^４は水素）
Ｑが

（但し、Ｒ^２は水素、メトキシ又はハロゲン；Ｒ^３は水素；及びＡはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基であり、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよい；及びヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である）
請求項４記載の化合物。
Ｑが

Ｒ^２及びＲ^３は水素；及び
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルおよびチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
Ｑが

Ｒ^２が水素、メトキシ又はハロゲン；
Ｒ^３とＲ^４が水素；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
Ｑが

Ｒ^２が水素、メトキシ又はハロゲン；
Ｒ^３とＲ^４が水素；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル又はヘテロアリールは同一または異なる１〜３個のハロゲン又は同一または異なる１〜２個のＦ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項３、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４である、
請求項１０記載の化合物。
Ｂがヘテロアリールで、該ヘテロアリールは同一または異なる１〜３個のハロゲン又は同一または異なる１〜２個のＦ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項１０記載の化合物。
Ｄが水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３２、ＣＯＲ^３２、ＣＯＯＲ^８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは（１）フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選ばれる５員環基；又は（２）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる６員環基；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、又はアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項３または５記載の化合物。
Ｄが（Ｃ_１−６）アルキルで、該（Ｃ_１−６）アルキルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物。
Ｄが（Ｃ_１−６）アルキニルで、該（Ｃ_１−６）アルキニルがＧ群から選ばれる１個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物。
Ｄが（Ｃ_３−６）シクロアルキルである、
請求項１３記載の化合物。
Ｄが−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３である、
請求項１３記載の化合物。
Ｄが−ＳＯ_２Ｒ^３２である、
請求項１３記載の化合物。
Ｄがハロゲンである、
請求項１３記載の化合物。
Ｄがフェニルで、該フェニルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項３、５および１３のいずれか１項記載の化合物。
Ｄがフェニルで、該フェニルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよく、及び
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項２０記載の化合物。
Ｄが３，５−ジフルオロフェニルである、
請求項２１記載の化合物。
Ｄが３−ヒドロキシメチルフェニルである、
請求項２１記載の化合物。
Ｄが３−メチル−フェニルで、該メチルが一個のヘテロアリール基で置換され、該ヘテロアリールが同一又は異なる１〜３個のハロゲンまたは１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールがフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる、
請求項２１記載の化合物。
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項３、６、７、８、９および１３のいずれか１項記載の化合物。
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項７、９および２５のいずれか１項記載の化合物。
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、および
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項６記載の化合物。
ヘテロアリールが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリジルである、
請求項２５記載の化合物。
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいオキサゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいピラゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
Ｄが１個のハロゲン又はメチル基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリル；
Ａがピリジル又はフェニル；及び
ＢがＦ群から選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項６記載の化合物。
Ｄが１個のハロゲン又はメチル基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリル；
Ａがピリジル又はフェニル；及び
Ｂが、それぞれ独立してＦ群から選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、又はテトラゾリルである、
請求項６記載の化合物。
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールで、該ヘテロアリールがハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−メトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である、
請求項５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２９Ｒ^３０、−チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピロリジニル及びＮ−ピロリドニル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項４、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
Ｂが、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ヘテロアリール、ピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−ピロリドニル及びトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３、４、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
Ｂが、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項５記載の化合物。
Ｂが、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３８記載の化合物。
Ｂが、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３９記載の化合物。
Ｂが、ピラゾリルで、該ピラゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
Ｂが、トリアゾリルで、該トリアゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
Ｂが、テトラゾリルで、該テトラゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２及び−ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
下記化合物から選ばれる１種である請求項１記載の化合物。
請求項１〜４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容される塩の抗ウィルス作用有効量と、薬理的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤。
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ流入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス作用有効量をさらに含有することを特徴とする、ＨＩＶによる感染症を治療するための、請求項４５記載の医薬製剤。
請求項１〜４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分とする、抗ウィルス剤。
ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調整剤及びＨＩＶ流入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬をさらに含有する、請求項４７記載の抗ウィルス剤。
ＨＩＶ治療用である、請求項４７記載の抗ウィルス剤。
ＨＩＶ治療用である、請求項４８記載の抗ウィルス剤。