PL216388B1

PL216388B1 - Indolowe, azaindolowe i heterocykliczne 4-alkenylopiperydynoamidy, ich zastosowanie i preparat farmaceutyczny je zawierający

Info

Publication number: PL216388B1
Application number: PL373603A
Authority: PL
Inventors: Tao Wang; John F. Kadow; Nicholas A. Meanwell; Kap-Sun Yeung; Zhongxing Zhang; Zhiwei Yin; Zhilei Qiu; Daniel H. Deon; Clint A. James; Edward H. Ruediger; Carol Bachand
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2014-03-31
Also published as: BRPI0311541B1; KR20050013558A; ZA200409504B; CL2003001087A1; IL165200A0; JP2006507326A; TW200406397A; EP1513832A4; IL165200A; RU2323934C2; MXPA04011670A; AR040230A1; PE20040526A1; RS101304A; NZ536661A; CO5631440A2; AU2003301958B2; GEP20074152B; US20040063744A1; KR101001811B1

Description

Przedmiotem wynalazku są indolowe, azaindolowe i heterocykliczne 4-alkenylo-piperydynoamidy, ich zastosowanie i preparat farmaceutyczny je zawierający. Związki według wynalazku są biologicznie aktywne, w związku z powyższym wykazują lecznicze właściwości. W szczególności, wynalazek dotyczy nowych 4-alkenylo-piperydynowych pochodnych, które charakteryzują się wyjątkową, przeciwwirusową aktywnością. Dokładniej, przedmiotem wynalazku są związki przydatne do leczenia HIV i AIDS.

Zakażenie wirusem HIV-1 (ludzki wirus niedoboru odporności 1) w dalszym ciągu stanowi istotny problem medyczny; według danych szacunkowych, pod koniec roku 2002, na całym świecie było 42 milionów zakażonych. Liczba przypadków HIV i AIDS (nabyty zespół niedoboru odporności) rośnie szybko. W roku 2002, zgłoszono około 5,0 miliona nowych przypadków i 3,1 miliona ludzi zmarło z powodu AIDS.

Obecnie, dostępne leki do leczenia HIV obejmują dziewięć nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (RT) lub zatwierdzonych kombinacji pojedynczych leków (zydowudyna lub AZT (czyli Retrovir®), dydanozyna (czyli Videx®), stawudyna (czyli Zerit®), Iamiwudyna (czyli 3TC lub Epivir®), zalcytabina (czyli DDC lub Hivid®), bursztynian abakawiru (czyli Ziagen®), tenofovir disoproxil fumarate (czyli Viread®), Combivir® (zawiera 3TC plus AZT), Trizivir® (zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę); trzy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: newirapina (czyli Viramune®), delawirdyna (czyli Rescriptor®) i efawirenz (czyli Sustiva®) oraz siedem peptydomimetycznych inhibitorów proteaz lub zatwierdzonych preparatów: sakwinawir, indinawir, ritonawir, nelfinawir, amprenawir, Iopinawir i Kaletra® (lopinawir i Ritonawir).

Każdy z tych leków stosowany samodzielnie może tylko tymczasowo ograniczyć replikację wirusa. Jednakże, stosowane łącznie, leki te wykazują silne działanie na wiremię i postęp choroby. Właściwie, w wyniku powszechnego stosowania terapii łączonej, ostatnio odnotowano znaczące ograniczenie liczby zgonów pośród pacjentów z AIDS. Jednakże, pomimo tych imponujących wyników, terapie łączone ostatecznie zawodzą u 30 do 50% pacjentów. Za niepełne hamowanie wrażliwych wirusów może odpowiadać niewystarczająca siła leku, niestosowanie się pacjenta do zaleceń, ograniczona penetracja tkanek oraz właściwe dla danego leku ograniczenia w pewnych typach komórek (np. większość analogów nukleozydów nie ulega fosforylacji w komórkach w fazie spoczynku). Ponadto, przy niższych niż optymalne stężeniach leku, następuje duża szybkość replikacji i szybki obrót HIV-1 w połączeniu z częstymi mutacjami, co prowadzi do pojawienia się szczepów Iekoopornych i niepowodzeń w leczeniu (Larder i Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones i in.; Schinazi i in.; Vacca i Condra; Flexner; Berkhout i Ren i in.; (odnośne pozycje literaturowe 6-14)). Tak więc, dla zapewnienia większej ilości opcji terapeutycznych, potrzeba nowych środków przeciw HIV o odmiennej oporności i korzystnych właściwościach farmakokinetycznych, jak również bezpiecznych.

Obecnie na rynku dominują leki przeciw HIV-1 będące albo nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy albo peptydomimetycznymi inhibitorami proteaz. Ostatnio, w leczeniu zakażeń HIV wzrasta rola nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) (Pedersen & Pedersen, pozycja literaturowa nr 15). W piśmiennictwie opisano co najmniej 30 różnych klas NNRTI (De Clercq, pozycja literaturowa nr 16), a kilka NNRTI przebadano w próbach klinicznych. Do użytku klinicznego dopuszczono także dipirydodiazepinone (newirapina), benzoxazinone (efawirenz) i bis(heteroarylowe) pochodne piperazyny (delawirdyna). Jednakże, główna wada opracowywania i stosowania TNNRTI polega na tendencji do gwałtownego powstawania szczepów lekoopornych, zarówno w hodowlach tkankowych jak i u leczonych osób, szczególnie tych poddawanych monoterapii. W wyniku tego, zainteresowano się identyfikacją NNRTI mniej podatnych na rozwinięcie oporności (Pedersen & Pedersen, pozycja literaturowa nr 15). Niedawno pojawił się artykuł zawierający przegląd nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy: Perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection. (Buckheit, pozycja literaturowa nr 99).

Pojawiła się praca przeglądowa obejmująca zarówno NRTI jak i NNRTI (De clercq, pozycja literaturowa nr 100). Opublikowano przegląd obecnego stanu leków przeciw HIV (De Clercq, pozycja literaturowa nr 101).

Kilka pochodnych indolu, takich jak indolo-3-sulfony, piperazynyloindole, pirazynyloindole i 5H-indolo[3,2-b][1,5]-benzotiazepina opisano jako inhibitory odwrotnej transkryptazy (Greenlee i in., odsyłacz 1; Williams i in., odsyłacz 2; Romero i in., odsyłacz 3; Font i in., odsyłacz 17; Romero i in., odsyłacz 18; Young i in., odsyłacz 19; Genin i in., odsyłacz 20; Silvestri i in., odsyłacz 21). Indolo-2PL 216 388 B1

-karboksyamidy również opisano jako inhibitory adhezji komórkowej i infekcji HIV (Boschelli i in., US

5424329, odsyłacz 4). 3-podstawione naturalne pochodne indolu (Semikochliodynol A i B, didemetyloasterichinon i isocochliodinol) ujawniono jako inhibitory proteazy HIV-1 (Fredenhagen i in., odsyłacz 22).

Strukturalnie pokrewne amidowe pochodne azaindolu ujawniono uprzednio (Kato i in., odsyłacz 23; Levacher i in., odsyłacz 24; Dompe Spa, WO-09504742, odsyłacz 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, odsyłacz 5(b); Sobering Corp., US-05023265, odsyłacz 5(c)). Jednakże, te substancje różnią się od zastrzeganych tu związków, ponieważ są to raczej monoamidowe pochodne azaindolu niż niesymetryczne piperydyno-4-alkenylowe pochodne azaindolu, jak również nie ma wzmianki na temat zastosowania tych związków do leczenia infekcji wirusowych, szczególnie HIV. Piperazynylowe pochodne indolu i azaindolu ujawniono w trzech innych zgłoszeniach PCT i w wydanym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr. zgłoszenia patentowego (odsyłacz 93-95, 106). Te związki opisują oksoacetylopodstawione piperazynyloamidy. Żadna spośród tych aplikacji nie ujawnia piperydynoalkenylowych związków, takich jak opisano według tego wynalazku. Wybór grupy przyłączonej do podstawnika oksoacetylowego ma podstawowe znaczenie dla aktywności związków i obecność tylko pewnych grup zapewnia osiągnięcie przez związek użytecznego poziomu działania przeciwwirusowego i leczniczych właściwości.

Zgłoszenie PCT nr WO 97/24350 opisuje antagonistów tachychiny, których część ma podobną budowę do niewielkiej ilości związków w tym zgłoszeniu:

Część zastrz. w WO 97/24350 H

wybrane snośród, takich iak

A i B oznaczają albo 2 atomy C lub jeden z nich oznacza atom N

R

R oznacza atom H, atom fluorowca, grupę hydroksy lub Ci-galkilooksy z 1 lub 2 podstawniki _j _ . _ atom fluorowca Ci-^alkil lub mono_, di_ lub trifluorowcometyl, 2 podstawniki wybrane spośród, takich jak atom fluorowca, Cj-^alkil lub mono-, di- lub trifluorowcometyl.

Te związki nie są objęte zakresem zastrzeżeń patentowych tego wynalazku.

Poniższe odsyłacze literaturowe ani nie ujawniają ani nie sugerują nowych związków według wynalazku oraz ich zastosowania do hamowania infekcji HIV.

Cytowane odsyłacze literaturowe Dokumenty patentowe

1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Opis patentowy St.

Zjedn. Ameryki Płn. nr 5124327.

2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, Μ.Ε.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent

530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT zgłoszenie WO 93/01181.

4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 5424329.

5. (a) Mantovanini, M.; Meiillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxamides as antitussive agents. PCT zgłoszenie WO 95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, I; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl i carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity.

PL 216 388 B1

PCT zgłoszenie WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5023265.

Inne publikacje

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer highlevel resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 245, 1155-1158.

7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.

8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3),

61-67.

9. Morris-Jones, S.; Moile, G.; Easterbrook, PJ. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, (5(8), 1049-1061.

10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142.

11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272.

12. Hexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs viral fitness. J Biomed. Sci, 1999, 6, 298-305.

14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.

15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 70, 285-314.

16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999,54,26-45.

17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. i Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-b]indolea as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995,30, 963-971.

18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C i Tarpley, W.G.

Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanosulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]pyridinyl]piperazine momomehtansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508.

19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indol-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.

20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. i Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275.

21. Silvestri, R.; Artico, M.; Brano, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Mentis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148.

22. Fredenhagen, A.;Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401.

23. Kate, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. Nowy 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357.

PL 216 388 B1

24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.

25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, LI. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl Soedin., 1987,1206-1209.

26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhqntov, L.N. Some reactions of 5-cyano6-chloro-7-aza-indoles and latam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106.

27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convinient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamid metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamid. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropirazynes: Synthesis (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamid, an intermediate in preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoilation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoksyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling czynnik with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93.

29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oksoalkoksy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 134-137.

30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis 4-arnino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pirydyn-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.

31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3,2-b]-, -[2,3-c]- and-[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.

32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-&]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663.

33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of tienopyridines. XXIV. Two transformations of tieno[2,3-b]-pyridin 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976,13, 1197-1200.

34. Antonini, L; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis 4-amino-1-3-D-ruibofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-&]pyridine (1-Deazatubercidin) as potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261.

35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinolines 1-oxides. Part II N-Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34.

36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one etap synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355.

37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75.

7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino-and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233.

38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.

39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkilation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.

40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant Iuciferase-encoding viruses. J. Virol, 1994, 68, 654-660.

PL 216 388 B1

41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. „The Practice of Peptide Synthesis 2^nd Ed., Springer-Verlag:

Berlin Heidelberg, Germany, 1994.

42. Albericio, F. i in., J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R. i in., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.

44. (a) Jaszay Z. M. i in., Synth. Commun., 1998 28, 2761 i odsyłacze literaturowe tam cytowane; (b) Bernasconi, S. i in., Synthesis, 1980, 385.

45. (a) Jaszay Z. Μ. i in., Synthesis, 1989, 745 i odsyłacze literaturowe tam cytowane; (b) Nicolaou, K. C. i in., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.

46. Ooi, T. i in., Synlett. 1999, 729.

47. Ford, R. E. i in., J. Med. Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S, i in., Bristol-Myers Squibb Unpublished Results, (b) Wang, W. i in., Tetrahedron Lett. 1999,40, 2501.

49. Brook, M. A. i in., Synthesis, 1983, 201.

50. Yamazaki, N. i in., Tetrahedron Lett. 1972,5047.

51. Barry A. Bunin „The Combinatorial Index 1998 Academic Press, San Diego / London str.

78-82.

52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and

Sons Nowy York.

53. M.D. Mullican i in., J.Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective groups in organic synthesis 3rd ed. / Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts.

Nowy York : Wiley, 1999.

55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The pronciples of heterocyclic Chemistry New York :

Academic Press, 1968.

56. Paquette, Leo A. Principles of modern heterocyclic chemistry Nowy York : Benjamin.

57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford (Oxfordshire); Nowy York : Pergamon Press, 1984. 8 v.

58. Katritzky, Alan R; Handbook of heterocyclic 1st ed. Oxford (Oxfordshire); Nowy York;

Pergamon Press, 1985.

59. Davies, David I; Aromatic Heterocyclic Oxford; Nowy York: Oxford University Press, 1991.

60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; Nowy York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.

61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed. London; Nowy York

Chapman & Hall, 1995.

62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995.

63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford;

Nowy York: Pergamon, 1996,11 v. in 12 : ill.; 28 cm.

64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: strusture, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; Nowy York: G. Thieme, 1995.

65. Grimmett, M. R. Imidazoles and benzimidazoles Synthesis London; San Diego; Academic

Press, 1997.

66. Advances in heterocyclic chemistry. Publikowane w Nowym Yorku przez Academic Press, od 1963 roku do chwili obecnej.

67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex : Longman,

1997. 4 14 str.; ill.; 24 cm.

68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org.

Chem. 1996, 5, 1-53.

69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N.

Y.) (1997), 50, 1-652.

70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139.

73. Kamitori, Y. i in., Heterocycles, 1994, 37(7), 153.

74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976,13, 989.

PL 216 388 B1

75. a) Kende, A.S. i in., Org. Photochem. Synth. 1972,1, 92. b) Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966,11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837.

76. Hulton i in., Synth. Comm. 1979, 9, 789.

77. Pattanayak, B.K. i in., Indian J. Chem. 1978,16,1030.

78. Chemische Berichte 1902, 35,1545.

79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.

80. Moubarak, L, Vessiere, R. Synthesis 1980, tom 1, 52-53.

81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260.

82. Roomi i in., Can J. Chem. 1970, 48,1689.

83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994,59,1589.

84. Nitz, T.J. i in., J. Org. Chem. 1994,59, 5828-5832.

85. Bowden, K. i in., J. Chem. Soc. 1946, 953.

86. Nitz, TJ. i in., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

87. Scholkopf i in., Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.

88. (a) Behun, J. D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, PJ. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamid, an intermediate in the praparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, L; Lugtenburg, J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.

89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of monoBenzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis procainamid metabolites. N-acetyl desethylprocainamid and desethylprocainamid. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., w druku.

91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.

92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.

93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 6,469,006. Preparation of antiviral indolexoacetyl piperazine derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US00/14359), zgłoszenie WO 0076521 A1, złożone 24 maja, 2000, opublikowane 21 grudnia, 2000.

94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr. patent 6476034 i Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation od antiviral azaindole derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US01/02009), zgłoszenie WO 0162255 A1, złożone 19 stycznia, 2001, opublikowane 30 sierpnia 2001.

95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indolexoacetic piperazine derivatives. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn., Zgłoszenie nr 10/027612 złożone 19 grudnia 2001, które jest częściową kontynuacją zgłoszenia opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr. 09/888,686 złożonego 25 czerwca 2001 (odpowiadającego PCT Int. Appl. (PCT/US01/20300), zgłoszenie WO 0204440 A1, złożone 26 czerwca 26, 2001, opublikowane 17 stycznia, 2002.

96. J. L. Marco, S. T. Ingate, and P. M. Chinchon Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644.

97. C. Thomas, F. Orecher, and P.Gmeiner Synthesis 1998, 1491.

98. M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, and D. W. Miskell.

99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442.

100. Balzarini, J.; De Clercq, E., Antiretroviral Therapy 2001, 31-62.

101. E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89.

102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit. Curr. Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506.

103. T. W. von Geldern i in., J. Med. Chem 1996, 39, 968.

104. M. Abdaoui i in., Tetrahedron 2000, 56, 2427.

105. W. J. Spillane i in., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677.

PL 216 388 B1

106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei. Compisition and Antiviral Activity of Substituted Azaindolexoacetic Piperazine Derivatives. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn., Zgłoszenie nr 10/214982 złożone sierpnia 7, 2002, które jest częściową kontynuacją zgłoszenia opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 10/038,306 złożonego 2 stycznia, 2002 (odpowiadającego PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455), zgłoszenie WO 02/062423 A1, złożone 2 stycznia, 2002, opublikowane 15 sierpnia, 2002.

Istota wynalazku

Niniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze I, ich kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie u pacjentów podatnych lub cierpiących na infekcję wirusem takim jak HIV. Związki o wzorze I, które obejmują nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub ich hydraty, o wzorze opisanym poniżej. O ile, nie określono tego inaczej, każde rozwiązanie szczególnej postaci wynalazku jest zależne od poprzedzającego rozwiązania.

Wynalazek obejmuje związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są skutecznymi środkami przeciwwirusowymi, działającymi szczególnie jako inhibitory HIV.

Pierwszym rozwiązaniem według wynalazku są indolowe, azaindolowe, heterocykliczne 4-alkenylopiperydynoamidy o wzorze (I), w którym: Z oznacza

Q jest wybrany z grupy obejmującej grupy o wzorach:

w których:

₁

R¹ oznacza atom wodoru;

₂

R² oznacza atom wodoru, metoksyl lub atom fluoru;

₃

R³ oznacza atom wodoru;

R⁴ oznacza atom wodoru, metoksyl, atom chloru, triazoli, pirazynyl, 2-aminopirazynyl, pirymidynyl, 2-aminopirymidynyl, 4-metylosulfonylofenyl, 4-aminosulfonylofenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-aminokarbonylofenyl, 4-pirolidynokarbonylofenyl, 4-piperydynokarbonylofenyl, 4-izopropylokarbonylofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, 4-hydroksykarbonylofenyl, 3-hydroksykarbonylofenyl, 3-etoksykarbonylofenyl, 4-cyjanofenyl, 3-metylotriazolil, pirazolil, 3-metylopirazolil, oksazolil, tiazolil lub 3-aminopirazolil;

R⁵ oznacza atom wodoru lub oksadiazolil;

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza atom wodoru; m oznacza 2;

-W- oznacza grupę o wzorze

PL 216 388 B1

w którym:

D oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, fenyl, atom chloru, atom bromu, metyl, atom fluoru, metylosulfonyl, aminokarbonyl, tiazolil, pirydynyl, oksadiazolil, 5-metylo-oksadiazolil, 5-trifluoro-oksadiazolil, furyl, 3-metylo-tiofuryl, pirazynyl, 3-metoksyfenyl, 4-cyjanofenyl, 3,5-dimetyloizoksazolil, oksazolil, 4-metoksyfenyl, 4-metylo-tiofenyl, 4-fIuorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-fIuorofenyl, 3-metylotiofenyl, 5-etylo-oksadiazol, 5-izopropylooksadiazolil, 5-cyklopropylo-oksadiazolil,

5-hydroksyoksa-diazolil, 5-hydroksymetylo-oksadiazolil, 3,5-difIuorofenyl, 2,5-dimetoksypirydynyl, 5-etoksykarbonylopirazynyl, 2-metylo-tiazolil, pirazynyl, trimetylosililoetynyl, etynyl, izo-propyloetynyl, cyklopropyloetynyl, hydroksymetyloetynyl, metoksymetyloetynyl, fenyloetynyl, karboksyetynyl, 5-hydroksymetylopirydynyl lub 5-etoksykarbonylopirydynyl;

A oznacza fenyl, pirydynyl, benzoimidazolil, 5-fenylo-oksadiazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2,3,5-trimetylotienyl, tienyl, benzofuranyl, benzotienyl, 4-fenylotiazolil;

R¹⁵ oznacza atom wodoru lub metyl;

R¹⁶ oznacza atom wodoru;

R¹⁷ oznacza atom wodoru;

R¹⁸ oznacza atom wodoru;

R¹⁹ oznacza atom wodoru;

R²⁰ oznacza atom wodoru;

R²¹ oznacza atom wodoru lub metyl;

R²² oznacza atom wodoru;

- - oznacza wiązanie węgiel-węgiel;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany spośród niżej przedstawionych związków:

PL 216 388 B1

Przykład 13

Przykład 14

Przykład 18

PL 216 388 B1

Przykład 70 Przykład 71

Przykład 72 Przykład 73

PL 216 388 B1

Przykład 113 , Przykład 114

Przykład 115 Przykład 116

PL 216 388 B1

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku będący związkiem o wzorze

PL 216 388 B1 w którym R oznacza niżej wyszczególnione grupy:

Korzystny jest związek według wynalazku będący związkiem o wzorze

w którym R¹ i R² oznaczają niżej wyszczególnione grupy:

PL 216 388 B1

R¹	R²
/	Br
\_N	Br
<?v \=N	ξν
	m.A_nV
\=_N	ζκ
\=N	'U.
< V \_N	_FXX
N-N^Z Me-XX
N-l/ ΜβΆΧ	C
N-N^Z	XX
N-N^Z Μβ'ΧΧ	,ο.
N-N^Z MeXX	Ν-Ν Me-X₀X
N-N^Z MeA?	S—-A Me-X_NX-

Dalszym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną przeciwwirusowo ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I), w tym jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, stosowany do leczenia zakażeń wirusowych, a zwłaszcza stosowany do leczenia zakażenia wirusem HIV.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia zakażeń wirusowych, a zwłaszcza zakażenia wirusowego, którym jest zakażenie wirusem HIV.

Ponieważ związki według wynalazku mogą posiadać centra asymetrii, dlatego też mogą tworzyć diastereoizomeryczne i enancjomeryczne postacie związków oraz ich mieszaniny.

„Atom fluorowca odnosi się do atomów takich jak atom chloru, bromu, jodu czy fluoru.

„Aryl odnosi się do wszystkich węglowych pierścieni monocyklicznych lub skondensowanych policyklicznych (tj., pierścieni, które oddzielają sąsiadujące pary atomów węgla) posiadających całkowicie sprzężony układ elektronów pi. Przykładami, bez ograniczenia, grup arylowych są fenyl, naftalenyl i antracenyl. Grupa arylowa może być podstawiona lub niepodstawiona. Korzystne podstawniki stanowi jedna lub więcej z grup wybranych spośród, takich jak alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl, pierścień heteroalicykliczny, hydroksy, alkoksy, arylooksy, heteroarylooksy, heteroalicyklooksy, tiohydroksy, tioarylooksy, tioheteroarylooksy, tioheteroalicyklooksy, cyjano, atom fluorowca, nitro, karbonyl,

PL 216 388 B1

O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonoamido, trifIuorowcometyl, ureido, amino i -NR^xR^y, w którym R^x and R^y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, karbonyl, C-karboksy, sulfonyl, trifluorowcometyl oraz połączony, pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heteroalicykliczny.

Stosowany tu termin „heteroaryl odnosi się do pierścieni monocykiicznych lub skondensowanych (tj., pierścieni, które oddzielają sąsiadujące pary atomów węgla) zawierających jeden lub więcej atomów wybranych spośród, takich jak atom azotu, tlenu i siarki oraz ponadto, mających całkowicie sprzężony układ elektronów pi. O ile nie określono tego inaczej, grupa heteroarylowa może być przyłączona poprzez atom węgla lub atom azotu pierścienia. Należy zwrócić uwagę, że termin heteroaryl obejmuje także N-tlenek macierzystego heteroarylu, o ile taki N-tlenek jest chemicznie możliwy i znany w dziedzinie. Przykładami, bez ograniczenia, grup heteroarylowych są furyl, tienyl, benzotienyl, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirolil, piranyl, tetrahydropiranyl, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, chinolinyl, izochinolinyl, purynyl, karbazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, pirazynyl, diazynyl, pirazyna, triazynyltriazyna, tetrazynyl i tetrazolil. Korzystne podstawniki stanowią jedna lub więcej grup wybranych spośród, takich jak alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl, pierścień heteroalicykliczny, hydroksy, alkoksy, arylooksy, heteroarylooksy, heteroalicyklooksy, tioalkoksy, tiohydroksy, tioarylooksy, tioheteroarylooksy, tioheteroalicyklooksy, cyjano, atom fluorowca, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonoamido, trifIuorowcometyl, ureido, amino i -NR^xR^y, w którym R^x i R^y mają powyżej zdefiniowane znaczenia.

Stosowany tu termin grupa „heteroalicykliczna odnosi się do pierścieni monocyklicznych lub skondensowanych, zawierających jeden lub więcej atomów wybranych spośród, takich jak atom azotu, tlenu i siarki. Pierścienie są wybrane spośród takich, które zapewniają trwały układ wiązań i nie dotyczą nie występujących układów. Pierścienie mogą także zawierać jeden lub więcej wiązań podwójnych. Jednakże, pierścienie nie posiadają całkowicie sprzężonego układu elektronów pi. Przykładami, bez ograniczenia, pierścieni heteroalicykiicznych są: azetydynyi, piperydyl, piperazynyl, imidazolinyl, tiazolidynyl, 3-pirolidyn-1-yl, morfoiinyl, tiomorfolinyl i tetrahydropiranyl. Korzystne podstawniki stanowią jedna lub więcej grup wybranych spośród, takich jak alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl, pierścień heteroalicykliczny, hydroksy, alkoksy, arylooksy, heteroarylooksy, heteroalicyklooksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioarylooksy, tioheteroarylooksy, tioheteroalicyklooksy, cyjano, atom fluorowca, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonyl, silil, guanyl, guanidyno, ureido, fosfonyl, amino oraz -NR^XR^y, W której R^xi R^y mają powyżej zdefiniowane znaczenia.

Termin „alkil odnosi się do nasyconego, alifatycznego węglowodoru i obejmuje grupy prostołańcuchowe oraz rozgałęzione. Korzystnie, grupa alkilowa zawiera 1 do 20 atomów węgla (ilekroć pojawia się zakres liczbowy np. „1-20, oznacza to, że grupa, w tym przypadku grupa alkilowa, może zawierać 1 atom węgla, 2 atomy węgla, 3 atomy węgla, itd., aż do 20 atomów węgla). Korzystniejsza jest grupa alkilowa średniej wielkości, zawierająca 1 do 10 atomów węgla. Najbardziej korzystny jest niższy alkil zawierający 1 do 4 atomów węgla. Grupa alkilowa może być podstawiona lub niepodstawiona. Korzystne podstawniki stanowią jedna lub więcej grup wybranych spośród, takich jak trifluorowcoalkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl, pierścień heteroalicykliczny, hydroksy, alkoksy, arylooksy, heteroarylooksy, heteroalicyklooksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioarylooksy, tioheteroarylooksy, tioheteroalicyklooksy, cyjano, atom fluorowca, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonyI oraz połączony, pięcio- lub sześcioczlonowy pierścień heteroalicykliczny.

Termin „cykloalkil odnosi się do węglowych pierścieni monocyklicznych lub skondensowanych (tj., pierścieni, które oddzielają sąsiadujące pary atomów węgla), w których jeden lub więcej pierścieni nie mają całkowicie sprzężonego układu elektronów pi. Przykładami, bez ograniczenia, grup cykloalkilowych są cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, cykloheptan, cykloheptatrien i adamantan. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona lub niepodstawiona. Korzystne podstawniki stanowią jedna lub więcej grup wybranych spośród, takich jak alkil, aryl, heteroaryl, pierścień heteroalicykliczny, hydroksy, alkoksy, arylooksy, heteroarylooksy, heteroalicyklooksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioarylooksy, tioheteroarylooksy, tioheteroalicyklooksy, cyjano, atom fluorowca, nitro, karbonyl, tiokarbohyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido,

PL 216 388 B1

C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonoamido, trifIuorowcometanosulfonyI, silil, guanyl, guanidyno, ureido, fosfonyl, amino oraz -NR^xR^y, w której R^x i R^y mają powyżej zdefiniowane znaczenia.

Termin „alkenyl oznacza grupę alkilową, tutaj zdefiniowaną, zawierającą co najmniej dwa atomy węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel.

Termin „alkinyl oznacza zdefiniowaną tutaj grupę alkilową, zawierającą co najmniej dwa atomy węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel.

Termin „hydroksy oznacza grupę -OH.

Termin „alkoksy oznacza, zdefiniowane tutaj grupy, zarówno -O-alkilową jak i -O-cykloalkilową.

Termin „arylooksy oznacza, zdefiniowane tutaj grupy, zarówno -O-arylową jak i -O-heteroarylową.

Termin „heteroarylooksy oznacza grupę -O-heteroarylową, w której heteroaryl ma znaczenie podane wyżej.

Termin „heteroalicyklooksy oznacza grupę -O-heteroalicykliczną, w której pierścień heteroalicykliczny ma znaczenie podane wyżej.

Termin „tiohydroksy oznacza grupę -SH.

Termin „tioalkoksy oznacza, zdefiniowane tutaj grupy, zarówno S-alkilową jak i -S-cykloalkilową.

Termin „tioarylooksy oznacza, zdefiniowane tutaj grupy, zarówno -S-arylową jak i -S-heteroarylową.

Termin „tioheteroarylooksy oznacza grupę -S-heteroarylową, w której heteroaryl ma znaczenie podane wyżej.

Termin „tioheteroalicyklooksy oznacza grupę -S-heteroalicykliczną, w której pierścień heteroalicykliczny ma znaczenie podane wyżej.

Termin „karbonyl oznacza grupę -C(=O)-R, gdzie R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl (wiązany poprzez atom węgla z pierścienia) i pierścień heteroalicykliczny (wiązany poprzez atom węgla z pierścienia), z których każdy ma zdef iniowane tu znaczenie.

Termin „aldehyd oznacza grupę karbonylową, w której R oznacza atom wodoru.

Termin „tiokarbonyl oznacza grupę-C(=S)R, w której R ma znaczenie tu podane.

Termin „keto oznacza grupę -CC(=O)C-, w której atom węgla, znajdujący się z jednej lub obu stron ugrupowania C=O, może być składową grupy wybranej spośród, takich jak alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl lub pierścień heteroalicykliczny.

Termin „trifluorowcometanokarbonyl oznacza grupę Z3CC(=O)-, w której Z oznacza atom fluorowca.

Termin „C-karboksy oznacza grupy -C(=O)O-R, w których R ma znaczenie tu podane.

Termin „O-karboksy oznacza grupę RC(-O)O-, w której R ma znaczenie tu podane.

Termin „kwas karboksylowy oznacza grupę C-karboksylową, w której R oznacza atom wodoru.

Termin „trifluorowcometyl oznacza grupę -CZ3, w której Z oznacza atom fluorowca o podanym tu znaczeniu.

Termin „trifluorowcometanosulfonyl oznacza grupy Z3CS(=O)2-, w których Z ma znaczenie podane wyżej.

Termin „trifIuorowcometanosulfonoamido oznacza grupę Z3CS(=O)2NR^x-, w której Z i R^x mają podane tu znaczenia.

Termin „sulfinyl oznacza grupę -S(=O)-R, w której R ma znaczenie tu podane i ponadto, może oznaczać tylko wiązanie; tj., -S(O)-.

Termin „sulfonyl oznacza grupę -S(=O)2R, w której R ma znaczenie tu podane i ponadto, może oznaczać tylko wiązanie; tj., -S(O)-.

Termin „S-sulfonoamido oznacza grupę -S(=O)2NR^xR^y, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „N-sulfonoamido oznacza grupę RS(=O)2NR^x-, w której R^x ma znaczenie tu podane.

Termin „O-karbamyl oznacza grupę -OC(=O)NR^xR^y o podanym tu znaczeniu.

Termin „N-karbamyl oznacza grupę R^xOC(=O)NR^y, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „O-tiokarbamyl oznacza grupę -OC(=S)NR^xR^y, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „N-tiokarbamyl oznacza grupę R^xOC(=S)NR^y-, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „amino oznacza grupę -NH2.

Termin „C-amido oznacza grupę -C(=O)NR^xR^y, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „C-tioamido oznacza grupę -C(=S)NR^xR^y, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

PL 216 388 B1

Termin „N-amido oznacza grupę R^xC(=O)NR^y-, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „ureido oznacza grupę -NR^xC(=O)NR^yR^y2, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia i R^y2 ma takie samo znaczenie jak R^x i R^y.

Termin „guanidyno oznacza grupę -R^xNC(=N)NR^yR^y2, w której R^x, R^y i R^y2 mają podane tu znaczenia.

Termin „guanyl oznacza grupę R^xR^yNC(=N)- grupa, w której R^x i R^y mają podane tu znaczenia.

Termin „cyjano oznacza grupę -CN.

Termin „silil oznacza grupę -Si(R)3, w której R ma znaczenie tu podane.

Termin „fosfonyl oznacza grupę P(=O) (OR^x)2, w której R^x ma znaczenie tu podane.

Termin „hydrazyno oznacza grupę -NR^xNR^yR^y2, w której R^x, R^y i R^y2 mają podane tu znaczenia.

Dowolne dwie sąsiadujące grupy R mogą być połączone z utworzeniem dodatkowego pierścienia arylowego, cykloalkilowego, heteroarylowego lub heterocyklicznego, skondensowanego z pierścieniem niosącym grupy R.

Oczywiste jest, że atomy azotu w układach heteroarylowych mogą „uczestniczyć w tworzeniu wiązań podwójnych w pierścieniu heteroarylowym, i dotyczy to tworzenia wiązań podwójnych w dwóch strukturach tautomerycznych obejmujących pięcioczłonowe pierścienie heteroarylowe. Warunkuje to możliwość podstawienia atomów azotu, co jest dobrze znane w dziedzinie. Ujawnienie i zastrzeżenia patentowe według wynalazku opierają się na znanych, ogólnych zasadach tworzenia wiązań chemicznych. Zrozumiałe jest, że zastrzeżenia patentowe nie obejmują znanych w literaturze związków niewystępujących lub o nietrwałej budowie.

Wynalazek obejmuje fizjologicznie dopuszczalne sole i proleki ujawnionych tutaj związków. Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól, stosowany tu i w zastrzeżeniach patentowych, obejmuje nietoksyczne sole addycyjne z zasadami. Odpowiednie sole obejmują związki pochodzącę od kwasów organicznych i nieorganicznych, takich jak, bez ograniczenia, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, sulfinowy kwas, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas sorbinowy, kwas akonitowy, kwas salicylowy, kwas ftalowy, itp. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól obejmuje również sole grup kwasowych, takich jak grupa karboksylowa z przeciwjonami jak amon, sole metali alkalicznych, szczególnie sodu lub potasu, metali ziem alkalicznych, szczególnie wapnia lub magnezu i sole odpowiednich zasad organicznych, takich jak niższe alkiloaminy (metyloamina, etyloamina, cykloheksyloamina, itp.) lub sole podstawionych niższych alkiloamin (np. alkiloamin podstawionych grupami hydroksylowymi, takich jak dietanoloamina, trietanoloamina lub tris(hydroksymetylo)aminometan) lub zasad, takich jak piperydyna lub morfolina.

Termin „środek przeciwwirusowy w skutecznej ilości oznacza tutaj całkowitą ilość każdego z aktywnych składników według wynalazku, która wystarcza do zapewnienia wymiernych korzyści pacjentowi, tj. leczenia ostrych stanów objawiającego się hamowaniem zakażenia HIV. W przypadku gdy stosowany u danego pacjenta składnik aktywny, podawany jest pojedynczo, termin odnosi się do tego pojedynczego składnika. W przypadku gdy stosuje się łączenie, termin odnosi się do łącznych ilości aktywnych składników, które powodują skutek terapeutyczny, czy to podawane łącznie, kolejno czy jednocześnie. Stosowane tu i w zastrzeżeniach patentowych terminy „leczyć, leczenie, sposób leczenia oznaczają zapobieganie lub łagodzenie chorób związanych z zakażeniem HIV.

Związki według wynalazku można łączyć z jednym lub wieloma środkami przydatnymi w leczeniu AIDS. Przykładowo, związki według wynalazku można podawać z dobrym skutkiem, zarówno w okresach poprzedzających zakażenie i/lub po zakażeniu, w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi przeciw AIDS, immunomodulatorami, środkami przeciwzakażnymi, lub szczepionkami w skutecznych ilościach, takimi jak te w tablicy poniżej.

Środki przeciwwirusowe

Nazwa leku	Producent	Wskazania
097	Hoechst/Bayer	Zakażenie HIV, AIDS, ARC (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (RT))
Amprenawir 141 W94 GW 141	Glaxo Wellcome	Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)
Abakawir (1592U89) GW 1592	Glaxo Wellcome	Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor RT)

PL 216 388 B1

Acemannan

Acyklowir

AD-439

AD-519

Dipiwoksyl adefowiru AL-721

Interferon alfa

Ansamycyna LM 427

Przeciwciało neutralizujące nieprawidłowy, pH-labilny interferon alfa

AR177

Beta-fluoro-ddA

BMS-232623 (CGP-73547)

BMS-234475 (CGP-61755)

CI-1012

Cidofovir

Curdlan sulfate

Immunoglobulina przeciw cytomegalowirusowi

Cytovene

Gancyklowir

Delawirydyna

Siarczan dekstranu ddC

Dideoksycytydyna ddI

Dideoksyinozyna

DMP-450

Efawirenz (DMP 266) (-)6-chloro4-(S)-cyklopropyletynylo-4 (S)trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1benzoksazyn-2-on, STOCRINE EL10

Famcyklowir

FTC

Carrington Labs (Irving, TX)

Burroughs Wellcome

Tanox Biosystems

Gilead Sciences Ethigen (Los

Angeles, CA)

Glaxo Wellcome

Adria Laboratories (Dublin, OH)

Erbamont (Stamford, CT)

Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)

Aronex Pharm

National Cancer Institute

Bristol-Myers Squibb/Novartis

Warner-Lambert

Gilead Science

AJI Pharma USA

MedImmune

Syntex

Pharmacia-Upjohn

Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan)

Hoffman-La Roche

Bristol-Myers Squibb

AVID (Camden, NJ)

DuPont Merck

Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)

Smith Kline

Emory University

ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC, w połączeniu z AZT

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Zakażenie HIV, ARC, HIV dodatnia PGL, AIDS

Mięsak Kaposiego, HIV, w połączeniu z retrowirem

ARC

AIDS, ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Choroby związane z AIDS

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)

Zakażenie HIV 1

CMV zapalenie siatkówki, opryszczka, wirus brodawczaka

Zakażenie HIV

CMV zapalenie siatkówki

Zagrożenie wzroku

CMV, obwodowe CMV zapalenie siatkówki

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor RT)

AIDS, ARC, bezobjawowe zakażenie HIV

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC; w połączeniu z AZT/d4T

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (nienukleozydowy inhibitor RT)

Zakażenie HIV

Półpasiec, opryszczka pospolita

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor odwrotnej transkryptazy)

PL 216 388 B1

GS 840

HBY097

Hiperycyna

Ludzki rekombinowany interferon beta

Interferon alfa-n3

Indinawir

ISIS 2922

KNI-272

Lamiwudyna, 3TC

Lobucavir

Nelfinawir

Newirapina

Novapren

Peptyd T sekwencja oktapeptydowa

Fosfonomrówczan trisodowy

PNU-140690

Probukol

RBC-CD4

Ritonawir

Sakwinawir

Stawudyna; d4T

Didehydrodeoksytymidyna

Walacyklowir

Virazole

Ribawiryna

VX-478

Zalcytabina

Zydowudyna; AZT

Tenofovir disoproxil, fumarate

Gilead

Hoechst Marion Roussel

VIMRx Pharm.

Triton Biosciences (Almeda, CA)

Interferon Sciences

Merck

ISIS Pharmaceuticals

National Cancer Institute

Glaxo Wellcome

Bristol-Myers Squibb

Agouron

Pharmaceuticals

Boeheringer Ingleheim

Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)

Peninsula Labs (Belmont, CA)

Astra Pharm.

Products, Inc.

Pharmacia Upjohn

Vyrex

Sheffield Med. Tech (Houston, TX)

Abbott

Hoffmann-LaRoche

Bristol-Myers Squibb

Glaxo Wellcome

Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)

Vertex

Hoffmann-LaRoche

Glaxo Wellcome

Gilead

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor odwrotnej transkryptazy)

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (nienukleozydowy inhibitor odwrotnek transkryptazy Zakażenie HIV, AIDS, ARC

AIDS, mięsak Kaposiego, ARC

ARC, AIDS

Zakażenie HIV, AIDS, ARC, bezobjawowe zakażenie HIV, także w połączeniu z AZT/ddI/ddC CMV zapalenie siatkówki Choroby związane z HIV

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor odwrotnej transkryptazy); także razem z AZT Zakażenie CMV

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor RT)

Inhibitor HIV

AIDS

CMV zapalenie siatkówki, zakażenie HIV, inne zakażenia CMV

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)

Zakażenie HIV, AIDS

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC (inhibitor proteazy)

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Opryszczka narządów płciowych i zakażenia CMV

Bezobjawowe zakażenie HIV, LAS, ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC

Zakażenie HIV, AIDS, ARC, with

AZT

Zakażenie HIV, AIDS, ARC, mięsak Kaposiego, w połączeniu z innymi terapiami

Zakażenie HIV, AIDS,

PL 216 388 B1

(Viread®)	(inhibitor odwrotnej transkryptazy)
Combivir®	GSK	Zakażenie HIV, AIDS, (inhibitor odwrotnej transkryptazy)
Bursztynian abaka wiru (czyli Ziagen®)	GSK	Zakażenie HIV, AIDS, (inhibitor odwrotnej transkryptazy)
	IMMUNOMODULATORY
Nazwa leku	Producent	Wskazania
AS-101	Wyeth-Ayerst	AIDS
Bropirimine, Acemannan	Pharmacia Upjohn Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)	Zaawansowany AIDS, AIDS, ARC
CL246, 738	American Cyanamid Lederle Labs	AIDS, mięsak kaposiego
EL10	Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)	Zakażenie HIV
FP-21399	Fuki ImmunoPharm	Zapobiega fuzji HIV z komórkami CD4+
Interferon gamma	Genentech	ARC, w połączeniu z TNF (czynnik martwicy nowotworu)
Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów	Genetics Institute Sandoz	AIDS
Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów	Hoechst-Roussel Immunex	AIDS
Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów	Schering-Plough	AIDS, łącznie z AZT
Immunostymulant cząstek rdzeniowych HIV	Rorer	Pacjenci seropozytywni HIV
IL-2 Interleukina-2	Cetus	AIDS, w połączeniu z AZT
IL-2 Interleukina-2	Hoffman-LaRoche Immunex	AIDS, ARC, HIV, w połączeniu z AZT
IL-2 Interleukina-2 (aldesleukina)	Chiron	AIDS, zwiększa ilość komórek CD4
Immunoglobulina dożylna (ludzka)	Cutter Biological (Berkeley, CA)	AIDS u dzieci, w połączeniu z AZT
IMREG-1	Imreg (New Orleans, LA)	AIDS, miesak Kaposiego, ARC, PGL
MREG-2	Imreg (New Orleans, LA)	AIDS, miesak Kaposiego, ARC, PGL
Imutiol (dietyloditiokarbaminian sodu)	Merieux Institute	AIDS; ARC
Interferon alfa-2	Schering Plough	Mięsak kaposiego z AZT, AIDS
Enkefalina metioninowa	TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)	AIDS, ARC
MTP-PE Muramylotripeptyd	Ciba-Geigy Corp.	Mięsak Kaposiego
Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów	Amgen	AIDS, w połączeniu z AZT
Remune	Immune Response Corp.	Immunoterapia

PL 216 388 B1 rCD4 rekombinowany rozpuszczalny ludzki CD4 hybrydy rCD4-IgG

Rekombinowany rozpuszczalny ludzki CD4

Interferon alfa-2a

SK&F106528

Rozpuszczalny T4

Tymopentyna

Czynnik martwicy nowotworu; TNF

Nazwa leku

Klindamycyna z prymachiną

Flukonazol

Pastylka, pastylka z nystatyną

Ornidyl (eflornityna)

Izetionian pentamidyny (domięśniowo i dożylnie)

Trimetoprym

Trimetoprym/sulfa

Piritrexim

Izetionian pentamidyny do inhalacji Spiramycyna

Intrakonazol-R51211

Trimetreksat

Daunorubicyna

Rekombinowana ludzka erytropoetyna

Rekombinowany ludzki hormon wzrostu

Octan megestrolu

Testosteron

Całkowite żywienie dojelitowe

Genentech

Biogen

Hoffman-La Roche

Smith Kline

Immunobiology Research

Institute (Annandale, NJ)

Genentech

ŚRODKI PRZECIWZAKAŹNE Producent Pharmacia Upjohn Pfizer

Squibb Corp.

Merrell Dow

LyphoMed (Rosemont, IL)

Burroughs Wellcome

Fizons Corporation

Rhone-Poulenc

Janssen-Pharm.

Warner-Lambert

NeXstar, Sequus

Ortho Pharm. Corp.

Serono

Bristol-Myers Squibb

Alza, Smith Kline

Norwich Eaton

Pharmaceuticals

AIDS, ARC

Mięsak Kaposiego AIDS, ARC, w połączeniu z AZT Zakażenie HIV

Zakażenie HIV

ARC, w połączeniu z interferonem gamma

Wskazania

PCP

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, kandydoza

Zapobieganie kandydozie jamy ustnej

PCP

Leczenie PCP

Przeciwbakteryjny

Leczenie PCP

Profilaktyka PCP

Biegunka spowodowana przez

Cryptosporidium

Histoplazmoza;

kryptokokowi zapalenie opon mózgowych PCP

Mięsak Kaposiego

Ciężka niedokrwistość związana z leczeniem AZT

Wyniszczenie związane z AIDS, kacheksja

Leczenie anoreksji związanej z

AIDS

Wyniszczenie związane z AIDS

Biegunka i zaburzenia wchłaniania związane z AIDS

Ponadto, związki według wynalazku można stosować w połączeniu z inną klasą środków do leczenia AIDS, nazywanych inhibitorami wnikania HIV. Przykłady takich inhibitorów wnikania HIV omówiono w Drugs of the Future 1999, 24(12), str. 1355-1362; Cell, tom 9, str. 243-246, 29 października

1999; i Drug Discovery Today, tom 5, nr 5, maj 2000, str. 183-194.

PL 216 388 B1

Zrozumiałe jest, że zakres połączeń związków według wynalazku ze środkami przeciwwirusowymi przeciw AIDS, immunomodulatorami, środkami przeciwzakaźnymi, inhibitorami wnikania HIV lub szczepionkami nie ogranicza się do spisu w powyższej tablicy, ale obejmuje w zasadzie dowolną kombinację jakichkolwiek kompozycji farmaceutycznych przydatnych do leczenia AIDS.

Korzystne połączenia stanowią jednoczesną lub naprzemienną terapię związkiem według wynalazku i inhibitorem proteazy HIV i/lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV.

Ewentualny czwarty składnik w połączeniu to nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV, taki jak AZT, 3TC, ddC lub ddl. Korzystnym inhibitorem proteazy HIV jest indinawir, który stanowi siarczan etanolanu N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanylo)-2(R)-fenylometylo-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamidu i syntetyzuje się go według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5413999. Indinawir na ogół podaje się trzy razy dziennie w dawce 800 mg. Innymi korzystnymi inhibitorami proteazy są neifinawir i ritonawir. Kolejnym korzystnym inhib i torem proteazy HIV jest sakwinawir, który podaje się trzy razy dziennie w dawce 600 lub 1200 mg. Efawirenz należy do korzystnych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV. Wytwarzanie ddC, ddl i AZT opisano także w EPO 0484071. Te połączenia mogą mieć nieoczekiwane działanie ograniczające rozprzestrzenianie się i stopień zakażenia HIV. Korzystne połączenia obejmują (1) indinawir i efawirenz, oraz, ewentualnie, AZT i/lub 3TC i/lub ddl i/lub ddC; (2) indinawir i jakikolwiek AZT i/lub ddl i/lub ddC i/lub 3TC, w szczególności, indinawir i AZT i 3TC; (3) stawudyna i 3TC i/lub zydowudyna; (4) zydowudyna i Iamiwudyna i 141W94 i 1592U89; (5) zydowudyna i lamiwudyna.

W takich połączeniach, związek według wynalazku i inne aktywne środki można podawać oddzielnie lub łącznie. Ponadto, podawanie jednego składnika może poprzedzać, być równoczasowe lub późniejsze w stosunku do podania innego środka (innych środków).

Skróty

W opisie wynalazku i przykładach stosuje się następujące skróty, których większość jest dobrze znana w dziedzinie. Niektóre użyte skróty oznaczają:

h = godzina (godziny) rt = temperatura pokojowa mol = mol (mole) mmol = milimol (milimole) g = gram (gramy) mg = miligram (gramy) ml = mililitr (mililitry)

TFA = kwas trifIuorooctowy

DCE = 1,2-dichloroetan

CH2CI2 = dichlorometan

TPAP = nadrutenian tetrapropyloamoniowy

THF = tetrahydofuran

DEPBT = 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazyn-4(3H)-on

DMAP = 4-dimetyloaminopirydyna

P-EDC = 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid na nośniku polimerowym

EDC = 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid

DMF = N,N-dimetyloformamid

Zasada Hunig'a = N,N-diizopropyloetyloamina mCPBA = kwas metachloronadbenzoesowy azaindol = 1H-pirolopirydyna

4- azaindol = 1H-pirolo[3,2-b]pirydyna

5- azaindol = 1H-pirolo[3,2-c]pirydyna

6- azaindol = 1H-pirolo[2,3-c]pirydyna

7- azaindol = 1H-pirolo[2,3-b]pirydyna

PMB = 4-metoksybenzyl

DDQ = 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon

Otf = trifIuorometanosulfonoksy

NMM = 4-metylomorfolina

PIP-COPh = 1-benzoilpiperazyna

NaHMDS = heksametylodisilazydek sodu (bis(trimetylosililo)amidek sodu

EDAC = 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid

PL 216 388 B1

TMS = trimetylosilil DCM = dichlorometan DCE = dichloroetan

MeOH = metanol

THF = tetrahydrofuran

EtOAc = octan etylu

LDA = diizopropylamidek litu

TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametylopiperydynolit

DME = dimetoksyetan

DIBALH = wodorek diizobutyloglinu HOBT = 1-hydroksybenzotriazol CBZ = benzyloksykarbonyl

PCC = chlorochromian pirydyny

Poniżej przedstawiono metody syntezy i działanie przeciw HIV-1 związków obejmujących pochodne 4-alkenylopiperydynoamidu.

Otrzymywanie związków według wynalazku:

Opis etapu D: jak przedstawiono na schemacie A, związek pośredni H-W (w którym W odpowiada zastrz. 1 i H oznacza atom wodoru), można sprzęgać z kwasem QC(O)C(O)OH (który można także przedstawić jako Z-OH), stosując standardowy czynnik sprzęgający tworzący wiązanie amidowe lub wiązanie peptydowe. Najczęściej stosuje się kombinację EDAC i trietyloaminy w tetrahydrofuranie lub BOPCl i diizopropyloetyloaminy w chloroformie, lecz można również stosować DEPBT lub inny czynnik sprzęgający taki jak PyBop. Kolejnym przydatnym czynnikiem sprzęgającym jest HATU (L.A. Carpino i in., J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994,201-203; A. Virgilio i in., J.Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581). Ogólna procedura stosowania tego czynnika jest następująca: kwas (1 równoważnik) i H-W-A lub chlorek (2 równoważniki) w DMF miesza się w temperaturze pokojowej w czasie od 1 godziny do 2 dni. W jednej porcji dodaje się HATU (2 równoważniki) i następnie DMAP (3 równoważniki). Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 do 15 godzin (postęp reakcji monitoruje się standardowymi metodami, tj. TLC, LC/MS). Mieszaninę przesącza się przez bibułę filtracyjną, zbierając ciało stałe. Przesącz zatęża się, po czym dodaje się wodę. Mieszaninę przesącza się ponownie i ciało stałe przemywa się wodą. Uzykane osady łączy się i przemywa wodą. W dziedzinie znanych jest wiele czynników sprzęgających wiązanie amidowe i prawie wszystkie z nich są odpowiednie do otrzymywania sprzężonych amidów.

Jak wymieniono powyżej, DEPBT (3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazyn-4(3H)-on) i N,N-diizopropyloetyloamina, powszechnie znane jako zasada Hunig'a, stosuje się według innej efektywnej metody tworzenia wiązania amidowego (etap D), co daje związki według zastrz. 1. DEPBT pochodzi z firmy Adrich lub wytwarza się według procedury wskazanej w odsyłaczu 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Typowo stosuje się obojętny rozpuszczalnik, taki jak DMF czy THF lecz można też stosować inne aprotonowe rozpuszczalniki.

Reakcje tworzenia wiązania amidowego można prowadzić w opisanych powyżej korzystnych warunkach tj. opisanych poniżej warunkach EDC, innych warunkach sprzęgania opisanych w tym zgłoszeniu lub w alternatywnych warunkach lub stosując czynnik sprzęgający tworzący wiązanie amidowe, co opisano dalej w tym zgłoszeniu, do tworzenia podstawników R2-R5. W tym zgłoszeniu podano pewne specyficzne przykłady, nie ograniczające jego zakresu.

Alternatywnie, kwas można przekształcić w ester metylowy, stosując z nadmiarem diazometan w THF/eter. Ester metylowy w suchym THF można poddać reakcji z amidkiem litu związku pośredniego H-W. Amidek litu związku H-W, Li-W powstaje w reakcji związku pośredniego 1 z bistrimetylosililamidkiem litu w THF w ciągu 30 minut w lodowo-wodnej łaźni chłodzącej. W podobny sposób można wytworzyć amidki sodu lub potasu, które stosuje się gdy pożądane są związki o większej reaktywności. Można również stosować inne estry, takie jak ester etylowy, fenylowy lub pentafIuorofenylowy,

PL 216 388 B1 które wytwarza się stosując standardowe metody. Na schemacie A1 przedstawiono ogólną reakcję sprzęgania z zastosowaniem metody sprzęgania BOP-Cl, podczas gdy na schemacie A2 przedstawiono specyficzną reakcję, która stanowi wzór reakcji sprzęgania stosowanych do wytwarzania związków o wzorze I lub ich prekursorów.

Schemat A1

PL 216 388 B1

Schemat A4

Jak przedstawiono na schematach B i C, związki o wzorze I można także otrzymać w reakcji aminy, H-W z halogenkiem kwasowym QC(O)C(O)-Cl (przedstawianym też jako Z-Cl), typowo w obecności zasady, aminy trzeciorzędowej z wytworzeniem pożądanego związku według wynalazku. Takie reakcje zazwyczaj mogą zaczynać się w temperaturze około 2°C i następnie ogrzewa się do temperatury otoczenia, jakkolwiek w razie potrzeby można stosować niższe temperatury lub nawet ogrzewanie. Reakcję QC(O)C(O)-Cl (Z-Cl) z odpowiednim H-W-A w obecności trzeciorzędowej aminy (3-10 równoważników), takiej jak trietyloamina czy diizopropyloetyloamina w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dichloroetan, eter dietylowy, dioksan, THF, acetonitryl, DMF lub podobnym, prowadzi się w temperaturach w zakresie od 0°C do temperatury refluksu. Najbardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są dichlorometan, dichloroetan lub THF. Reakcję można monitorować metodą LC/MS.

Kwasy QC(O)C(O)OH (Z-OH) można przekształcić w chlorki kwasowe QC(O)C(O)-Cl (Z-Cl), stosując chlorek oksalilu w rozpuszczalniku, takim jak benzen, chlorek tionylu albo czysty lub zawierający katalizującą ilość DMF. Zależnie od substratu można stosować temperatury pomiędzy 0°C a temperaturą refluksu.

Schemat C

X=Cl, Br, I

Metody sprzęgania piperazynoamidów do pochodnych oksoacetylowych opisali Blair, Wang, Wallace oraz Wang, odsyłacze literaturowe odpowiednio 93-95 i 106. Załączone tu na zasadzie odsyłacza są całkowite ujawnienia w dokumentach, takich jak opis patentowy St. Zjedn. Ameryki, Patent nr 6469006 wydany 22 października 2002; opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6476034 wydany 5 listopada 2002; opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr zgłoszenia 10/027612, złożony 19 grudnia, 2001, który jest częściową kontynuacją opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 09/888686 złożonego 25 czerwca 2001 (odpowiadającego zgłoszeniu PCT nr WO 02/04440, opublikowanemu 17 stycznia 2002); i opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr zgłoszenia 10/214982 złożony 7 sierpnia, 2002, który jest częściową kontynuacją opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 10/038306 złożonego 2 stycznia, 2002 (odpowiadającego zgłoszeniu PCT nr WO 02/62423 opublikowanemu 15 sierpnia 2002). Metody opisane w odsyłaczach literaturowych, stosowane do sprzęgania indolowych lub aza36

PL 216 388 B1 indolowych kwasów nadoctowych do piperazynoamidów, można stosować do wytwarzania związków według wynalazku, z tym, że zamiast piperazynobenzamidów stosuje się piperydynoalkeny.

Ogólne schematy:

Schemat D przedstawia użyteczny sposób wytwarzania związków o wzorze H-W, w którym W ma podane w opisie i zastrzeżeniach patentowych znaczenia. Metoda ta jest najlepsza w przypadku gdy D oznacza grupę, która obniża PKA atomów wodoru z sąsiednich grup metylenowych. Mogą to być np. grupy cyjanowe, sulfonylowe, amidowe itp., jak wyspecyfikowano w zastrzeżeniach. Korzystnie mogą występować grupy arylowe lub heteroarylowe opisane w zastrzeżeniu 1. Mogą to być także inne grupy opisane w zastrzeżeniu 1. Jako zasady stosuje się alkoholany alkoholi C1 do C4 ale również inne zasady, takie jak dialkiloamidki litu, sodu lub potasu czy odpowiadające bistrimetylosililoamidki.

Wytwarzanie związków pośrednich:

Schemat D

D=hetero aryl, aryl, alkil Związek pośredni 1 Metaloorganiczny = MgBr, Li, CeCl2, ZnBr

Jak przedstawiono na schemacie E, dodanie czynnika metaloorganicznego do ketonu może dawać związek pośredni, trzeciorzędowy alkoholan, który ulega reakcji protonowania i katalizowanej kwasowo eliminacji z wytworzeniem pożądanego wiązania podwójnego. Jak pokazano, pewna ilość czynnika metaloorganicznego może wystarczyć ale w wielu przypadkach, może być potrzebny dodatkowy równoważnik (w sumie co najmniej dwa), do kompensacji w reakcji odbezpieczania atomu azotu z grupy aminowej.

Schemat F

reakcji tworzenia wiązania podwójnego, opartych na reakcjach Wittig'a, Horner'a Emmons'a, Petersen'a lub Arsen'a. Ogólne omówienia tej metodologii oraz kierunki zastosowań zawarte są w następujących odsyłaczach literaturowych: Wadsworth, W.S, Jr., „Organic Reactions, Dauben, W.G., Ed., Wiley, Nowy York, 1977, 25, 73. McMurry, I.E. Acct. Chem. Res. 1983,16,405. Cushman, M. i in., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Gdy Z oznacza trifenylofosfinę, w celu wytworzenia ylidu fosforowego w THF, można stosować butylolit lub LDA, następnie otrzymany ylid poddaje się reakcji z ketonem uzyskując pożądany produkt. Czynniki oparte na fosfinianie lub tlenku fosfiny można stosować z podobnymi zasadami lub z metanolanem lub etanolanem sodu czy potasu w odpowiednim alkoholu.

PL 216 388 B1

Schemat G

Schemat H

Metal=SnR3, B(OH)2, AlR2, MgBr i podobne

Jak pokazano na powyższym schemacie H, podstawione azaindole zawierające chlorek, bromek, jodek, trifIuorometanosulfonian lub fosfonian, ulegają reakcji sprzęgania z boronianem (reakcje typu Suzuki) lub stannanem z wytworzeniem podstawionych azaindoli. Stannany i boroniany wytwarza się zgodnie ze standardowymi metodami opisanymi w literaturze lub sposobem opisanym w eksperymentalnej części tego zgłoszenia. Bromki, chlorki winylu, trifIuorometanosulfoniany czy fosfoniany mogą, w obecności metalu, ulegać sprzęganiu z wytworzeniem związków o wzorze W-H. Szczególnie przydatne są reakcje sprzęgania Stille'ego lub Suzuki'ego. Szczegółowe omówienie odsyłaczy literaturowych i najlepszych warunków dla tych rodzajów reakcji sprzęgania w obecności metalu, opisane jest dalej w tym zgłoszeniu, gdzie jest zestawione z opisem możliwości wykorzystania tych typów reakcji do przyłączania grup funkcyjnych do indoli i azaindoli.

Gdy Ar oznacza benzen, substancje wyjściowe są dostępne na rynku

Alternatywnie, związki W-H można wytworzyć w reakcji wymiany podwójnej olefin, stosując katalizatory rodowe o dużej aktywności. Metylenową substancję wyjściową można otrzymać w prostej reakcji Wittig'a tworzenia grupy metylenowej w wyjściowym ketonie, co przeprowadza się metodami znanymi w literaturze. Reakcję podwójnej wymiany olefin korzystnie prowadzi się z zastosowaniem

1% katalizatora imidazolidenowo-rutenowo-benzylidenowego, opisanego w poniższym odsyłaczu lite38

PL 216 388 B1 raturowym. Reakcję prowadzi się na początku w niskiej temperaturze (-40°C) lub podobnej. Wyjściowy metylenowy związek miesza się z nadmiarem olefiny (5 do 100 równoważników) i mieszaninę ogrzewa się do około 40°C. Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis.

Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.. Organic Letters ACS ASAP.

Wymienione poniżej odsyłacze literaturowe przedstawiają dodatkowe warunki i substraty stosowane z tymi katalizatorami.

Functional group diversity by ruthenium-catalysed olefin cross-metathesis. Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.. The Arnold i Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10. A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.. The Arnold i Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.

Olefin Metathesis with 1,1-difIuoroethylene. Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H.. The Arnold i Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18), 3441-3444.

Schemat K przedstawia kolejność przekształcania piperydonu w jednofunkcyjną olefinę w reakcji Wittig'a tworzenia wiązania podwójnego. Reakcja bromowania i eliminacji bromowodoru daje w ogólności pośredni bromek winylu. Otrzymany związek pośredni ulega sprzęganiu do kwasu QC(O)C(O)OH z BOPCl z wytworzeniem związku o wzorze I. Następnie, w reakcji sprzęgania, w obecności palladu lub boronianów bądź stannanów, do związku przyłączane są grupy funkcyjne. W tym zgłoszeniu opisane są warunki przeprowadzania takich reakcji sprzęgania.

Schemat K

Br

Schemat L przedstawia szczegółowe przykłady przemian według ogólnego schematu K, z których część jest opisana w części eksperymentalnej.

PL 216 388 B1

Schemat L

Na schemacie M przedstawiono przekształcenie zabezpieczonego bromku winylu w kwas karboksylowy, poprzez wymianę z bromkiem litu i reakcję z ditlenkiem węgla. Kwasy karboksylowe stanowią doskonałe prekursory wielu heterocykli czy amidów, co opisano i wprowadzono w tym zgłoszeniu. Pozostała część schematu M przedstawia przemianę w oksadiazole posiadające grupy funkcyjne.

Dalsza część chemiczna tego zgłoszenia przedstawia kolejne metody konwersji kwasów w inne związki według wynalazku.

Schemat M

Na schemacie N przedstawiono bardziej szczegółowy przykład przemiany według schematu M.

PL 216 388 B1

Schemat N

Schemat P przedstawia metody prowadzenia reakcji grupy bromowinylowej, mającej na celu przyłączenie grup D (lub A). Pokazane jest również zmodyfikowane sprzęganie Stille'ego oraz reakcja sprzęgania w obecności cynku. Szczegóły tych przemian omówiono dalej w ustępie dotyczącym reakcji sprzęgania w obecności metalu.

Schemat P

Schemat Q przedstawia pewne szczegółowe przykłady przemian według schematu P. Schemat Q

Schemat R przedstawia metody prowadzenia reakcji grupy bromowinylowej, mającej na celu przyłączenie grup D (lub A). Pokazane jest również zmodyfikowane sprzęganie Stille'ego, reakcja sprzęgania w obecności cynku oraz reakcja sprzęgania Suzuki wykorzystująca kwas boronowy. Przedstawiono również metodę konwersji grupy bromowinylowej w jodowinylową. Jeśli grupa bromowinylowa nie ulega efektywnie reakcji, wówczas korzystne jest przekształcenie jej w bardziej reaktywną grupę jodowinylową. Szczegóły tych przemian omówiono dalej w ustępie dotyczącym reakcji sprzęgania w obecności metalu.

PL 216 388 B1

Schemat R

Schemat S przedstawia specyficzne przykłady przemian według schematu R. Schemat S

Schemat T wskazuje metody konwersji grupy bromowinylowej w bardziej funkcjonalne grupy D (lub A). Kluczowy związek pośredni, aldehyd, wytwarza się w wyniku przekształcenia grupy bromowinylowej i można stosować w celu otrzymania heteroaryli takich jak oksazol, stosując reakcję z izocyjankiem tosylometylu.

Schemat T

PL 216 388 B1

Schemat U przedstawia zastosowanie hydrazydu (wytworzonego z kwasu) do otrzymywania oksadiazoli z różnymi podstawnikami.

Schemat U

Schemat V przedstawia bardziej specyficzne przykłady przemian według schematu U. Schemat V

Schemat W przedstawia inne metody przyłączania grupy D (lub A). Schemat W

Schemat X przedstawia szczególny przykład, w którym heteroaryl z grupami funkcyjnymi lub w tym przypadku aryl, sprzęga się, co umożliwia przyłączenie grup funkcyjnych (w tym przypadku redukcja estru do alkoholu).

PL 216 388 B1

Schemat X

Schemat Y przedstawia bardziej specyficzne przykłady przemian według schematu X. Schemat Y

Metody wytwarzania Q(C=O)m-OH lub Q(C=O)m-X (zdefiniowanych powyżej dla wzoru I w opisie wynalazku i na schematach A-C) przedstawiono tu oraz są opisane w odsyłaczach literaturowych cytowanych już dla reakcji sprzęgania (Blair, Wang, Wallace lub Wang, odsyłacze literaturowe odpo44

PL 216 388 B1 wiednio 93-95 i 106). Poniższe schematy przedstawiają dodatkowe ogólne metody wytwarzania podstawionych azaindoli Q i Z o wzorze I oraz związków pośrednich przydatnych w ich syntezie. Schematy te przedstawiają specyficzne przykłady metodologii, w których kwas przekształca się w halogenek kwasowy lub ester, które można stosować w celu przygotowania Q, Q(CO)m-OH lub ich pochodnych. Schemat 1a

PL 216 388 B1

Schemat 1d

Etap A. Schematy 1a-1e przedstawiają syntezę azaindolu lub indolowych związków pośrednich, oznaczonych symbolami 2a-2e w dobrze znanej reakcji Bartoli'ego, w której bromek winylomagnezu reaguje z arylową lub heteroarylową grupą nitrową, tak jak wskazano na schematach 1a-1e, z wytworzeniem pięcioczłonowego pierścienia zawierającego atom azotu. Odsyłacze literaturowe szczegółowo opisujące tą przemianę obejmują: Bartoli i in., a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. „A General Method for the Preparation of 4- i 6-Azaindoles. Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347 WO 0262423 August 15, 2002 „Preparation i antiviral activity for HIV-1 of substituted azaindoleoksoacetylpiperazines Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John

F.; Yin, Zhiwei.

Według korzystnej procedury, roztwór bromku winylomagnezu w THF (stężenie od 0,25 do 3,0m., ale typowo 1,0M) wkrapla się do roztworu nitropirydyny w THF w temperaturze -78°C w obojętnej atmosferze azotu lub argonu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury -20°C i następnie miesza się przez około 12 godzin przed zatrzymaniem reakcji z zastosowaniem 20% roztworu wodnego chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i następnie poddaje obróbce typowym sposobem, stosując środek osuszający taki jak bezwodny siarczan magnezu lub siarczan sodu. Produkty na ogół oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Najlepsze wyniki zazwyczaj osiąga się stosując świeżo wytworzony bromek winylo46

PL 216 388 B1 magnezu. W pewnych przypadkach, zamiast bromku winylomagnezu można stosować chlorek winylomagnezu. W pewnych przypadkach, zmodyfikowane metody mogą sporadycznie zapewnić większą wydajność. Czasem można stosować procedurę dodawania w odwrotnej kolejności (roztwór nitropirydyny dodaje się do roztworu winylowego związku Grignard'a). Sporadycznie, mogą być przydatne rozpuszczalniki, takie jak dimetoksyetan lub dioksan. Korzystna może również być procedura, według której roztwór nitrozwiązku w THF dodaje się do 1M roztworu bromku winylomagnezu w THF w temperaturze -40°C. Reakcję zatrzymuje się stosując nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę oczyszcza się za pomocą TLC i standardowymi metodami. Tę alternatywną procedurę opisuje M.C. Pirrung, M. Wedel i Y. Zhao i in., Syn Lett 2002, 143-145.

Podstawione azaindole można wytworzyć metodami opisanymi w literaturze lub mogą też być dostępne na rynku. Tak więc, istnieje wiele metod syntezy związków pośrednich 2a-2d, a specyficzne przykłady są zbyt liczne do umieszczenia ich w spisie. Metodologia otrzymywania wielu związków będących przedmiotem zainteresowania, jest opisana w literaturze przez Blair'a, Wang'a, Wallace'a i Wang'a w odsyłaczach literaturowych odpowiednio 93-95 i 103. Opublikowany został przegląd metod syntezy 7-azaindoli (Merour i in., odsyłacz literaturowy 102). Alternatywne syntezy azaindoli i ogólne metody wytwarzania związków pośrednich 2 obejmują między innymi, te opisane w następujących odsyłaczach literaturowych (a-k); a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.Farm.Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Fotoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C-134-312;

c) Saify, Zafar Sald. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khirn. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, L; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S. H E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, str. 235-236 i wskazane tarn odsyłacze literaturowe. Inne odsyłacze literaturowe cytowane w tym zgłoszeniu opisano dalej. Wyjściowe indolowe związki pośrednie o wzorze 2e (schemat 1e) są znane lub można je łatwo wytworzyć metodami podanymi w literaturze, takimi jak przedstawił Gribble, G. (odsyłacze 24 i 99), Bartoli i in., (odsyłacz 36), odsyłacz 37 lub w książce Richard'a A. Sundberg'a, odsyłacz 40. Inne metody otrzymywania indolowych związków pośrednich obejmują: synteza indolu Leimgruber'a-Batcho'a (odsyłacz 93); synteza indolu Fisher'a (odsyłacze literaturowe 94 i 95); rejestr przegrupowania-2,3 rozwiniętego przez Gassman'a (odsyłacz 96); cyklizacja piroli (odsyłacz 97); reakcje cyklizacji w obecności cyny (odsyłacz 98) oraz reakcja cyklizacji Larock'a 2-alkinyloaniliny w obecności palladu. Znanych jest wiele innych metod syntezy indolu i fachowcy łatwo mogą określić warunki otrzymywania indolu, które można stosować w celu wytworzenia związków o wzorze I.

Etap B. Związek pośredni 3a-e można wytworzyć na drodze reakcji związków pośrednich 2, z nadmiarem ClCOCOOMe w obecności AICI3 (chlorek glinu) (Sycheva i in., odsyłacz 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N.). Dokładne opisy metody prowadzenia tej reakcji są zawarte w a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhohg; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John P.; Wang, Tao. „An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3. J. Org. Chem. 2002, 67(27), 6226-6227; b) Tao Wang i in., US Patent 6476034 B2 „Antiviral Azaindole derivatives opublikowane 5 listopada, 2002; c) W. Blair i in., PCT zgłoszenie nr WO 00/76521 A1 opublikowane 21 grudnia, 2000; d) O. Wallace i in., zgłoszenie PCT nr WO 02/04440A1 opublikowane 17 stycznia, 2002. Pewne reakcje 5-cyjano-6-chloro-7-azaindoli i tautomerię laktamowo-laktymową w 5-cyjano-6-hydroksy-7-azaindolinach opisuje Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,100-106). Typowym obojętnym rozpuszczalnikiem jest CH2CI2 ale zastosowanie znajdują również inne ropuszczalniki, takie jak THF, Et2O, DCE, dioksan, benzen lub toluen oraz ich mieszaniny. Według metody przedstawionej powyżej można również stosować inne estry kwasu szczawiowego, takie jak etylowe lub benzylowe monoestry kwasu szczawiowego. Bardziej lipofilowe estry łatwiej jest oddzielić podczas ekstrakcji wodnych. Fenolowe lub podstawione fenolowe (takie jak pentafIuorofenol) estry umożliwiają bezpośrednie sprzęganie H-W-A według etapu D bez aktywacji. Katalizatory będące kwasami Lewis'a, takie jak tetrachlorek cyny, chlorek tytanu IV i chlorek glinu stosuje się według etapu B, przy czym najbardziej korzystny jest chlorek glinu. Alternatywnie, azaindol traktuje się czynnikiem Grignard'a, takim jak MeMgI (jodek metylomagnezu), bromek metylomagnezu lub bromek etylomagnezu oraz halogenkiem cynku, takim jak ZnCl2 (chlorek cynku) lub bromek cynku, następnie dodaje się monoester chlorku oksalilu, taki jak ClCOCOOMe (chlorooksooctan metylu) lub inny ester jak powyżej wyPL 216 388 B1 mienione, z wytworzeniem estru azaindologlioksylowego (Shadrina i in., odsyłacz 25). Stosuje się także estry kwasu szczawiowego, takie jak szczawian metylu, szczawian etylu lub wymienione powyżej. W tym etapie można również stosować aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak CH2CI2, Et2O, benzen, toluen, DCE lub podobne pojedyńcze lub w mieszaninach. Oprócz monoestrów chlorku oksalilu, sam chlorek oksalilu można poddać reakcji z azaindolem i następnie z odpowiednią aminą, taką jak H-W-A.

Etap C. Hydroliza estru metylowego, (związki pośrednie 3a-3e, schematy 1a-1e) daje sól potasową związków pośrednich 4, którą sprzęga się z alkenylopiperydynami H-W-A, jak pokazano w etapie D schematów 1a-1e. W typowych warunkach stosuje się metanolowy lub etanolowy roztwór wodorotlenku sodu i następnie ostrożnie zakwasza się wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego w różnym stężeniu molowym, a korzystnie 1M roztworem HCl. W wielu przypadkach nie stosuje się zakwaszenia, jak opisano powyżej dla korzystnych warunków. Można stosować również wodorotlenek litu lub wodorotlenek potasu oraz różne ilości wody dodawanej do alkoholi. Jako rozpuszczalniki można także stosować propanole lub butanole. W przypadku, gdy nie wystarcza temperatura otoczenia, można stosować wyższe temperatury aż do temperatury wrzenia rozpuszczalników. Alternatywnie, rekację hydrolizy można prowadzić w rozpuszczalniku niepolarnym, takim jak CH2CI2 lub THF w obecności Tritonu B. Można stosować temperatury od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale korzystna jest temperatura -10°C. Inne warunki reakcji hydrolizy estru wymieniono w odsyłaczu 41 i zarówno odsyłacz ten jak i warunki hydrolizy estru są dobrze znane w dziedzinie.

Alternatywne metody dla etapów B i C: chloroglinian imidazoliowy:

Stwierdzono, że ciekły chloroglinian 1-alkilo-3-alkiloimidazoliowy w formie zjonizowanej ogólnie wzmacnia acylowanie typu Friedel'a-Crafts'a indoli i azaindoli. Ciekłą formę zjonizowaną wytwarza się przez zmieszanie chlorku 1-alkilo-3-alkiloimidazoliowego z chlorkiem glinu w temperaturze pokojowej w warunkach intensywnego mieszania. Korzystny stosunek molowy chlorku 1-alkilo-3-alkiloimidazoliowego do chlorku glinu wynosi 1:2 lub 1:3. Szczególnie przydatnym chloroglinianem imidazoliowym do reakcji acylowania azaindolu chlorooksooctanem metylu lub etylu jest chloroglinian 1-etylo-3-metyloimidazoliowy. Reakcję typowo przeprowadza się w temperaturze otoczenia i można wydzielić powstały ester azaindologlioksylowy. Stwierdzono, że bardziej dogodnie jest prowadzenie reakcji hydrolizy estru glioksylowego in situ w temperaturze otoczenia przez dłuższy okres czasu (typowo przez noc) z wytworzeniem odpowiedniego kwasu glioksylowego (związki pośrednie 4a-4e) do tworzenia amidu (schemat 2).

Reprezentatywna procedura doświadczalna jest następująca: chlorek 1-etylo-3-metyloimidazoliowy (2 równoważniki; zakupiony z firmy TCI; odważony w strumieniu azotu) mieszano w okrągłodennej kolbie wysuszonej w piecu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, następnie dodano chlorek glinu (6 równoważników; w postaci bezwodnego proszku, pakowanego w ampułki w atmosferze argonu, korzystnie zakupiony z firmy Aldrich; odważony w strumieniu azotu). Mieszaninę mieszano energicznie z wytworzeniem cieczy, dodano azaindol (1 równoważnik) i mieszano aż do uzyskania mieszaniny homogenicznej. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami chlorooksooctan etylu lub metylu (2 równoważniki) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po tym czasie, mieszaninę ochłodzono w łaźni wodnej z lodem i reakcję zatrzymano, dodając ostrożnie nadmiar wody. Osady przesączono, przemyto wodą i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kwasu azaindologlioksalowego. W pewnych przypadkach, mogą być wymagane 3 równoważniki chlorku 1-etylo-3-metyloimidazoIiowego i chlorooksooctanu. Bardziej kompleksowy opis z dodatkowymi przykładami przedstawili Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795.

PL 216 388 B1

Pokrewne odsyłacze literaturowe: (1) Welton, Τ. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K.

D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. zgłoszenie WO 0015594.

Etap D. Opisany powyżej.

Należy zwrócić uwagę, że w wielu przypadkach reakcje przedstawiono tylko dla jednej pozycji ₅ związku pośredniego, takiej jak np. R⁵. Należy rozumieć, że takie reakcje można stosować dla innych pozycji, takich jak R²-R⁴, różnych związków pośrednich. Warunki reakcji i metody przedstawione w poszczególnych przykładach są odpowiednie dla związków z innymi podstawnikami i dla innych przemian omawianych w tym zgłoszeniu. Schematy 1 i 2 opisują ogólne schematy reakcji przemiany odpowiednio podstawionych Q (indole i azaindole) w związki o wzorze I. Schematy te są bardzo ogól₂ ne, a inne rozwiązania, takie jak przyłączenie prekursora lub prekursorów do podstawników R² po₅ przez R⁵ według schematu reakcji i następnie w ostatnim etapie przekształcenie w związek o wzorze I, są także metodami rozważanymi według wynalazku. Nieograniczające przykłady takich strategii postępowania przedstawiono na nastęnych schematach.

Reakcje tworzenia wiązania amidowego, przedstawione w etapie D na schematach 1a-1e, można prowadzić stosując wyspecjalizowane, opisane tu warunki lub alternatywnie warunki lub czynnik sprzęgający, prowadzące do powstania wiązania amidowego, co opisał Wallace, odsyłacz 95. W tym zgłoszeniu podano pewne specyficzne nieograniczające przykłady.

Dodatkowe metody syntezy, modyfikacji i przyłączania grup wskazują odsyłacze literaturowych 93-95 i 103 lub opisane poniżej.

Schemat 3

Schematy 3-... przedstawiają bardziej specyficzne przykłady przemiany uprzednio opisanej na schemacie A. Związki pośrednie 9-13 wytwarza się stosując metodologię opisaną dla związków pośrednich 1c-5c na schemacie 1c. Schemat 4 stanowi kolejne rozwiązanie przekształceń przedstawionych na schematach 1a-1e oraz 3. Konwersję fenolu do chlorku (etap S, schemat 4) można przeprowadzić jak to opisał Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; i Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Stal, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. Etap T na schemacie 4 można prowadzić sposobem opisanym dla etapu A na schemacie 1. Bromowy związek pośredni można następnie przekształcić w alkoksylowe, chlorowe lub fluorowe związki pośrednie, jak pokazano w etapie U na schemacie 4. Gdy etap U oznacza konwersję bromowego związku w pochodne alkoksylowe, przemianę można prowadzić poprzez poddanie reakcji bromowego związku z nadmiarem np. metanolanu sodu lub metanolanu potasu w metanolu z zastosowaniem soli miedzi (I), takich jak bromek miedzi (I), jodek miedzi (I) oraz cyjanek miedzi (I). Reakcję można prowadzić w temperaturach pomiędzy temperaturą otoczenia a 115°C, ale najprawdopodobniej temperatura wyniesie około 115°C lub 100°C. Reakcję można prowadzić w naczyniu ciśnieniowym lub uszczelnionej rurze, żeby zapobiec ulatnianiu się lotnych składników, takich jak metanol. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, ogrzewając, częściowo odparować metanol z naczynia reakcyjnego i następnie osiągnąć temperaturę refluksu przez dodanie skraplacza .

Na typowo laboratoryjną skalę korzystnie jest stosowanie 3 równoważników metanolanu sodu w metanolu, CuBr w charakterze katalizatora reakcji (0,2 do 3 równoważników, korzystnie 1 równoważnik

PL 216 388 B1 lub mniej) w temperaturze 115°C. Reakcję prowadzi się w uszczelnionej rurze lub uszczelnionym naczyniu reakcyjnym. Katalizowaną przez miedź reakcję podstawienia halogenków arylu metanolanem szczegółowo opisał H.L. Aalten i in., 1989, Tetrahedron 45(17) str. 5565-5578 i takie warunki wskazano w tym zgłoszeniu. Konwersję pochodnej bromowej w pochodną alkoksylową można także prowadzić jak to opisał Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Przemianę pochodnej bromowej w pochodną fluorową (etap U, schemat 4) można przeprowadzić jak to wskazał Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; i Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Konwersję pochodnej bromowej w pochodną chlorową (etap U, schemat 5) można przeprowadzić jak to opisał Gilbert, EJ.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F. Mongin, O.; Trecourt, R; Godard, A.; Queguiner, G. Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; i O'Connor, K.J. Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991,56(3), 1344-1346. Etapy V, W i X na schemacie 4 prowadzi się według metody uprzednio opisanej dla etapów B, C i D odpowiednio na schematach 1a-1e. Etapy na schemacie 4 można przeprowadzać w różnej kolejności, jak przedstawiono na schematach 5 i 6.

Schemat 4

PL 216 388 B1

Schemat 5

PL 216 388 B1

Schemat 6

Sc z

Schemat 7

Rx=R2-R4 dla azaindoli lub R2-R5 dla indoli

PL 216 388 B1

z wyjątkiem zastrzeżeń)

R6 nie występuje

R2 nie jest opisany (dla wygody) lecz zazwyczaj oznacza atom wodoru. Inne grupy R2 mogą w podobny sposób uczestniczyć w tych przemianach z reaktywnością znaną w dziedzinie.

R7 oznacza atom wodoru

Schemat 7 przedstawia w skrócie reakcje opisane na schematach 1a-1e oraz ogolną definicję Q. Zrozumiałe jest, że według schematu 7 i na kolejnych schematach, 1b stosuje się do syntezy związków 2b-5b, 1c do syntezy 2c-5c i 1d do syntezy 2d-5d itp. Podstawniki Rx oznaczają azaindole R2-R4 oraz indole R2-R5. We wzorach na następujących schematach, jeden spośród podstawników może być opisany, ale w celu zachowania zwięzłości opisu zrozumiałe jest, że każdy wzór może oznaczać odpowiedni charakterystyczny azaindol lub indol.

Schemat 8

Alternatywna metoda przeprowadzenia reakcji przedstawionych w etapach B-D (pokazana na schemacie 9) obejmuje traktowanie azaindoiu, takiego jak 16, otrzymanego metodami opisanymi w literaturze lub zakupionego na rynku, związkami MeMgI i ZnCl2, następnie dodanie ClCOCOCl (chlorek oksalilu) w THF lub Et2O, co prowadzi do uzyskania mieszaniny chlorku azaindologlioksylowego, 17a i chlorku azaindolokarbonylu, 17b. Uzyskaną mieszaninę chlorku azaindologlioksylowego i chlorku azaindolokarbonylu sprzęga się następnie z H-W-A w warunkach zasadowych z wytworzeniem produktów etapu D w postaci mieszaniny związków, 18a i 18b, przy czym jedna lub dwie grupy karbonylowe łączą azaindol z grupą W. Rozdzielanie dobrze znanymi w dziedzinie metodami chromatograficznymi daje czyste związki 18a i 18b. Tę sekwencję podsumowano poniżej na schemacie 9.

PL 216 388 B1

Schemat 9

Schemat 10 przedstawia otrzymywanie indolowego związku pośredniego 7a, acylowanie 7a chlorkiem etylooksalilu z wytworzeniem związku pośredniego 8a, następnie hydrolizę estru z wytworzeniem związku pośredniego 9a oraz amidowanie prowadzące do powstania związku pośredniego 10a.

Alternatywnie, jak przedstawiono na schemacie 5, acylowanie indolowego związku pośredniego, takiego jak 7a', można prowadzić bezpośrednio za pomocą chlorku oksalilu i następnie otrzymany związek poddać reakcji sprzęgania w obecności zasady z H-W-A, co prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze 10a'.

PL 216 388 B1

Schemat 5

Inne metody wprowadzania grupy aldehydowej, z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze 11, obejmują reakcje karbonylowania katalizowane przez metal przejściowy odpowiednich bromo-, trifIuorometanosulfoniano(ylo)- lub stannano(ylo)indoli. Alternatywne aldehydy można otrzymać poprzez poddanie anionów indolilowych lub indolilowych czynników Grignard'a reakcji z formaldehydem i późniejsze utlenienie za pomocą MnO2 lub TPAP/NMO czy innego odpowiedniego utleniacza z wytworzeniem związku pośredniego 11.

Specyficzne przykłady ogólnych metod wytwarzania azaindoli lub indoli z grupami funkcyjnymi lub konwersję funkcyjności azaindoli lub indoli, które będą przydatne do wytwarzania związków według wynalazku, przedstawiono dla ilustracji w następnych ustępach. Powinno być zrozumiałe, że wynalazek obejmuje podstawione 4-, 5-, 6- i 7-azaindole oraz indole, takie, że poniżej przedstawiona metodologia może być odpowiednia dla wszystkich powyższych pochodnych, podczas gdy inne przedstawione poniżej metody będą specyficzne dla jednego lub większej ilości związków. Fachowiec w dziedzinie rozróżni to jeśli nie ma specyficznego określenia. Wiele metod jest przeznaczonych dla wszystkich pochodnych, szczególnie do reakcji tworzenia grup funkcyjnych lub reakcji konwersji. Np., ogólna strategia wprowadzania kolejnych grup funkcyjnych według wynalazku polega na ustaleniu położenia lub wprowadzeniu fluorowca, takiego jak atom bromu, chloru lub jodu, czy grupy aldehydowej, cyjanowej lub karboksylowej na azaindolu i następnie przekształceniu tej grupy z wytworzeniem pożądanych związków. W szczególności interesująca jest konwersja do podstawionych grup heteroarylowych, arylowych i amidowych w pierścieniu.

Na schematach 7A, 8 i 9 przedstawiono ogólne metody funkcjonalizacji pierścieni azaindolu. Jak przedstawiono na schemacie 7A, azaindol, 17, można utlenić do odpowiedniego N-tlenku, 18, stosując mCPBA (kwas meta-chloronadbenzoesowy) w acetonie lub DMF (przykład 1, Harada i in., odsyłacz 29 i Antonini i in., odsyłacz 34). N-tlenek, 18, można przekształcić w rozmaite podstawione pochodne azaindoli, stosując dobrze udokumentowane czynniki, takie jak tlenochlorek fosforu (POCI3) (przykład 2, Schneller i in., odsyłacz 30), fluorek tetrametyloamoniowy (Me4NF) (przykład 3), odczynnik Grignard'a RMgX (R=alkil lub aryl, X=Cl, Br lub I) (przykład 4, Shiotani i in., odsyłacz 31), cyjanek trimetylosililu (TMSCN) (przykład 5, Minakata i in., odsyłacz 32) lub AC2O (przykład 6, Klemm i in., odsyłacz 33). W takich warunkach do pierścienia pirydynowego można wprowadzió podstawniki takie jak atom chloru (odsyłacz 19), fluoru (odsyłacz 20), nitryl (odsyłacz 22), alkil (odsyłacz 21), aryl (odsyłacz 21) lub grupę hydroksylową (odsyłacz 24). Nitrowanie N-tlenków azaindolu powoduje wprowadzenie grupy nitrowej do pierścienia azaindolu, jak przedstawiono na schemacie 8 (przykład 7,

Antonini i in., odsyłacz 34). Grupę nitrową można następnie podstawić różnymi nukleofilowymi środ12 kami, takimi jak OR, NR¹R² lub SR, dobrze znanym w chemii sposobem (przykład 8, Regnouf De Vains i in., odsyłacz 35(a), Miura i in., odsyłacz 35(b), Profft i in., odsyłacz 35(c)). Uzyskane N-tlenki, 26, z zastosowaniem trichlorku fosforu (PCI3), łatwo ulegają redukcji do odpowiedniego azaindolu, 27 (przykład 9, Antonini i in., Ref, 34 i Nesi i in., odsyłacz 36). Podobnie, N-tlenki podstawione grupami nitrowymi, 25, można łatwo zredukować do azaindolu, 28, stosując trichlorek fosforu (przykład 10).

PL 216 388 B1

Grupę nitrową związku 28 można zredukować do hydroksyloaminy (NHOH), jak w 29, (przykład 11, Walser. i in., odsyłacz 37(a) i Barker i in., odsyłacz 37(b)) lub do grupy aminowej (NH2), jak w 30, (przykład 12, Nesi i in., odsyłacz 36 i Ayyangar i in., odsyłacz 38) ostrożnie dobierając różne warunki redukujące.

Schemat 7A

przykład 4

przykład 5

PL 216 388 B1

przykład 6

Schemat 8

przykład 9

PL 216 388 B1

przykład 12

Alkilowanie atomu azotu w pozycji 1 pochodnej azaindolowej można przeprowadzić stosując NaH jako zasadę, DMF jako rozpuszczalnik oraz halogenek alkilu lub sulfonian jako czynnik alkilujący, według procedury opisanej w literaturze (Mahadevan i in., odsyłacz 39) (schemat 9).

Schemat 9

W powyżej opisanych ogólnych metodach podstawiania pierścienia azaindolu, każdy proces można stosować wielokrotnie, jak również dopuszczalne są kombinacje tych procesów w celu wytworzenia azaindoli zawierających wielokrotne podstawniki. Zastosowanie takich procesów daje dodatkowe związki o wzorze I.

Schemat 10A

PL 216 388 B1

Syntezę 4-aminoazaindoli, które są przydatnymi prekursorami dla 4-, 5-, i/lub 7-(podstawionych)azaindoli wskazano powyżej na schemacie 10A. Syntezę 3,5-dinitro-4-metylopirydyny, 32, opisano w następujących dwóch odsyłaczach literaturowych Achremowicza i in.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. W pierwszym etapie na schemacie 10A, reakcja z dimetylowym acetalem dimetyloformamidu w rozpuszczalniku obojętnym lub bez niego, w warunkach dla utworzenia prekursorów Batcho'a-Leimgruber'a, jak pokazano, daje prekursor cyklizacji, 33. Chociaż ten etap powinien przebiegać jak pokazano, to pirydyna może przed reakcją ulec utlenieniu do N-tlenku z zastosowaniem kwasu nadtlenowego, takiego jak MCPBA lub silniejszego utleniacza jak kwas meta-trifIuorometylonadbenzoesowy lub meta-nitronadbenzoesowy. W drugim etapie na schemacie 10A, redukcja grupy nitrowej z zastosowaniem np. uwodornienia nad katalizatorem Pd/C w rozpuszczalniku takim jak MeOH, EtOH lub EtOAc dostarcza cyklizowany produkt, 34. Alternatywnie, redukcję można prowadzić stosując dichlorek cyny i HCl, uwodornienie nad niklem Raney'a lub innym katalizatorem, jak również stosując inne metody redukcji grupy nitrowej, takie jak opisane w tym zgłoszeniu. Ogólny sposób otrzymywania indoli i azaindoli według wynalazku wykorzystuje sekwencję reakcji Leimgruber'a-Batcho'a, jak pokazano na poniższym schemacie:

Aminoindol, 34, można obecnie poddać konwersji do związów o wzorze I poprzez, np. diazowanie grupy aminowej i następnie konwersję soli diazoniowej w grupę fluorową, chlorową lub alkoksy. Omówienie takich przemian jest przedstawione w opisach schematów 17 i 18. Po konwersji grupy aminowej w pożądaną grupę funkcyjną można następnie wprowadzić grupę oksoacetopiperazynową, stosując opisaną powyżej standardową metodę. 5- lub 7-podstawienie azaindolu może wynikać z powstawania N-tlenku w pozycji 6 i późniejszej konwersji w pochodną chlorową w warunkach, takich jak POCI3 w chloroformie, bezwodnik octowy i następnie POCI3 w DMF lub alternatywnie TsCl w DMF. Odsyłacze literaturowe dla tych i innych warunków przedstawiono w tym zgłoszeniu w części dalszych schematów. Synteza 4-bromo-7-hydroksy- lub zabezpieczonego hydroksy-4-azaindolu jest opisana poniżej, jako że stanowi przydatny prekursor dla 4 i/lub 7-(podstawionych)-6-azaindoli.

Syntezę 5-bromo-2-hydroksy-4-metylo-3-nitropirydyny, 35, można prowadzić w sposób opisany w następującym odsyłaczu: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT zgłoszenie nr WO 9931066, 1999. Związek pośredni 36 wytwarza się ze związku 35 zgodnie ze sposobem opisanym w etapie 1 na schemacie 10A. PG ewentualnie stanowi grupę ochronną podstawnika hydroksylowego, taką jak triallilosilil, metyl, benzyl lub podobne. Następnie, związek pośredni 37 wytwarza się ze związku 36 na drodze selektywnej redukcji grupy nitrowej w obecności bromku i późniejszej cyklizacji, jak opisano w drugim etapie na schemacie 10A. W celu redukcji grupy nitrowej można także stosować Fe(OH)2 w DMF z katalizującym bromkiem tetrabutylamoniowym. Bromek można następnie poddać konwersji w grupę alkoksy, stosując warunki według etapu U na schemacie 4. Następnie, powyższe związki przekształca się w związki o wzorze I. Grupę zabezpieczającą w pozycji C-7 można usunąć, stosując TMSI, uwodornienie lub w przypadku allilu standardowe warunki odbezpieczenia z zastosowaniem palladu, w celu otrzymania związku w wolnej postaci z grupą hydroksylową w pozycji C-7, który można także przedstawić jako jego tautomer pirydonowy. Jak opisano wcześniej, do przekształcenia hydroksylowego związku pośredniego w związek z podstawnikiem bromowym lub chlorowym w pozycji C-7, można stosować odpowiednio POBr3 lub POCI3.

PL 216 388 B1

Schemat 11

Etap E Schemat 14 przedstawia nitrowanie azaindolu, 41, (R2=H). W literaturze opisano wiele skutecznych warunków prowadzenia reakcji nitrowania azaindolu. Można stosować N2O5 w nitrometanie i następnie dodać wodny roztwór wodorosiarczynu sodu zgodnie ze sposobem opisanym przez Bakke'a, J. M.; Ranes'a, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283. Można również stosować roztwór kwasu azotowego w kwasie octowym, jak opisali Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. Stosuje się także kwas siarkowy i następnie kwas azotowy; Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv ChimActa 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11974, 1751 opisują zastosowanie układu czynników do nitrowania na bazie tytanu. Inne warunki prowadzenia reakcji nitrowania azaindolu można znaleźć w następujących odsyłaczach literaturowych: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23 (9;, 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Schemat 14

Schemat 15

LG = Cl, Br, I, OTf, OPO (Oalkil)2

Step F

Jak wskazano powyżej na schemacie 15, etap F, podstawione azaindole zawierające podstawnik, taki jak atom chloru, bromu, jodu, trifIuorometanosulfonian lub fosfonian, ulegają reakcji sprzęgania z boronianem (reakcja typu Suzuki'ego) lub stannanem (sprzęganie typu Stille'ego) z wytworzeniem podstawionych indoli lub azaindoli. Reakcje sprzęgania powyższego typu można także stosować do przyłączania grup funkcyjnych, takich jak halogenki winylu, trifIuorometanosulfoniany lub fosfoniany do grupy D lub A lub do prekursorów. Stannany i boroniany wytwarza się zgodnie ze standardowymi metodami opisanymi w literaturze lub sposobami opisanymi w eksperymentalnej części tego zgłoszenia. Podstawione indole, azaindole lub alkeny mogą ulegać sprzęganiu za pośrednictwem metalu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R⁴ oznacza np. aryl, heteroaryl lub

PL 216 388 B1 pierścień heteroalicykliczny. Indolowe lub azaindolowe związki pośrednie, (fIuorowcopochodne, trifIuorometanosulfoniany, fosfoniany) mogą ulegać sprzęganiu typu Stille'ego z heteroarylostannanami, jak przedstawiono na schemacie 15 lub z odpowiednim czynnikiem winylowym, jak wskazano na poprzednich schematach. Warunki tej reakcji są dobrze znane w dziedzinie i jest ona opisana w następujących trzech przykładowych odsyłaczach literaturowych; a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997 , 50, 1-652. i c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,25, 508-524. Inne odsyłacze literaturowe opisujące ogólne warunki sprzęgania stanowią także: Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Wszystkie te odsyłacze literaturowe omawiają wiele rozmaitych, znanych w dziedzinie warunków reakcji, oprócz specyficznych przykładów przedstawionych na schemacie 15 i w szczegółowych rozwiązaniach według wynalazku. Można zauważyć, że stannioindol można także sprzęgać się z halogenkiem heterocyklicznym lub arylu lub trifIuorometanosulfonianem, tworząc związki o wzorze I. Można również stosować sprzęganie Suzuki'ego (Norio Miyaura i Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) pomiędzy trifluorometanosulfoniano-, bromo- lub chloroazaindolowym związkiem pośrednim i odpowiednim boronianem i pewne specyficzne przykłady tych reakcji są opisane w tym zgłoszeniu. Możliwe są również katalizowane przez pallad reakcje sprzęgania stannanów i boronianów pomiędzy fluorowcopochodnymi azaindoluowymi lub indolowymi związkami pośrednimi lub halogenkami winylu lub winylotrifIuorometanosulfonianami albo podobnymi winylowymi substratami i są one szeroko stosowane według wynalazku. W korzystnych metodach sprzęgania chloro- Iub bromoazaindoli lub halogenku winylu i stannanu stosuje się dioksan, stechiometryczną ilość lub nadmiar czynnika cynowego (do 5 równoważników), 0,1 do 1 równoważnika tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(O) w dioksanie i całość ogrzewa się przez 5 do 15 godzin w temperaturze 110-120°C. Można również stosować inne rozpuszczalniki, takie jak DMF, THF, toluen lub benzen. W kolejnej przydatnej metodzie sprzęgania fIuorowcopochodnych indolu lub azaindolu z odpowiednim tributyloheteroarylem lub innym stannanem stosuje się do kilku równoważników stannanu ale zazwyczaj nieznaczny nadmiar (1,1 równoważnika), 0,1 równoważnika Cul, 0,1 równoważnika tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(O), przy czym wszystkie zazwyczaj są rozpuszczone w suchym DMF (w przybliżeniu 5 mmoli halogenku na 25 ml DMF lecz to stężenie można zmniejszyć w celu zwolnienia reakcji lub zwiększyć jeśli rozpuszczalność stanowi problem). Zazwyczaj mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w podwyższonej temperaturze około 90°C i reakcję przeprowadza się w szczelnie zamkniętym naczyniu reakcyjnym lub uszczelnionej rurze. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zazwyczaj pozostawia się do ochłodzenia, przesącza stosując kasety SCX z kwasem metanosulfonowym i MeOH w celu usunięcia tlenku trifenylofosfiny i następnie oczyszcza stosując standardową krystalizację lub metody chromatograficzne. Przykładowe zastosowania tych warunków przedstawiono poniżej na schemacie Z.

Schemat Z

PL 216 388 B1

Alternatywnie, sprzęganie typu Stille'ego pomiędzy stannanem (około 1,1 równoważnika) i halogenkiem winylu, heteroarylu lub arylu może lepiej przebiega z zastosowaniem (0,05 do 0,1 równoważnika Pd2dba3 jako katalizatora oraz tri-2-furylofosfiny (około 0,25 równoważnika) w charakterze dodatkowego liganda. Reakcję zazwyczaj prowdzi się ogrzewając w THF lub dioksanie w temperaturze pomiędzy 70°C a 90°C. Korzystne metody sprzęgania typu Suzuki'ego chloroazaindolu i boronianu wykorzystują jako rozpuszczalnik mieszaninę 1:1 DMF i wody, 2 równoważniki węglanu potasu jako zasadę, stechiometryczną ilość lub nadmiar czynnika boronowego (do 5 równoważników), 0,1 do 1 równoważnika tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(O) i całość ogrzewa się przez 5 do 15 godzin w temperaturze 110-120°C. Sporadycznie stosuje się mniejszą ilość wody. Inne przydatne warunki prowadzenia reakcji sprzęgania kwasu heteroarylo- lub aryloboronowego ze stechiometryczną ilością halogenku winylu lub trifluorometanosulfonianu wykorzystują jako rozpuszczalnik DME (około 0,33 mmola halogenku na 3 ml DME), około 4 równoważniki 2M roztworu węglanu sodu i 0,05 równoważnika Pd2dba3, całość ogrzewa się w szczelnie zamkniętej rurze lub naczyniu reakcyjnym w temperaturze 90°C przez około 16 godzin. Czas przebiegu reakcji zmienia się dla różnych substratów. Kolejna użyteczna metoda sprzęgania polega na sprzęganiu bromku lub chlorku arylo-, heteroarylo- lub winylocynku w połączeniu z halogenkiem winylu, arylu lub heteroarylu, z zastosowaniem tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(O) i ogrzewania w THF. W części doświadczalnej wskazano szczegółowy opis przykładowej metody i warunków wytwarzania czynnika cynkowego z halogenku w wyniku reakcji wymiany bromku litu i następnie transmetalacji. Jeśli zawodzą standardowe warunki, można stosować nowe wyspecjalizowane katalizatory i warunki. Szczegółowe omówienie warunków standardowych i alternatywnych prowadzenia powyżej opisanych reakcji sprzęgania za pośrednictwem metalu, można także znaleźć w książce „Organometallics in Organic Synthesis; A Manual; 2002, wyd. 2, M. Schlosser, John Wiley i Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7.

Odsyłacze literaturowe (i wskazane tam odsyłacze) opisujące katalizatory, przydatne do reakcji sprzęgania z chlorkami arylu i heteroarylu stanowią:

Littke, A. R; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999,40(3), 439-442; Wallow, Τ. I.; Novak, B. Μ. J. Org. Chem. 1994,59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCX Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999,38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999,121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, E; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; i Bracher, R; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

Alternatywnie, boronian lub stannan można przyłączyć do azaindoiu metodami znanymi w dziedzinie i reakcja sprzęgania prowadzi się odwracalnym sposobem z zastosowaniem arylowych lub heteroarylowych fluorowcopochodnych lub trifIuorometanosulfonianów.

Znane boroniany lub stannany są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobami ujawnionymi w tym zgłoszeniu. Dodatkowe przykłady otrzymywania czynników cynowych lub boronianowych znajdują się w części doświadczalnej i odsyłaczach literaturowych 93-95 i 106.

Nowe stannany można wytworzyć jedną z następujących metod.

Schemat Tin-01

Pierścień aromatyczny-H Pierścień aromatyczny-^^

Zasada=LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Rozpuszczalnik=THF, eter, DME R=Me, Bu

Schemat Tin-02 „ „ Zasada _ RjSnCl __

Pierścień aromatyczny—Br, I —g'_{o z} p _usec zaTnik*¹ — *

Zasada=n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Rozpuszczalnik=THF, eter, DME R=Me, Bu

Pierścień aromatyczny—SnBu₃

PL 216 388 B1

Rozpuszczalnik=THF, eter, DME R=Me, Bu

Rozpuszczalnik=dioksan, toluen. R=Me, Bu

E=związek elektrofilowy=R'-halogenek, R'COCl, R'OCOCl,

R'R''NCOCl, RSO2Cl, R'NCO, R'NSO, R'NCNR''

Rozpuszczalnik=CH2Cl2, THF, eter, DMF

R=Me, Bu

Zasada=NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS

Boroniany wytwarza się sposobem opisanym w odsyłaczu 71. Boroniany powstają w wyniku reakcji litu lub odczynników Grignard'a z trialkiloboranami. Alternatywnie, katalizowane przez pallad reakcje sprzęgania alkoksydiboranu lub alkilodiboranu z halogenkami arylylu lub heteroarylu mogą dostarczyć czynnik boronowy do zastosowania w reakcji sprzęgania typu Suzuki'ego. W przykładowych warunkach sprzęgania halogenku z (MeO)BB(OMe)2 ogrzewa się PdCl2 (dppf), KOAc, DMSO w temperaturze 80°C, aż do zakończenia reakcji i następnie mieszaninę analizuje się metodą TLC lub HPLC.

Pokrewne przykłady przedstawiono w dalszej części doświadczalnej.

Znane i odpowiednie dla azaindoli są również metody bezpośredniej przyłączenia arylowych lub heteroarylowych czynników metaloorganicznych do atomu azotu pierścieni heterocyklicznych zawierającego atom chloru w pozycji alfa lub do pierścienia heterocyklicznego zawierającego N-tlenki azotu. Pewne przykłady podał Shiotani i in., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue i in., J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

PL 216 388 B1

(R4H oznacza hetero aryl lub aminę z wolnym wiązaniem N-H) Rx=R2-R4 dla azaindoli lub R2-R5 dla indoli

Jak przedstawiono na schematach 12 i 13, mieszaninę fIuorowcoindolowych lub fIuorowcoazaindolowych związków pośrednich, 1-2 równoważniki sproszkowanej miedzi, dla pochodnych 4-F,6-azaindoli korzystnie 1 równoważnik i dla pochodnych 4-metoksy,6-azaindoli, korzystnie 2 równoważniki; 1-2 równoważniki węglanu potasu, dla pochodnych 4-F,6-azaindoli korzystnie 1 równoważnik i dla pochodnych 4-metoksy,6-azaindoli korzystnie 2 równoważniki; i 2-30 równoważników odpowiedniego czynnika heterocyklicznego, korzystnie 10 równoważników; ogrzewano w temperaturze 135-160°C przez okres 4 do 9 godzin, korzystnie 5 godzin w temperaturze 160°C dla pochodnych 4-F,6-azaindoli i 7 godzin w temperaturze 135°C dla pochodnych 4-metoksy,6-azaindoli. Mieszaninę reakcyjną ochło64

PL 216 388 B1 dzono do temperatury pokojowej i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz rozcieńczono metanolem i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC lub stosując żel krzemionkowy. W wielu przypadkach chromatografia nie jest konieczna, produkt można uzyskać w wyniku krystalizacji z metanolu.

Alternatywnie, przyłączenie amin lub heteroaryli związanych z atomem N można uzyskać w wyniku ogrzewania 1-40 równoważników odpowiedniej aminy i równoważnej ilości odpowiedniej chloro-, bromo- lub jodopochodnej azaindolu z brązem miedziowym (0,1-10 równoważników (korzystnie około 2 równoważniki) i 1-10 równoważników drobno sproszkowanego wodorotlenku potasu (korzystnie około 2 równoważniki). Można stosować temperatury 120-200°C, przy czym na ogół korzystne są temperatury z zakresu 140-160°C. W przypadku lotnych substancji wyjściowych można stosować uszczelniony aparat reakcyjny. Reakcję najczęściej stosuje się w przypadku gdy podstawiany atom fluorowca znajduje się w pozycji 7 6-aza lub 4-azaindolu lecz metodę można stosować w przypadku pochodnych 5-azaindoli lub gdy atom fluorowca znajduje się w innej pozycji (możliwe są pozycje 4-7) Jak wskazano powyżej, reakcję można stosować w przypadku niepodstawionych w pozycji 3 azaindoli lub związków pośrednich, zawierających dikarbonyl lub nienaruszony dikarbonylopiperydynoalken.

Schemat 16

Powyżej, na schemacie 16 przedstawiono wytwarzanie kluczowego aldehydowego związku pośredniego, 43, z zastosowaniem procedury przystosowanej z metody Gilmore'a i in., Synlett 1992, 79-80. Dla przejrzystości, podstawnik aldehydowy pokazano tylko w pozycji R⁴ i nie należy tego uważać za ograniczenie metodologii. Bromowy lub jodowy związek pośredni przekształca się w aldehydowy związek pośredni, 43, w wyniku reakcji wymiany metal-atom fluorowca i dalszej reakcji z dimetyloformamidem w odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku. Typowo stosuje się zasady, takie między innymi jak alkilolit np. n-butylolit, sec-butylolit lub tert-butylolit lub metal taki jak metaliczny lit. Korzystnym aprotonowym rozpuszczalnikiem jest THF. Typowo teakcja transmetalacji zaczyna się w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną można pozostawić do ogrzania, co umożliwia przebieg reakcji transmetalacji do końca zależnie od reaktywności bromowego związku pośredniego. Następnie, mieszaninę ponownie się oziębia do -78°C i przeprowadza się reakcję z dimetyloformamidem (do zakończenia reakcji można być konieczne ogrzanie mieszaniny) z wytworzeniem aldehydu, który przeprowadza się do związków o wzorze I. Inne metody wprowadzenia grupy aldehydowej z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze 43 obejmują reakcje karbonylowania katalizowane przez metal przejściowy odpowiednich bromo-, trifIuorometanosulfonylo- lub stannioazaindoli. Alternatywnie, grupę aldehydową można wprowadzić w wyniku reakcji anionów indolilowych lub indolilowych odczynników Grignard'a z formaldehydem i następnie utlenienie z zastosowaniem MnO2 lub TPAP/NMO lub innego odpowiedniego utleniacza, z wytworzeniem związku pośredniego 43.

Metodologia opisana przez T. Fukuda'ego i in., Tetrahedron 1999, 55, 9151 i M. Iwao'ego i in.,

Heterocycles 1992, 34(5), 1031 daje metody wytwarzania indoli posiadających podstawniki w 7 pozycji. T. Fukuda przedstawia metody funkcjonalizacji pozycji C-7 indolu z zastosowaniem zabezpieczenia atomu azotu pierścienia indolu grupą 2,2-dietylopropanoilową i następnie deprotonowanie pozycji

PL 216 388 B1 roztworem sec/BuLi w TMEDA z wytworzeniem anionu. Otrzymany anion można rozpuścić w rozpuszczalniku wybranym spośród takich jak DMF, formaldehyd lub ditlenek węgla, z wytworzeniem odpowiednio aldehydu, alkoholu benzylowego lub kwasu karboksylowego i grupę zabezpieczającą usunąć z zastosowaniem wodnego roztworu t-butanolanu. Podobne przemiany można osiąganąć poddając konwersji indole w indolin, litowanie w pozycji C-7 i następnie ponowne utlenienie do indolu, w sposób opisany przez M. Iwao'ego. Poziom utlenienia dowolnego produktu można regulować metodami dobrze znanymi w dziedzinie jak dobrze zbadane wzajemne przekształcenie grupy alkoholowej, aldehydowej i kwasowej. Zrozumiałe jest także, że grupę cyjanową można łatwo przekształcić w aldehyd. Stosując czynnik redukujący taki jak DIBALH w heksanie, jak użyto w pracy opisanej przez Weyerstahl'a, P.; Schlicht'a, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177 lub alternatywnie katecholalan (1,3,2-benzodioksoaluminol) w THF, jak użyto w pracy opisanej przez Cha'ego, J. S.; Chang'a, S. W.; Kwon'a, O. O.; Kirn'a, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166, można łatwo osiągnąć konwersję z wytworzeniem związków pośrednich takich jak 44 (schemat 16). W tym zgłoszeniu przedstawiono następnie metody syntezy nitryli. Zrozumiałe jest również, że zabezpieczona grupa alkoholowa, aldehydowa lub kwasowa, ewentualnie występująca w wyjściowym azaindolu, może być przenoszona w etapach syntezy do związku o wzorze I w postaci zabezpieczonej aż do momentu przekształcenia w pożądany podstawnik przy R1 do R4. Np. alkohol benzylowy można zabezpieczyć przekształcając w postać benzyloeteru, sililoeteru lub innej grupy zabezpieczającej alkohol; grupę aldehydową można przenosić w postaci acetalu i grupę kwasową można zabezpieczyć przeprowadzając w ester lub ortoester aż do momentu odbezpieczenia, metodami opisanymi w literaturze.

Schemat 17

Etap G Etap 1 na schemacie 17 przedstawia redukcję grupy nitrowej związku 45 do grupy aminowej związku 46. Chociaż schemat przedstawia redukcję grupy nitrowej znajdującej się w pozycji 4 azaindolu, reakcja ta jest odpowiednia również dla innych izomerów. Według procedury opisanej przez Ciurla'ego, H.; Puszko'a, A.; Khim'a, Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, W celu redukcji grupy nitrowej do aminowej stosuje się układ hydrazyna - nikiel Raney'a. Robinson, R. P.; DonahueO,

K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293, opisali zastosowanie reakcji uwodornienia i niklu Raney'a do redukcji grupy nitrowej do aminowej. Podobne warunki dla takiej samej transformacji zostały opisane przez Nicoiai'ego, E.; Claude'a, S.; Teulon'a, 3. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75. Kolejne dwa odsyłacze literaturowe opisują czynniki oparte na siarczku lub chlorku trimetylosililu, które można stosować do redukcji grupy nitrowej do aminowej. Hwu, J.R.; Wong, F.R; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.L; Lal, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993,58(17), 4742-4744.

PL 216 388 B1

Etap 2 na schemacie 17 przedstawia ogólne metody konwersji grup aminowych azaindoli lub indoli w inne grupy funkcyjne. Schemat 18 wskazuje również przekształcenia aminoazaindolu w różne związki pośrednie oraz związki o wzorze I.

Grupę aminową znajdującą się w dowolnej pozycji w cząsteczce azaindolu, takiego jak związek 46 (schemat 17), można przekształcić w grupę hydroksylową, stosując azotyn sodu, kwas siarkowy i wodę sposobem przedstawionym przez Klemm'a, L. H.; Zell'a, R.; J. Heterocycl Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 opisują alkilowanie grupy hydroksylowej z wytworzeniem eterów w warunkach standardowych lub reakcji Mitsonobu'ego. Grupę aminową można bezpośrednio przekształcić w grupę metoksylową przez diazowanie (azotyn sodu i kwas) z rozpuszczaniem w metanolu.

Grupę aminową azaindolu, takiego jak 46, można przekształcić we fluoropochodną metodą Sanchez'a, stosując HPF6, NaNO2 i wodę, sposobem opisanym przez Sanchez'a, J. P.; Gogliotti'ego,

R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Inne metody stosowane do konwersji grupy aminowej we fluoropochodną opisali Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 i Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 9 24, 215.

Grupę aminową azaindolu 46, może także poddać konwersji w chloropochodną poprzez diazowanie i podstawienie atomem chloru, jak opisali Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 lub stosując metody przedstawione przez Raveglia'ego, L.F.; Giardina'ego, G.A..; Grugni'ego, M.; Rigolio'ego, R.; Farina'ego, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 lub Matsumoto'a, J. L; Miyamoto'a, T.; Minamida'ego, A.; Mishimura'ego, Y.; Egawa'ego, H.; Mishimura'ego, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; lub Lee'ego, T.C.; Salemnick'a, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Grupę aminową azaindolu, 46, można również przeprowadzić w bromek poprzez diazowanie i podstawienie atomem bromu, jak opisali Raveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; P Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; i Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765:

Schemat 18

1)Konwersja grupy aminowej do halogenku,grupy hydroksyny lub zabezpieczonej hydroksyny

2)Sprzęganie z arylami lub heteroarylami poprzez halogenek lub triflat{z hydroksylu! konwers do cyjano(nitryl) lub kwas,następ do związków o wzorze I l^a nie

3) przyłączanie kwasu oksopiperazynooctowego jak opisano.

Etapy 2 i 3 można w razie potrzeby przeprowadzać w odwrotnej kolejności

Wytwarzanie 4-amino-4-azaindolu i 7-metylo-4-azaindolu opisali Mahadevan, L; Rasmussen, M.

3. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. Grupę aminową 4-amino-4-azaindolu można przekształcić we fluoropochodną, podstawnik hydroksylowy, zabezpieczony podstawnik hydroksylowy, trifIuorometanosulfonianowy, opisanymi powyżej na schematach 17-18 sposobami dla 4-amino związków lub innymi metodami znanymi w dziedzinie. Zabezpieczenie atomu azotu pierścienia indolowego

7-metylo-4-azaindolu poprzez acetylowanie lub inną metodą i następnie utlenianie grupy 7-metylowej nadmanganianem potasu lub kwasem chromowym daje 4-N-tlenek 7-kwasu. Redukcja N-tlenku, jak opisano poniżej, dostarcza związek pośredni, do którego przyłącza się różne podstawniki w pozycji R4. Alternatywnie, z macierzystego 4-azaindolu, wytworzonego sposobem przedstawionym przez Mahadevan'a, L; Rasmussen'a, M. 7. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67 można otrzymać pochodne przy atomie azotu z wytworzeniem 1-(2,2-dietylobutanoilo)azaindolu, który następnie można poddać reakcji litowania, stosując TMEDA /sec BuLi, jak opisał przez T. Fukuda i in., Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; i następnie opisanej konwersji pochodnych litu w 7-karboksylo- lub

7-fIuorowcopochodne. Hydroliza N-amidu z zastosowaniem wodnego roztworu tert-butanolanu w THF odtwarza wolny indol NH, który następnie można poddać konwersji do związów o wzorze I. Reakcję stosowaną do funkcjonalizacji pozycji 7 można także stosować dla pochodnych indoli 5 i 6.

PL 216 388 B1

Schemat 19 przedstawia wytwarzanie 7-chloro-4-azaindolu, 50, który można przekształcić w związki o wzorze I, stosując uprzednio opisane reakcje, szczególnie katalizowaną palladem, opisaną powyżej metodą reakcję sprzęgania opartą na związkach cyny i boru. Chloronitroindol, 49, jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć ze związku 48 sposobem opisanym przez Delarge'a, J.; Lapiere'a, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91.

Schemat 19

Poniżej, schemat 20 wskazuje inną drogę syntezy podstawionych 4-azaindoli. 3-aminopirol, 51, poddaje się reakcji z wytworzeniem pirolopirydynonu, 52, który następnie redukuje się otrzymując hydroksyazaindol, 53. Opisane pirolo[2,3-b]pirydyny wytworzone sposobem przedstawionym przez Britten'a, A.Z.; Griffiths'a, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6,278. Hydroksyazaindol, 53, można następnie poddać konwersji do trifluorometanosulfonianu, a następnie przeprowadzić reakcje z wytworzeniem związków o wzorze I.

Schemat 20

Syntezę 7-fIuorowco-, 7-karboksylo- lub 7-amidopochodnych 5-azaindoliny, którą można stosować do wytwarzania związków o wzorze I opisują następujące odsyłacze literaturowe: Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983,1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N. Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981,12, 1648-53 Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey,

S.E.; Adams, H. J. Org. Chem 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Metody otrzymywania 1-metylo-7-bromo-4-azaindoliny opisane przez Spivey'a i in., (poprzednie dwa odsyłacze literaturowe), można stosować w celu przygotowania 1-benzylo-7-bromo-4-azaindoliny, 54, pokazanej na poniższym schemacie 21. Sposób ten można wykorzystywać w reakcjach sprzęgania Stille'ego lub Suzuki'ego z wytworzeniem związku 55, który następnie poddaje się reakcji usuwania grup zabezpieczających i odwodornienia z wytworzeniem związku 56. Inne użyteczne azaindolowe związki pośrednie, takie jak cyjanopochodne, 57 i 58 i aldehydopochodne, 59 i 60, można następnie przeprowadzić w związki o wzorze I.

PL 216 388 B1

Schemat 21

Alternatywnie, pochodne 5-azaindolu, zawierające grupy funkcyjne w pozycji 7, można otrzymać w wyniku funkcjonalizacji, stosując metody powyżej opisane dla 4- lub 6-azaindoli, podane przez

T. Fukuda'ego i in., Tetrahedron 1999, 55, 9151 i M. Iwao'a i in., Heterocycles 1992, 34(5), 1031. W pozycjach 4 lub 6 5-azaindoli, stosując N-tlenek azaindolu, można przyłączać grupy funkcyjne.

Konwersja indoli w indoliny jest dobrze znana w dziedzinie i można ją prowadzić jak to przedstawiono lub sposobami opisanymi przez Somei'ego, M.; Salda'ego, Y.; Funamoto'ego, T.; Ohta'ego, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; Μ. Iwao'ego i in.. Heterocycles 1992,34(5), 1031; i Akagi'ego, M.; Ozaki'ego, Κ., Heterocycles 1987,26(1), 61-4.

Schemat 22

Wytwarzanie oksoacetylo- lub oksopiperydynoazaindolu z grupami karboksylowymi można prowadzić wychodząc z nitrylowych, aldehydowych lub anionowych z prekursorów odpowiednio w reakcjach hydrolizy, utleniania lub wychwytywania z zastosowaniem CO2. Jak przedstawiono na schemacie 22, etap 1 lub na poniższym schemacie, etap a12, jedną metodą tworzenia nitrylowego związku pośredniego, 62, jest podstawienie halogenku przez cyjanek w pierścieniu azaindolu. Stosowanym

PL 216 388 B1 w reakcji cyjankiem może być cyjanek sodu albo korzystniej cyjanek miedzi lub cynku. Reakcje można prowadzić w licznych rozpuszczalnikach dobrze znanych w dziedzinie. Np. DMF stosuje się w przypadku cyjanku miedzi. Dodatkowe metody, przydatne w etapie 1 według schematu 24 podali Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519, opisując stosowane metody dla cyjanku miedzi; Yutilov, Y.M.; Svertilova, L.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075, wskazując wykorzystanie cyjanku potasu; i Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285, opisując stosowanie cyjanku miedzi w obecności MeOS(O)2F. Według sposobu opisanego przez Synlett'a, 1998, 3, 243-244, chlorek lub korzystniej bromek w pierścieniu azaindolowym można podstawić stosując roztwór cyjanku sodu w dioksanie. Alternatywnie, dibromek niklu, cynk i trifenylofosfinę można stosować do aktywowania aromatycznych i heteroarylowych chlorków w celu podstawienia przez cyjanek potasu w THF lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku, sposobami opisanymi w europejskim zgłoszeniu patentowym, 831083, 1998.

Konwersja cyjanowego związku pośredniego, 62, w związek pośredni - kwas karboksylowy, 63, jest opisana w etapie 2, schemat 22 lub w etapie a12, schemat 23. Można stosować wiele dobrze znanych w dziedzinie metod konwersji nitryli w kwasy. Odpowiednie warunki dla etapu 2 na schemacie 22 lub konwersji związku pośredniego 65 w poniższy poniższy związek pośredni 66 stanowią wodorotlenek potasu, woda i wodny roztwór alkoholu takiego jak etanol. Typowo, mieszaninę reakcyjną należy ogrzewać w temperaturze refluksu w czasie od jednej do 100 godzin. Inne metody hydrolizy podano w poniższych odsyłaczch literaturowych:

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit,

U. Κ.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron,1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2;, 391-397; Macor, I.E.; Post, R.; Ryan, Κ.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Kwasowy związek pośredni, 66 (schemat 23), poddaje się następnie reakcji estryfikacji, stosując dobrze znane w dziedzinie warunki. Np. reakcja kwasu z diazometanem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, dioksan lub THF, może dawać ester metylowy. Związek pośredni 67 można następnie poddać konwersji w związek pośredni 68, według procedury opisanej na schemacie 2. Następnie, związek pośredni 68 hydrolizuje się z wytworzeniem związku pośredniego 69.

Schemat 23

Jak przedstawiono na schemacie 24, etap a13, inną metodę wytwarzania kwasu indolooksoacetyloalkenylopiperydyno-7-karboksylowego, 69, stanowi utlenianie odpowiedniego 7-karboaldehydu,

70. Do reakcji konwersji aldehydu w kwas odpowiednie są liczne utleniacze i wiele z nich opisano w standardowych artykułach z chemii organicznej, takich jak: Larock, Richard C., Comprehensive

PL 216 388 B1 organic transformations: a guide to functional group preparations 2^nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Jedną korzystną metodą jest zastosowanie azotanu srebra lub tlenku srebra w rozpuszczalniku takim jak metanol lub wodny roztwór metanolu w temperaturze około 25°C lub tak wysokiej jak temperatura refluksu. Reakcję typowo prowadzi się w czasie od jednej do 48 godzin i monitoruje metodą TLC lub LC/MS aż do całkowitej konwersji produktu w substancję wyjściową. Alternatywnie, można stosować KMnO4 lub CrO3/H2SO4.

Schemat 24

Schemat 25 przedstawia specyficzny przykład utleniania aldehydowego związku pośredniego, 70a, z wytworzeniem kwasu karboksylowego - związku pośredniego, 69a.

Schemat 25

Alternatywnie, związek pośredni 69 można wytworzyć stosując nitrylową metodę syntezy, którą prowadzi się w innej kolejności niż wskazana na schemacie 26. Etap hydrolizy nitrylu można opóźnić i grupa nitrylowa jest przenoszona przez wszystkie etapy syntezy, po czym można ją zhydrolizować z wytworzeniem kwasu w wolnej postaci, 69, jak powyżej.

Schemat 26

PL 216 388 B1

Schemat 27

Etap H Bezpośrednią konwersję nitryli, takich jak 72, w amidy, takie jak 73, pokazaną na schemacie 27, etap H, można prowadzić stosując warunki opisane przez Shiotani'ego, S.; Taniguchi'ego,

K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (z zastosowaniem wodnego roztworu kwasu siarkowego); Memoli'ego, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson'a, H.; Waernmark'a, Κ.; V Moberg'a, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; i E1 Hadri'egp, A.; Leclerc'a, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

Etap I Dla NH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 54(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, K; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Maeor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992,29(6), 1465-1467.

Etap J Schemat 28

Następny schemat (28A) wskazuje przykład otrzymywania 4-fIuoroazaindoli podstawionych w pozycji 7, ze znanych substancji wyjściowych. Odsyłacze literaturowe do syntezy indolu Bartoli'ego wymieniono wcześniej. Warunki przemiany w nitryle, kwasy, aldehydy, heterocykle i amidy także opisano w tym zgłoszeniu.

PL 216 388 B1

Schemat 28A

PL 216 388 B1

Etapy a16, a17 i a18 obejmują reakcje i warunki powstawania 1°, 2° i 3° wiązania amidowego, które jak przedstawiono na schematach 28 i 29, dają związki o wzorze 73.

Warunki reakcji powstawania wiązania amidowego obejmują dowolne czynniki, które wytwarzają reaktywny związek pośredni w celu aktywacji kwasu karboksylowego do utworzenia amidu, np. (lecz nie ograniczając tylko do wymienionych), halogenek acylu, karbodiimid, sól acyloiminowa, symetryczne bezwodniki, bezwodniki mieszane (obejmujące mieszane bezwodniki fosfonowo/fosfinowe), aktywne estry (obejmujące ester sililowy, ester metylowy i tioester), węglan acylu, azydek acylu, sulfonian acylu i sól acyloksy-N-fosfoniowa. Reakcję kwasów indolokarboksylowych z aminami, prowadzącą do wytworzenia amidów można prowadzić w opisanych w dziedzinie, standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego. Pewne przykłady tworzenia wiązania amidowego wymieniono w odsyłaczach literaturowych 41-53, ale nie należy się ograniczać do tej listy. Odpowiednie czynniki sprzęgające kwas karboksylowy z aminą stanowią EDG, diizopropylokarbodiimid lub inne karbodiimidy, PyBop (heksafIuorofosforan benzotriazoliloksytrisdimetyloaminofosfoniowy), heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazol-1-ylo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (HBTU). Szczególnie przydatną metodą reakcji przekształcenia kwasu azaindolo-7-karboksylowego w amid jest zastosowanie karbonyloimidazolu jako czynnika sprzęgającego, jak opisano w odsyłaczu 53. Temperatura tej reakcji może być niższa niż podana w cytowanym odsyłaczu, od 80°C (lub ewentualnie niższa) do 150°C lub wyższa. Bardziej specyficzne zastosowanie przedstawiono na schemacie 30.

Schemat 30

PL 216 388 B1

Bardziej szczegółowy opis otrzymywania indolkarboamidów dostarczają następujące cztery ogólne metody, które stosowano do syntezy związków o wzorze I.

Metoda 1:

Do mieszaniny kwasu - związku pośredniego, takiego jak związek 75, (1 równoważnik), odpowiedniej am.iny (4 równoważniki) i DMAP (0,1 do 1 równoważnika) rozpuszczonej w CH2CI2 (1 ml) dodano EDC (1 równoważnik). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez okres około 12 godzin i następnie odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w MeOH i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w układzie odwróconych faz.

Metoda 2:

Do mieszaniny odpowiedniej aminy (4 równoważniki) i HOBT (16 mg, 0,12 mmola) w THF (0,5 ml) dodano kwas - związek pośredni, taki jak 74 oraz NMM około 1 równoważnik, po czym EDC. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Części lotne odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MeOH i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w układzie odwróconych faz.

Metoda 3:

Do mieszaniny kwasu - związku pośredniego, takiego jak 74, aminy (4 równoważniki) i DEPBT (wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym przez Li'ego, H.; Jiang'a, X. Ye'ego, Y.; W Fan'a, C.; Todd'a, R.; Goodman'a, M., Organic Letters 1999, 1, 91); w DMF dodano TEA. Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym rozcieńczono MeOH i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w układzie odwróconych faz.

Metoda 4:

Mieszaninę kwasu - związku pośredniego, takiego jak 74 i 1,1-karbonylodiimidazolu w bezwodnym THF ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Po upływie 2,5 godziny dodano aminę i dalej prowadzono ogrzewanie. Po upływie dodatkowych 3-20 godzin ogrzewania w temperaturze wrzenia, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem związku o wzorze I.

Ponadto, kwas karboksylowy można przekształcić w chlorek kwasowy stosując czynnik taki jak chlorek tionylu (czysty lub w obojętnym rozpuszczalniku) lub chlorek oksalilu w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen, THF lub CH2CI2. Amidy można alternatywnie otrzymać na drodze reakcji chlorku kwasowego z nadmiarem amoniaku, w przypadku amidów pierwszorzędowych lub aminy drugorzędowej w obojętnym rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen, THF lub CH2CI2 lub ze stechiometryczną ilością aminy w obecności trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina lub zasady takiej jak pirydyna lub 2,6-lutydyna. Alternatywnie, chlorek kwasowy można poddać reakcji z aminą w środowisku zasadowym (zazwyczaj w obecności wodorotlenku sodu lub potasu) w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym wodę i ewentualnie mieszającą się z wodą cieczą taką jak dioksan lub THF. Schemat 25B przedstawia typowe przygotowanie chlorku kwasowego i jego dalsze przekształcenie w amid o wzorze I. Ponadto, kwas karboksylowy można przekształcić w ester, korzystnie metylowy lub ester etylowy i następnie poddać reakcji z aminą. Ester można otrzymać na drodze reakcji z diazometanem lub alternatywnie z trimetylosililodiazometanem, stosując standardowe warunki dobrze znane w dziedzinie. W odsyłaczu 52 lub 54 można znaleźć odsyłacze literaturowe i metody prowadzenia reakcji tworzenia przedstawionych tu lub innych estrów.

Dodatkowe odsyłacze literaturowe dotyczące reakcji tworzenia amidów z kwasów są następujące; Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, R; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997,14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, R; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; i in.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

Związki heterocykliczne można wytworzyć z grupy aldehydowej, karboksylowej, estrowej, amidowej, chlorku lub grupy cyjanowej albo przyłączonej do innego atomu węgla podstawionego przez atom bromu lub inną grupę opuszczającą, taką jak trifluorometanosulfonian, metanosulfonian, chlorek, jodek lub fosfonian. Opisane powyżej metody wytwarzania takich związków pośrednich ze związków jak np. kwas karboksylowy, 69, bromopochodna, 76 lub aldehyd, 70 są dobrze znane w dziedzinie. Metody lub typy związków heterocyklicznych, które można wytworzyć, opisano w literaturze chemicznej. Pewne reprezentatywne odsyłacze literaturowe opisujące takie związki heterocykliczne oraz ich wytwarzanie wskazują odsyłacze 55 do 67, ale w żadnej mierze nie można ich interpretować jako

PL 216 388 B1 jedyne metody. Jednakże, badanie wyżej wspomnianych odsyłaczy literaturowych wskazuje, że do syntezy różnorodnie podstawionych związków heterocyklicznych możną stosować wiele uniwersalnych metod i co jest oczywiste dla fachowców w dziedzinie, metody te można stosować w celu przygotowania związków o wzorze I. Chemicy zorientowani w dziedzinie mogą obecnie łatwo, szybko i rutynowo znaleźć liczne reakcje wytwarzania związków heterocyklicznych, amidów, oksymów lub zawierających inne podstawniki z wyżej wymienionych substancji wyjściowych, szukając reakcji lub metod otrzymywania w typowych elektronicznych bazach danych, takich jak Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer lub Reaccs (MDS). Warunki reakcji określone przez takie badania można następnie wykorzystać stosując substraty opisane w tym zgłoszeniu do wytworzenia wszystkich związków przewidzianych i objętych przez ten wynalazek. Do syntezy amidów można stosować dostępne w handlu aminy. Alternatywnie, powyżej wymienione bazy danych można wykorzystać w celu znalezienia literatury opisującej wytwarzanie znanych amin lub metod syntezy nowych amin. Zastosowanie tych metod umożliwia wytworzenie związków o wzorze I, stosowanych jako środki przeciwwirusowe.

Jak pokazano poniżej na Schemacie 32, etap a13, odpowiednie podstawione azaindole, takie jak bromoazaindolowy związek pośredni, 76, mogą ulegać reakcjom sprzęgania w obecności metalu z grupami arylowymi, związkami heterocyklicznymi lub stannanami winylu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R5 oznacza np. aryl, heteroaryl lub pierścień heteroalicykliczny. Jak przedstawiono na schemacie 32, etap a13, bromoazaindolowe związki pośrednie, 76 (lub azaindolotrifIuorometanosulfoniany lub jodki) mogą ulegać reakcji sprzęgania typu Stille'ego z heteroarylostannanami. Warunki tej reakcji są dobrze znane w dziedzinie, wiele z nich jest przedstawionych w odsyłaczach literaturowych 68-70, jak również w odsyłaczu 52, dodatkowo specyficzne przykłady przedstawiono na schemacie 14 i w szczegółowych rozwiązaniach. Stannanoindol można także sprzęgać z halogenkiem heterocyklicznym, arylowym lub trifluorometanosulfonianem w celu wytworzenia związku o wzorze I. Można także stosować reakcję sprzęgania typu Suzuki'ego (odsyłacz 71) pomiędzy bromowym związkiem pośrednim, 76 i odpowiednim boronianem, a pewne specyficzne przykłady przedstawiono w tym zgłoszeniu.

Schemat 32

Jak przedstawiono na schemacie 34, etap a14, aldehydowe związki pośrednie, 70, można stosować w celu wytworzenia licznych związków o wzorze I. Grupa aldehydowa może być prekursorem dla dowolnego podstawnika od R1 do R5 ale dla przejrzystości przemiana ta jest powyżej przedstawiona dla R5. Aldehydowy związek pośredni 70, można poddać reakcji wprowadzenia do pierścienia, jak

PL 216 388 B1

opisano w zastrzeżeniach patentowych lub można poddać konwersji do grupy acyklicznej. Aldehyd, 70, można poddać reakcji z odczynnikiem na bazie izocyjanku tosylometylu w celu wytworzenia oksazoli (np. odsyłacze literaturowe 42 i 43). Aldehyd, 70, można poddać reakcji z izocyjankiem tosylometylu, następnie z aminą z wytworzeniem imidazoli jak wskazano w odsyłaczu 72 lub aldehydowy związek pośredni, 70, można poddać reakcji z hydroksyloaminą z wytworzeniem oksymu, który jak opisano poniżej jest związkiem o wzorze I. Utlenienie oksymu za pomocą NBS, podchlorynu t-butylowego lub innego znanego czynnika prowadzi do powstania N-tlenku, który reaguje z alkinami lub estrami 3-alkoksywinylowymi z wytworzeniem izoksazoli o różnym podstawieniu. Reakcja aldehydowego związku pośredniego, 70, ze znanym poniżej pokazanym czynnikiem, 77 (odsyłacz 70), w warunkach zasadowych daje 4-aminotritylooksazole.

Usunięcie grupy tritylowej daje 4-aminooksazole, które można podstawiać w wyniku reakcji acylowania, redukcyjnego alkilowania lub alkilowania czy poprzez reakcje tworzenia pierścieni heterocyklicznych. Jeśli jest to wskazane, trityl można zastąpić alternatywną grupą zabezpieczającą, taką jak monometoksytrityl, CBZ, benzyl lub odpowiedni silil.

Odsyłacz 73 wskazuje opis wytwarzania oksazoli zawierających grupę triflouorometylową i warunki tam, przedstawione dotyczą syntezy oksazoli z przyłączonymi do nich grupami fIuorometylowymi.

Aldehyd można także poddać reakcji z metalem lub odczynnikiem Grignard'a (alkil, aryl lub heteroarył) w celu wytworzenia alkoholi drugorzędowych. Te reakcje są skuteczne ale można również utlenić aldehyd do ketonu, np. za pomocą TPAP, MnO₂ lub PCC, z wytworzeniem ketonu o wzorze I, który można stosować do leczenia lub poddać reakcji z metalem z wytworzeniem alkoholu trzeciorzędowego lub alternatywnie przekształcić w oksymy na drodze reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w rozpuszczalniku etanolowym. Alternatywnie, aldehyd można przekształcić w benzyloaminy poprzez redukcyjne aminowanie. Poniżej na schemacie 35 pokazano przykład wytwarzania oksazolu z zastosowaniem izocyjanku tosylometylu. Taką samą reakcję można prowadzić dla grup aldehydowych znajdujących się w innych pozycjach i także dla pochodnych 5- i 6-azaindoli.

Schemat 35

PL 216 388 B1

Schemat 36 przedstawia etap a15, w którym cyjanowy związek pośredni, taki jak 62, który może być bezpośrednio przekształcony w związki o wzorze I w wyniku tworzenia pierścienia heterocyklicznego lub reakcji z czynnikami metaloorganicznymi.

Schemat 37 przedstawia metodę acylowania cyjanoindolowego związku pośredniego o wzorze 65, z zastosowaniem chlorku oksalilu, co daje chlorek kwasowy, 79, który można następnie poddać reakcji sprzęgania z odpowiednią aminą w obecności zasady, z wytworzeniem związku 80.

Schemat 37

Nitrylowy związek pośredni, 80, można przekształcić w tetrazol o wzorze 81, który można następnie alkilować za pomocą trimetylosililodiazometanu z wytworzeniem związku o wzorze 82 (schemat 38).

Schemat 38

PL 216 388 B1

Alkilowanie tetrazolu halogenkami alkilu prowadzi się przed reakcją acylowania azaindolu, jak przedstawiono na schemacie 39. Związek pośredni 65 można przekształcić w tetrazol, 83, który można alkilować z wytworzeniem 84. Związek pośredni 84 można następnie acylować i zhydrolizować z wytworzeniem 85, który można poddać reakcji tworzenia amidu z wytworzeniem związku 86. Do tetrazolu może być przyłączona dowolna grupa nadal wykazująca istotne działanie.

Schemat 39

Schemat 40 wskazuje, że oksadiazol taki jak 88, można wytworzyć przez dodanie hydroksyloaminy do nitrylu, 80 i następnie reakcję zamknięcia pierścienia związku pośredniego 87 za pomocą fosgenu. Alkilowanie oksadiazolu, 88, trimetylosililodiazometanu daje związek o wzorze 89.

Schemat 40

PL 216 388 B1

7-cyjanoindol, taki jak 80, można efektywnie przekształcić w ester imidanu w typowych warunkach Pinner'a, stosując 1,4-dioksan jako rozpuszczalnik. Ester imidanu można poddać reakcji z czynnikiem nukieofilowym zawierającym atomy, takie jak atom azotu, tlenu i siarki, z wytworzeniem indoli podstawionych w pozycji C7, np.: imidazoliny, benzoimidazołe, azabenzoimidazołe, oksazoliny, oksadiazole, tiazoliny, triazole, pirymidyny i amidyny itp. Np. imidan można poddać reakcji z acetylohydrazydem, ogrzewając w rozpuszczalniku obojętnym takim jak np. dioksan, THF czy benzen (w pewnych przypadkach może zajść potrzeba dodania wodnego roztworu zasady lub wodnego roztworu zasady w rozpuszczalniku alkoholowym w celu osiągnięcia końcowej cyklizacji z dehydratacją) z wytworzeniem metylotriazyny. Można również stosować inne hydrazyny. Triazyny można także przyłączać poprzez sprzęganie stanniotriazyny z 4-,5-,6-, lub 7-bromo lub chloroazaindołem. Przykłady stanowią ilustrację tworzenia wielu takich związków heterocyklicznych.

Odsyłacze literaturowe:

(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, L; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

Schemat 41 przedstawia, że dodanie hydroksyloaminy lub kwasu hydroksyloaminooctowego do aldehydowego związku pośredniego 90 może dać oksymy o wzorze 91.

Jak przedstawiono na schemacie 42, kwas może być prekursorem dla podstawników od R1 do R5, jeśli zajmuje odpowiednią pozycję taką jak R5.

PL 216 388 B1

Schemat 41a (c.d.)

Kwasowy związek pośredni, taki jak 69, można stosować jako uniwersalny prekursor do wytworzania licznych podstawionych związków. Kwas można przekształcić w bromek hydrazonylu i następnie w pirazol według odsyłacza 74. Jedna metoda ogólnej syntezy heterocykli polega na przekształceniu kwasu w α-bromoketon (odsyłacz 75) w wyniku konwersji do chlorku kwasowego, z zastosowaniem standardowych metod, następnie reakcja z diazometanem i na koniec reakcja z HBr. Otrzymany α-bromoketon można stosować w celu wytworzenia wielu różnych związków o wzorze I, jako że można go przeprowadzić w wiele związków heterocyklicznych lub innych związków o wzorze I. Podstawiając atom bromu grupą aminową można wytworzyć α-aminoketony. Alternatywnie, α-bromoketon można stosować w celu przygotowania związków heterocyklicznych, których nie można otrzymać bezpośrednio z aldeheydu lub kwasu. Np. stosując warunki Hulton'a przedstawione w odsyłaczu 76 w wyniku reakcji z α-bromoketonem uzyskuje się oksazole. Reakcja α-bromoketonu z mocznikiem z zastosowaniem metod opisanych w odsyłaczu 77 prowadzi do otrzymania 2-aminooksazoli. α-bromoketon można także stosować w celu wytworzenia związków, takich jak furany, stosując β-ketoestry (odsyłacz 78-80) lub inne metody, pirole, stosując β-dikarbonyle jak wskazano w odsyłaczu 81 lub metody Hantsch'a (odsyłacz 82), tiazole, izoksazole i imidazole (odsyłacz 83), z wykorzystaniem metod podanych w literaturze. Sprzęganie wcześniej wymienionego chlorku kwasowego z N-metylo-O-metylohydroksyloaminą daje „amid Weinreb'a, który można poddać reakcji z alkilolitem lub czynnikiem GrigPL 216 388 B1 nard'a w celu wytworzenia ketonów. Reakcja anionu Weinreb'a z dianionem hydroksyloaminy prowadzi do wytworzenia izoksazoli (odsyłacz 84). Reakcja z etynynolitem lub innym karbanionem daje alkinyloindoloketony. Reakcja takiego alkinylowego związku pośredniego z diazometanem lub innym związkiem diazowym prowadzi do powstania pirazoli (odsyłacz 85). Reakcja z azydkiem lub hydroksyloaminą, po eliminacji wody, daje związek heterocykliczny. Tlenki nitrylu reagują z alkinyloketonem z wytworzeniem izoksazoli (odsyłacz 86). Jak wskazano powyżej reakcja początkowego kwasu z wytworzeniem chlorku kwasowego, z zastosowaniem np. chlorku oksalilu, chlorku tionylu lub układu trifenylofosfina/tetrachlorek węgla dostarcza użyteczny związek pośredni. Reakcja chlorku kwasowego z α-estrem podstawionym grupą izocyjankową oraz zasadą daje 2-podstawione oksazole (odsyłacz 87). Otrzymane związki można przekształcić w aminy, alkohole lub halogenki stosując standardowe reakcje redukcji lub przegrupowania typu Hoffman'a/Curtius'a.

Schemat 43 opisuje alternatywną metodę przyłączania reszty oksoacetyloalkenylopiperydynowej do pozycji 3 azaindolu. Etap A''' na schemacie 43 przedstawia reakcję z formaldehydem i dimetyloaminą, w warunkach opisanych przez Frydman'a, B.; Despuy'ego, M.E.; Rapoport'a, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530, która prowadzi do powstania pokazanej pochodnej dimetyloaminowej.

Etap B''' przedstawia podstawienie z zastosowaniem cyjanku potasu, prowadzoące do wytworzenia cyjanopochodnej, zgodnie ze sposobem opisanym przez Miyashita'ego, K.; Kondoh'a, Κ.; Tsuchiya'ego. Κ.; Miyabe'a, H.; Imanishi'a, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 lub przez Kawase'a, M.; Sinhababu'a, Α.Κ.; Borchardt'a, R.T.; Chem. Pharm. Butt, 1990, 38(11), 2939-2946. Takie samo przekształcenie można również prowadzić, stosując TMSCN i źródło fluorku tetrabutylamoniowego jak opisali Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995,36(33), 5929-5932. Można również stosować cyjanek sodu.

Schemat 43

Etap C''' na schemacie 43 przedstawia reakcję hydrolizy nitrylu za pomocą wodorotlenku sodu i metanolu, w której powstaje kwas, z zastosowaniem metod opisanych np. w; Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Inne warunki hydrolizy zasadowej z zastosowaniem NaOH lub KOH są opisane przez Thesing'a, J.; i in.; Chem. Ber. 1955, 88,1295 i Geissman'a, T.A.; Armen'a, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Takie samo przekształcenie można również prowadzić z zastosowaniem enzymu nitrylazy, co jest opisane przez Klempier'a N, de Raadt'a A, Griengl'a H, Heinisch'a O, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93.

Etap D''' na schemacie 43 przedstawia reakcję α-hydroksylacji, którą można prowadzić metodami opisanymi przez Hanessian'a, S.; Wang'a, W.; Gai'a, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 74777480; Robinson'a, R. A.; Clark'a, J. S.; Holmes'a, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 1040010401; oraz stosując KN(TMS)2 i następnie kamforosulfonyloksazyrydynę lub inną oksazyrydynę;

Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

PL 216 388 B1

Etap E''' na schemacie 43 wskazuje metody utleniania α-hydroksyestru do ketonu, które można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi przez Mohand'a, S.A.; Levina'ego, A.; Muzart'a, J.; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051-2059. Korzystną metodę prowadzenia etapu E''' opisali Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114, wykorzystuje ona czynnik 4-(NH-Ac)-TEMPO w rozpuszczalniku takim jak CH2CI2, w obecności kwasu paratoluenosulfonowego. Metoda utleniania α-hydroksyestru do ketonu, opisany przez Corson'a, B.B.; Dodge'a, R.A.; Harris'a, S.A.; Hazen'a, R.K.; Org. Synth. 1941, 1, 241 stosuje KMnO₄ jako utleniacz. Inne metody utleniania α-hydroksyestru do ketonu obejmują te opisane przez Hunaeus'a,; Zincke'ego,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877 , 10, 148 9; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; i Claisen'a,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.

Etap F' na schemacie 43 przedstawia reakcje sprzęgania, które można prowadzić jak uprzednio opisano w zgłoszeniu oraz korzystną metodą opisaną przez Li'ego, H.; Jiang'a, X.; Ye'ego, Y.-H.; Fan'a, C.; Romoff'a, T.; Goodman'a, M., Organic Lett., 1999, 1, 91-93, z zastosowaniem 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazyn-4(3H)-onu (DEPBT); nowego czynnika sprzęgającego, charakteryzującego się szczególną opornością na racemizację.

Schemat 44 przedstawia wytwarzanie związków o wzorze I metodą sprzęgania HWC(O)A do kwasu, jak opisano w etapie F''' na schemacie 43, następnie poprzez reakcję hydroksyiacji, jak w etapie D''' na schemacie 43 i utlenianie, jak opisano w etapie E''' na schemacie 43.

Schemat 45

PL 216 388 B1

Schemat 45 przedstawia metodę, którą można stosować do wytwarzania amidów o wzorze I. Etap G' przedstawia hydrolizę estru i dalej powstawanie amidu (etap H' jak opisano w etapie F''' na schemacie 43). Etap F na schemacie 45 przedstawia wytwarzanie N-tlenku, które można przeprowadzić metodami opisanymi w następujących odsyłaczach; Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto,

K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; i Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Etap J' na schemacie 45 przedstawia cyjanowanie N-tlenku, które można przeprowadzić stosując procedury opisane w następujących odsyłaczach: Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 i Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. Etap K' na schemacie 45 obrazuje rekację hydrolizy nitrylu do kwasu według metod opisanych w odsyłaczach, takich jak: Shiotani, S.;

Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; i El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Etap L' na schemacie 45 przedstawia metodę, którą można stosować do otrzymywania amidów o wzorze I z cyjanopochodnych, metodami opisanymi w odsyłaczach, takich jak: Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; i Macor, I.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Etap M' na schemacie 45 wskazuje metodę, którą można stosować do otrzymywania amidów o wzorze I, z pochodnej kwasu, metodami opisanymi w odsyłaczach, takich jak Norman, M.H.; Navas, F. HI; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Tram. 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morgę, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; P Palmer, J.R.; Johnson, P.O.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L:; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; i in.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 i Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

PL 216 388 B1

Schemat 46

Schemat 46 wskazuje metodę, którą można stosować do syntezy azaindolowej pochodnej kwasu octowego. Zabezpieczenie grupy aminowej można osiągnąć działając diwęgianem di-tert-butylu w celu wprowadzenia grupy t-butoksykarbonylowej (BOC). Wprowadzenie reszty szczawianowej można następnie przeprowadzić sposobem pokazanym w etapie A na schemacie 46 metodami opisanymi w odsyłaczach: Hewawasam, P.; Meanwełl, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 55(40), 7303-7306 (stosując t-buli lub s-buli, THF) lub Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (stosując t-BuLi). Tak wytworzony związek pośredni można następnie poddać reakcji cyklizacji z wytworzeniem azaindolu, jak pokazano w etapie B na schemacie 46, metodami opisanymi w odsyłaczach; Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(27), 7329-7344 (stosując. TiCl3, Zn, DME); lub Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (stosując Zn, nadmiar Tms-Cl, TiCl3 (katalizator), MeCN.

Schemat 49 przedstawia inny sposób wytwarzania azaindolowych związków pośrednich, które można następnie rozwinąć z wytworzeniem związków o wzorze I, takich jak pokazane amidopochodne. Etapy G i H na schemacie 49 można prowadzić metodami opisanymi w odsyłaczach: Takahashi,

K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Bda, H.; Chem. Lett. 1983, 859; i Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Przekształcenie związku pośredniego w amid o wzorze I można prowadzić sposobami uprzednio opisanymi w etapach I' - M' na schemacie 45.

Schemat 49

PL 216 388 B1

Schemat 50 przedstawia wytwarzanie azaindolowej pochodnej kwasu szczawiowego. Substancje wyjściowe na schemacie 50 można wytworzyć sposobem opisanym w Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Etapy A', B', C' i D' na schemacie 50 można prowadzić jak to opisał Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 55(2;, 479-486; i Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Etap E' na schemacie 50 można prowadzić jak to w następujących odsyłaczach opisali Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 55(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 59(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, Κ.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; i in.; Heterocycles 1987, 26, 875; i Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Etap F' na schemacie 50 wskazuje konwersję fenolu do fluoro-, chloro- Iub bromopochodnej. Konwersję fenolu do fIuoropochodnej można prowadzić jak to opisano w odsyłaczach: Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K.O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; i Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Konwersję fenolu do chloropochodnej można prowadzić jak to opisano odsyłaczach: Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; i in.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; i Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Konwersję fenolu do bromopochodnej można prowadzić jak to opisano odsyłaczach: Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley,

G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

Schemat 50

PL 216 388 B1

Schemat 51 opisuje metody otrzymywania azaindolowych pochodnych kwasu octowego takimi samymi mtetodami, jak stosowane do otrzymywania azaindolowych pochodnych kwasu szczawiowego, pokazane i opisane powyżej na schemacie 50. Substancję wyjściową stosowaną na schemacie 51 można wytworzyć jak to opisano w J. Org. Chem. 1999, 64, 778 8-7801. Etapy A'', B'', C'', D'' i E'' na schemacie 51 można prowadzić takim samym sposobem jak uprzednio opisano dla etapów A', B', C', D' i E' na schemacie 50.

Schemat 51

Poniższy schemat Z wskazuje, że alkiny można przyłączyć z wytworzeniem podstawnika D poprzez sprzęganie w obecności metalu do halogenku winylu lub trifIuorometanosulfonianu. Zazwyczaj stosuje się nadmiar alkinu (na ogół 2,5 równoważnika lecz można także stosować ilości stechiometryczne czy większy nadmiar). Korzystnie stosuje się około 0,05 do 0,1 równoważnika katalizatora palladowego (PdCl2(PhCN)2 i około podwójna ilość równoważników CuI w stosunku do katalizatora (0,1 do 0,2 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kilka godzin w temperaturze około 60°C w obecności aminy takiej jak piperydyna. Inne sposoby przeprowadzenia tej reakcji obejmują zastosowanie warunków Castro'a-Stefens'a, w których stosuje się pierwszorzędową aminę taką jak np. butyloamina z Cul, katalizatora palladowego (0) takiego jak (tetrakistrifenylofosfino)pallad (0) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak THF lub dioksan.

PL 216 388 B1

Schemat ZA daje bardziej specyficzny przykład przemian przedstawionych na schemacie Z.

Schemat ZA

Poniższy schemat ZB wskazuje przykład jak alkin użyty do budowy związku D można poddać reakcji przyłączania grup funkcyjnych, najpierw poprzez deprotonowanie z zastosowaniem odpowiedniej zasady, takiej jak LDA, w THF w niskiej temperaturze i następnie poprzez reakcję z odpowiednim związkiem elektrofilowym. W niżej przedstawionym przykładzie, ditlenek węgla stosuje się do wytwarzania kwasu, ałe halogenki alkilu, cyjanomrówczany alkilu lub izocyjaniany można stosować odpowiednio do reakcji podstawiania grupami alkilowymi, otrzymywania estrów lub amidów.

Schemat ZB

Schemat ZB1 wskazuje specyficzny przykład przemian przedstawionych na schemacie ZB.

PL 216 388 B1

Schemat ZB1 ho₂c

Schemat ZC przedstawia ogólny schemat syntezy przyłączonych poprzez atom C triazoli związku o wzorze I.

Schemat ZC

Schemat ZD przedstawia bardziej ograniczoną wersję przemian wskazanych na schemacie ZC, która jest przykładem ale nie stanowi ograniczenia. Na obu schematach ZD i ZC, podstawniki R mają znaczenia opisane w zastrzeżeniach patentowych według wynalazku, które można stosować w sekwencji reakcji. Np. dobrze sprawdzają się proste alkile itp.

PL 216 388 B1

Schemat ZE przedstawia metodę wytwarzania indoli i azaindoli podstawionych C-trizolami, które, stosując standardową metodologię można sprzęgać do HWA.

1!BocNHSH₂, depbt

R przedstawia podstawienie opisane w zastrzeżeniach patentowych według wynalazku. Schemat ZF przedstawia dla ilustracji bardziej specyficzny przykład przemian opisanych na schemacie ZE.

PL 216 388 B1

Związki o wzorze I, w których oznacza atom O wytwarza się ze związków I, w których nie występuje, mieszając je z od 1 do 30 równoważników kwasu nadoctowego, takiego jak kwas metachloronadbenzoesowy, kwas trifIuoroacetylonadbenzoesowy, kwas fIuoroacetonadbenzoesowy lub kwas metanitronadbenzoesowy W obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, THF lub dioksan. Reakcje przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze otoczenia lecz w przypadku wrażliwych substratów można stosować niższe temperatury, jak również w pewnych przypadkach może zajść konieczność stosowania trochę wyższej temperatury, do 50°, w celu zwiększenia szybkości reakcji. Można również stosować kwas nadoctowy wytwarzany in situ z kwasu octowego i nadtlenku wodoru. Związki, w których R⁷ nie oznacza atomu H, można wytworzyć ze związków lub substancji pośrednich, w których R oznacza atom H, stosując standardową metodologię dobrze znaną w dziedzienie, tj. alkilowanie z zastosowaniem halogenków alkilu, acylowanie z zastosowaniem chlorków kwasowych lub bezwodników, reakcje z chloromrówczanami alkilu lub

12 izocyjanianami lub ClC(O)NR¹¹R¹². w pewnych przypadkach korzystnie nie dodaje się zasady, tylko rozpuszczalnik taki jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, THF, dioksan, pirydyna lub DMF. W innych przypadkach, najlepszy przebieg reakcji może zapewnić obecność zasady - alkiloaminy, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, THF lub dioksan. W pewnych przypadkach, w powyższej reakcji może być również korzystne stosowanie DMAP. W innych przypadkach, deprotonowanie indolu NH za pomocą wodorku sodu, wodorku potasu lub bistrimetylosililoacetoamidku litu w THF, dioksanie lub DMF, może być koniczne przed dodaniem pożądanego czynnika tworzącego R⁷.

Chemia doświadczalna

Wszystkie dane chromatografii cieczowej (LC) rejestrowano na chromatografie cieczowym firmy Shimadzu LC-10AS, stosując detektor SPD-10AV UV-Vis oraz dane spektrometrii masowej (MS) oznaczono za pomocą aparatu Mikromass Platform dla LC z elektrorozpylaniem.

Metoda LC/MS (tj. identyfikacja związku).

Kolumna A: kolumna YMC ODS-A S7 3,0x50 mm

Kolumna B: kolumna PHX-LUNA C18 4,6x30 mm

Kolumna Ć: kolumna XTERRAms C18 4,6x30 mm

Kolumna D: kolumna YMC ODS-A C18 4,6x30 mm

Kolumna E: kolumna YMC ODS-A C18 4,6x33 mm

Kolumna F: kolumna YMC C18 S5 4,6x50 mm

Kolumna G: kolumna XTERRA C18 S7 3,0x50 mm

Kolumna H: kolumna YMC C18 S5 4,6x33 mm

Kolumna I: kolumna YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm

Kolumna J: kolumna XTERRA Ć-18 S5, 4,6x50 mm

PL 216 388 B1

Kolumna K: kolumna YMC ODS-A C18 4,6x33 mm

Kolumna L: kolumna Xterra MS C18 5 uM, 4,6x30 mm

Kolumna M: kolumna XTERRA MS C18 tu 4,6x50 mm

Gradient: 100% rozpuszczalnika A/0% rozpuszczalnika B do 0% rozpuszczalnika A/100% rozpuszczalnika B

Gradient w ciągu 2 minut, utrzymywano przepływ z szybkością 5 ml/minutę przez 1 minutę, długość fali detektora: 220 nm.

Rozpuszczalnik A: 10% MeOH/90% H2O/70,1% kwas trifluorooctowy

Rozpuszczalnik B: 10% H2O/90% MeOH/0,1% kwas trifluorooctowy

Związki oczyszczone metodą preparatywnej HPLC rozcieńczano w metanolu (1,2 ml) i oczyszczano, stosując poniższymi metodami zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu LC-10A.

Metoda preparatywnej HPLC (tj. oczyszczanie związku)

Metoda oczyszczania: liniowa zmiana stężenia od początkowego gradientu (40% B, 60% A) do końcowego gradientu (100% B, 0% A) w czasie 20 minut, który utrzymywano przez 3 minuty (100% B, 0% A)

Rozpuszczalnik A: 10% MeOH/90% H₂O/0,1% kwas trifluorooctowy

Rozpuszczalnik B: 10% H₂O/90% MeOH/70,1% kwas trifluorooctowy

Kolumna: YMC C18 S5 20x100 mm, długość fali detektora: 220 nm

Ogólne i przykładowe metody z zastosowań analogicznych pochodnych oksoacetylopiperazynoamidu

Metody opisane w odsyłaczach literaturowych 93-95 i 106 stanowią odpowiednie przykłady metod syntezy związków o wzorze I według zgłoszenia oraz związków pośrednich stosowanych do ich syntezy. Poniższe wytyczne ilustrują metody ale nie wprowadzają ograniczenia.

Według zgłoszenia, do wytwarzania nowych indoli lub azaindoli z odpowiednich nitrozwiązków aromatycznych lub heteroaromatycznych można stosować opisane w zgłoszeniach patentowych ogólne metody Bartoli'ego (z wykorzystaniem bromku winylomagnezu) wytwarzania indoli lub azaindoli z grupami funkcyjnymi. Np. opisaną w PCT/US02/00455, ogólną procedurę wytwarzania związku pośredniego 2a (7-chloro-6-azaindolu) z 2-chloro-3-nitropirydyny, można uważać za ogólną procedurę ilustrującą warunki, które można stosować według zgłoszenia w celu wytworzenia azaindoli. Powinno być to oczywiste, ponieważ w przypadku obu wynalazków potrzebne są należące do tego samego rodzaju związków pośrednich. Podobnie, pochodząca z tego samego zgłoszenia, ogólna procedura przygotowania związku pośredniego 3a, oksooctanu (7-chloro-6-azaindol-3-ylu)metylu, dostarcza eksperymentalne szczegóły prowadzenia etapu B na schematach 1-5 według zgłoszenia. Analogicznie, pochodząca z tego samego zgłoszenia ogólna procedura przygotowania związku pośredniego 4a, oksooctanu (7-chloro-6-azaindol-3-ylo)potasu, daje przykład ogólnej metody hydrolizy estrów oksooctanowych (etap C na schematach 1-5). Ogólne metody przeprowadzania takich samych etapów dla pochodnych indolu opisują odsyłacze literaturowe 93 i 95. Przykładowa reakcja Bartoli'ego otrzymywania indolu z grupami funkcyjnymi jest przedstawiona w procesie wytwarzania związku pośredniego 1 w zgłoszeniu PCT/US01/20300, według którego 4-fluoro-7-bromo-azaindol wytwarza się z 2-fluoro5-bromonitrobenzenu. W kolejnych metodach wytwarzania związków pośrednich 2 i 3 dodaje się oksooctan alkilu, po czym przeprowadza się hydrolizę estru z wytworzeniem karboksylanu i po zakwaszeniu kwasu karboksylowego. Tak więc wskazane w towarzyszących zgłoszeniach metody wytwarzania azaindolowych i indolowych związków pośrednich są oczywiście odpowiednie, ponieważ pożądane związki są takie same.

Metody prowadzenia reakcji sprzęgania kwasów indolo- lub azaindolooksooctowych do piperazynoamidów opisano w odsyłaczach literaturowych 93-95 i 106. Metody te można także wykorzystać do wytwarzania piperydynoalkenów według wynalazku, stosując metody eksperymentalne i podstawiając piperazynoalkeny zamiast piperazynoamidów. Jest to możliwe, ponieważ obie grupy posiadają wolną grupę aminową o względnie podobnej aktywności oraz ponieważ pozostałe części obu: piperazynobenzamidu i alkenylopiperydyny są względnie nieaktywne w wielu warunkach, mogą być postawiane podobnie. Np. W metodach wytwarzania związku pośredniego 4 według PCT/US01/20300 i związku pośredniego 5a według PCT/US02/00455 wykorzystuje się reakcje sprzęgania piperazynobenzamidu lub metylopiperazynobenzamidu odpowiednio do kwasu indolo- lub azaindolooksooctowego lub karboksylanu. (Kwas lub sól można stosować na przemian). Te same metody można stosować

PL 216 388 B1 bezpośrednio do otrzymywanie związków według wynalazku poprzez stosowane według wcześniejszych zgłoszeń podstawienie pożądanego piperydynoalkenu do piperazynoamidu.

Wytwarzanie związku pośredniego 5a według zgłoszenia PCT/US02/00455

można stosować jako procedurę do

Wytwarzanie związku pośredniego 4 według zgłoszenia PCT/US01/20300

można stosować jako procedurę do

Przyłączone poprzez podobne wiązanie amidowe, obie reszty piperazynobenzamidowe i piperydynyloalkenowe są względnie obojętne, tak więc warunki reakcji użyte do przyłączania grup funkcyjnych do indoli lub azaindoli w obecności piperazynobenzamidów są przydatne do prowadzenia takiej samej przemiany w obecności piperydynoalkenów. A zatem metody i przekształcenia opisane w odsyłaczach literaturowych 93-95 i 106, obejmujące metody eksperymentalne, które opisują sposoby przyłączania grup funkcyjnych do reszty indolowej lub azaindolowej piperazynoamidopochodnych, są na ogół odpowiednie do prowadzenia analogicznych reakcji dla piperydynoalkenopochodnych według wynalazku. Te same zgłoszenia opisują ogólne metody i specyficzne sposoby otrzymywania czynników takich jak stannany i kwasy boronowe, stosowanych do syntezy związków o wzorze I.

Wytwarzanie według przykładu 1 zgłoszenia PCT/US02/00455

Typową procedurę sprzęgania bor/pallad

PL 216 388 B1

można stosować jako procedurę dla

lub nawet jako procedurę dla

indolu lub azaindolu z grupami funkcyjnymi gdzie R^x ma znaczenie wskazane na schemacie 7.

Wytwarzanie według przykładu 39 zgłoszenia PCT/US02/00455

można stosować jako procedurę dla

PL 216 388 B1

lub nawet jako procedurę dla

indolu lub azaindolu z grupami funkcyjnymi gdzie R^x ma znaczenie opisane dla schematu 7.

Wytwarzanie przykładu 20 według zgłoszenia PCT/US01/20300

Przykład zastosowania metod funkcjonalizacji oksoacetylopiperazynobenzamidów do podobnych przemian odpowiadających piperydynoalkenów

Można stosować jako procedurę dla

lub nawet jako procedurę dla

PL 216 388 B1

indolu lub azaindolu z grupami funkcyjnymi gdzie R^x ma takie samo znaczenie jak opisano w schemacie 7.

Ogolne metody i preparaty według wybranych przykładów:

Ogólna procedura otrzymywania 4-(podstawionych)piperydyn:

Sposób I-A: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

Sposób według przykładu 1 - wytwarzanie związku H pośredniego H-W-a (w którym H oznacza atom wodoru, W ma znaczenie według zastrz. 1 i oznacza identyfikator dla związków pośrednich)

H—W—a

W temperaturze pokojowej, do roztworu 1-tert-butoksy-karbonylo-4-piperydonu (500 mg) i cyjanku benzylu (352 mg) w suchym THF (10 ml) dodano NaHMDS (3 ml, 1M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym reakcję zatrzymano dodając MeOH (2 ml).

Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 5 ml TFA i powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Następnie TFA usunięto pod silnie zmniejszonym cieśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml) i EtOAc (10 ml). Wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt związek pośredni H-W-a, który stosowano do następnych reakcji bez dalszego oczyszczania.

Sposób I-B: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

D = fenyl lub heteroaryl

A = jak zdefiniowano dla związków o wzorze I

Sposób według przykładu 2 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-b

PL 216 388 B1

W temperaturze pokojowej, do roztworu chlorowodorku 4-benzoilopiperydyny (200 mg) w suchym THF (10 ml) dodano PhMgI (3 ml, 3M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym reakcję zatrzymano dodając MeOH (2 ml).

Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 5 ml TFA i powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Następnie TFA usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml) i EtOAc (10 ml). Wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt H-W-b, który stosowano do następnych reakcji bez dalszego oczyszczania.

Sposób I-C: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

D = F, Cl, Br

A = jak zdefiniowano dla związków o wzorze I

Sposób według przykładu 3 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-c

H-W-c

W temperaturze pokojowej, do roztworu 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (139 mg) i difenylo(a-chlorobenzylo)fosfonianu (250 mg) w suchym THF (10 ml) dodano NaHMDS (0,84 ml, 1M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym reakcję zatrzymano dodając

MeOH (2 ml).

Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 5 ml TFA i powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Następnie, TFA usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml) i EtOAc (10 ml). Wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt H-W-c, który stosowano do następnych reakcji bez dalszego oczyszczania.

Sposób I-D: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

PL 216 388 B1

D = Cl, Br, I

A = jak zdefiniowano dla związków o wzorze I

Sposób według przykładu 4 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-d

W temperaturze pokojowej, do roztworu 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (1 g) w suchym CH2CI2 (50 ml) dodano brom (0,21 ml) i DMAP (535 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin przed dodaniem MeOH (2 ml).

Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 20 ml TFA i powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Następnie, TFA usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 (50 ml) i EtOAc (20 ml). Wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (2x20 ml). Połączone warstwy organiczne przesączono I zatężono uzyskując pozostałość.

Otrzymaną pozostałość rozpuszczono następnie w mieszanym roztworze THF (20 ml) i trietyloaminy (5 ml) w uszczelnionej rurze. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze do 110°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalniki usunięto 2 wytworzeniem surowego produktu H-W-d, który stosowano do następnych reakcji bez dalszego oczyszczania.

Sposób I-E: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze poprzez reakcje McMurry'ego

Sposób według przykładu 5 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-003

wytrawiono do połysku w metanolu, szybko przemyto w eterze naftowym, pocięto na małe kawałki i wrzucono bezpośrednio do mieszanej zawiesiny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez trzy godziny.

Następnie, czarną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano N-Boc-piperydyn-4-on (755 mg) oraz acetofenon (455 mg) rozpuszczone w DME (20 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 16 godzin.

PL 216 388 B1

Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór Na2CO3 (30 ml) i wodę (20 ml). Części nierozpuszczalne odfiltrowano. Warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Następnie warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x50 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, po czym osuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wytworzeniem pożądanego produktu H-W-003 (410 mg).

Sposób I-F: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze poprzez reakcję wymiany podwójnej

Sposób według przykładu pośredniego H-W-k wytwarzanie związku pośredniego H-W-k

Do roztworu N-Boc-4-metylenopiperydyny (100 mg) i 1-fluoro-2-winylobenzenu (123 mg) w chlorku metylenu (10 ml) dodano katalizator Grubb'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C przez 10 godzin, po czym do roztworu w temperaturze pokojowej dodano TFA (2 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez kolejne 10 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą można oczyścić stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu.

Sposób I-G: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

Sposób według przykładu 7 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-x

PL 216 388 B1

etap a

W czasie jednej godziny do roztworu 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekanu (50 g) i trietyloaminy (66,8 ml) w THF (500 ml) dodano kroplami roztwór diwęglanu di-tert-butylu (80 g) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny, po czym rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (600 ml) i uzyskany roztwór organiczny przemyto wodą (300 ml), 5% NaHCO3 (300 ml) i solanką (300 ml). Następnie warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując surowy produkt (93 g), który stosowano w etapie b bez oczyszczania.

etap b

Do roztworu surowego produktu otrzymanego według etapu a i N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (55,3 ml) w THF (1000 ml) w temperaturze -78°C dodawano kroplami przez dwie godziny secbutylolit (1,3M roztwór w cykloheksanie, 168 ml) i cztery godziny później w tej samej temperaturze dodano Mel (43 ml). Po ogrzaniu mieszaniny do temperatury pokojowej przez okres 12 godzin, reakcję zatrzymano dodając wodę (300 ml). Warstwę wodną ekstrahowano eterem (3x500 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wytworzeniem pożądanego związku (42 g).

100

PL 216 388 B1 etap c

Do produktu (27 g) otrzymanego według etapu b w temperaturze 0°C dodano TFA (132 ml) i następnie wodę (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w EtOAc (30 ml) i eterze (60 ml). Zawiesinę pozostawiono w zamrażarce przez okres dwóch godzin. Po końcowym sączeniu uzyskano 2-metylo-4-piperydon (16,5 g).

etap d

Mieszaninę 2-metylo-4-piperydonu (16,3 g), NaHCO3 (9,5 g) i diwęglanu di-tert-butylu (17,4 g) w wodzie (50 ml) i CHCI3 (125 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez sześć godzin. Następnie dodano 40 ml wody i oddzielono fazy. Warstwę wodną ekstrahowano CHCI3 (4x30 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wytworzeniem N-Boc-2-metylo-4-piperydonu (13,3 g).

etap e

Do roztworu KOH (3,52 g) w MeOH (23 ml) dodano cyjanek benzylu (2,75 g) oraz N-Boc-2-metylo-4-piperydon (5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 4,5 godziny. Następnie rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym cieśnieniem z wytworzeniem reszty, którą rozpuszczono w EtOAc (200 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i zatężono, w wyniku czego otrzymano inną pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wytworzeniem pożądanych produktów (5,5 g).

etap f

Do mieszanego roztworu produktu (5,5 g) otrzymanego według etapu e w chlorku metylenu (40 ml) dodano TFA (17,6 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, po czym rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i wodę (50 ml). Po uregulowaniu wartości pH do 10, warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x30 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując pożądany produkt (2,7 g), który po oczyszczeniu stosowano w następnym etapie.

Sposób I-H: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

Sposób według przykładu 8 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-y

Η

PL 216 388 B1

101 etap a

Do roztworu 1-benzylo-3-metylo-4-piperydonu (1 g) i bromku benzylotrifenylofosfoniowego (2,56 g) w THF w temperaturze pokojowej dodano NaHMDS (1M roztwór w THF, 6,4 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez okres 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano wodę (50 ml) i EtOAc (50 ml). Następnie rozdzielono warstwy organiczną i wodną, wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (3x50 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując pozostałość, którą po oczyszczeniu stosowano w następnym etapie.

etap b

Pozostałość (200 mg) otrzymaną według poprzedniego etapu rozpuszczono w roztworze chloromrówczanu 1-chloroetylu (1 ml) w chłorku metylenu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość.

etap c

Substancję otrzymaną według etapu b rozpuszczono w TFA H (2 ml) w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Po zatężeniu mieszaniny pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą stosowano w dalszych reakcjach bez oczyszczania.

Sposób według przykładu 9 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-z

etap a

Do roztworu 1-benzylo-3-metylo-4-piperydonu (1 g) i cyjanku benzylu (0,68 ml) dodano NaHMDS (1M roztwór w THF, 6,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę (50 ml) oraz EtOAc (50 ml). Warstwy organiczną i wodną rozdzielono i wodny roztwór ekstrahowano EtOAc (3x50 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując pozostałość, którą po oczyszczeniu stosowano w następnym etapie.

etap b

Substancję (200 mg) otrzymaną w poprzednim etapie rozpuszczono w roztworze chloromrówczanu 1-chloroetylu (1 ml) w chlorku metylenu (20 ml) i ogrzewano w temperaturze refluksu przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość.

etap c

Pozostałość otrzymaną według etapu b rozpuszczono w TFA m (2 ml) w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Po zatężeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą stosowano w dalszych reakcjach bez oczyszczania.

Sposób I-I: wytwarzanie związków pośrednich o następującej podstrukturze

102

PL 216 388 B1

Sposób według przykładu 10 - wytwarzanie związku pośredniego H-W-004

Η etap a

Do roztworu sulfonu benzylometylowego (4,27 g) w THF (25 ml) w temperaturze -30°C dodano kroplami roztwór LDA (2M W THF, 13,8 ml) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -30°C przez jedną godzinę, po czym dodano kroplami N-Boc-4-piperydon (5 g) w THF (20 ml). Po 1,5 godzinie reakcję zatrzymano, dodając 1N roztwór HCl (28 ml). Roztwór ekstrahowano eterem (3x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, zatężono uzyskując pozostałość, którą użyto w etapie b bez oczyszczanie.

etap b

Do oziębionego lodem roztworu substancji otrzymanej w etapie a dodano MsCl (8 ml) i roztwór trietyloaminy (20 ml) w chlorku metylenu (150 ml) w czasie 15 minut. Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez trzy godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasycony roztwór NaHCO3 (150 ml) i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, zatężono uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z wytworzeniem pożądanego produktu (3,1 g).

etap c

Produkt otrzymany według etapu b (2 g) rozpuszczono w TFA (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasycony roztwór NaHCO3 w celu uregulowania pH do 8. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (3x50 ml). Po uregulowaniu pH roztworu wodnego do 10 warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, zatężono uzyskując pozostałość (1,4 g), którą stosowano w dalszych reakcjach bez oczyszczania.

Charakterystyka związków pośrednich o następującej podstrukturze;

PL 216 388 B1

103

Symbol	Budowa	Stosowany	MS (M+H)⁺	MS (M+H)⁺
związku				sposób	obliczone	obserwowane i
						czas retenc-ji
H-W-a	HN			I-A	199,12	199,15
			AJ			Rf=0,88 minuty
		wc			(kolumna C)
H-W-b	HN			1-3	250,16	250,2?
		As	AJ			Rf=l,35 minuty
					(kolumna C)
		V
H-W-C	HN			1-C	208,09	208,19
		As	AJ			Rf=l,34 minuty
		Cl				(kolumna C)
H-W-d	HN			I-D	252,04	252,15
		As	AJ			Rf =1,31 minuty
		Br			(kolumna C)
H-w-e	HN	A	Ό	A·
H-W-f	HN		N-o=\	I-A	200,12	200,11
		A^.	AJ			Rf=0,41 minuty
		MC			(kolumna L)
H-W-g	HN-		«AA	I-A	239,13	239,11
			A?			Rf=0,60 minuty
		A	H			(kolumna L)
H-W-h	HN		HN	I-A (LDA	231,15	231,15
		A		użyto as		Rf=0,71 minuty
				base)		(kolumna L)
		O

104

PL 216 388 B1

H-W-i	HN-\		2 -C	190,12	190,13
	A,				Rf-0,80 minuty
	^-OH			(kolumna L)

	W
H-W-j			I-C lub	188,14	188,18
			I-F		Rf=l,18 minuty
				(kolumna L)
	0
H-W-k	ΗΝ-Λ.		I-F	192,12	192,17
					Rf=l,03 minuty
				(kolumna L)

	VJ
H-W-l	HN-\		l-F	208,09	208,13
					Rf=l,18 minuty
	^Cl			(kolumna L)


H-W-m	HN-\		I-C lub	186,14	188,16
	A,		I-F		Rf=l,17 minuty
				(kolumna L)

	vJ
H-W-n	HN-\		I-A	277,03	277,06
	Mk,	O			Rf=l,01 minuty
	NC	Bi			(kolumna L)

PL 216 388 B1

105

H-W-o	Cl·	I-A	233,08	233,10 Rf=0,97 minuty i kolumna L)
H-W-p		I-A	217,11	217,14 Rf=0,76 minuty (kolumna L)
H-W-q		I-A	217,11	217,14 Rf=0,89 minuty (kolumna L}
H-W-r	HN-X MC J nh₂	I-A	242,13	242,16 Rf=0,51 minuty (kolumna L)
H-W-s	HN~\ _F NC / Cl	I-A	251,08	251,07 Rf=0,93 minuty (kolumna L)
H-W-t		I-A	235,10	235,11 Rf=0,71 minuty (kolumna L}
H-W-u		I-A	235,10	235,11 Rf=0,91 minuty (kolumna L)
H-W-v	ΗΝ-·\ ^N H₂N	I-A	214,13	214,16 Rf=0,50 minuty (kolumna L)

106

PL 216 388 B1

107 *Związek wytworzono usuwając grupę zabezpieczającą tBoc z dostępnej w handlu N-BOC-4-fenylometylenopiperydyny, którą można zakupić z firmy Arch Corporation, New Brunswick, NJ. Alternatywnie, wytwarzanie związku w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku przedstawiono w opisach patentowych:

wolna zasada: Fujita, Kazushi; Murata, Shinobu; Kawakami, Hajime. 1999, JP 11001481 A2, chlorowodorek: Kato, Kaneyoshi; Terauchi, Jun; Suzuki, Nobuhiro; Takekawa, Shiro. PCT Int.

Appl. (2001), WO 0125228 A1.

B. Ogólna procedura otrzymywania końcowych produktów o następującej podstrukturze:

Metoda F-A: wytwarzanie struktur według zastrz. 1 z chlorku acylu P r z y k ł a d 1 - wytwarzanie związku I-a

I-a

Związek pośredni H-W-a (160 mg, surowy) oraz chlorek indolo-3-glioksylilu (100 mg) rozpuszczono w mieszanym roztworze THF (10 ml) i trietyloaminy (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 11 godzin, po czym rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem związku I-a (6,3 mg).

Metoda F-B: wytwarzanie struktur według zastrz. 1 z kwasu

Związek pośredni H-W-a (235 mg, surowy), kwas 7-aza-indolo-3-glioksalowy (200 mg, Wang i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr. 6476034 (WO 01/62255) odsyłacz 94) oraz EDAC (280 mg) rozpuszczono w mieszanym roztworze THF (10 ml) i trietyloaminy (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 11 godzin, po czym rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem związku I-b (2,9 mg).

108

PL 216 388 B1

Charakterystyka końcowych związków o wzorze I o następującej budowie;

Numer związku	Budowa	Stosowany sposób	MS (M+H)+ obli- czone	MS (M+H)+ obserwowane, czas retencji i NMR
la przykład 1	_Λ 0	F-A	370,16	370,33 Rf=l,63 minuty (kolumna C)
Ib przykład 2	0 /* CMe	F-B	401,16	401,23 Rf=l,40 minuty (kolumna K) i-H NMR (500 MHz, CD₃OD) 58,46(m, 2H), 7,44(m, 5H), 6,90(m, 1K), 3,95(s, 1,5H), 3,93(s, 1,5H), 3,Sl(t, 1H, ,1-7,7 Hz), 3,64<t, 1H, J=5,5 Hz), 3,54(t,lH, J=5,5 Hz), 3,37 (t, 1H, J-5,5 Hz),
				2,87(t,lH, J=5,S Hz), 2,72(t, 1H, J=5,5 Hz), 2,55(t, 1H, J=6,0 Hz), 2,44(t, 1H, J-5,5 Hz)

PL 216 388 B1

109

110

PL 216 388 B1

If przykład 6	o y°	z. ~ A (użyto PrgNEt, początk.% B=20, czas gradien tu=8 min,, szybkość przepływu = 40 ml/min., kolumna Xterra MS C-18 5 μΜ 30 x 100 mm)	431,44	431,09 Rf=2,53 minuty (kolumna G, czas gradientu=3 min., s zybkość przepływuM ml/rrtin}
Ig przykład 7	^<^^y--^JCZr OHe ' ^D‘	F-B	484,09	483,98 Rf=l,83 minuty (kolumna L)
Ih przykład 8	0 o, fł OMe C^-i/	F-B	420,19	420,17 Rf=l,74 minuty (kolumna G) Ih NMR(5O0 MHz, CD₃OD) δ 8,18 (ss, IH) , 7,24(m, 6H), 4,12(s, 3H), 3,77- 2,14(m, 8H) , 1,98 (ss, 3H)

PL 216 388 B1

111

Ii przykład 9	0	F-B	424,17	424,11 Rf=l,69 minuty (kolumna G) !h NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42(d, 1H, J=10,0 Hz), 7,31(m, 6H), 4,37(s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,76- 2,38(m, 8H)
ii przykład 10		F-B	394,16	394,12 Rf-1,50 minuty (kolumna G) ^TH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,50(m, 1H) , 8,30(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,39(m, 5H), 7,30(m, 1H), 4,22(s, 3H), 3,80- 2,40(m, 8H)
Ik przykład 11	i '^:	F-B	454,14	454,09 Rf=l,5O minuty . (kolumna L)
11 przykład 12	. 0 OMe ⁿLXn OKe	F-B	484,15	454,21 Rf=l,19 minuty (kolumna L)

112

PL 216 388 B1

Im przykład 13	0 ίΐΛ ^βχΛβ i h	C	Ά.	j tf	F-B	406,18	406,28 Rf=l,69 minuty (kolumna L)
In	O	ΰ N·				F-B	381,16	381,47
przykład	Cu		Ά,	'V	J		(M+Na)⁺	Rf=l,97 minuty
14	hi							(kolumna C}
lo	0.	•0				F-B	406,15	406,47
przykład	oJ	-A	Ά.	J		(M+Na)⁺	Rf=l,65 minuty
15			NC					(kolumna C)
lp	c OMe	0 N·				F-B	415,18	415,12
przykład	ó3		A,	)			Rf=l,38 minuty
¹⁶			r<c					(kolumna L)
lq	σ Ci-l-9	0 Ti—				F-B	445,19	445,54
przykład	fSn>		Λ.	Ά.	)			Rf=l,22 minuty
17	H		NC					(kolumna L)
Is	O_t OMo	0				F-B	432,17	432,10
przykład	CC k/r/		T-	M<?=	)			Rf=l,10 minuty
18	OMe		KC					(kolumna G)
								^TH NMR (500 MHz,
								CD₃OD) δ 8,62(m,
					J			1H), 8,25(m, 1H),
								8,00(m, 1H),
								7,60(m, 3H),
								4,16(s, 3H),
								3,92(s, 3R), 3,78-
								2,71(m, 8H)
It	0.	0				F-B	402,16	402,08
przykład	cjx?		Ał-	N*iSS\ X-	)			Rf=0,91 minuty
1S	H		tic					(kolumna G)

PL 216 388 B1

113

lU przykład 20		F-B	436,12	436,07 Rf=l,16 minuty (kolumna G) !« NMR (500 MHz, CD₃OD) 8 S,67(d, 1/2H, 1=7,5 Hz), 8,62(d, 1/2H, J=7,5 Hz), 8,34 [s, 1/2H), 8,31(s, 1/2H), 8,00(m, 1H) , 7,76(d, 1H, J=9,0 Hz), 7,63(m, 1H), 7,59(m, 1H), 3,99{s, 3H), 3,97- 2,73(m, 8H)
Iv przykład 21		F-B	423,12	428,05 Rf=l,72 minuty (kolumna G)
Iw przykład 22	0	F-B	436,12	436,13 Rf=0,98 minuty (kolumna L)
Ix przykład 23	o ⁰ OKe ÓM8 ćf	F-B	471,18	471,48 Rf=l,18 minuty (kolumna C)
ly przykład 24		F-B	435,12	435,13 Rf=l,54 minuty (kolumna L)

114

PL 216 388 B1

Ogólne metody otrzymywania pirazoli

3-(podstawione)pirazole można wytworzyć następującymi sposobami:

Alkin (1 równoważnik) rozpuszczono w 2M roztworze diazometanu (5-10 równoważników) w heksanie i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110-115°C przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano dodając MeOH i po usunięciu rozpuszczalników otrzymano pozostałość, którą użyto w następnym etapie bez oczyszczania.

Sposób P-B

Do roztworu dimetoksy-DMF (5-10 równoważników) w DMF dodano metyloketon (1 równoważnik) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110-115°C przez 12 godzin. Rozpuszczalniki następnie usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pozostałości.

Powyższą pozostałość zmieszano z hydrazyną (5-10 równoważników) w etanolu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalników pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano produkt, który stosowano w następnych reakcjach bez

Do roztworu alkenonu lub alkenalu (1 równoważnik) w THF dodano hydrazynę (10-20 równoważników) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110-115°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano nadmiar NiO2-2H2O (5-10 równoważników) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 12 godzin. Następnie odfiltrowano nierozpuszczalne produkty i po zatężeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą stosowano w następnych reakcjach bez oczyszczania.

PL 216 388 B1

115

Tablica XX Wytwarzanie pirazoli

Związek#	Budowa	Stosowany sposób	HPLC Rf (kolumna) / MS (M+H)⁺lub (M+Na)⁺
Pirazol-001	H (l \ )	P-A	0,35 minuty (kolumna L)

116

PL 216 388 B1

Pirazol-002	H i>	P~A	0,59 minuty {kolumna L)
Pirazol-003	H	P-A	1,07 minuty
	fi X ŁUzZ		(kolumna L) /
			MS (M+H)⁺:
	/		obliczone 139,12
	<		znalezione 139,18
Pirazol-004	H	P~A, P-B,	0,53 minuty
	Q	P-C	(kolumna L)
Pirazol-005	H	P™B	0,48 minuty
	i		(kolumna L)
Pirazol-006	H	P-A	0,63 minuty
			(kolumna L)
Pira zol-007	H	P-A	0,21 minuty
	0·		(kolumna G)
	HO

PL 216 388 B1

117

Pirazol-008	H Γ d	P-A	0,81 minuty (kolumna L) / MS (M+H)⁺: obliczone 197,13 znalezione 197,18
Pirazol-009	H Q d~-OH	P-A
Pirazol-010	H Q 3<^oh	P-A	0,34 minuty (kolumna L)
Pirazoł-011	H —N /^0 0 \	P-A	0,47 minuty (kolumna L) / MS (M+H}⁺: obliczone 155,08 znalezione 155,06
Pirazol-012	H <	P-A d	0,38 minuty (kolumna G)

118

PL 216 388 B1

Pirazol-013	H	P-A
	) \
Pirazol-014	H N	P-A


Pirazol-015	H	P-A	0,26 minuty
	fC		(kolumna L) /
	>		MS (M+Na)⁺:
	/		obliczone 149,07
			znalezione 149,11
	H0^Z
Pirazol-016	H __N	P-A	0,31 minuty
	[L		(kolumna L) /
	)		MS (M+H)⁺:
	/		obliczone 141,10
	?		znalezione 141,17
	OH
Pirazol-017	H	P-A	0,27 minuty
	Q		(kolumna L) /
		/	MS (M+Na)⁺:
	HO^/		obliczone 149,07
	\		znalezione 149,13

PL 216 388 B1

119

Pirazol-018	H )/	P-A	0,22 minuty (kolumna L)
	HO
Pirazol-019	H	P-A	0,61 minuty
		1 LL#		(kolumna L) /
	Vx		MS (M+Na)⁺:
	HO \_i		obliczone 175,08
			znalezione 175,14
Piraozle-020	H _-N	P—A	0,79 minuty
		1		(kolumna L) /
			MS (M+Na)⁺:
	ηο^ζ\, )		obliczone 189,10
			znalezione 189,17
Pirazol-021	H	P-A	0,59 minuty
			(kolumna L) /
	Az		MS (M+H)⁺:
	HO^Z ξ		obliczone 141,10
			znalezione 141,18
Pirazol-022	H	P-A	0,22 minuty
	Q		(kolumna L)
	z_NH \

120

PL 216 388 B1

121

Ogólna procedura tworzenia wiązań poprzecznych pomiędzy atomami azotu N ze związków heterocyklicznych zawierających N (np. triazol, pirazol i imidazol, itd.) z halogenkami azaindolu lub indolu

Metoda G-A: dla związków heterocyklicznych zawierających atom N posiadających temperatury topnienia niższe lub równe 160°C

Do uszczelnionej rury, odgazowanej przed uszczelnieniem, wprowadzono halogenek indolu lub azaindolu (30 mg, 1 równoważnik), triazol, pirazol lub imidazol (3-20 równoważników), Cu (0,1-1 równoważnik) i K2CO3 (2-5 równoważników). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 4-16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano MeOH (14 ml) i dichlorometan (7 ml). Następnie mieszaninę przesączono, przesącz zatężono, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku.

122

PL 216 388 B1

Metoda G-B: dla związków heterocyklicznych zawierających atom N posiadających temperatury topnienia niższe lub wyższe lub równe 160°C

Podstawiony pirazol, imidazol lub triazol (ponad 3 równoważników) zmieszano z nadmiarem HMDS (ponad lub równo 10 równoważników) lub TMS-Cl (ponad lub równo 10 równoważników). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 140°C w czasie 4-16 godzin, po czym usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem HMDS lub TMS-C1 i pozostałość połączono z halogenkiem indolu lub azaindolu, w warunkach opisanych w metodzie G-A z wytworzeniem pożądanego produktu.

P r z y k ł a d 25 Wytwarzanie produktu I-N-001

Do uszczelnionej rury, odgazowanej przed uszczelnieniem, wprowadzono związek Iy (100 mg), triazol (470 mg), Cu (28 mg) i K2CO3 (60 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny dodano MeOH (30 ml) i dichlorometan (20 ml). Następnie mieszaninę przesączono, przesącz zatężono, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku I-N-001 (18 mg).

Chara kt erystyka końcowych związków o wzorze I;

Numer związk u	Budowa	Stosow any sposób	MS (M+H)⁺ obliczo ne	MS (M+H)⁺ obserwowane, czas retencji i NMR
I-N- 001	0 OMe AJ o	G-A	468,18	468,41 Rf=l,74 minuty (kolumna G) 1_{H NMR} (500 MHz, CD3OD) δ 9,35(s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,83(d, 1H, J=8.00 Hz), 7,42(m, 5H), 4,03(s, Hj, 3, 95-2,56(m, 8H)

PL 216 388 B1

123

Ogólne metody tworzenia wiązań poprzecznych pomiędzy związkami cyny lub boru z halogenkami azaindolu lub indolu (opis patentowy WO 02/062423 opublikowany 15 sierpnia 2003)

Wszystkie związki cyny lub kwasu boronowego opisane w opisie patentowym WO-02/062423 i zgłoszeniach stanowiących jego częściową kontynuację, są odpowiednie do wytwarzania związków o wzorze I określonym w tym zgłoszeniu.

Sprzęganie ze związkami cyny:

Do uszczelnionej rury wprowadzono halogenek indolu lub azaindolu (20 mg, 1 równoważnik), związek cyny (1-2 równoważniki) i Pd(Ph3P)4 (0,1-1 równoważnik) zmieszane w 1,5 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110-170°C przez 4-16 godzin (jeśli reakcję prowadzi się w mikrofalowym aparacie reakcyjnym, wymagany jest znacznie krótszy czas ogrzewania). Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej całość wylano do 5 ml wody. Roztwór ekstrahowano EtOAc (4x5 ml). Połączone ekstrakty zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku.

P r z y k ł a d 26 Wytwarzanie produktu I-C-001

Do uszczelnionej rury wprowadzono związek Iy (41 mg), pirazynę tri-butylocyny (55 mg i Pd(Ph3P)4 (0,3 równoważnika) zmieszane w 3 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 150°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej całość wylano do 5 ml wody. Roztwór ekstrahowano EtOAc (4x5 ml). Połączone ekstrakty zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku I-C-001 (6 mg).

Sprzęganie z kwasami boronowymi

Do uszczelnionej rury wprowadzono halogenek indolu lub azaindolu (20 mg, 1 równoważnik), kwas boronowy (1-5 równoważników), Pd(Ph3P)4 (0,1-1 równoważnik) i K2CO3 (2-5 równoważników) zmieszanych w 1,5 ml DMF lub dioksanu, z dodatkiem lub bez 1,5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110-170°C przez 4-16 godzin (jeśli reakcję prowadzi się w mikrofalowym aparacie reakcyjnym, wymagany jest znacznie krótszy czas ogrzewania). Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej całość wylano do 20 ml wody. Roztwór ekstrahowano EtOAc (4x20 ml). Połączone ekstrakty zatężono uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego produktu.

P r z y k ł a d 32 Wytwarzanie produktu I-C-007

124

PL 216 388 B1

Do uszczelnionej rury wprowadzono związek Iy (30 mg), kwas 4-metylosulfonylofenyloboronowy (42 mg) i Pd(Ph3P)4 (0,3 równoważnika) zmieszane w 3 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 150°C w mikrofalowym aparacie reakcyjnym przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wylano do 20 ml wody. Roztwór ekstrahowano EtOAc (4x20 ml).

Połączone ekstrakty zatężono uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego produktu I-C-007 (5 mg).

Charakterystyka końcowych związków o wzorze I;

Numer związku	Budowa	MS (M+H)+ obliczone	MS (M+H)⁺ obserwowane, czas retencji i NMR
I-C-001	OMe	0	0	479,18	479,21
przykład	A	-~N	O		Rf=ł,56 minuty
26	1			(kolumna G)
		H			^XH NMR (500 MHz, CDClg) 8 9,80(d, 1H, J=6,5 Hz), 8,58(m, 2H), 8,20(d, 1H, J=8,5 Hz), 8,13(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,30(m, 5H), 4,ll(s, 3H), 3,96-2,60(m, 8H)

PL 216 388 B1

125

126

PL 216 388 B1

127

128

PL 216 388 B1

1-0010 Przykład 35	0	493,19	493,53 Rf=l,29 minuty (kolumna C)
OMe A ^Ν\<ίΧ· AJ OH	0 /	A	j
~N H	N-	Ά NC
1-0011	OMe	0	0				534,12	534,57
przykład	f)X		70					Rf=l,31 minuty
36	A	'N		A		(kolumna C)
		H		NC
	n
	O
		s
	H
1-0012	OMe	0	0				520,20	520,33
przykład	ίίΧ	A	ΊΟ					Rf=520,33 minuty
37	A	“N		A	A			k O nlr. ΤτΧΙΧΙ Π ci jrwt
		H		NC
	Λ
	AJ

1-0013	OMe	0	0				574,25	574,30
przykład	/A i	•N	Χ-'					Rf=l,41 minuty
38	t		A,	A			(kolumna L)
		H		NC
	ril
	AJ
		0

PL 216 388 B1

129

130

PL 216 388 B1

131

Ogólna procedura hydrolizy grupy CN amidowej

Nitrylopochodną (40 mg) rozpuszczono w 0,1 ml stężonego H2SO4 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40-100°C przez 1-12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml) i metanolem (10 ml). Następnie dodano nasycony roztwór NaHCO3 w celu uregulowania pH do 5. Rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku.

P r z y k ł a d 47 Wytwarzanie produktu I-A-001

Związek Ic (40 mg) rozpuszczono w 0,1 ml stężonego H2SO4 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez trzy godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml) i metanolem (10 ml). Następnie dodano nasycony roztwór NaHCO3 w celu uregulowania pH do 5. Rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono stosując zautomatyzowany zestaw do preparatywnej HPLC firmy Shimadzu, z wytworzeniem pożądanego związku I-A-001 (1,2 mg).

Charakterystyka końcowych związków o wzorze I;

Numer	Budowa	MS (M+H)⁺	MS (M+H)⁺
związku									obliczone	obserwowane, czas
										retencji i NMR
I-A-001		OMe	0	0					449,18	449,52
przykład		'Άγ	Ά							Rf=l,31 minuty
47	i N.		N			T	-V			(kolumna C)
		OMe	H		0-		«2
I-A-002		OMe	0	0					453,13	453,14
przykład			k							Rf=l,32 minuty
48	1 N,	•sid	-N			7				(kolumna G)
		Cl	H		0		ΊΗ₂
I-A-003		OMe	0	0					497,19	497,23
przykład	rf		k	Ή'						Rf=l,39 minuty
49	i N		'-'M			7	--ν	/		(kolumna G)
		Α'η,,	H		0		nh₂
	A	li

132

PL 216 388 B1

Synteza dodatkowych winylopiperydynowych związków pośrednich

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Do zawiesiny chlorku benzylotrifenylofosfoniowego 2,24 g, 5,76 mmola) w temperaturze 0°C dodano n-BuLi (2,3Μ roztwór w heksanach, 3,0 ml, 6,9 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po którym to czasie stała się ciemnoczerwonym roztworem. Następnie dodano N-Boc-4-piperydon (0,748 g, 6,05 mmoli) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Reakcja zatrzymano dodając NH4CI i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (x2). Połączone warstwy organiczne przemyto, (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 4:1) z wytworzeniem produktu (1,41 g, 90%) w postaci bezbarwnej cieczy, która zestaliła się po odstaniu:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,29, (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 3,50 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,39 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,32 (app t, J=5,3, 5,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylornetyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (30,0 g, 0,11 mola) w CHCI3 (300 ml), zawierającego K2CO3 (22,5 g, 0,16 mola) dodano roztwór Br2 (5,9 ml, 0,16 mola) w CHCI3 (50 ml) w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie rozcieńczono wodą, warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (300 ml) i powoli dodano roztwór NaOH (75 g, 1,88 mola) w H2O (250 ml), oraz 100 ml MeOH w celu zachowania jednorodności. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C przez 4 godziny, następnie większość MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (x3). Połączone warstwy organiczne przemyto, (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 4:1) z wytworzeniem produktu (36,2 g, 94%) w postaci żółtopomarańczowego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 3,56 (app t, J=5,9, 5,5 Hz, 2H), 3,36 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,26 (t, J=5,9 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

P r z y k ł a d 48a

Wytwarzanie 1-[4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

133

Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie 4N HCl-dioksan (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CHCI3 (15 ml). Do tego roztworu dodano kwas 4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylooksooctowy (0,906 g, 3,37 mmola) oraz zasadę Hunig'a (2,40 ml, 13,8 mmola). Po 5 minutach dodano BOPCl (0,950 g, 3,73 mmola) w postaci ciała stałego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano bezpośrednio na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/EtOAc), uzyskując tytułowy związek (1,101 g, 71%) w postaci żółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,98 (d, J=14,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=12,4, 3,0 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 6H), 3,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).

LCMS m/e 484, 486 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 49a

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(tiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1 ,2-dionu:

Mieszaninę 1-[4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu (0,032 g, 0,066 mmola), 2-(tri-n-butylostannylo)tiazolu (0,025 g, 0,066 mmola) i dichlorobis(trifenylofosfiny)palladu (0,001 g, 1 mol%) w THF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C W uszczelnionej rurze w atmosferze Ar przez 15 godzin. Następnie, ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto (1M roztworem KF, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem klarownego żółtego oleju. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC uzyskano produkt (0,011 g, 34%) w postaci białego ciała stałego:

134

PL 216 388 B1 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,38 (d,J =11,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=3,5, 4,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 7,76 (d, J=3,1 Hz, 0,5H), 7,44-7,19 (m, 7H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (app t, 1H), 3,73 (app t, 1H), 3,60 (app t, 1H), 3,47 (app t, 1H), 3,12 (app t, 1H), 3,03 (app t, 1H), 2,41 (app t, 1H), 2,32 (app t, 1H).

LCMS: m/e 489 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 50

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenyIo-1-(pirydyn-2-ylo)metyIeno)piperydyn-1-yIo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Do roztworu 1-[4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu (0,030 g, 0,062 mmola), kwasu pirydyno-3-boronowego (0,011 g, 0,093 mmola) w 4 ml DME dodano 2M roztwór węglanu sodu (0,12 ml, 0,24 mmola) oraz EtOH (1 ml) i uzyskaną mieszaninę odgazowano w strumieniu Ar w czasie 10 minut. Później dodano Pd(dppf)2Cl2 (0,003 g, 5 mol%) i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Następnie, ochłodzoną mieszaninę przesączono (wkład C-18 i filtr 0,45 pm), pozostałość przemyto MeOH i przesącz odparowano. Oczyszczanie pozostałości metodą preparatywnej HPLC dało tytułowy związek (0,011 g, 37%) w postaci jasnoszarego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,38 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,00 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,46-7,18 (m, 6H), 7,12-7,06 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (q, J=5,1, 5,5 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,43 (m, 2H).

LCMS: m/e 483 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (6,85 g, 19,4 mmola) w 50 ml suchego THF dodano n-BuLi (1,8M w heksanach, 13,0 ml,

23,4 mmola) w temperaturze -78°C w atmosferze Ar. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym przepuszczono przez nią gazowy CO2 (uprzednio osuszony poprzez przepuszczenie przez rurkę osuszającą z CaCl2) przez 30 minut i dodano duży nadmiar stałego CO2. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 12 godzin i następnie reakcję zatrzymano dodając nasycony, wodny roztwór NH4CI i fazę wodną przemyto EtOAc. pH fazy wodnej uregulowano do około 2 za

PL 216 388 B1

135 pomocą 10% roztworu HCl, następnie ekstrahowano ją EtOAc (x3) i połączone fazy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 4:1), uzyskując produkt (2,49 g, 40%) w postaci bezbarwnej cieczy, która zestaliła się po odstaniu:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,54, (br s, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 3,55 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,88 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

LCMS: m/e 316 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksyhydrazydo)piperynyno-1-karboksylowego:

Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,153 g, 0,481 mmola), EDCI (0,113 g, 0,590 mmola) i HOBt ( g, 0,602 mmola) w DMF (3 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano hydrat hydrazyny (1,0 ml). Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x3). Połączone warstwy organiczne przemyto, (H2O x5, solanką) i osuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC uzyskując bezbarwny olej (147 mg, 92%):

LCMS: m/e 330 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-formylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w poprzednim przykładzie, uzyskując tytułowy związek (wydajność 52%) w postaci bezbarwnej pianki:

¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 3H), 3,46 (br m, 2H), 3,32 (br m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,16 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 2H), 1,41 (s,9H).

LCMS: m/e 358 (M-H)^-

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-acetylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

136

PL 216 388 B1

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w poprzednim przykładzie uzyskując tytułowy związek (wydajność 45%) w postaci bezbarwnego oleju:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,19-8,12 (m, 1H, br), 7,40-7,21 (m, 5H), 3,93 (s, 1H, br) 3,54 (dd, J=5,3, 5,6 Hz, 2H), 3,39 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 2H), 2,81 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 1H), 2,17 (dd, J=5,3,6,1 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,02,2,01 (s, 3H), 1,45,1,44 (s, 9H).

LCMS: m/e 372 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

Metoda A: Do zawiesiny estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-formylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,106 g, 0,294 mmola) w CH3CN (2 ml) dodano iPr2NEt (0,30 ml, 1,7 mmola) i PPh3 (0,137 g, 0,523 mmola), następnie po 5 minutach heksachloroetan (0,162 g, 0,685 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc-H2O. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,050 g, 50%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,59 (dd, J=5,6, 5,8 Hz, 2H), 3,43 (dd, J=5,5, 5,9 Hz, 2H), 2,91 (dd, J=6,1,5,5 Hz, 2H), 2,31 (dd, J=5,8,5,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).

LCMS: m/e 342 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

PL 216 388 B1

137

Metoda B: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,056 g, 0,169 mmola) i iPr2NEt (0,20 ml, 1,16 mmola) w CH3CN (1 ml) dodano bezwodnik octowy (0,02 ml, 0,212 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny dodano PPh3 (0,182 g, 0,694 mmola), a następnie heksachloroetan (0,093 g, 0,394 mmola). Mieszaninę mieszano przez 12 godzin, po czym poddano obróbce i oczyszczono według powyższej metody A, uzyskując tytułowy związek (0,040 g, 64%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,34 (m, 3H), 7,39-7,23 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 2,85 (br m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyIeno-1-(5-trifIuorometylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

F-iC

Wytworzono metodą B uzyskując tytułowy związek (wydajność 77%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,37 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,61 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,92 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 2H), 2,33 (t, J=5, 8 Hz, 2H), 9,42 {s, 9H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(5-etylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono metodą B i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/EtOAcheksan, 1:1), uzyskując tytułowy związek (wydajność 68%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

138

PL 216 388 B1 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,43-7,36 (m, 3H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,61 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,88 (dd, J=5,6, 6,0 Hz, 2H) 2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,33 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (t, J=7,6 Hz ,3H).

LCMS; m/e 370 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 51

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenyIo-1-(1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)-etano-1,2-dionu:

Ogólna metoda: Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego (0,050 g, 0,148 mmola) w suchym CH2CI2 (1 ml) potraktowano TFA (0,25 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CHCI3. Do tej mieszaniny dodano kwas 4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylooksooctowy (0,044 g, 0,163 mmola), iPr2NEt (0,10 ml, 0,57 mmola) i następnie BOPCl (0,049 g, 0,193 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAcH2O, fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,015 g, 21%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,96 (br s, 1H), 8,32, 8,28 (s, 1H), 7,96, 7,93 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,99, 3,98 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=5,2, 5,9 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=5,3, 5,8 Hz, 1H), 3,09 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=5,6, 5,8 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 2H), 2,41 (dd, J=5,9,5,5 Hz, 2H).

LCMS: m/e 474 (M+H)⁺.

Związki w przykładach 52-68 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 51.

P r z y k ł a d 52

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-metyIo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyIeno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu

PL 216 388 B1

139

Związek wytworzono w postaci bezbarwnego ciała stałego (wydajność 33%):

1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,5 (br s, 1H), 7,94, 7,91 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 3,96, 3,95 (s, 3H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (dd, J=5,9, 6,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=5,6, 5,8 Hz, 1H), 3,44 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,02 (t, J=5,8 Hz, 1H), (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H), 2,46, 2,43 (s, 3H), 2,38 (dd, J=5,6, 5,8 Hz, 1H).

LCMS: m/e 488(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 53

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-{5-trifluorometylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu.

Związek wytworzono ogólną metodą w postaci jasnożółtego ciała stałego (wydajność 77%):

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (br s, 1H), 8,03, 8,02 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 2H), 4,04,4,03 (s, 3H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (dd, J=5,8,6,1 Hz, 1H), 3,66 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,50 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=5,6, 6,3 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=5,6, 6,0 Hz, 1H), 2,51 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,44 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H).

LCMS: m/e 542 (Μ+Η)⁺.

140

PL 216 388 B1

T a b l i c a 1: Reprezentatywne pochodne 4,7-dimetoksy-6-azaindolu

Przykład	R	LCMS: m/e (M+H)⁺
54	<x	472
55	Me K	502
56	N IX	484
57	AA	482
58	n	512
59	XX	507
60	XX_ .Me A Me '	501

PL 216 388 B1

141

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(pirazyn-2-ylo)metyIeno)piperydyno-1-karboksylowego:

142

PL 216 388 B1

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,352 g, 1,0 mmola) w 4 ml suchego THF, w temperaturze -78°C w atmosferze Ar, dodano kroplami roztwór n-butylolitu (1,6M w heksanach, 0,75 ml, 1,2 mmola). Po 15 minutach kroplami dodano roztwór świeżo stopionego ZnCl2 w 1,2 ml suchego THF, usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 2-jodopirazynę (0,119 ml, 1,2 mmola) i (Ph3P)4Pd (0,058 g, 5 moli%), naczynie reakcyjne uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym roztworem NH4CI i następnie podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem ciemnobrunatnej żywicy. W wyniku szybkiej chromatografii wytworzonej substancji [SiO2/1-2% Me0H-NH4OH (9:1) w CH2CI2] uzyskano tytułowy związek (0,237 g, 68%) w postaci jasnożółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (m, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,37-7,16 (m, 5H), 3,51 (m, 4H), 2,44 (appt, 2H), 2,40 (appt, 2H), 1,49 (s, 9H).

LCMS: m/e 352 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(tiazol-2-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,205 g, 0,58 mmola) i 2-(tri-n-butylostannylo)tiazolu (0,239 g, 0,64 mmola) w 6 ml suchego DMF odgazowano przepuszczając strumień Ar przez 10 minut. Następnie do roztworu dodano (Ph3P)4Pd (0,067 g, 10 moli%) i CuI (0,011 g, 10 moli%) i następnie naczynie reakcyjne uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę zatężono i następnie podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną przemyto (solanką), osuszono (MgSO4) i odparowano. W wyniku szybkiej chromatografii pozostałości (SiO2/heksano-EtOAc, 3:2) otrzymano tytułowy związek (0,195 g, 94%) w postaci żółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,93-7,84 (m, 1H), 7,49-7,25 (m, 6H), 3,61 (app t, 2H), 3,47 (app t, 2H), 2,94 (app t, 2H), 2,28 (app t, 2H), 1,48 (s, 9H).

LCMS: m/e 357 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-jodometyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

PL 216 388 B1

143

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,742 g, 2,11 mmola) w suchym THF (15 ml) w temperaturze -78°C, dodano kroplami n-BuLi (1,7 M roztwór w heksanach, 1,6 ml, 2,72 mmola) w ciągu około 5 minut. Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 20 minut, dodano stały I2 (0,729 g, 2,87 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie reakcję zatrzymano dodając nasycone roztwory NH4CI i Na2S2O3, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (x3). Połączone fazy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono uzyskując tytułowy związek w postaci żółtopomarańczowego ciała stałego (0,800 g), który stosowano w późniejszych etapach bez dalszego oczyszczania. Próbkę analityczną otrzymano metodą rekrystalizacji z heksanu (5°C), z wytworzeniem czystego jodku w postaci proszku o kremowym zabarwieniu:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,30 (m, 3H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,52 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,27 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,24 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).

LCMS: m/e 385 (M-CH3)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(5-karboksyetylopirazol-3-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu 4-(1-jodo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,094 g, 0,235 mmoli), Pd2dba3 (0,008 g, 0,0086 mmola)), tri-2-furyIofosfiny (0,014 g, 0,062 mmola) i 3-(tri-n-butylostannylo)-5-karboetoksypirazol (0,107 g, 0,249 mmola) w THF (2 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 godzin. Mieszaninę następnie podizelono pomiędzy H2O- EtOAc, warstwy oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (x2). Połączone fazy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,054 g, 55%) w postaci jasnożółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,29 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,52 (dd, J=5,3, 5,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,60 (dd, J=5,3, 5,6 Hz, 2H), 2,29 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H).

LCMS: m/e 412 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(3,5-difluorofenylo)metyleno)piperydyno-1-karboksyIowego:

Do mieszaniny estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,115 g, 0,33 mmola) i kwasu 3,5-difIuorofenyloboronowego (0,052 g 0,33 mmola) w DME (3 ml) dodano 2M roztwór węglanu sodu (0,65 ml, 1,30 mmola). Następnie naczynie reakcyjne przepłukano Ar przez 10 minut, dodano Pd3dba3 (0,015 g, 0,016 mmola), naczynie uszczelniono

144

PL 216 388 B1 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono (0,45 μm filtr strzykawkowy) i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,080 g, 64%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,64 (m, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

LCMS: m/e 386 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(3-hydroksymetylofenylo)metyIeno)piperydyno-1-karboksylowego:

Do mieszaniny estru tert-butylowego kwasu 4-(1-jodo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,132 g, 0,33 mmola) i kwasu 3-hydroksymetylofenyloboronowego (0,050 g 0,33 mmola) w DME (3 ml) dodano 2M roztwór węglanu sodu (0,65 ml, 1,30 mmola). Następnie naczynie reakcyjne przepłukano Ar przez 10 minut, dodano Pd3dba3 (0,015 g, 0,016 mmola), naczynie uszczelniono i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono (0,45 μm filtr strzykawkowy) i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,037 g, 71%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,70-7,26 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,57 (br s, 1H), 1,44 (s, 9H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(2,6-dimetoksypirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu 2,6-dimetoksypirydyny (0,211 g, 1,51 mmola) w suchym THF (7 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze Ar dodano kroplami n-BuLi (1,53 M w heksanach, 1,18 ml, 1.81 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 30 minut, po czym ponownie ochłodzono do temperatury -78°C. Następnie do mieszaniny dodano roztwór (uprzednio stopionego pod silnie zmniejszonym ciśnieniem) bromku cynku (0,407 g, 1.81 mmola) w THF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Uzyskaną mieszaninę wprowadzono rurką do osuszonej w płomieniu kolby zawierającej ester tert-butylowy kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,532 g, 1,51 mmola) i Pd(PPh3)4 w atmosferze Ar. Naczynie uszczelniono i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C (temperatura łaźni olejowej) przez 4 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono, reakcję zatrzymano dodając nasycony NH4CI i ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Następnie pozostałość

PL 216 388 B1

145 oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/CH2Cl2-heksan, 7:3), uzyskując tytułowy związek (0,295 g, 48%) w postaci żółtej gumy.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (m, 6H), 6,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (br s, 2H), 1,45 (s, 9H).

LCMS: m/e 411 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-formylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (1,078 g, 3,06 mmola) w suchym THF (100 ml) dodano n-BuLi (1,8M w heksanach, 2,15 ml, 3,87 mmola) w temperaturze -78°C w atmosferze Ar. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym dodano bezwodny DMF (0,36 ml, 4,65 mmola). Po wymieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze -78°C, usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez okres 2 godzin. Następnie reakcję zatrzymano dodając nasycony, wodny roztwór NH4CI, warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 4:1), uzyskując tytułowy związek (0,568 g, 62%) w postaci bezbarwnego oleju:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,29 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 3,67 (dd, J=5,8, 5,3 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,8, 2H), 3,01 (t, J=5,8, 2H), 2,33 (t, J=5,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

LCMS: m/e 300 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-oksazol-5-ylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1 -fenylometyleno-1 -formylo)piperydyno- 1 -karboksylowego (0,060 g, 0,199 mmola) i tosylometyloizocyjanku (0,046 g, 0,236 mmola) w MeOH (5 ml) dodano K2CO3 (0,034 g, 0,247 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano dodając nasycony, wodny roztwór NH4CI. Następnie etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i fazę wodną rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, uzyskując tytułowy związek (0,060 g, 89%) w postaci ciała stałego o kremowym zabarwieniu:

146

PL 216 388 B1

1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,55 (dd, J=5,5, 5,1 Hz, 2H), 3,40 (dd, J=5,8, 5,3 Hz, 2H), 2,73 (br s, 2H), 2,22 (dd, J=5,6, 5,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-acetylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-formylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,518 g, 1,471 mmola) w THF (30 ml), w temperaturze -78°C w atmosferze Ar, dodano n-BuLi (1,8M w heksanach, 1,13 ml, 2,034 mmola) i roztwór mieszano przez 20 minut. Następnie dodano roztwór ZnCl2 (0,211 g, 1, 548 mmola) w THF (5 ml) i mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut przed ogrzaniem do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 0°C, dodano Pd(PPh3)4 (0,085 g, 0,734 mmola) oraz chlorek acetylu (0,21 ml, 2,95 mmoli). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 16 godzin i następnie reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym roztworem NH4CI. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,237 g, 51%) w postaci pomarańczowej cieczy:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,31 (m, 3H), 7,15-7,13 (m, 2H), 3,51 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 2H), 3,38 (dd, J=5,9, 5,6 Hz, 1H), 2,62 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

LCMS: m/e 316 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyIeno-1-(2'-bromoacetylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-acetylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,074 g, 0,234 mmola) w THF (2 ml) dodano do roztworu LDA [wytworzonego z ίΡ^ΝΗ (0,04 ml, 0,285 mmola) i n-BuLi (1,8M w heksanach, 0,15 ml, 0,270 mmola)] w temperaturze -78°C, całość mieszano przez 30 minut i dodano TMSCl (0,04 ml, 0,326 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Reakcję następnie zatrzymano nasyconym, wodnym NH4CI i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano i surowy produkt (0,093 g) rozpuszczono w suchym THF (1 ml) i dodano NaHCO3. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano NBS (0,046 g, 0,256 mmola). Po 2 godzinach roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i dodano nasycony roztwór NaHCO3 (2 ml). Mieszaninę następnie ekstrahowano Et2O (2x) i połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką) oraz osuszono (Na2SO4). RozPL 216 388 B1

147 puszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,045 g, 47%) w postaci pomarańczowej cieczy:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,35 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,61 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 2H), 2,18 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(2-metylotiazol-4-ylo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(2'-bromoacetylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,045 g, 0,113 mmola) i NaHCO3 (0,0104 g, 0,123 mmola) w EtOH (1 ml) dodano tioacetamid (0,009 g, 0,118 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu. Po 2 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, roztwór przemyto (nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,033 g, 78%) w postaci pomarańczowej cieczy:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,42 (br s, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,54-3,56 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,43 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 2H), 2,35 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).

LCMS; m/e: 371 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-izobutyrylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego;

Ogólna metoda; Do zawiesiny estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,280 g, 0,85 mmola) w H2O (5 ml), zawierającej Na2CO3 (0,085 g, 0,85 mmola), w temperaturze 0°C dodano chlorek izobutyrylu (0,089 ml, 0,85 mmola). Po 48 godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano kolejne 0,089 ml (0,85 mmola) chlorku izobutyrylu i mieszano jeszcze przez 4 godziny. Reakcję następnie zatrzymano dodając nasycony roztwór NH4CI i ekstrahowano EtOAc (x3). Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano, uzyskując tytułowy związek (0,163 g, 48%) w postaci bezbarwnej pianki. Otrzymana substancja była dostatecznie czysta aby można ją było bezpośrednio stosować w następnym etapie bez dalszego oczyszczania:

LCMS: m/e 400 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-cyklopropylokarbonylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

148

PL 216 388 B1

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy ester w postaci bezbarwnej pianki (59% wydajność):

LCMS: m/e: 400 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-propanoilo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono, uzyskując tytułowy ester w postaci bezbarwnej pianki (20% wydajność): LCMS: m/e: 388 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-metoksykarbonylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy ester w postaci bezbarwnej pianki (40% wydajność):

LCMS: m/e: 388 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-hydroksymetylokarbonylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,250 g, 0,75 mmola), EDCI (0,202 g, 1,06 mmola) i HOBt (0,143 g, 1,06 mmola)

PL 216 388 B1

149 w CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie dodano kwas glikolowy (0,060 g, 0,75 mmola). Roztwór mieszano przez 48 godzin, po czym rozcieńczono wodą i oddzielono warstwy. Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (x2) i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/15% MeOH-CH2Cl2), uzyskując tytułowy związek (0,058 g, 20%) w postaci bezbarwnej pianki:

LCMS: m/e 388 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-tert-butylodimetylosililoksymetylokarbonylo)-karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-hydroksymetylokarbonylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,058 g, 0,15 mmola) i chlorku tert-butylodimetylosililu (TBS-Cl) (0,027 g, 0,18 mmola) w DMF (3 ml) w temperaturze 0°C dodano imidazol (0,022 g, 0,33 mmola), mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x3). Połączone warstwy organiczne przemyto (H2O x3, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 7:3), uzyskując tytułowy związek (0,022 g, 29%):

LCMS: m/e 502 (M-H)^-.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-

Metoda A: Do zawiesiny estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylometyleno-1-(N'-izobutyrylo)karboksyhydrazydo)piperydyno-1-karboksylowego (0,163 g, 0,41 mmola) w CH3CN (5 ml) dodano iPr2NEt (0,49 ml, 2,8 mmola) i PPh3 (0,435 g, 1,66 mmola) i po 5 minutach heksachloroetan (0,221 g, 0,93 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAcH2O. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 1:1), uzyskując tytułowy związek (0,077 g, 49%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,35 (m, 3H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,61 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 2H), 3,46 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 2H), 2,88 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,34 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (d, J=7 Hz, 6H).

150

PL 216 388 B1

LCMS; m/e 384 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną A, uzyskując tytułowy ester (57% wydajność) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,35 (m, 3H), 7,20-7,17 (m, 2H) 3,60 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,86 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 2H), 2,32 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,12-1,02 (m, 4H).

LCMS: m/e 382 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyIeno-1-(5-metoksy-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną A, uzyskując tytułowy ester (wydajność 85%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,35 (m, 3H), 7,21-7,19 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,60 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 2H), 3,45 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,30 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).

LCMS: m/e 372 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[1-fenylometyleno-1-(5-tert-butylodimetylosililoksymetylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)]piperydyno-1-karboksylowego:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną A i oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (SiO2/heksan-EtoAc, 65:35) uzyskując tytułowy ester (wydajność 74%) w postaci bezbarwnego ciała stałego:

PL 216 388 B1

151 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,35 (m, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 480 (s, 2H), 5,8 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=5,8 Hz), 2,93 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,33 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).

LCMS: m/e 486 (M+H)⁺.

Wytwarzanie 4-metoksy-7-(1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindolu:

Ogólna metoda: Mieszaninę 7-chloro-4-metoksy-6-azaindolu (1,029 g, 5,62 mmola), 1,2,4-triazolu (11,6 g, 30 równoważników), brązu miedziowego (0,72 g, 11,2 mgramoatomu) i drobno sproszkowanego KOH (0,63 g, 11,2 mmola) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 160°C (temperatura łaźni olejowej) przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozpuszczono w MeOH i uzyskaną zawiesinę przesączono poprzez warstwę Celitu. Przesącz odparowano, pozostałość rozpuszczono w EtOAc i uzyskaną zawiesinę przesączono. Proces ten powtórzono, po czym uzyskany roztwór zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i części lotne usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe wprowadzono na szczyt kolumny chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano stosując 10-50% EtOAc-CH2Cl2, uzyskując tytułowy związek (0,697 g, 58%) w postaci białawego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,23 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J=2,2, 3,1,1H), 6,74 (dd, J=2,2, 3,1, 1H), 4,06 (s, 3H).

LCMS: m/e 216 (M+H)⁺.

Wytwarzanie kwasu 4-metoksy-7-(1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylooksooctowego:

Ogólna metoda: Do mieszaniny AICI3 (0,665 g, 5,0 mmoli) w 4 ml CH2Cl2-MeNO2 (4:1) dodano 4-metoksy-7-(1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol (0,108 g, 0,50 mmola) w postaci ciała stałego. Do uzyskanego roztworu dodano kroplami chlorek metylooksalilu (0,185 ml, 2,0 mmola), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylano do 20% roztworu wodnego octanu amonu i dodano EtOAc. Uzyskaną emulsję przesączono i pozostałość przemyto dodatkową porcją EtOAc. Fazę organiczną przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4), odparowano i pozostałość roztarto z MeOH z wytworzeniem estru metylowego kwasu 4metoksy-7-(1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylooksooctowego (0,069 g, 46%) w postaci żółtego ciała stałego: MS m/e 300 (M-H)^-. Produkt (0,069 g, 0,229 mmola) rozpuszczono w 3 ml MeOH, dodano 1M K2CO3 (0,9 ml, 0,9 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie roztwór rozcieńczono jednakową objętością wody i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany wodny roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono do pH 1-2 za pomocą 6N HCl. Uzyskany jasnożółty osad przesączono, przemyto zimnym 0,1N HCl i następnie eterem. Wilgotne ciało stałe zawieszono w eterze z zastosowaniem ultradźwięków, po czym przesączono i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,049 g,

75%) w postaci żółtego proszku:

152

PL 216 388 B1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),

3,99 (s, 3H).

LCMS: m/e 286 (M-H)^-.

Wytwarzanie 4-metoksy-7-(3-metyIopirazol-1-yIo)-6-azaindolu:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując ciało stałe o kremowym zabarwieniu (wydajność 46%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,66 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (dd, J=3,2, 2,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=3,2, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

LCMS: m/e 229 (M+R)⁺.

Wytwarzanie kwasu 4-metoksy-7-(3-metylopirazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylooksooctowego:

Związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując ciało stałe o kremowym zabarwieniu (ogólna wydajność 25%):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (s,1H), 6,47 (s, 1H),

3,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

LCMS; m/e 301 (M+R)⁺.

Wytwarzanie 4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindolu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną i oczyszczono metodą preparatywnej RPLC (YMC-Pack C-18, 30x100 mm; 10-90% MeCN-H2O/0,05% NR4OAC) uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o kremowym zabarwieniu (wydajność 30%):

PL 216 388 B1

153 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,26 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (dd, J=2,5, 3,1 Hz,

1H), 6,77 (dd, J=3,2, 2,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).

LCMS: m/e 230 (M+H)⁺.

Wytwarzanie kwasu 4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-yIo)-6-azaindol-3-yIooksooctowego:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego (wydajność %):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,28 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

LCMS: m/e 302 (M+H)⁺.

Wytwarzanie 4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindolu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 32%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,36 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 6,81 (br s, 1H), 4,11 (s, 3H).

LCMS: m/e 216 (M+R)⁺.

Wytwarzanie kwasu 4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylooksooctowego:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (ogólna wydajność 26%):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,75 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,28 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H),

7,96 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).

154

PL 216 388 B1

LCMS: m/e 288 (M+H)⁺.

Wytwarzanie 4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindolu:

Mieszaninę 7-bromo-4-metoksy-6-azaindolu (1,160 g, 5,11 mmola) i 2-(tri-n-butylostannylo)pirazyny (2,07 g, 5,62 mmola) w 25 ml suchego DMF odgazowano przepuszczając strumień Ar przez 10 minut. Do tego roztworu dodano tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,590 g, 0,511 mmola) oraz Cul (0,097 g, 0,511 mmola) i mieszaninę ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Ochłodzoną mieszaninę przesączono poprzez wypełnione kwasem metanosulfonowym kasety SCX (7 x 3 g), stosując MeOH do usunięcia tlenku trifenylofosfiny. Przesącz odparowano i pozostałość roztarto z MeOH, uzyskując tytułowy związek (0,612 g, 53%) w postaci jasnożółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (br s, 1H), 9,63 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,64 (d, J=2, 6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (dd, J=3,0, 2,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=3,0, 2,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).

LCMS: m/e 227 (M+H)⁺.

Wytwarzanie kwasu 4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylooksooctowego:

Do mieszaniny AICI3 (3,09 g, 23,2 mmola) w 20 ml CH2CI2-MeNO2 (4:1) dodano 4-metoksy-7pirazynylo-6-azaindol (0,525 g, 2,32 mmola) w postaci ciała stałego. Do uzyskanego burgundowego roztworu dodano kroplami chlorek metylooksalilu (0,853 ml, 9,28 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylano do zimnego 20% roztworu wodnego octanu amonu i dodano EtOAc. Uzyskaną emulsję przesączono i pozostałość przemyto dodatkową porcją EtOAc. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem estru metylowego kwasu 4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylooksooctowego (0,494 g, 68%) w postaci ciała stałego o brązowym zabarwieniu: LCMS m/e 313 (M+H)⁺. Otrzymaną substancję (0,456 g, 1,46 mmola) rozpuszczono w 20 ml MeOH, dodano 1M K2CO3 (5,84 ml, 5,84 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór następnie rozcieńczono wodą (4 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany wodny roztwór ochłodzono w temperaturze 0°C i zakwaszono do pH 1-2 za pomocą 6N HCl. Uzyskany jasnożółty osad przesączono, przemyto zimnym roztworem 0,1N HCl i eterem, po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,309 g, 71%) w postaci żółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br s, 1H), 9, 62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,71 (d,

J=2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).

LCMS: m/e 299 (M+H)⁺.

PL 216 388 B1

155

P r z y k ł a d 70

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(pirazynylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylo)etano-1 ,2-dionu:

Ogólna metoda: Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(pirazyn-2-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,028 g, 0,080 mmola) w suchym CH2CI2 (2 ml) potraktowano TFA (0,40 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę, części lotne odparowano i pozostałość rozpuszczono w CHCI3 (4 ml). Następnie dodano kwas 4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylooksooctowy (0,027 g, 0,080 mmola), iPr2NEt (0,14 ml, 0,80 mmola) i BOPCl (0,020 g, 0,080 ramola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc-H2O, fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,014 g, 37%) w postaci żółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11,72 (s, br, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,51 (dd, J=2,5,1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=2,5.,1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,86 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=5,8, 5,3 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H), 2,61 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,49 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H).

LCMS: m/e 532 (M+H)⁺.

Związki z przykładów 71-100 wytwarza się metodą opisaną w przykładzie 70.

P r z y k ł a d 71

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(pirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylo)-etano-1,2-dionu:

156

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (wydajność 42%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,72 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,52-8,42 (m, 2H), 8,22 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,09 (m, 2H); 3,80 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,49 (m, 4H).

LCMS: m/e 531 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 72

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4-metoksy-7-pirazynylo-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (wydajność 35%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,72 (s, 1H), 9,83 (s, 0,5H), 9,81 (s, 0,5H), 8,59 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=5,3, 3,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,21-7,15 (m, 3H), 4,11 (s, 1,5H), 4,10 (s, 1,5H), 3,93 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=6,0, 5,8 Hz, 1H), 2,47 (s, 1,5H), 2,42 (s, 1,5H).

LCMS: m/e 536 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 73

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

157

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 50%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,07 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1), 8,30 (t, J=3,5 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,86 (d, J=5,6 Hz, 7,41 (m, 3), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,1 (3H, 2s), 3,96 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,78 (t, J=5,6 Hz, 3,71 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,53 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,09 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,05 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,52 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,50 (s, 1,5H), 2,47 (s, 1,5H), 2,46 (t, J=6,1 Hz, 1H).

LCMS: m/e 525 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 74

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-etylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 38%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,07 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,30 (br s, 1), 7,95 (br s, 1H), 7,86 (d,

J=6,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 3), 7,24 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 1,5H), 4,08 (s,

158

PL 216 388 B1

1,5H), 3,96 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,78 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,71 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,09 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,04 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,81 (q, J=7,58 Hz, 2H), 2,53 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,47 (t, J=6,1 Hz, 1H), 1,35 (t, J=7,6 Hz, 1,5H), 1,31 (t, J=7,6 Hz, 1,5H).

LCMS: m/e 539 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 75

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,08 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,30 (t, J=3,0 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,86 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 3), 7,24 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1,5H), 4,10 (s, 1,5H), 3,96 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,78 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,71 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,08 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,03 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,54 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,48 (t, J=6,1 Hz; 1H), 1,35 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7,1 Hz, 3H).

LCMS: m/e 553 (M+R)⁺.

P r z y k ł a d 76

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

159

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 45%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,07 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,30 (t, J=3,0 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,86 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,22 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 1,5H), 4,10 (s, 1,5H), 3,95 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,70 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,53 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,07 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,02 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,52 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,46 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,07 (m,4H).

LCMS; m/e 551(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 77

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-hydroksy-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 6%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,08 (m, 1H m), 8,74 (m, 1H), 8,29 (t, J=3,0 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,23 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1,5H), 4,09 (s, 1,5H), 3,94 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,69 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,04 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,99 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,46 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,40 (t, J=6,1 Hz, 1H).

LCMS: m/e 527 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 78

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(3-hydroksymetylofenylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,3-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

160

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 46%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,02 (m, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,26 (t, J=3,0 Hz, 1H), 7,92 (br s,

1H), 7,86 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,15 (m, 5H), 4,71 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,81 (t, J=5,5 Hz,

2H), 3,54 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J=5,5 Hz, 2H).

LCMS: m/e 549 (M+R)⁺.

P r z y k ł a d 79

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,98 (m, 1H), 8,27 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d6, J=8,1 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H), 3,95 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,70 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,53 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,09 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,04 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,52 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,50 (s, 1,5H), 2,46 (s, 1,5H), 2,46 (t, J=5,5 Hz, 1H).

LCMS: m/e 525 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 80

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

161

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydaj ność 73%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,01 (s, 0,5H), 11,00 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H), 9,09 (s, 0,5H), 8,21 (m, 1H), 7,74 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,39 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,06 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,55 (s, 1,5H), 2,49 (m, 1H), 2,47 {s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,42 (m, 1H).

LCMS: m/e 539 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 81

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenyIo-1-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 54%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,02 (s, 0,5H), 11,00 (s, 0,5H), 9,11 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H), 8,21 (dd, J=3,0, 5,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 0,5), 7,73 (s, 0,5H), 7,37 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,99 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,55 (s, 1,5H), 2,50 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,44 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,30 (m, 6H).

LCMS: m/e 567 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 82

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

162

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 51%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,02 (s, 0,5H), 11,01 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H) 9,09 (s, 0,5H), 8,21 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 8,19 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,72 (s, 0,5H), 7,43-7,29 (m, 3H), 7,197,14 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,03 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,55 (s, 1,5H), 2,54 (s, 1,5H), 2,48 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,42 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,03 (m, 4H).

LCMS: m/e 565 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 83

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-hydroksy-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-yIo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 52%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,03 (s, 0,5H), 11,01 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H), 9,09 (s, 0,5H), 8,23 (d, J=3,0Hz, 0,5H), 8,21 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 7,76 (s, 0,5H), 7,74 (s, 0,5H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,207,14 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,90 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,00 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,55 (s, 1,5H), 2,42 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,36 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,68 (br s 1H).

LCMS: m/e 541 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 84

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(3-hydroksymetylofenylo)metyIeno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

163

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 36%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,99 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,20 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H),

7,35-7,03 (m, 9H), 4,67 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,77 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,55 (s,

3H), 2,50 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,55 (br s, 1H).

LCMS: m/e 563 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 85

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(3,5-difluorofenylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1 ,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1 ,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 57%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37-7,20 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,73-6,60 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,42 (m, 2H).

LCMS: m/e 569 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 86

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(2,5-dimetoksypryidin-3-yIo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

164

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogółną, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 24%):

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,99 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,19 (dd, J=2,0, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=I,5 Hz, 1H), 7,31-7,08 (m, 6H), 6,27 (d, J=8,1 Hz, 0,5H), 6,22 (d, J=8,1 Hz, 0,5H), 4,05 (s, 3H), 3,91 (s, 1,5H), 3,90 (s, 1,5H), 3,87 (s, 1,5H), 3,85 (s, 1,5H), 3,78 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (br s, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,32 (br s, 1H), 2,2 (m, 1H).

LCMS m/e 594 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 87

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-karboksyetylopirazyn-3-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (wydajność 56%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,02 (s, 0,5H), 11,01 (s, 0,5H), 9,09 (s, 0,5H), 9,08 (s, 0,5H), 8,21 (m, 1H), 7,74 (s, 0,5), 7,73 (s, 0,5H), 7,41-7,24 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,68 (s, 0,5H), 6,63 (s, 0,5H), 4,36 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,55 (s, 1,5H), 2,54 (s, 1,5H), 2,48 (dd, J=5,6, 6,1 Hz, 1H), 2,41 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,60 (br s, 1H), 1,36 (m, 3H).

LCMS: m/e 595 (M+H)⁺.

T a b l i c a 2: reprezentatywne pochodne 4-metoksy-7-(podstawionego)-6-azaindolu

PL 216 388 B1

165

166

PL 216 388 B1

95	Ν—	α.	539
96	Ν—	Cl	534
97	Ν— Me^cA	F		550
98	/ Ν—Ν			550
9 g	Ν—1^ Λ J	Ν—Ν Λλ Me·^ Tj	538
100	Ν—Ν^	XX Me^ Cr '	553

P r z y k ł a d 101

Wytwarzanie

-ylideno}fenyloacetonitrylu {1-[2-(7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)-2-oksoacetylo]piperydyn-4-

Do roztworu kwasu (7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)oksooctowego (1,5 g, 6,7 mmola) i fenylopiperydyno-4-ylidenoacetonitrylu (1,3 g, 6,7 mmola) w DMF (50 ml) dodano DEPBT (3,15 g,

10,5 mmola) i etylodiizopropyloaminę (6,1 ml, 35 mmoli). Roztwór mieszano 20 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy 5% Na2CO3 (wodny) (80 ml) i EtOAc (5x100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą zestawu do chromatografii firmy Biotage (SiO2, 30% EtOAc/Hex do 100% EtOAc) i metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (300 mg, 0,74 mmola, 11%) w postaci żółtego ciała stałego.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 8,64 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 8,61 (d,

J=6,4 Hz, 0,5H), 7,90 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 7,87 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 7,49-7,30 (m, 5H), 3,96 (dd, J=6,1,

PL 216 388 B1

167

5,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H).

LCMS: m/e 405(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 102 {1-[2-okso-2-(7-pirazyn-2-ylo-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)acetylo]piperydyn-4-ylideno}fenyloacetonitryl

Mieszaninę związku według przykładu 101 (30 mg, 0,074 mmola), 2-tributylostannanylopirazyny (82 mg, 0,22 mmola), Pd(PPh3)4 (88 mg, 0,076 mmola) i dioksanu (1 ml) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 140°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeOH, przesączono przez Celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (2,6 mg, 0,0058 mmola, 9%) w postaci żółtego oleju.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,65 (s, 0,5H), 9,64 (s, 0,5H), 8,98 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,81 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 8,78 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 9,77 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,50 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 8,47 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,52-7,31 (m, 5H), 3,99 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,83 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,80 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,64 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,99 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,91 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,67 (t, J=6,1 Hz, 1H), 2,59 (t, J=6,1 Hz, 1H).

LCMS: m/e 449 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 103 {1-[2-(7-oksazol-2-ylo-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)-2-oksoacetylo]piperydyn-4-ylideno}fenyloacetonitryl

Mieszaninę związku według przykładu 101 (30 mg, 0,074 mmola), 2-tributylostannanylooksazolu (106 mg, 0,30 mmola), Pd(PPh3)4 (129 mg, 0,112 mmola) i dioksanu (1 ml) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeOH, przesączono przez Celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (11,3 mg, 0,026 mmol, 39%) w postaci żółtego oleju.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 8,78 (s, 0,5H), 8,78 (s, 0,5H), 8,77 (d,

J=6,1 Hz, 0,5H), 8,38 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,32 (d, J=5,8 Hz, 0,5H), 8,29 (d, J=6,1 Hz, 0,5H),

7,73 (br s, 0,5H), 7,72 (br s, 0,5H), 7,50-7,32 (m, 5H), 3,98 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=6,1, 5,5 Hz,

1H), 3,79 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,64 (t, J=5, 8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,91 (t, J=5,8

Hz, 1H), 2,66 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,58 (t, J=5,8 Hz, 1H).

168

PL 216 388 B1

LCMS: m/e 438 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 104 {1-[2-okso-2-(7-tiazol-2-ylo-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)acetylo]piperydyn-4-yIideno}fenyloacetonitryl

Mieszaninę związku według przykładu 101 (30 mg, 0,074 mmola), 2-tributylostannanylotiazolu (111 mg, 0,30 mmola), Pd(PPh3)4 (172 mg, 0,149 mmola) i dioksanu (1 ml) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeOH, przesączono przez Celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (5,6 mg, 0,012 mmola, 19%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.

LCMS: m/e 454 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 105 {1-[2-okso-2-(7-[1,2,3]triazol-2-ylo-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)acetylo]piperydyn-4-ylideno}fenyloacetonitryl

Mieszaninę związku według przykładu 0,084 mmola), 1,2,3-triazolu (0,40 ml, metalicznej miedzi (5,4 mg, 0,084 mmola) i K2CO3 (11,5 mg, 0,083 mmola) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 160°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeOH (2 ml), przesączono przez Celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (3,1 mg, 0,026 mmol, 39%) w postaci żółtego ciała stałego.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,80-8,67 (m, 3H), 8,45-8,35 (m, 3H), 7,52-7,30 (m, 5H), 3,98 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=6,7, 5,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H).

LCMS: m/e 438(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 106 (1-{2-[7-(6-aminopirazyn-2-ylo)-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo]-2-oksoacetylo}piperydyn-4-ylideno)fenyloacetonitryl

PL 216 388 B1

169

νη₂

Mieszaninę związku według przykładu 101 (35 mg, 0,087 mmola), 5-tri-n-butylostannanopirazyn-2-yloaminy (135 mg, 0,35 mmoli), Pd(PPh3)4 (202 mg, 0,174 mmola) i dioksan (1 ml) ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 160°C przez 0,5 godziny w mikrofalówce. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeOH, przesączono przez Celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (9,2 mg, 0,020 mmol, 23%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.

1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,77 (s, 0,5H), 8,77 (s, 0,5H), 8,72 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 8,69 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 8,45 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 8,45 (d, J=6,4 Hz, 0,5H), 8,16 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H), 7,50-7,32 (m, 5H), 3,99 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,85 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,93 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,60 (t, J=5,8 Hz, 1H).

LCMS: m/e 464 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 107

1-[4-(bromofenylornetyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)etano-1,2-dion

Ο

Do roztworu kwasu (7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)oksooctowego (191 mg, 0,87 mmola), chlorowodorku 4-(bromofenylometyleno)piperydyny (245 mg, 0,85 mmola) i diizopropyloetyloaminy (440 mg, 3,4 mmola) w chloroformie (10 ml) dodano BOPCl (261 mg, 1,02 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano dwa dni, wprowadzono dodatkową ilość diizopropyloetyloaminy (440 mg, 3,4 mmola) i BOPCl (130 mg, 0,50 mmola) i mieszano trzy dni. Następnie mieszaninę zatężono, rozpuszczono w MeOH i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem przedstawionego tytułowego związku (293 mg, 0,64 mmol, 75%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,77 (d, J=5,5 Hz, 0,5H), 8,75-8,72 (m, 0,5H), 8,72 (s, 0,5H), 8,71 (s, 0,5H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 5H), 3,80 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,67 (br s, 1H), 3,58 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,48 (br s, 1H), 2,78 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,68 (br s, 1H), 2,39 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,32 (br s, 1H),

LCMS: m/e 458 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 108

1-(7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)-2-{4-[(5-metylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ylo)fenylometyleno]piperydyn-1-ylo}etano-1,2-dion

170

PL 216 388 B1

Ester tert-butylowy kwasu 4-[(5-metylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ylo)fenylometyleno]piperydyno-1-karboksylowego (30 mg, 0,085 mmola) mieszano z 4,0M roztworem HCl w dioksanie (2,0 ml) przez 2 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość, kwas (7-chloro1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)oksooctowy (27 mg, 0,12 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,5 ml, 2,9 mmola) rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i dodano BOPCl (34 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano trzy dni, zatężono, rozpuszczono w MeOH i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem soli TFA przedstawionego tytułowego związku (43 mg, 0,075 mmoli, 89%) w postaci białawego ciała stałego.

1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 0,5H), 8,77 (s, 0,5H), 8,61 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 8,59 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,86 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,84 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,46-7,18 (m, 5H), 3,92 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,94 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,48-2,42 (m, 1H).

LCMS: m/e 462(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 109

1-(7-chloro-1H-pirolo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)-2-{4-[(3,5-difIuorofenyIo)fenyIornetyIeno]piperydyn-1-yIo}etano-1,2-dion

F

Ester tert-butylowy kwasu 4-[(3,5-difIuorofenylo)fenylometyleno]piperydyno-1-karboksylowego (29 mg, 0,074 mmola) mieszano z 4,0M roztworem HCl w dioksanie (2,0 ml) przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość, kwas (7-chloro-1H-piroIo[3,2-b]pirydyn-3-ylo)oksooctowy (27 mg, 0,12 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,5 ml, 2,9 mmola) rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i dodano BOPCl (34 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano trzy dni, zatężono, rozpuszczono w MeOH I oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z wytworzeniem soli TFA przedstawionego tytułowego związku (37 mg, 0,061 mmol, 83%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,71 (s, 0,5H), 8,70 (s, 0,5H), 8,59 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 8,58 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,80 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,79 (d, J=6,1 Hz, 0,5H), 7,39-7,12 (m, 5H), 6,87-6,71 (m, 3H), 3,81 (p, J=5,8 Hz, 1H), 3,60 (p, J=5,6 Hz, 1H), 2,52 (p, J=5,8 Hz, 1H), 3,41 (p, J=6,0 Hz, 1H).

LCMS: m/e 492 (M+H)⁺.

Związek pośredni 1zz

Związek pośredni 1zz wytworzono według następującego schematu:

PL 216 388 B1

171

A) dymiący HNO3, H2SO4;

B) POBr3/DMF, 110°C;

C) bromek winylomagnezu, THF, -78°C - -20°C

D) AICI3, chlorek metyloetyloimidazolu, ClCOCO2Me

Związek pośredni 1zz wydzielono w postaci białego ciała stałego. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺=289. Rt=0,85 min.

Związek pośredni 2zz

Tytułowy związek wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną. Związek pośredni 3zz

Mieszaninę związku pośredniego 1zz (760 mg, 2,65 mmola), związku pośredniego 2zz (577 mg, 2,92 mmola), HOBT (311 mg, 5,30 mmola) EDAC (1,0 g, 5,30 mmola) i NMM (1,80 ml, 15,90 mmola) w DMF (5,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Uzyskany roztwór rozcieńczono octanem etylu (30 ml), następnie przemyto wodą (25 ml x2) i solanką (20 ml). Warstwę organiczną osuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość krystalizowano w metanolu. Po odsączeniu, ciało stałe osuszono na powietrzu, uzyskując tytułowy związek (385 mg, 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): 9,41 (bs, 1H); 8,27-8,26 (m, 1H); 8,12-8,10 (m, 1H); 7,44-7,25 (m, 5H); 3,95-2,59 (m, 8H).

LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺=469. Rt=1,52 min.

P r z y k ł a d 110 {1-[2-(4-fluoro-7-[1,2,4]triazol-1-ylo-1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-3-ylo)-2-oksoacetylo]piperydyn-4-ylideno}fenyloacetonitryl

172

PL 216 388 B1

Tytułowy związek wytworzono ze związku pośredniego 3zz (300 mg, 0,64 mmola) według następującej procedury, uprzednio opisanej, (sprzęganie Cu), stosując następujące czynniki i ilości: 1,2,3-triazol (1,3 g, 19,2 mmola); węglan potasu (88 mg, 0,64 mmola) oraz miedź (41 mg, 0,64 mmola). Tytułowy związek otrzymano w postaci brunatnego ciała stałego (78 mg, 27%).

¹H NMR (500 MHz, CDCI3); 11,09 (bs, 1H); 9,28-9,27 (m, 1H); 8,32-8,31 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,09-8,08 (m, 1H); 7,49-7,25 (m, 5H); 3,96-2,61 (m, 8H).

LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺=456, Rt=1,56 min.

P r z y k ł a d 111 (1-{2-[7-(3-aminopirazol-1-ylo)-4-fluoro-1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-3-ylo]-2-oksoacetylo}piperydyn-4-ylideno)fenyloacetonitryl

Tytułowy związek wytworzono ze związku pośredniego 3zz (105 mg, 0,22 mmola) według ogólnej metody uprzednio opisanej (sprzęganie Cu), stosując następujące czynniki i ilości; 3-aminopirazol (450 mg, 5,41 mmola); węglan potasu (30 mg, 0,22 mmola); miedź (16 mg, 0,25 mmola). Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (13,6 mg, 3,5%).

¹H NMR (300MHz, DMSO): 12,40 (bs, 1H); 8,37-8,29 (m, 2H); 8,08-8,02 (m, 1H); 7,55-7,35 (m, 5H); 5,93-5,90 (m, 1H); 3,85-2,49 (m, 8H).

LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺=470, Rt=1,57 min.

PL 216 388 B1

173

Schemat 31

P r z y k ł a d 112

Wytwarzanie

1-[4-(1-fenylo-1-(2-trimetylosililoetyn-1-ylo)metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Jak przedstawiono na schemacie 31, do roztworu 1-[4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu (0,094 g, 0,195 mmola), PdCl2(PhCN)2 (0,005 g, 0,0117 mmola) i CuI (0,005 g, 0,0252 mmola) w piperydynie (1,5 ml) dodano trimetylosililoacetylen (0,070 ml, 0,495 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono EtOAc i H2O, fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (x2). Połączone warstwy organiczne przemyto, (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,038 g, 39%).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 10,32 (s, br, 1H), 7,81 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 6H), 3,89 i 3,87 (s, 3H), 3,82 i 3,81 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,0, 1H), 3,59 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 1H), 3,50 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,82, (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,75, (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,43 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,35, (t, J=5,8 Hz, 1H), 0,12 i 0,06 (s, 9H).

LCMS m/e 502 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 113

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-etynylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

174

PL 216 388 B1

Do roztworu 1-[4-(1-fenylo-1-(2-trimetylosililoetyn-1-ylo)metyIeno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu (0,035 g, 0,0699 mmola) w MeOH (1 ml) dodano K2CO3 (0,010 g, 0,0724 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,027.g, 91%).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,10 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=3,0, 9,1 Hz, 1H), 7,35-7,18 (m, 6H), 3,92 i 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 1H), 3,32 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,76 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,45 dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,37 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 1,85 (br s, 1H).

LCMS m/e 430 (M+H)⁺.

Schemat 47

P r z y k ł a d 114 Wytwarzanie

1-[4-(1-fenylo-1-(2-izopropyletyn-1-ylo)metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Ogólna metoda: jak przedstawiono na schemacie 47, do mieszaniny 1-[4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu (0,101 g, 0,208 mmola),

PL 216 388 B1

175

PdCl2(PhCN)2 (0,004 g, 0,0107 mmola), tri-2-furylofosfiny (0,010 g, 0,045 mmola), CuI (0,004 g, 0,023 mmola), dodano piperydynę (2 ml) i następnie izopropylacetylen (0,11 ml, 1,07 mmola). Mieszaninę ogrzewano w uszczelnionej rurze w temperaturze 100°C przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,212 g, 22%) w postaci jasnożółtego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów 1:1) 8,02 i 7,99 (s, 1H), 7,45 i 7,43 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 6H), 4,04 i 4,03 (s, 3H), 3,93 i 3,92 (s, 3H), 3,84 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J=5,5, 5,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,78 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,49 (t, J=5, 8 Hz, 1H), 2,73 i 2,67 (pent, J=6, 8 Hz, 1H), 2,49 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,41 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,21 i 1,14 (d, J=6,8 Hz, 6H).

LCMS m/e 472(M+H)⁺.

Związki z przykładów 115-118 wytwarza się sposobem według przykładu 114.

P r z y k ł a d 115

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(2-cyklopropyloetyn-1-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono według ogólnej metody, uzyskując tytułowy związek (wydajność 21%) w postaci ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,17 i 9,16 (s, 1H), 8,02 i 8,01 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,46 i 7,43 (s, 1H), 7,37-7,20 (m, 5H) 4,05 i 4,03 (s, 3H), 3,93 i 3,92 (s, 3H), 3,83 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J=5,5, 6,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=5,6, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dd, J=5,5, 5,8 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=5,8, 6,0 Hz 1H), 2,38 (t, J=5,8 Hz, 1H), 1,4 3-1,32 (m, 1H), 0,85-0,63 (m, 4H).

LCMS m/e 468 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 116

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(2-hydroksymetyloetyn-1-ylo)metyIeno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

176

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono według ogólnej metody, uzyskując po krystalizacji z MeOH, tytułowy związek (wydajność 22%) w postaci ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 i 8,05 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 4,44 i 4,38 (s, 2H), 4,05 i 4,04 (s, 3H), 3,95 i 3,94 (s, 3H), 3,85 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J=5,5, 5,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=6,3, 5,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,50 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,41 (t, J=5,8 Hz, 1H).

LCMS m/e 460 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 117

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenyIo-1-(2-metoksymetyloetyn-1-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 59%) w postaci ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 i 9,14 (br s, 1H), 8,02 i 8,01 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,46 i 7,44 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 5H), 4,28 i 4,22 (s, 1H), 4,05 i 4,04 (s, 3H), 3,93 i 3,92 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=5,8, 6,1 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H), 3,39 i 3,34 (s, 3H), 2,88 (dd,=5,8, 6,1 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=5,8, 6,3 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=5,8, 5,6 Hz, 1H).

LCMS m/e 474 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 118

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(2-fenyloetyn-1-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

177

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność

29%) w postaci ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,04 i 8,02 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,46-7,27 (m, 11H), 4,05 i 4,04 (s, 3H), 3,94 i 3,93 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=5,5,5,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=5,1, 6,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=5,8, 6,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=5,8, 5,5 Hz, 1H), 2,56 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,49 (t, J=5,8 Hz, 1H).

LCMS m/e 506 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 119

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(2-karboksyetyn-1-ylo)metyIeno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Do roztworu LDA [wytworzonego z iPr2NH (0,15 ml, 1,070 mmola) i n-BuLi (0,52 ml, 0,936 mmola)] w THF (3 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze Ar dodano 1-[4-(1-fenylo-1-etynylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dion (0,160 g, 0,373 mmola). Roztwór mieszano przez 30 minut, po czym bezpośrednio do kolby dodano duży nadmiar sproszkowanego suchego lodu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc i następnie reakcję zatrzymano dodając 10% wodny roztwór HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (x3), połączone warstwy organiczne przemyto (H2O, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,026 g, 15%):

¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 i 8,12 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 6H), 4,04 i 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,88 (m, 1H), 3,69 (dd, J=5,3, 6,3 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,97 (dd, J=5,3, 6,1 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=5,1, 6,3 Hz, 1H), 2,54 (dd, J=5,5, 6,4 Hz, 1H), 2,44 (dd, J=5,1, 6,3 Hz, 1H).

LCMS m/e 474 (M+H)⁺.

Wytwarzanie 3-trimetyIostannyIo-5-karboksyetyIopirydyny:

Mieszaninę 3-bromo-5-karboksyetylopirydyny (0,108 g, 0,469 mmola), heksametylodicyny (0,088 ml, 0,422 mmola) i tetrakis (trifenylofosfiny)palladu (0,010 g, 0, 008 mmola) w suchym THF (2 ml) odgazowano przpuszezaj ąc strumień Ar przez 10 minut. Następnie naczynie reakcyjne uszczelniono i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C (temperatura łaźni olejowej) przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę odparowano do suchej masy i pozostałość poddano chromatografii (SiO2 heksan-EtoAc, 1:1), uzyskując tytułowy związek (0,113 g, 77%) w postaci klarownego żółtego oleju:

LCMS: m/e 316(M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(5-karboksyetylopirydyn-3-yIo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

178

PL 216 388 B1

Mieszaninę 3-trimetyIostannyIo-5-karboksyetylopirydyny (0,298 g, 0,949 mmola) i estru tert-butylowego kwasu 4-(1-bromo-1-fenylometyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,334 ml, 0,949 mmola) w suchym THF (5 ml) odgazowano 9 przpuszczając strumień Ar przez 10 minut. Do roztworu dodano dichlorobis(trifenylofosfinę)pallad (0,033 g, 0,047 mmola), naczynie reakcyjne uszczelniono i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C (temperatura łaźni olejowej) przez 16 godzin. Następnie ochłodzoną mieszaninę odparowano do suchej masy i pozostałość poddano chromatografii (SiO2/ heksan-EtoAc, 7:3), uzyskując tytułowy związek (0,294 g, 73%) w postaci klarownego żółtego oleju:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (s, 4H), 2,36 (s, 2H, 2,30 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (m, 3H).

LCMS: m/e 423 (M+H)⁺.

Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(5-hydroksymetylopirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego:

Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(1-fenylo-1-(5-karboksyetylopirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyno-1-karboksylowego (0,058 g, 0,137 mmola) w suchym THF (2 ml) dodano LAH (0,334 ml, 0,949 mmola) porcjami w czasie 10 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut i reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodny soli Rochelle'a (5 ml). Uzyskaną mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do suchej masy, uzyskując tytułowy związek (0,046 g, 87%)w postaci klarownego brunatnego oleju:

LCMS: m/e 381 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 120

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-hydroksymetylopirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

179

Produkt wytworzono według ogólnej metody z przykładu 70, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 8%):

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,49-8,41 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (s, 0,5H), 8,20 (s, 0,5H), 7,75 (s, 1H), 7,43-7,22 (m, 3H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,67 (3, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,51-2,41 (m, 4H), 1,60 (br s, 1H).

LCMS: m/e 564 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 121

Wytwarzanie 1-[4-(1-fenylo-1-(5-karboksyetylopirydyn-3-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1,2,4-triazol-1-ylo)-6-azaindol-3-ylo]etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono według ogólnej metody z przykładu 70, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 12%):

180

PL 216 388 B1 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37-7,07 (m, 6H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,65-2,40 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H).

LCMS: m/e 606 (M+H)⁺.

Dodatkowe procedury doświadczalne

P r z y k ł a d 129a {1-[2-(4-fluoro-7-[1,2,3]triazol-1-ylo-1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-3-ylo)-2-oksoacetylo]piperydyn-4-ylideno}fenyloacetonitryl

Przykład 129a zrealizowano analogicznie do przykładu 110.

Wytwarzanie 4-[1-cyjano-1-(5-fenylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno]piperydyny:

Do mieszaniny N-Boc-4-piperydonu (0,200 g, 1,00 mmola) i 2-(cyjanometylo)-5-fenylo-1,3,4-oksadiazolu w suchym THF (5 ml), w temperaturze 5°C w atmosferze Ar, dodano roztwór NaHMDS (1M roztwór w THF, 1,1 ml, 1,1 mmola), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję zatrzymano dodając MeOH (1 ml) i następnie mieszaninę odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w HCl-dioksan (4 Μ, 2 ml), mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym ponownie odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto (nasyconym roztworem NaHCO3 x2, solanką), osuszono (MgSO4) i odparowano, uzyskując tytułowy związek (0,212 g, 80%) w postaci ciemnego, czerwonego ciała półstałego, które stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania:

LCMS m/e 267 (M+H)⁺.

Tablica X: Reprezentatywne cyjanowinylopiperydynowe związki pośrednie

PL 216 388 B1

181

Przykład	R	Wydajność (%)	LCMS: m/e (M+H)⁺
1	”C0	70	256
2		50	206
3	Me Me	83	247
4	A	100	205
5	PP	100	239
6	A?	91	255
7	S¹	82	282

P r z y k ł a d 122

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-(5-fenylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

182

PL 216 388 B1

Ogólna metoda: do roztworu chlorku oksalilu (0,030 ml, 0,34 mmola) w DCM (4 ml), w temperaturze 5°C w atmosferze Ar, dodano DMF (0,02 ml), mieszanie kontynuowano w takiej samej temperaturze przez 10 minut. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury -20°C, po czym dodano kroplami roztwór kwasu 4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylooksooctowego (0,060 g, 0,24 mmola) w NMPDCM (1:2, 1,5 ml) i mieszano dalej w temperaturze -20°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano mieszaninę 4-[1-cyjano-1-(5-fenylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metyleno]piperydyny (0,064 g, 0,24 mmola) i zasady Hiinig'a (0,080 ml, 0,48 mmola) w DCM (1,5 ml). Całość mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę i następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,037 g, 31%) w postaci beżowego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,34 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,99 (m, 2H).

LCMS m/e 499(M+H)⁺.

Związki z przykładów 123-129 wytworzono analogicznie do przykładu 122.

P r z y k ł a d 123

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-benzotiazol-2-ylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1 ,2-dionu:

20%)w postaci beżowego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,50 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (m,

2H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,95 (m, 2H).

LCMS m/e 488 (M+H)⁺.

PL 216 388 B1

183

P r z y k ł a d 124

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-tiazol-5-ylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 51%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 9,56 (br s, 1H), 8,79 (s, 0,5H), 8,72 (s, 0,5H), 7,96 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (s, 0,5H), 7,36 (s, 0,5H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=6,1, 6,0 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=6,1, 6,0 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=5,6, 3,9 Hz, 1H).

LCMS m/e 438 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 125

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-(2,3,5-trimetylotien-4-ylo)metyleno)piperydyn-1-yIo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 2%) w postaci żółtego ciała stałego:

LCMS m/e 479 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 126

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-tien-3-ylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

184

PL 216 388 B1

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 7%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,79 (br s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 4,19 (s, 1,5H), 4,17 (s, 1,5H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).

LCMS m/e 437 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 127

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-benzofuran-3-ylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu;

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 5%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,09 (br s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 4,03 (s, 1,5H), 4,01 (s, 1,5H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 1,5H), 3,83 (s, 1,5H), 3,63 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).

LCMS m/e 471(M+H)⁺.

P r z y k ł a d 128

Wytwarzanie 1-[4-(1-cyjano-1-benzotien-3-ylometyleno)piperydyn-1-ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)etano-1,2-dionu:

PL 216 388 B1

185

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 20%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,46 (br s, 1H), 8,00 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,05 (s, 1,5H), 4,02 (s, 1,5H), 3,90 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 1,5Hz), 3,85 (s, 1,5H), 3,63 (m, 3H), 3,35 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,42 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,38 (dd, J=5,6, 5,5 Hz, 1H).

LCMS m/e 487 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 129

Wytwarzanie 1 -[4-(1 -cyjano-1 -(4-fenylotiazol-2-ylo)metyIeno)piperydyn-1 -ylo]-2-(4,7-dimetoksy-6-azaindol-3-ylo)-etano-1 ,2-dionu:

Produkt wytworzono powyżej opisaną metodą ogólną, uzyskując tytułowy związek (wydajność 15%) w postaci białego ciała stałego:

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,46 (br s, 1H), 8,0-7,75 (m, 3H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 4H), 4,02 (s, 1,5H), 4,01 (s, 1,5H), 3,91 (dd, J=6,0, 6,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,42 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 1H), 3,39 (dd, J=5,6, 5,5 Hz, 1H) 2,96 (dd, J=6,0, 5,6 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=6,1, 5,6 Hz, 1H).

LCMS m/e 514 (M+H)⁺.

Biologia „μΜ oznacza mikromole;

„ml oznacza mililitry;

„μΓ oznacza mikrolitry;

„mg oznacza miligramy;

Poniżej, opisano materiały i procedury doświadczalne oraz uzyskane wyniki, przedstawione w tablicach 1-2.

186

PL 216 388 B1

Komórki:

Namnażanie wirusów - linię komórkową nerki embrionalnej człowieka, 293T hodowano w pożywce Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) zawierającej 10% płodową surowicę bydlęcą (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

Zakażenie wirusem - linię komórek nabłonka ludzkiego, HeLa, w których dochodzi do ekspresji receptora CD4 HIV-1, hodowano w pożywce Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) zawierającej 10% płodową surowicę bydlęcą (FBS, Sigma, St. Louis, MO) i uzupełnionej 0,2 mg/ml genetycyną (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Wirus - zakaźny wirus reporterowy typu single-round wytworzono kotransfekując ludzkie embrionalne komórki nerki 293 wektorem ekspresyjnego DNA osłonki HIV-1 i prowirusowym cDNA zawierającym mutację delecyjną osłonki i gen reporterowy Iucyferazy wbudowany w miejsce sekwencji nef HIV-1 (Chen i in., pozycja literaturowa nr 41). Transfekcje przeprowadzono stosując odczynnik IipofectAMINe PLUS zgodnie ze wskazówkami producenta (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Doświadczenie

1. Komórki CD4 HeLa wysiano w 96-studzienkowych płytkach w gęstości 1 x 10⁴ komórek na studzienkę w 100 pl podłoża Eagle'a w modyfikacji Dulbecco zawierającym 10% płodową surowicę bydlęca i inkubowano przez noc.

2. Związek dodano w 2 μl roztworu dimetylosulfotlenku, tak, aby końcowe stężenie testowe wynosiło < 10 pm.

3. Potem do wysianych komórek dodano 100 μl zakaźnego wirusa reporterowego typu singleround w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco oraz związek, z krotnością zakażenia (MOI) około 0,01, uzyskując w efekcie objętość końcową 200 μl na studzienkę.

4. Zakażone wirionami komórki inkubowano w temperaturze 37 stopni Celsjusza, w inkubatorze z CO2 i zebrano 72 godziny po zakażeniu.

5. Zakażenie wirusem monitorowano określając ekspresję Iucyferazy z wirusowego DNA w zainfekowanych komórkach stosując zestaw testowy dla genu reporterowego lucyferazy, zgodnie ze wskazówkami producenta (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatanty znad zainfekowanych komórek usunięto i dodano 50 μl buforu do lizy na studzienkę. Po 15 minutach, na studzienkę dodano 50 μl świeżo przygotowanego odczynnika do testu na aktywność lucyferazy. Potem określono ilościowo aktywność lucyferazy oceniając luminescencję posługując się licznikiem scyntylacji Wallac Microbeta Scintillation Counter.

6. Procent hamowania dla każdego związku obliczono określając ilościowo poziom ekspresji lucyferazy w zainfekowanych komórkach w obecności każdego związku, jako procent ekspresji obserwowanej dla komórek zainfekowanych bez związku i odejmując tak określoną wartość od 100.

7. EC50 daje metodę porównania przeciwwirusowej mocy związków według wynalazku. Stężenie skuteczne dla pięćdziesięciu procent hamowania (EC50) obliczono posługując się oprogramowaniem dopasowującym krzywe Microsoft Excel Xlfit. Dla każdego związku wykreślono krzywe z procentu hamowania obliczonego dla 10 różnych stężeń stosując czteroparametryczny model logistyczny (model 205). Dane EC50 dla związków przedstawiono w tablicy 2. Tablica 1 jest kluczem dla danych w tablicy 2.

Wyniki

T a b l i c a 1. Legenda dotycząca danych biologicznych dla EC50S

Związki o	Związki o	Związki o
EC50S > 5 pM	EC₅₀S > 1 ale < 5 pM	EC50 < 1 pM
Grupa C	Grupa B	Grupa A

PL 216 388 B1

187

Tablica 2

Numer związku	Budowa	ec₅₀
						Grupa z tablicy 1
la		0	0			B
Przykład 1	O	'N H	N	A. NC	Ό
Ib	OMe	0	0			A
Przykład 2	ίι^Γ U 'ί?ί-Γ	N H	Ν'	A, NC	O
Ic	OMe	0	0			A
Przykład 3	A		Ν'	V
	N	-N		\J
	OMe	H		NC

188

PL 216 388 B1

' Id			0	0			B
Przykład	4	fdd'	~N H	N		-O
					0
Ie		OMe	0	0			A
Przykład	5	fSr N	N	'K	-A.	•O
		OMe	H		Cl
If		F	0	0			A
Przykład	6	ó	-~~N H			o

ig		OMe	0	0			A
Przykład	7	r k_Y f I ÓMe	-N H	'0-	-A. Bi	O
Ih		OMe	0	0			A
Przykład	8	f\| OMe	H	N-	•A	Q
Ii		OMe	0	0			A
Przykład	9	ifS OMe	H	N'		Ό

PL 216 388 B1

189

' i-i	' 0	A
o. H	A	A
Przykład	10	OMe	N-
ίί N	H
Ik		OMe	0	0
Przykład	11	ó N	-N H	^XN-	a 02S \	0
Ił		OMe	O	0			B
Przykład	12	A ^Ń\A OMe	> -'N H	N-	a O₂S \	A
Im		OMe	0	0			C
Przykład	13	fi OMe	S ffi \ /		-Ά,	A
In			0	0			B
Przykład	14	O	A ^N H	Έ-	A,-	A
Io			0	0			A
Przykład	15	AA AA	A “N H	N-	A NC

190

PL 216 388 B1

' ΐρ Przykład 16	0	A
0. ll	A- NC	o
OMe IL	A H	Ν'
lq			OMe	0	0			Δ
Przykład	17	ί	τ'		'Ν'	A^
			...J	*N		-w
			OMe	E		NC
Is			OMe	0	0			A
Przykład	18	i	OMe	A N H	^XN	A- NC	N-===\ Aj
It			OMe	0	0			A
Przykład	19	(		-N	\s--	A-	N-^K AJ
				E		NC
lu			OMe	0	0			A
Przykład	20	ff		A	N-		N·^
		N„		''N		A-	Aj
			Cl	H		NC
Iv			OMe	0	0			A
Przykład	21	\|f		A	N	a
		1
			Cl	H

PL 216 388 B1

191

Iw Przykład 22	[f	0	--N O	A
0 II	X , NC
OMe 'C
'T' C1	Ί1 H
					0			A
Ix				0.
			OMe
Przykład	23		X		N'
		N	_xzd	X-j		Ά	_-CN
				H
			OMe		X
					A	χ	Yh
					i	X
					0			A
ly				0
		OMe
Przykład	24	if	Χγ-		N-'		x\
		Y		N H		w
NC
			Cl
					0
Przykład	25		OMe	0				A
		ff	X-			-X-
			X	N H		w
NC

		i	N X
					0			A
I-C-001			0
			OMe
Przykład	26	li	Χγ·	Ά	N-''
		K	X	'N H		\J
Ne
		fs
		N.	li

192

PL 216 388 B1

193

194

PL 216 388 B1

195

I-C-014

Przykład

I-C-015

Przykład

196

PL 216 388 B1

197

198

PL 216 388 B1

199

200

PL 216 388 B1

201

202

PL 216 388 B1

203

Przykład 63	MeS	)	A
V	J
	v
			OMe 0	-7’
		r

		MeO	H
Przykład	64			F				A
				V	_)
						~v_
			OMe 0
		f		u

		MeO	H
Przykład	65			V	y	-OCHj		A
					λ	v_	)
			OMe 0
		Z	\_T JT\	Ό

		MeO	H

204

PL 216 388 B1

205

Przykład 70	o	OMe 0 x> H	,ΓΛ // Ό	V	J	A
Przykład	71						A
				ΓΛ		J
			OMe 0
			ii	Ό
			τ
		o	H
Przykład	72			Me Ά			A
				iw
					V	_)
			OMe 0
			ii	Ό

		N—A 0	H

206

PL 216 388 B1

Przykład	73		Me			Ά
			A
			N-=s/
				V	y
		OMe 0
		Co	Ό
		ί
		,Ο H Γ w
Przykład	74		N<O, ! Ό			A
			N-ss/
				A	j
		OMe 0
		Co	Ό
		I
		H Γ
Przykład	75		y I			A
			N<=-/
				V	j
		OMe 0
		Co	Ό
		Γ ν'
		H f W

PL 216 388 B1

207

208

PL 216 388 B1

Przykład	79	CK₃ 6	V	J	A
		OMe 0
		OJ i fi f \	Ό
Przykład	80	OMe 0	CH₃ /°	V	J	A
		OJ f 7! H J \ CH₃	Ό
Przykład	81		.....—7*^:			A
				V	J
		OMe °
		OJ f 7. wł H f 7 ch₃	Ό

PL 216 388 B1

209

Przykład 82	Y i 0 N-s=y _{__}	A
			V	J
	OMe O
	Co f M _,N H C \ ch₃	Ό
Przykład 83		OH i /° N-O			A
			V	J
	OMe 0
	Co Z ^M A ^H CH₃	Ό

210

PL 216 388 B1

Przykład 84	V	y-OH	A
	J
-Z	V
	OMe Q
	Co	Ό
	H r \ CHS
Przykład 85			F			A
	F-—	V	)
				v	_)
	OMe 0	c
	'Χ^Ν	0
	r γ ^H ch₃

PL 216 388 B1

211

212

PL 216 388 B1

Przykład 89	0	A
0. //	-A. Br	-O
OMe	N-
flP »X	y “''N H
				0
Przykład	90	OMe	0	N-			A
		lip
			Ή		PP
			H
		PP			N^==\
		U
				0
Przykład	91	OMe	0				A

			''M			PJ
			H
					H
				H₃C	\|i / ^s^z
Przykład	92	OMe	0	0			A
				N-
		ίιΎ	Λ		-A.
			N		PP
			H
					C °

PL 216 388 B1

213

Przykład	93	OMe fSc ^Ν\ζΧι_?ϊ 1 H	0 N·		ν.	O	A
		X			J
Przykład	94	0, OMe A> 'χΛ:. H	0 N*		X	Ca	A
		(1 j		V
Przykład	95	OMe \\ _	0				A
		ΓΥΛ 1 ^H q	N-	lX\ A/^S	o
		ch₃
Przykład	96	o_v OMe Ńk.	0				A '
		fSc I H				o
		q			^XN
		^Xch₃

214

PL 216 388 B1

Przykład	97	c> OMe rSi 1 H Q CH3	0 J	Α- ν	-O
				0
Przykład	98	OMe	0	^XN			A
		[ΓηΤ				v\
		n w-	•N		AJ
			H
		j
		h N			/ li
		M			Va
		ch₃			F
				0
Przykład	99	OMe	0	N			A
		rS
			^N		X.	AJ
			H
		,N W \			N
		< N			1 z°
		M
		CH3		CH	3
				0
Przykład	100	OMe	0	N			A
		Λ				w
		yy	N			Aj
			H
		A Q		H₃C	A>
		ch₃

PL 216 388 B1

215

Przykład 101	o Cl	0	-O	A
0 ll	NC
H	N
Przykład	102		0	0				A
		N (l Y CA	•N	Ν'	A^	Ji	'Χ
			H		NC

Przykład	103		0	0				A
		0	N	Ν'	A.	Ji	Λ
		ϊγ'Υ \=/	H		NC
Przykład	104		0	0				A
		0	-N	N	A	Ji
		w	H		NC
Przykład	105		O	0				A
		-N, (i T CA	-N		A_	i	A
		Ό	H		NC

216

PL 216 388 B1

Przykład	106	0	A
0	0 II
Z ^o.	-O
--N H ^xNH₂	ΑΛ NC
Przykład	107		0	0		A
		. N r Q	N	N--\ A	A
		Ai	H	Br
Przykład	108		0	0		A
		Q	-N	^xA	A
		ii	H	A /O⁷
Przykład	109		0	0		A
		O	''N	N\ ^vA	A
		Cl	H		^XF
Przykład	109A	F	0	0		A
				Χ-'Χ
		ifl έ X-	?	AA	A
		N O	H	NC

PL 216 388 B1

217

218

PL 216 388 B1

219

220

PL 216 388 B1

Przykład	120		__OH	A
	)
	V
			OMe 0 ł
		^KV- f Me	H ° p'' H
Przykład	121			CO₂Et		AA
				_/
					V	)
			OMe 0 ł
		A Me	A) ⁰ H
Przykład	122		NC 7	0—, Al	A	Λ	C
		OMe Λ OMe	V 0 j J uo ‘'N H

PL 216 388 B1

221

Przykład 123	N⁷ OMe Ayy OMe	0
Przykład 124	S-~~ nc J U YAⁿ OMe Ά OMe	A
Przykład 125	Me NO jj I f ^Me Mś N⁷ ÓMe y^y^ OMe	C

222

PL 216 388 B1

223

Związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (w tym przez wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub za pomocą wlewu), w postaci spraju do inhalacji, lub doodbytniczo, w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających typowe nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki wspomagające i rozcieńczalniki.

Tak więc, wynalazek daje ponadto sposób leczenia i kompozycję farmaceutyczną do leczenia zakażeń wirusowych m takich jak zakażenie HIV i AIDS. Leczenie polega na podawaniu potrzebującemu takiego leczenia pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej nośnik farmaceutyczny i związek według wynalazku w terapeutycznie skutecznej ilości.

Kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci zawiesin lub tabletek do podawania doustnie; sterylne spraje donosowe, preparaty do wstrzykiwania, np. jako sterylne zawiesiny do wstrzykiwania wodne lub w oleju lub czopki.

Do podawania doustnie w postaci zawiesiny, kompozycje te wytwarza się technikami dobrze znanymi w dziedzinie preparatów farmaceutycznych i mogą zawierać mikrokrystaliczną celulozę dla nadania objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek zawieszający, metylocelulozę jako środek poprawiający lepkość i słodziki/środki smakowe znane w dziedzinie. W postaci tabletek do natychmiastowego uwalniania, kompozycje te mogą zawierać mikrokrystaliczną celulozę, difosforan wapnia, skrobię, stearynian magnezu i laktozę i/lub inne rozczynniki, spoiwa, obciążacze, substancje rozsadzające, rozcieńczalniki i środki poślizgowe znane w dziedzinie.

Roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny można komponować znanymi sposobami, stosując odpowiednie nietoksyczne rozcieńczalniki dopuszczalne do stosowania pozajelitowo lub rozpuszczalniki, takie jak mannitol, 1,3-butandiol, woda, roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub odpowiednie środki rozpraszające lub zwilżające oraz emulgatory, takie jak sterylne, nie drażniące, związane oleje, obejmujące syntetyczne mono- lub diglicerydy oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.

Związki według wynalazku można podawać pacjentom doustnie w dawkach w zakresie od 1 do 100 mg/kg masy ciała w dawkach podzielonych. Jeden z korzystnych zakresów dawkowania wynosi od 1 do 10 mg/kg masy ciała doustnie w dawkach podzielonych. Inny korzystny zakres dawkowania wynosi od 1 do 20 mg/kg masy ciała w dawkach podzielonych. Jednakże, zrozumiałe jest, że wielkość konkretnej dawki oraz częstość jej stosowania u danego pacjenta może być różna i zależeć będzie od rozmaitych czynników, w tym od aktywności konkretnego stosowanego związku, trwałości metabolicznej i długości działania tego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, stanu zaawansowania danego schorzenia oraz osoby poddawanej leczeniu.

Claims

1. Indolowe, azaindolowe, heterocykliczne 4-alkenylopiperydynoamidy o wzorze (I), w którym: Z oznacza

Q jest wybrany z grupy obejmującej grupy o wzorach:

224

PL 216 388 B1 w których:

₁

R¹ oznacza atom wodoru;

₂

R² oznacza atom wodoru, metoksyl lub atom fluoru;

₃

R³ oznacza atom wodoru;

R⁵ oznacza atom wodoru lub oksadiazolil;

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza atom wodoru; m oznacza 2;

-W- oznacza grupę o wzorze w którym:

D oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, fenyl, atom chloru, atom bromu, metyl, atom fluoru, metylosulfonyl, aminokarbonyl, tiazolil, pirydynyl, oksadiazolil, 5-metylo-oksadiazolil, 5-trifluoro-oksadiazolil, furyl, 3-metylo-tiofuryl, pirazynyl, 3-metoksyfenyl, 4-cyjanofenyl, 3,5-dimetyloizoksazolil, oksazolil, 4-metoksyfenyl, 4-metylo-tiofenyl, 4-fIuorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-fIuorofenyl, 3-metylotiofenyl, 5-etylo-oksadiazol, 5-izopropylooksadiazolil, 5-cyklopropylo-oksadiazolil, 5-hydroksyoksa-diazolil, 5-hydroksymetylo-oksadiazolil, 3,5-difIuorofenyl, 2,5-dimetoksypirydynyl, 5-etoksykarbonylopirazynyl, 2-metylo-tiazolil, pirazynyl, trimetylosililoetynyl, etynyl, izo-propyloetynyl, cyklopropyloetynyl, hydroksymetyloetynyl, metoksymetyloetynyl, fenyloetynyl, karboksyetynyl, 5-hydroksymetylopirydynyl lub 5-etoksykarbonylopirydynyl;