JP5433691B2

JP5433691B2 - Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体

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Publication number: JP5433691B2
Application number: JP2011516578A
Authority: JP
Inventors: アリシア・レゲイロ−レン; ジェイコブ・スウィドースキ; リュー・チェン; タオ・ワン; チャン・チョンシン; ローレンス・ジー・ハマン; ニコラス・エイ・ミーンウェル; デイビッド・ジェイ・カリーニ; ウェンイン・リ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-06-25
Filing date: 2009-06-24
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2029-06-24
Also published as: CN102076686A; ES2389478T3; EP2313408B1; JP2011526286A; EP2313408A1; US8242124B2; CN102076686B; US20090325985A1; WO2009158396A1

Description

本発明は、薬物特性および生物学的作用（bio-affecting）特性を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法を提供する。とりわけ、本発明は特有の抗ウイルス活性を有するジケトピペリジン誘導体に関する。さらにとりわけ、本発明は、HIVおよびAIDSの治療において有用な化合物に関する。

HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス１）感染は、2007年末には世界中で推定４５００万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染症が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物には、ヌクレオシド逆転写酵素（RT）阻害剤または認可された単一丸剤の組合せ：ジドブジン（またはAZTまたはレトロビル（登録商標））、ジダノシン（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジン（またはゼリット（登録商標））、ラミブジン（または3TCまたはエピビル（登録商標））、ザルシタビン（またはDDCまたはハイビッド（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはザイアジェン（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（またはビリアード（登録商標））、エムトリシタビン（またはFTC-エムトリバ（登録商標））、コンビビル（登録商標）（3TCとAZTを含有する）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含有する）、エプジコム（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、ツルバダ（登録商標）（ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含有する）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））、エトラビリン、およびエファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、アトリプラ(ツルバダ（登録商標）＋サスティバ（登録商標）)、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)、ダルナビルおよびチプラナビル、およびインテグラーゼ阻害剤ラルテグラビル、ならびにエントリー阻害剤エンフビルチド(フゼオン（登録商標）またはT-20)およびマラビロク(シーエルセントリ)がある。

これらの薬物のどれも、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際には、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびいくつかの細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。

HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物の新規なサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。BMS-705として以下に示す構造が代表例であるインドールが記載されている公開が開示されている（抗ウイルス性インドールオキソアセチルピペラジン誘導体（Antiviral Indoleoxoacetyl Piperazine Derivatives））。

文献中でBMS-806およびBMS-043と呼ばれている他の２つの化合物は、学術的および特許分野の両方において記載されている。

ヒト臨床試験におけるそれらの特性の何らかの説明が文献に開示されている。

これら３つ全ての構造中にピペラジンアミド（これら３つの構造ではピペラジンフェニルアミド）が存在し、この基がオキソアセチル部分に直接結合していることに留意されたい。オキソアセチル基は、BMS-705中の４−フルオロインドールの３位、およびBMS-806およびBMS-043中の置換アザインドールの３位に結合している。

改良された抗HIV化合物を得る目的で、後の公表文献に、インドールおよびアザインドールについて改変した置換パターンが一部記載された。こうした取り組みの例には、（１）新規な置換インドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体、（２）置換ピペラジニルオキソアセチルインドール誘導体、および（３）置換アザインドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体が含まれる。

これらの基を他のヘテロ環式芳香族化合物もしくは置換ヘテロ環式芳香族化合物または二環式炭化水素で置換することも、実施可能であることが示された。例には、（１）インドール、アザインドールおよび関連ヘテロ環アミドピペラジン誘導体；（２）ビシクロ 4.4.0 抗ウイルス性誘導体；ならびに（３）ジアザインドール誘導体が含まれる。

分子のピペラジンアミド部分に対するごく少数の置換も当技術分野で記載されており、これらの例には（１）いくつかのピペリジンアルケン；（２）いくつかのピロリジンアミド；（３）いくつかのN-アリールまたはヘテロアリールピペラジン；（４）いくつかのピペラジニル尿素；および（５）いくつかのカルボリン含有化合物がある。

このクラスの化合物のプロドラッグを調製するための方法が、Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents（Ueda et al.、2005年2月25日出願の特許文献１または特許文献２または特許文献３）に開示されている。

公開特許文献４（2003年6月11日）では、いくつかのHIV阻害剤を評価するのに有用なアッセイが開示されている。

いくつかの公開特許出願では、ピペラジンベンズアミド阻害剤を用いた併用試験について記載されており、例えば、特許文献５、特許文献６、および特許文献７がある。

このクラスの結合阻害剤の新しい化合物に関する刊行物（非特許文献１）およびもう少し関連が薄い化合物に関する特許出願は、2005年2月24日公開の特許文献８が刊行されている。

公開特許文献９および特許文献１０にも、HIV阻害剤であるピペラジン誘導体について記載されている。HIV結合領域に関する他の参考文献には、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３、特許文献１４、ならびに特許文献１５および特許文献１６がある。文献出典は、非特許文献２である。

米国本出願第11/066,745号米国公開第2005/0209246号 WO2005/090367A1 PCT特許出願WO2003/103607A1 米国公開第2005/0215543号（WO2005/102328A1）米国公開第2005/0215544号（WO2005/102391A1）米国公開第2005/0215545号（WO2005/102392A2） WO2005/016344 特許出願WO2005/016344 WO2005/121094 米国公開第2007/0155702号米国公開第2007/0078141号米国公開第2007/0287712号 WO2007/103456 米国特許第7,348,337号米国特許第7,354,924号

Wang, J. et al., Org. Biol. Chem., 3:1781-1786(2005) J. Med. Chem., 50:6535(2007)

従って、当分野で必要とされているものは、HIV感染に対して有効な、新規のHIV結合阻害化合物およびその組成物である。前述の参考文献に記載の化合物は、以下に記載の本発明の化合物とは構造的に異なる。

（発明の概要）
本発明は、以下の式Iの化合物、それらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば水和物)、それらの医薬製剤、ならびにHIVなどのウイルスに罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用に関する。式Iの化合物、それらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物は、効果的な抗ウイルス薬（とりわけHIVの阻害剤として）である。それらはHIVおよびAIDSの治療に有用である。

本発明の一実施態様は、式I:

［式中、
Aは、式:

からなる群から選択され、
Bは、式:

からなる群から選択され、
さらに、
aは、H、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群ｋら選択され;
eはHであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kは環に結合した=Oであり;
l、mおよびnは、H、OH、CN、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合している)、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩に関する。

本発明の別の実施態様は、ウイルス（とりわけ該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式Iの化合物および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法に関する。適宜、式Iの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。

本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式Iの化合物および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。

本発明の別の実施態様において、１つ以上の式Iの化合物の製造方法を提供する。

本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。

（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。

（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の１つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。

本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C_1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。

「C₁-C₄フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C₁-C₄アルキルを言う。

「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。

「アリール」もしくは「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわちすなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群選択され、結合して、５-もしくは６-員ヘテロ脂環式環を形成する。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換された場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、または-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは上記の通りである。

本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、１つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは上記の通りである。

「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1-20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される１つ以上であり、結合して、５-もしくは６-員ヘテロ脂環式環を形成する。

「シクロアルキル」基とは、１つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^y（R^xおよびR^yは上記の通りである）から個々に選択される１つ以上である。

「アルケニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。

「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。

「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。

「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。

「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。

「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。

「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。

「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。

「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。

「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。

「カルボニル」基とは、-C(=O)-R”基を言い、ここでR”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。

「アルデヒド」基とは、R”が水素であるカルボニル基を言う。

「チオカルボニル」基とは、R”が本明細書に記載の通りである-C(=S)-R”基を言う。

「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。

「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ₃CC(=O)-基を言う。

「C-カルボキシ」基とは、R”が本明細書に記載の通りである-C(=O)O-R”基を言う。

「O-カルボキシ」基とは、R”が本明細書に記載の通りであるR”C(-O)O-基を言う。

「カルボン酸」基とは、R”が水素であるC-カルボキシ基を言う。

「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ₃基を言う。

「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上記の通りであるZ₃CS(=O)₂-基を言う。

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Zが上記の通りであり、R^xがHまたは(C_1-6)アルキルである、Z₃CS(=O)₂NR^x-基を言う。

「スルフィニル」基とは、R”が(C_1-6)アルキルである-S(=O)-R”基を言う。

「スルホニル」基とは、R”が(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂R”基を言う。

「S-スルホンアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂NR^XR^Yを言う。

「N-スルホンアミド」基とは、R_xがHまたは(C_1-6)アルキルであるR”S(=O)₂NR_X-基を言う。

「O-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=O)NR^xR^y基を言う。

「N-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=O)NR^y基を言う。

「O-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=S)NR^y-基を言う。

「アミノ」基とは、-NH₂基を言う。

「C-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=O)NR^xR^y基を言う。

「C-チオアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xC(=O)NR^y-基を言う。

「ウレイド」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xC(=O)NR^yR^y2基を言う。

「グアニジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-R^xNC(=N)NR^yR^y2基を言う。

「グアニル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xR^yNC(=N)-基を言う。

「シアノ」基とは、-CN基を言う。

「シリル」基とは、R”が(C_1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R”)₃を言う。

「ホスホニル」基とは、R^xが(C_1-6)アルキルであるP(=O)(OR^x)₂を言う。

「ヒドラジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xNR^yR^y2基を言う。

「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、

を言う。

いずれの隣接する２個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは５-員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形成を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおり置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないことが理解される。

本明細書に開示の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、アンモニウム、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）などの対イオンとの、カルボン酸塩などの酸性基の塩、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)といった適切な有機塩基との塩かもしくは置換低級アルキルアミン(例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンといったヒドロキシル-置換アルキルアミン)との塩か、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図する。

上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル（例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート）などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。

そのようなプロドラッグエステルの例としては、

が挙げられる。

該用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタール（phosphate acetal）およびO-グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、

が挙げられる。

上記のとおり、本発明は、式I:

［式中、
Aは:

からなる群から選択され、
Bは:

からなる群から選択され、さらに、
aは、H、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群から選択され;
eは、Hであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kは、環に結合した=Oであり;
l、mおよびnは、H、OH、CN、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CON R₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩に関する。

より好ましい式Iの化合物には、A=

であるものが含まれる。

また、好ましい式Iの化合物には、Bが:

からなる群から選択されるものも含まれる。

別の実施態様において、式Iの化合物における好ましい形態であるAおよびBの両者は上記のとおりである。

式Iの一環として特に好ましい本発明の化合物としては、以下:

が挙げられる。

上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)に、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、１つ以上のアジュバントを含んでもよい。

従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を治療するための、治療方法および医薬組成物がさらに提供される。該治療には、そのような治療を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の１つ以上の式Iの化合物とともに、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「治療する、治療すること、治療」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。

本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。

懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。

注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。

本発明の化合物は、1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させることができ、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。

本明細書において、本明細書に記載の式Iの化合物とAIDSの治療に有用な１つ以上の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の限定的でない表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
抗ウイルス薬

免疫調節薬

抗感染薬

さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、他のHIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用することができる。かかるHIVエントリー阻害剤の例は、Drugs of the Future, 24(12):1355-1362(1999)；Cell, 9:243-246(Oct. 29, 1999)；ならびにDrug Discovery Today, 5(5):183-194(May 2000)およびMeanwell, N.A. et al., “Inhibitors of the entry of HIV into host cells”, Curr. Op. Drug Disc. Dev, 6(4):451-461(2003)で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。

本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解されよう。

好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互治療である。組合せにおける任意の４番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。通常、300〜600mgの用量を１日１回投与する。これは、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で１日３回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で１日３回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下（１）インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC；（２）インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC；（３）スタブジンおよび3TCおよび/またはジドブジン；（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび141W94および1592U89；（５）ジドブジンおよびラミブジンとのものが含まれる。（ddC、ddIおよびAZTの製造もEP 0 484 071に記載されている。）

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは併せて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。

一般化学(合成方法)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。式Iの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式Iの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する(略語以降)。

略語
以下の略語のうちの１つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
h = 時間
rt = 室温
mol = モル
mmol = ミリモル
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH₂Cl₂ = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウムペルルテナート
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマー担持 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基 = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM = 4-メチルモルホリン
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ヘキサメチルジシラザンナトリウム
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルリチウム
DME =ジメトキシエタン
DIBALH =水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
DEBPT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1, 2, 3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
BOP = ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート

式Iの化合物の製造、化学スキーム:
一般的な反応スキームを以下のとおり記載する。

上記の置換基「A」の製造について、米国特許第6,476,034号、第6,573,262号、第6,469,006号および第7,354,924号、ならびにWO 2004/04337に記載の方法が有用であり、引用によりその全般が本明細書に援用される。

他の特定の方法は以下の通りである。
化合物1について:

化合物2、3:

化合物4-9:

化合物10-17:

化合物18-20:

化合物21および22:

化合物23:

化合物24:

化合物25:

化合物26および27:

実施例
以下の実施例は、上記に一般的に述べた式Iの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。

化学
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Scienceから入手)で実施した。¹H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで記録した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した:CDCl₃ (δ_H 7.26)、CD₃OD (δ_H 3.30)、およびDMSO-d₆ (δ_H 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した:s(１重線)、d(２重線)、t(３重線)、q(４重線)、m(多重線)、b(ブロード)、app(見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。

テンプレートA-CO-CO-ClおよびA-CO-CO-OHの調製は、特に断りのない限り、米国特許第6,469,006 B1号、第6,573,262 B2号および第6,900,323 B2号、米国特許出願公開第2005/0090522 A1号、米国特許第6,825,201号、米国特許出願公開第2005/0261296 A1号、第2004/0186292 A1号および第2005/0267130 A1号、米国特許第6,900,206 B2号、米国特許出願公開第2004/0063746号、WO 00/076521、WO 00/162255、WO 00/204440、WO 02/062423、WO 02/085301、WO 03/068221、または米国特許出願公開第2004/0063744号に詳細に記載されており、その各々は引用によりその全般が本明細書に援用される。
LC/MSメソッド(すなわち、化合物同定)
LC/MSメソッド:
メソッド1:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 x 50 mm S10
メソッド2:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ ACN - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ ACN - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: Sunfire C18 4.6 x 50 mm 5μ
メソッド3:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50 mm S10
メソッド4:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 x 50 mm S10
メソッド5:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ ACN - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ ACN - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: Sunfire C18 4.6 x 50 mm 5μ
メソッド6:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ ACN - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ ACN - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: Sunfire C18 4.6 x 50 mm 5μ
メソッド7:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 x 50 mm S10
メソッド8:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50 mm S10
メソッド9:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: Xbridge C18 4.6 x 50 mm S5
メソッド10:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） 10μ 3.0 X 50 mm

1-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオンの製造
20 mLバイアルに、2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.1 g, 0.332 mmol)、5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.083 g, 0.332 mmol)、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.133 g, 0.415 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.580 mL, 3.32 mmol)、およびDMF(3 mL)を充填した。該バイアルを密閉して室温で撹拌した。該混合液を70.5時間撹拌した後、該反応液を水でクエンチした。生じた固形物を濾過により集めた。母液を減圧下で濃縮し、固形物の第２バッチを、MeOHおよび水からの再結晶化により集めた。所望の生成物、1-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン(0.145 g, 0.293 mmol, 88％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 495 (M+H)⁺, 497.02 (M + 3H)⁺ 1.935分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.42 (s, 1 H) 9.22 - 9.27 (m, 1 H) 8.18 - 8.31 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.09 - 7.59 (m, 3 H) 4.59 - 4.87 (m, 2 H) 3.67 - 3.95 (m, 5 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 2.47 - 2.52 (m, 3 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物1の製造
1-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン(0.05 g, 0.101 mmol)を含有する密封可能なバイアルに、フェニルボロン酸(0.018 g, 0.151 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(0.016 g, 0.020 mmol)、K₂CO₃(0.06 g, 0.434 mmol)、1,4-ジオキサン(2 mL)、および水(0.5 mL)を加えた。該容器をN₂でフラッシュし、次いで、該バイアルを密閉して85℃に加熱した。2時間後、該混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(30 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 30 mL)で抽出した。有機溶液をNa₂SO₄で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去して、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。LC/MSによるといくらかの不純物が依然として存在していたため、該混合物を0-5％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。所望の生成物、1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.024 g, 0.049 mmol, 48.3％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 493.25 (M+H)⁺, 2.12分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.01 (ブロード. s., 1 H) 9.14 (s, 1 H) 8.19 - 8.27 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.01 - 7.50 (m, 8 H) 4.74 - 5.00 (m, 2 H) 3.67 - 3.87 (m, 5 H) 2.79 - 2.98 (m, 2 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA、化合物2の製造
1-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン(0.15 g, 0.303 mmol)を含有する密閉可能なフラスコに、2-トリ-n-ブチルスタンニルピリジン(0.116 mL, 0.363 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035 g, 0.030 mmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(3 mL)で希釈し、N₂でフラッシュした。該フラスコを密閉し、終夜100℃に加熱した。LC/MSによると、該反応物のほとんどが出発物質であった。該混合液に、0.07gのPd(PPh₃)₄、および0.116 mLの2-トリ-n-ブチルスタンニルピリジンを加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、該フラスコを密閉して、100℃で71時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、MeOHおよびジクロロメタンで希釈し、次いでセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、固形物を除去した。有機溶液を減圧下で濃縮し、0-7％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いたBIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物が依然として不純物を含んでいたので、該混合物をプレパラティブHPLCによりさらに精製した。所望の生成物、1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA(0.048 g, 0.079 mmol, 26.1％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 492.35 (M+H)⁺, 1.635分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.40 - 12.46 (m, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 8.69 - 8.81 (m, 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 1 H) 8.03 - 8.16 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.26 - 7.50 (m, 3 H) 4.65 - 4.93 (m, 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 3 H) 3.57 - 3.78 (m, 2 H) 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, J = 6.10 Hz, 3 H).

5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸t-ブチルの製造
350 mLの密閉可能なフラスコに、5-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸t-ブチル(3.67 g, 11.77 mmol)およびトリ-n-ブチル(2-ピリジル)スズ(5.2 g, 14.12 mmol)を加えた。該混合物をジオキサン(100 mL)中に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.72 g, 2.354 mmol)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、該フラスコを密閉して110℃に加熱した。該混合液を65時間加熱した後、該混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドにより濾過して、固形物を除去した。該セライト（登録商標）をMeOHで洗浄し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーおよび10-50％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントを用いて精製した。所望の生成物、5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.33 g, 10.72 mmol, 91％収率)を、濃い黄色の油状物として単離した。 LC/MS: m/z 311.02 (M+H)⁺, 2.257分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 (d, J = 4.88 Hz, 1 H) 7.77 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 3 H) 7.19 (ブロード. s., 1 H) 4.64 (ブロード. s., 2 H) 3.55 (ブロード. s., 2 H) 2.86 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 1.48 (ブロード. s., 9 H).

5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン, TFAの製造
5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.32 g, 10.70 mmol)／CH₂Cl₂(40 mL)溶液に、TFA(10 mL, 130 mmol)を加えた。室温で6時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を薄い赤色の油状物として得た(10.70 mmol, 3.29g, 100％収率)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。 LC/MS: m/z 211.09 (M+H)⁺, 1.485分(メソッド1).

1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物3の製造
DMF(2 mL)中の5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(81 mg, 0.383 mmol)、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(134 mg, 0.418 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(225 mg, 1.741 mmol)の混合液を室温で1時間撹拌し、LCMSによって目的の生成物の形成を確認した。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを白色の固形物として得た(29 mg, 16％)。 LCMS: m/e 480.11 (M+H)⁺, 1.63分(メソッド9). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d ppm 2.79 - 3.08 (m, 2 H) 3.54 - 3.80 (m, 2 H) 3.81 - 3.92 (m, 3 H) 4.65 - 4.97 (m, 2 H) 7.23 - 7.56 (m, 4 H) 7.59 - 7.75 (m, 1 H) 7.91 - 8.15 (m, 3 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.63 - 8.83 (m, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 12.79 (s, 1 H).

1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンの製造
250 mLのフラスコに、5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(2.250 g, 10.7 mmol)および2-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(2.75 g, 9.19 mmol)を加えた。該混合物をDMF(100 mL)およびヒューニッヒ塩基(16.6 mL, 95 mmol)で希釈し、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4 g, 12.46 mmol)を該混合液に加えた。該混合液を室温で70時間撹拌し、水(50 mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(100 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na₂SO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、残渣を、0-5％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いたBIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMRによると残渣は依然として不純物を有していたので、それをジクロロメタン(150 mL)中に溶解させ、飽和NaHCO₃(100 mL)で洗浄した後、飽和塩化アンモニウム(150 mL)で洗浄した。有機溶液をNa₂SO₄で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該溶液を減圧下で濃縮して、1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(3.40 g, 6.92 mmol, 75％収率)を青色の固形物として得た。¹H NMRによると該生成物は依然としていくらかの不純物を有していたが、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LC/MS: m/z 489.14 (M+H)⁺, 1.169分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.89 (ブロード. s., 1 H) 8.62 - 8.80 (m, 1 H) 7.64 - 7.95 (m, 3 H) 6.98 - 7.49 (m, 5 H) 4.66 - 4.99 (m, 2 H) 3.60 - 3.87 (m, 5 H) 2.87 - 3.12 (m, 2 H).

3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルの製造
1,4-ジオキサン(2 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.5 g, 1.018 mmol)および3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(0.480 g, 1.119 mmol)を含有する密閉可能な丸底（rb）フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.235 g, 0.204 mmol)を加えた。該フラスコをN₂でフラッシュし、密閉し、110℃に加熱した。該混合液を17時間加熱した後、該混合液を室温に冷却した。該粗製物（crude）は、LC/MSによると、出発物質が残存しないことが示され、そして所望の生成物の質量が示された。該粗混合液をMeOHで希釈し、セライト（登録商標）のプラグを通して固形物を除去した。セライト（登録商標）をMeOHで洗浄し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、エーテルを該混合物にゆっくりと加えた。生じた生成物を濾過により集め、MeOHで洗浄した。母液を減圧下で濃縮した。第２の再結晶化を温MeOHおよびEt₂Oを用いて行った。所望の生成物、3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(0.17 g, 0.309 mmol, 30.3％収率)を薄茶色の固形物として単離し、¹H NMRによって依然として不純物が認められたが、次の工程に用いた。 LC/MS: m/z 551.18 (M+H)⁺ , 1.778分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 14.04 - 14.50 (m, 1 H) 11.90 - 12.88 (m, 1 H) 8.58 - 8.76 (m, 1 H) 7.81 - 8.28 (m, 3 H) 7.14 - 7.67 (m, 6 H) 4.29 - 4.96 (m, 4 H) 3.53 - 3.89 (m, 5 H) 2.79 - 3.06 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.02 Hz, 3 H).

3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA、化合物4の製造
3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(0.051 g, 0.093 mmol)を含有する密閉可能なバイアルに、メチルアミン(1.5 mL, 3.00 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、40℃に15時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、メチルアミン(1.5 mL, 3.00 mmol)を加えた。該フラスコを密閉し、60℃に加熱した。該混合液を22時間加熱した後、該混合液を室温に冷却した。該混合液に、メチルアミン(1.5 mL, 3.00 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を60℃に118時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMF中に溶解させ、グラスウールのプラグを通した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。生成物を含む画分から、減圧下で溶媒を除去した。残渣をDMF中に溶解させ、さらにプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物、3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA(0.016 g, 0.023 mmol, 25.3％収率)を、薄黄色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 536.05 (M+H)⁺ , 0.830分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.27 (ブロード. s., 1 H) 8.67 - 8.79 (m, 1 H) 8.59 (ブロード. s., 1 H) 8.24 - 8.33 (m, 1 H) 7.97 - 8.14 (m, 2 H) 7.22 - 7.73 (m, 6 H) 4.66 - 4.91 (m, 2 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 3.54 - 3.79 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 5 H).

4-メトキシ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、化合物5の製造
1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.2 g, 0.407 mmol)を含有するステンレススチール圧力容器に、1,4-ジオキサン(5 mL)、水(0.037 mL, 2.035 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.071 g, 0.061 mmol)、トリエチルアミン(0.567 mL, 4.07 mmol)、およびメチルアミン(2M／THF)(2.035 mL, 4.07 mmol)を加えた。該容器を密閉し、N₂で3回パージした。該容器を一酸化炭素で50 psiまで満たし、2回パージした後、最後に一酸化炭素で80 psiまで満たした。該容器を80℃に16時間加熱した後、室温に冷却した。該混合液を丸底フラスコに移し入れ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMF中に溶解させ、セライト（登録商標）のプラグを通して固形物を除去した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和NaHCO₃水溶液を用いて分配した。有機層を集め、MgSO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、0-5％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いたBIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物、4-メトキシ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド(0.065 g, 0.133 mmol, 32.7％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 470.24 (M+H)⁺ , 1.582分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.13 (ブロード. s., 1 H) 8.60 - 8.77 (m, 1 H) 8.14 - 8.26 (m, 1 H) 7.70 - 7.94 (m, 3 H) 7.02 - 7.47 (m, 5 H) 4.73 - 5.01 (m, 2 H) 3.88 - 3.97 (m, 3 H) 3.66 - 3.88 (m, 2 H) 2.92 - 3.11 (m, 5 H).

N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド, TFA、化合物6の製造
1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.2 g, 0.407 mmol)を含有するステンレススチール圧力容器に、1,4-ジオキサン(5 mL)、水(0.037 mL, 2.035 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.071 g, 0.061 mmol)、トリエチルアミン(0.567 mL, 4.07 mmol)、およびエタノールアミン(0.074 mL, 1.221 mmol)を加えた。該容器を密閉し、N₂で３回パージした。該容器を、一酸化炭素で50 psiまで満たして、2回パージした後、最後に一酸化炭素で80 psiまで満たした。該容器を80℃に16時間加熱し、次いで室温に冷却した。該混合液を丸底フラスコに移し入れ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を5 mLの1N HClで希釈し、60℃に1.5時間加熱した。該混合液をセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、MeOHで洗浄した後、減圧下で溶媒を揮散させた。残渣をDMF中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(10 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO₄で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該溶液を減圧下で濃縮して、N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド, TFA(0.05 g, 0.077 mmol, 19.02％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS: m/z 500.05 (M+H)⁺ , 0.837分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.45 - 12.58 (m, 1 H) 8.58 - 8.74 (m, 2 H) 7.84 - 8.19 (m, 3 H) 7.17 - 7.61 (m, 5 H) 4.61 - 4.92 (m, 2 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 3.37 - 3.77 (m, 7 H) 2.78 - 3.03 (m, 2 H).

3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸, TFA、化合物7の製造
3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(0.623 g, 1.132 mmol)を含有する丸底フラスコに、メタノール(7 mL)および水(7 mL)を加え、次いでK₂CO₃(0.782 g, 5.66 mmol)を加えた。該混合液を60℃に加熱した。2時間加熱した後、該混合液を室温に冷却し、1N HClを加えることによってpH =1に酸性化した。該溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を4つの等量分割に分けた。これらの分割のうちの３つは、さらなる精製を行わずに後の合成工程に用いた。最後の分割は、温（warm）DMFで希釈し、グラスウールのプラグを通して固形物を除去した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。55 mgの所望の生成物、3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸, TFAを白色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 523.03 (M+H)⁺ , 0.830分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.44 (ブロード. s., 1 H) 8.65 - 8.80 (m, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 7.98 - 8.13 (m, 2 H) 7.22 - 7.74 (m, 6 H) 4.66 - 4.95 (m, 2 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.56 - 3.79 (m, 2 H) 2.81 - 3.04 (m, 2 H).

3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA、化合物8の製造
3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(146 mg, 0.28 mmol)／DMF(5 mL)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(0.489 mL, 2.80 mmol)、次いでTBTU(117 mg, 0.364 mmol)、最後にジメチルアミン(2M／THF)(0.420 mL, 0.840 mmol)を加えた。該混合液を、密閉したバイアル中において、室温で6時間撹拌した。該混合液を水(3 mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、生じた固形物を濾過により集め、水およびEt₂Oで洗浄した。該固形物をDMF中に溶解させ、グラスウールのプラグを通した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮した後、プレパラティブHPLCによりさらに精製した。該生成物、3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA(65.9 mg, 0.094 mmol, 33.7％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 550.17 (M+H)⁺ , 1.565分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.36 (ブロード. s., 1 H) 8.68 (ブロード. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.92 - 8.11 (m, 2 H) 7.20 - 7.71 (m, 7 H) 4.64 - 4.93 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 3 H) 3.57 - 3.79 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 2.81 - 3.03 (m, 2 H).

N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA、化合物9の製造
3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(146 mg, 0.28 mmol)／DMF(5 mL)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(0.489 mL, 2.80 mmol)、次いでTBTU(117 mg, 0.364 mmol)、最後にエタノールアミン(0.025 mL, 0.420 mmol)を加えた。該混合液を、密閉したバイアル中において、室温で6時間撹拌した。該混合液を水(3 mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、生じた固形物を濾過により集め、水およびEt₂Oで洗浄した。該固形物をDMF中に溶解させ、グラスウールのプラグを通した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、さらにプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-メトキシ-3-(2-オキソ-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド, TFA(50.4 mg, 0.070 mmol, 25.2％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 566.14 (M+H)⁺ , 1.427分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.25 (ブロード. s., 1 H) 8.65 - 8.78 (m, 1 H) 8.56 (ブロード. s., 1 H) 8.24 - 8.33 (m, 1 H) 7.94 - 8.11 (m, 2 H) 7.22 - 7.73 (m, 6 H) 4.63 - 4.95 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 3.30 - 3.79 (m, 6 H) 2.79 - 3.05 (m, 2 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物10の製造
ジオキサン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(100 mg, 0.204 mmol)、3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(55.4 mg, 0.407 mmol)、(1R,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.79 mg, 0.041 mmol)、ヨウ化銅(I)(19.38 mg, 0.102 mmol)および炭酸カリウム(84 mg, 0.611 mmol)の混合液を100℃で36時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をメタノール中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-メトキシ-7-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを白色の固形物として得た(37 mg, 32％)。 LCMS: m/e 547.05 (M+H)⁺, 2.17分(メソッド9). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.85 - 3.09 (m, 2 H) 3.74 - 3.99 (m, 5 H) 4.84 (s, 1 H) 5.04 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.36 - 7.67 (m, 3 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 7.97 - 8.16 (m, 2 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.52 - 8.67 (m, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.84 - 8.96 (m, 1 H).

1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物11の製造
ピリジン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(80 mg, 0.163 mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール(45.0 mg, 0.651 mmol)および銅(20.69 mg, 0.326 mmol)の混合液を、145℃で10時間加熱し、LCMSによって目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを、淡黄色の固形物として得た(28 mg, 35％)。 LCMS: m/e 480.11 (M+H)⁺, 1.52分(メソッド9). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.81 - 3.10 (m, 2 H) 3.70 - 4.04 (m, 5 H) 4.76 - 5.10 (m, 2 H) 7.37 - 7.72 (m, 3 H) 7.80 - 7.93 (m, 1 H) 8.00 - 8.22 (m, 2 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 8.55 - 8.75 (m, 1 H) 8.83 - 8.99 (m, 1 H) 9.39 (s, 1 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物12の製造
ジオキサン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(100 mg, 0.204 mmol)、3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(55.8 mg, 0.407 mmol)、(1R,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.79 mg, 0.041 mmol)、ヨウ化銅(I)(19.38 mg, 0.102 mmol)および炭酸カリウム(84 mg, 0.611 mmol)の混合液を、100℃で4時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物が生じたことが示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-メトキシ-7-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを、白色の固形物として得た(35 mg, 30％)。 LCMS: m/e 548.18 (M+H)⁺, 2.50分(メソッド10). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.85 - 3.08 (m, 2 H) 3.74 - 4.04 (m, 5 H) 4.81 - 5.09 (m, 2 H) 7.37 - 7.71 (m, 3 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.97 - 8.18 (m, 2 H) 8.33 - 8.43 (m, 1 H) 8.52 - 8.70 (m, 1 H) 8.82 - 8.96 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H).

1-(4-メトキシ-7-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物13、および1-(4-メトキシ-7-(3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物14の製造
ピリジン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(150 mg, 0.305 mmol)、3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(69.1 mg, 0.611 mmol)および銅(38.8 mg, 0.611 mmol)の混合液を、145℃で4時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-メトキシ-7-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを、白色の固形物として得た(24.2 mg, 14％)。 LCMS: m/e 524.09 (M+H)⁺, 1.31分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.82 - 3.08 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.72 - 4.03 (m, 5 H) 4.80 - 5.06 (m, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 7.36 - 7.69 (m, 3 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 - 8.19 (m, 2 H) 8.25 - 8.39 (m, J=4.27 Hz, 2 H) 8.55 - 8.69 (m, 1 H) 8.84 - 8.95 (m, 1 H). ならびに、1-(4-メトキシ-7-(3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを白色の固形物として得た(34.7 mg, 21％)。 LCMS: m/e 524.04 (M+H)⁺, 1.63分(メソッド9). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.85 - 3.10 (m, 2 H) 3.47 - 3.63 (m, 3 H) 3.70 - 4.05 (m, 5 H) 4.69 - 5.10 (m, 4 H) 7.29 - 7.68 (m, 3 H) 7.81 - 8.05 (m, 3 H) 8.32 - 8.53 (m, 2 H) 8.74 - 8.92 (m, 1 H) 9.31 - 9.42 (m, 1 H).

1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物15、および1-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物16の製造
ジオキサン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(50 mg, 0.102 mmol)、(1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(19.97 mg, 0.204 mmol)、(1R,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.89 mg, 0.020 mmol)、ヨウ化銅(I)(9.69 mg, 0.051 mmol)および炭酸カリウム(42.2 mg, 0.305 mmol)の混合液を、100℃で18時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物が生じたことが示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを、無色の油状物として得た(3.1 mg, 6％)。 LCMS: m/e 509.04 (M+H)⁺, 1.13分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.82 - 3.05 (m, 2 H) 3.70 - 3.97 (m, 5 H) 4.74 - 5.07 (m, 4 H) 6.53 - 6.64 (m, 1 H) 7.31 - 7.66 (m, 3 H) 7.74 - 7.90 (m, 2 H) 7.92 - 8.14 (m, 2 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.49 - 8.64 (m, 1 H) 8.80 - 8.94 (m, 1 H). ならびに1-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを無色の油状物として得た(3.7 mg, 7％)。 LCMS: m/e 509.04 (M+H)⁺, 1.13分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.95 (m, 5 H) 4.71 - 5.11 (m, 4 H) 6.55 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=36.66 Hz, 3 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 8.57 (t, J=2.64 Hz, 2 H) 8.77 - 8.90 (m, 1 H).

1-(7-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物17の製造
ジオキサン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(100 mg, 0.204 mmol)、3-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(54.2 mg, 0.407 mmol)、(1R,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.79 mg, 0.041 mmol)、K₂CO₃(84 mg, 0.611 mmol)およびヨウ化銅(I)(19.38 mg, 0.102 mmol)の混合液を、100℃で8時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(7-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを、白色の固形物として得た(53.4 mg, 47％)。 LCMS: m/e 543.97 (M+H)⁺, 1.56分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.13 - 2.33 (m, 3 H) 2.85 - 3.09 (m, 2 H) 3.72 - 4.04 (m, 5 H) 4.93 - 5.11 (m, 2 H) 7.30 - 7.67 (m, 3 H) 7.82 - 8.08 (m, 3 H) 8.33 - 8.57 (m, 2 H) 8.75 - 8.93 (m, 1 H) 9.43 (s, 1 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物18の製造
パートA:ナトリウムメトキシド(25重量％／メタノール)(67.6 mL, 296 mmol)およびメタノール(70 mL)の溶液に、25℃で、ホルムアミジンアセテート(11.00 g, 106 mmol)、次いでN-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩(25.16 g, 84 mmol)を加えた。得られた混合液を25℃で20時間撹拌した。該混合液を0℃に冷却した。水(90 mL)を加え、続いて酢酸(6.05 mL, 106 mmol)を滴下し、該反応混合液を25℃でさらに3時間撹拌した。該混合液を、ほとんどのメタノールが除去されるまで、減圧下で容積を減少させた。該懸濁液を濾過した。該固形物を水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(16.10 g, 79 ％)をオフホワイト色の固形物として得た; 質量スペクトル: m/e: 242.06 (M+H)⁺ [計算値: 242.12]; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 12.61 (ブロードのs, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 5 H), 3.73 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H).

パートB:7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(4.83 g, 20.0 mmol)／トルエン(80 mL)混合液に、25℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.48 mL, 20.0 mmol)、続いてオキシ塩化リン(2.24 mL, 24.0 mmol)を加えた。該反応混合液を、2.00時間、還流加熱した。室温に冷却した後、該混合液を水および酢酸エチルで希釈した。水相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて〜pH 7に調整した。相を分離した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を1-クロロブタン中に溶解させ、得られた混合液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(4.75 g, 91％)をオレンジ-赤色の油状物として得た;質量スペクトル: m/e: 260.10 / 262.05 (M+H)⁺ [計算値: 260.09 / 262.08]。

パートC:7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(4.75 g, 18.3 mmol)／1,4-ジオキサン(80 mL)溶液に、25℃で、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(98％, 5.95 mL, 18.3 mmol)、トリ-2-フリルホスフィン(0.85 g, 3.66 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.205 g, 0.914 mmol)を連続的に加えた。得られた混合液を、0.25時間にわたってゆっくりと還流加熱した後、還流で5.0時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合液を水および酢酸エチルで希釈し、該混合液を濾過した。相を分離し、有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(溶出: 0-5％メタノール/クロロホルム中の2Mアンモニア)により、7-ベンジル-4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(2.15 g, 39％)を赤色の油状物として得た;質量スペクトル: m/e: 303.15 (M+H)⁺ [計算値: 303.15]; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.42-7.27 (m, 6 H), 3.80 (m, 4 H), 3.31 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H).

パートD:ジクロロメタン(30 mL)中の7-ベンジル-4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(2.15 g, 7.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.48 mL, 14.2 mmol)の溶液に、0℃で、クロロギ酸1-クロロエチル(1.15 mL, 10.7 mmol)を、数分にわたって加えた。得られた溶液を、0℃で1.0時間撹拌し、次いで25℃で20時間撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、得られた２相の混合液を25℃で1.0時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、該溶液を1.0時間還流加熱した。室温に冷却した後、該混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固形物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、紫色の固形物を得た。これらの固形物を、濃炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムの混合液に溶解させた。相を分離し、水相をクロロホルムで２回洗浄した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、終夜、高真空下で維持した後、メタノール中に溶解させた。この溶液を濾過して濃い（dark）固形物を除去し、次いで減圧下で濃縮した。最後に、この残渣を1,4-ジオキサン中に25℃で溶解させた。この溶液に、過剰量(〜1 mL)の4N HCl／1,4-ジオキサンを滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(0.93 g, 53％)を、赤れんが色の固形物として得た;質量スペクトル: m/e: 213.05 (M+H)⁺ [計算値: 213.11]; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (ブロードのs, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 3.41 (m, 4 H).

パートE:4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(0.137 g, 0.55 mmol)／DMF(15 mL)溶液に、25℃で、2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.151 g, 0.50 mmol)、N-メチルモルホリン(0.220 mL, 2.00 mmol)、およびTBTU(0.177 g, 0.55 mmol)を連続的に加え、該混合液を25℃で18時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を温メタノールに溶解させた。該溶液を室温にゆっくりと冷却した。沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.122 g, 49％)を、オフホワイト色の固形物として得た; HRMS: 496.1835 (M+H)⁺ [計算値: 496.1840]; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.44 (ブロードのs, 1 H), 9.24 (m, 1 H), 9.17 (s, 2/3 H), 9.08 (s, 1/3 H), 8.77 (m, 1/3 H), 8.67 (m, 2/3 H), 8.34 (s, 2/3 H), 8.26 (s, 1/3 H), 8.12-8.00 (m, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 7.58 (m, 1/3 H), 7.53 (m, 2/3 H), 4.92 (s, 4/3 H), 4.72 (s, 2/3 H), 3.93 (m, 1/3 H), 3.91 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.70 (m, 2/3 H), 3.32 (m, 1/3 H), 3.18 (m, 2/3 H), 2.50 (s, 2 H), 2.49 (s, 1 H).

1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物19の製造
上記の化合物18の製造のパートEに記載の方法を用いて、4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン塩酸塩を2-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸とカップリングさせて、1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオンを得た; HRMS: 486.1677 (M+H)⁺ [計算値: 486.1684]; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.82 (ブロードのs, 1 H), 9.18 (s, 2/3 H), 9.09 (s, 1/3 H), 8.95 (s, 1 H), 8.78 (m, 1/3 H), 8.68 (m, 2/3 H), 8.34 (s, 2/3 H), 8.26 (s, 1/3 H), 8.12-8.01 (m, 3 H), 7.97 (s, 1 H), 7.58 (m, 1/3 H), 7.53 (m, 2/3 H), 4.93 (s, 4/3 H), 4.73 (s, 2/3 H), 3.96 (s, 1 H), 3.93 (m, 2/3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.70 (m, 4/3 H), 3.32 (m, 2/3), 3.18 (m, 4/3 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-フェニル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物20の製造
上記の化合物18の製造のパートC、D、およびEに記載の方法を用い、2-(トリブチルスタンニル)ピリジンをフェニルボロン酸で置き換えて、1-(4-メトキシ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-フェニル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオンを製造した; HRMS: 495.1879 (M+H)⁺ [計算値: 495.1888]; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (ブロードのs, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.14 (s, 2/3 H), 9.05 (s, 1/3 H), 8.34 (s, 2/3 H), 8.29 (s, 1/3 H), 7.88 (m, 1 H), 7.72 (m, 2/3 H), 7.64 (m, 4/3 H), 7.57 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 4.89 (s, 4/3 H), 4.70 (s, 2/3 H), 3.94 (s, 1 H), 3.90 (m, 2/3 H), 3.87 (s, 2 H), 3.67 (m, 4/3 H), 3.04 (m, 2/3 H), 2.89 (m, 4/3 H), 2.50 (s, 3 H).

1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオンの製造
2-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.264 g, 0.884 mmol)を含有するフラスコに、4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン, TFA(0.5 g, 1.149 mmol)／DMF(8 mL)溶液、次いでヒューニッヒ塩基(0.772 mL, 4.42 mmol)、最後にTBTU(0.369 g, 1.149 mmol)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、それを10 mLの水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水(25 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(25 mL)を該混合液に加えた。該混合液をジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0-6％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いたBIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物、1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.333 g, 0.675 mmol, 76％収率)を、茶色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 493 (M+H)⁺ , 495.13 (M + 3H)⁺, 2.177分(メソッド3). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.11 (ブロード. s., 1 H) 9.05 - 9.19 (m, 1 H) 8.66 - 8.78 (m, 1 H) 8.33 - 8.44 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 4.66 - 4.91 (m, 2 H) 3.63 - 3.92 (m, 5 H) 3.11 - 3.32 (m, 2 H).

1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA、化合物21の製造
1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.14 g, 0.284 mmol)および(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(0.132 g, 0.341 mmol)を含有する密閉可能なバイアルに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.066 g, 0.057 mmol)、次いでジオキサン(4 mL)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、該バイアルを密閉して、110℃に加熱した。3.5時間加熱した後、該混合液を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMFで希釈し、グラスウールのプラグを通して、固形物を除去した。該DMF溶液を、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA(86.4 mg, 0.136 mmol, 47.8％収率)を、オフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS: m/z 511.17 (M+H)⁺ , 1.212分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.75 (ブロード. s., 1 H) 9.06 - 9.20 (m, 1 H) 8.65 - 8.80 (m, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 7.97 - 8.16 (m, 3 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 3.67 - 4.00 (m, 5 H) 3.15 - 3.36 (m, 2 H).

1-(7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA、化合物22の製造
1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.14 g, 0.284 mmol)および2-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(0.141 g, 0.341 mmol)を含有する密閉可能なバイアルに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.066 g, 0.057 mmol)、次いで1,4-ジオキサン(4 mL)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、該バイアルを密閉して、110℃に加熱した。3.5時間後、該混合液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を揮散させた。残渣をDMFで希釈し、グラスウールのプラグを通して、固形物を除去した。該DMF溶液を、プレパラティブHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。所望の生成物、1-(7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA(72.2 mg, 0.110 mmol, 38.6％収率)を、薄黄色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 539.20 (M+H)⁺, 1.312分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.70 (ブロード. s., 1 H) 9.07 - 9.20 (m, 1 H) 8.65 - 8.79 (m, 1 H) 8.49 - 8.58 (m, 1 H) 8.00 - 8.14 (m, 3 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.72 - 4.96 (m, 2 H) 3.68 - 3.99 (m, 5 H) 3.16 - 3.35 (m, 2 H) 1.57 (s, 6 H).

1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリルの製造
密閉した管の中において、7-クロロ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4 g, 21.90 mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(6.18 g, 65.7 mmol)およびヨウ化銅(I)(1.252 g, 6.57 mmol)を、ピリジン(6 mL)中で合わせた。該混合液を150℃に6時間加熱した。室温に冷却した後、該混合液をEtOAc(300mL)で希釈し、5％ NaHCO₃(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を、30％ EtOAc／ヘキサン混合液を用いたシリカゲルカラムにより精製して、1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(2 g, 8.33 mmol, 38.0％収率)を得た。 LCMS: m/z 241.1 (M+H)⁺, 1.67分(メソッド8).

1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸メチルの製造
1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(1g, 4.16 mmol)およびK₂CO₃(0.863 g, 6.24 mmol)を、MeOH(20mL)および水(20mL)中で合わせた。該混合液を、室温で終夜撹拌した。該混合液を1N HClを用いてpH=3に中和した。沈殿物を濾過により集め、1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸メチル(1.03 g, 3.77 mmol, 91％収率)を得た。 LCMS: m/z 274.2 (M+H)⁺, 1.63分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 9.22 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.39 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H).

(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノールの製造
1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸メチル(220 mg, 0.805 mmol)／THF(20 mL)溶液に、LiAlH₄(1.208mL, 2.415 mmol)を、室温にて、5分間かけて滴下した。該溶液を1時間還流した後、氷浴で冷却した。該反応混合液を水でクエンチし、EtOAc(3 x 100ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(30ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を、プレパラティブHPLCにより精製して、(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノールを得た(100mg, 0.408 mmol, 50.6％収率)。 LCMS: m/z 246.2 (M+H)⁺, 1.36分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.24 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.47 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 4.03 (s, 3 H).

2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチルの製造
(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(70 mg, 0.285 mmol)／THF(5mL)溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1.284mL, 1.284 mmol)を-40℃で加えた。-5℃で1時間撹拌した後、ピリジン(0.012mL, 0.143 mmol)を素早く加えた。該混合液を-40℃に冷却し、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(0.130 mL, 1.142 mmol)を加えた。-40℃で30分間撹拌した後、該反応混合液を、i-PrOHおよび水を加えることによりクエンチした。該混合液をEtOAc(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチルを得た(70mg, 0.203 mmol, 71.0％収率)。 LCMS: m/z 346.1 (M+H)⁺, 1.42分(メソッド8).

2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸の製造
2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル(70 mg, 0.203 mmol)およびK₂CO₃(56.0 mg, 0.405 mmol)を、MeOH(2 mL)および水(2.000 mL)中に溶解させた。該混合液を室温で終夜撹拌し、1N HClを用いてpH 3に中和した。すべての溶媒を減圧下で除去し、2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸を得た。 LCMS: m/z 318.2 (M+H)⁺, 1.04分(メソッド8).

1-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物23の製造
DMF(1mL)中の2-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(23 mg, 0.072 mmol)、4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(15.39 mg, 0.072 mmol)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(27.9 mg, 0.087 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.127mL, 0.725 mmol)を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、1-(7-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオンを得た(9 mg, 0.016 mmol, 22％収率)。 LCMS: m/z 512.2 (M+H)⁺, 1.34分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d ppm 12.39 - 12.48 (m, 1 H) 9.30 - 9.33 (m, 1 H) 9.06 - 9.16 (m, 1 H) 8.64 - 8.76 (m, 1 H) 8.29 - 8.39 (m, 1 H) 7.98 - 8.10 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 4.70 - 4.92 (m, 2 H) 4.65 - 4.67 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 3 H) 3.68 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.65 Hz, 2 H).

1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノンの製造
1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(500 mg, 2.081 mmol)／THF(50 mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(2.081mL, 6.24 mmol)を、0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応混合液を0.5N H₂SO₄(10mL)でクエンチし、EtOAc(2x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、75％ EtOAc／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノンを得た(280 mg, 1.088 mmol, 52.3％収率)。 LCMS: m/z 258.1 (M+H)⁺, 1.63分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.45 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.41 (t, J=2.59 Hz, 1 H) 6.72 - 6.73 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H).

1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノールの製造
1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノン(50 mg, 0.194 mmol)／MeOH(3mL)溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(14.71 mg, 0.389 mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、該反応液を5％ NaHCO₃(5mL)で希釈し、EtOAc(2x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノールを得た(29mg, 0.112 mmol, 57.5％収率)。 LCMS: m/z 260.2 (M+H)⁺, 1.47分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.45 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=6.51 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 1.63 (d, J=6.41 Hz, 3 H).

2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチルの製造
1-(1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エタノール(100 mg, 0.386 mmol)／THF(8 mL)溶液に、エチルマグネシウムブロミド(1.736 mL, 1.736 mmol)を、-40℃で加えた。-5℃で1時間撹拌した後、ピリジン(0.016mL, 0.193 mmol)を素早く加えた。該混合液を-40℃に冷却し、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(0.176 mL, 1.543 mmol)を加えた。-40℃で30分間撹拌した後、該反応液を、i-PrOHおよび水を加えることによりクエンチした。該混合液をEtOAc(2x 50mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチルを得た(100mg, 0.278 mmol, 72.2％収率)。 LCMS: m/z 360.1 (M+H)⁺, 1.53分(メソッド8).

2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸の製造
2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル(100 mg, 0.278 mmol)およびK₂CO₃(77 mg, 0.557 mmol)を、MeOH(2 mL)および水(2 mL)中に溶解させた。該混合液を室温で終夜撹拌し、1N HClを用いてpH 3に中和した。全ての溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸を得た(46 mg, 0.139 mmol, 49.9％収率)。 LCMS: m/z 332.1 (M+H)⁺, 1.17分(メソッド8).

1-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物24の製造
DMF(1 mL)中の2-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(18 mg, 0.054 mmol)、4-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(11.53 mg, 0.054 mmol)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(20.93 mg, 0.065 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.095mL, 0.543 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、1-(7-(3-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)エタン-1,2-ジオンを得た(17mg, 0.030 mmol, 54.8％収率)。 LCMS: m/z 526.2 (M+H)⁺, 1.54分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 9.17 (s, 1 H) 8.99 - 9.10 (m, 1 H) 8.61 - 8.74 (m, 1 H) 8.27 - 8.32 (m, 1 H) 7.92 - 8.04 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 5.09 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 4.80 - 5.02 (m, 2 H) 3.76 - 4.02 (m, 5 H) 3.24 - 3.38 (m, 2 H) 1.60 - 1.89 (m, 3 H).

3-シアノ-2-オキソ-1-フェニル-1,2,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチルの製造
2-シアノ-N-フェニルアセトアミド(820 mg)／THF(20 mL)を、LDA(4.4 mL, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の1.8M溶液)で、-78℃にて1時間処理した後、(E)-tert-ブチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1 g)を加えた。該反応混合液を、室温に昇温させ、飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)でクエンチした。該水溶液をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO₄で乾燥させた。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをHPLCにより精製して、3-シアノ-2-オキソ-1-フェニル-1,2,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチルを得た。 LCMS: m/z 352.2 (M+H)⁺, 1.63分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.33 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 3.44 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 2.19 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H).

2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリルの製造
3-シアノ-2-オキソ-1-フェニル-1,2,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(150mg, 0.427 mmol)を、CH₂Cl₂(3 mL)およびTFA(0.3 mL)に溶解させた。該混合液を室温で終夜撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、クルードな2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た。 LCMS: m/z 252.15 (M+H)⁺, 0.78分(メソッド7).

6-(2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソアセチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル、化合物25の製造
DMF(2 mL)中の2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(70 mg, 0.232 mmol)、2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル(58.4 mg, 0.232 mmol)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(90 mg, 0.279 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.406 mL, 2.324 mmol)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌し、EtOAc(100 mL)で希釈し、5％のNaHCO₃(20 mL)、および食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCおよびシリカゲルカラム(EtOAcを使用)により精製し、6-(2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソアセチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た(6.1 mg, 10.27 μmol, 4.42％収率)。 LCMS: m/z 535.09 (M+H)⁺, 1.65分(メソッド7). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 9.05 - 9.12 (m, 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 1 H) 7.45 - 7.78 (m, 5 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 4.50 - 4.73 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 3 H) 3.64 - 3.90 (m, 2 H) 2.53 - 2.57 (m, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H).

(E)-3-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソニコチノニトリルの製造
3-メチルイソニコチノニトリル(10 g, 85 mmol)／DMF(100 mL)溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(18.05 mL, 135 mmol)を加えた。該混合液を終夜還流加熱した。該混合液を室温に冷却し、さらなる3.0 mLの1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを該混合液に加えて、再び還流加熱した。該混合液を終夜加熱した後、室温に冷却し、さらなる3.0 mLの1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを該混合液に加えた。該混合液を終夜還流加熱した。該混合液を室温に冷却し、さらなる3.0 mLの1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを加えた。該混合液を再び還流加熱した。該混合液を終夜加熱した後、室温に冷却した。該混合液に、3.0 mLの1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを加えた。該混合液を終夜還流加熱した。該混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、BIOTAGE（登録商標） 65 + Mカートリッジにロードし、10-70％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントを用いて精製した。所望の生成物、(E)-3-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソニコチノニトリル(7.97 g, 46.0 mmol, 54.4％収率)を、明黄色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 174.11 (M+H)⁺ , 1.690分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 8.14 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 4.88 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 13.43 Hz, 1 H) 5.21 (d, J = 13.73 Hz, 1 H) 2.95 (s, 6 H)

2,6-ナフチリジン-1(2H)-オンの製造
(E)-3-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソニコチノニトリル(5 g, 28.9 mmol)／エタノール(50 mL)溶液に、49 mLのHBr(水中に48％)を20分かけて滴下した。該混合液を、終夜19時間還流加熱し、室温に冷却した。冷却後、微細な黄色の結晶物が形成され始めた。該混合液を冷蔵庫で1.5時間冷却した。該結晶物を濾過により集め、エーテルで洗浄した。該黄色の固形物に、飽和NaHCO₃水溶液を、気体の発生が停止するまで、注意深く加えた。得られたオフホワイト色の固形物を濾過により集め、水で洗浄して、1.83 gの所望の生成物を得た。両方の濾過からの母液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、300 mLのジクロロメタンおよび300 mLのMeOHで希釈し、該混合液をヒートガンで還流加熱（warmed to reflux）した。固形物を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより、0-6.5％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いて精製した。所望の生成物を、オフホワイト色の固形物(0.96 g)として単離し、該２ロットを合わせて、2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(2.79 g, 19.1 mmol, 66％収率)を得た。 LC/MS: m/z 147.04 (M+H)⁺ , 1.407分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.63 (ブロード. s., 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.62 (d, J = 5.49 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 5.49 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 7.02 Hz,1 H).

6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オンの製造
2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(2.04 g, 13.96 mmol)／アセトニトリル(35 mL)懸濁液に、ベンジルブロミド(1.992 mL, 16.75 mmol)を加えた。該混合液を還流加熱した。2時間後、該混合液を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOH(30 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.64 g, 69.8 mmol)を30分かけて数回に分けて加え、該混合液を、氷浴が溶けるにつれて室温に昇温させた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した後、該混合液を、1N HClを用いて注意深くpH =3に酸性化し、室温で30分間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、ジクロロメタン(3 x 150 mL)で抽出した。該有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより、0-10％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(2.56 g, 10.65 mmol, 76％収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC/MS: m/z 241.08 (M+H)⁺ , 1.362分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.29 (ブロード. s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 4 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.12 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 3.32 (ブロード. s., 2 H) 2.62 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 2.40 (t, J=5.04 Hz, 2 H).

2-ベンジル-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジンの製造
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(2.56 g, 10.65 mmol)に、POCl₃(20 mL, 215 mmol)を加えた。該混合液を、100℃に17時間加熱し、室温に冷却した。過剰量のPOCl₃を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO₃(150 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100 mL)で分配し、30分間撹拌した。ジクロロメタン層を集め、水層をジクロロメタン(2 x 100)で抽出した。有機層を合わせてNa₂SO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより、5-30％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮し、2-ベンジル-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(2.334 g, 9.02 mmol, 85％収率)を黄色の油状物として得た。 LC/MS: m/z 259.01 (M+H)⁺ , 0.775分(メソッド2). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H) 6.86 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 2.84 - 2.89 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 2 H).

2-ベンジル-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 3 TFAの製造
2-ベンジル-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(0.2 g, 0.773 mmol)／NMP(3 mL)溶液を含有する丸底フラスコに、塩化リチウム(0.098 g, 2.319 mmol)、トリ-2-フリルホスフィン(7.18 mg, 0.031 mmol)、およびPd₂dba₃(0.014 g, 0.015 mmol)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、室温で10分間撹拌した。該混合液に、2-(1,1,1-トリブチルスタンニル)ピリジン(0.322 mL, 1.005 mmol)を加え、60℃に23時間加熱した後、85℃に加温し、さらに23時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、グラスウールのプラグを通して濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物、2-ベンジル-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 3 TFA(0.195 g, 0.303 mmol, 39.2％収率)を、ピンク色の油状物として単離し、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LC/MS: m/z 302.16 (M+H)⁺ , 0.538分(メソッド5). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.51 (ブロード. s., 3 H) 8.79 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.15 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=7.17, 5.65 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 5 H) 7.22 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 4.34 - 4.47 (m, 4 H) 3.51 (ブロード. s., 2 H) 3.38 (t, J=6.10 Hz, 2 H).

5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 3 TFAの製造
2-ベンジル-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 3 TFA(0.188 g, 0.292 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、Pd/C(0.062 g, 0.058 mmol)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、次いでH₂でパージし、室温で1気圧のH₂下において18時間撹拌した。さらなる0.05 gのPd/Cを加え、該混合液をN₂でフラッシュし、H₂でパージした。該反応混合液を1気圧のH₂下においてさらに6時間撹拌した後、該混合液をセライト（登録商標）を通して濾過し、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程でそのまま用いた。

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, 1.4 H₂O、化合物26の製造
DMF(3 mL)中の2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.062 g, 0.205 mmol)、5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(0.062 g, 0.205 mmol)、およびTBTU(0.086 g, 0.267 mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(0.2 mL, 1.145 mmol)を加えた。該混合液を室温で15.75時間撹拌し、5 mLの水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をDMFに溶解させ、グラスウールのプラグを通して濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄ピンク色の固形物として得た。該化合物を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーを用いて、0-6％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントで、さらに精製した。所望の生成物、1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, 1.4 H₂O(0.041 g, 0.077 mmol, 37.7％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 495.19 (M+H)⁺ , 0.922分(メソッド4). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.04 (ブロード. s., 1 H) 9.07 - 9.12 (m, 1 H) 8.48 - 8.71 (m, 2 H) 8.20 - 8.26 (m, 1 H) 7.79 - 7.90 (m, 2 H) 7.71 - 7.74 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.00 - 7.23 (m, 1 H) 4.80 - 5.00 (m, 2 H) 3.75 - 3.96 (m, 5 H) 3.22 - 3.36 (m, 2 H) 2.50 - 2.61 (m, 3 H) 1.57 (s, 3 H).

2-ベンジル-5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 2 TFAの製造
2-ベンジル-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(0.49 g, 1.894 mmol)／NMP(9 mL)溶液を含有する丸底フラスコに、塩化リチウム(0.241 g, 5.68 mmol)、トリ-2-フリルホスフィン(0.053 g, 0.227 mmol)、およびPd₂dba₃(0.104 g, 0.114 mmol)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、室温で10分間撹拌した。該混合液に、トリブチルフェニルスズ（tributylphenyltin）(0.807 mL, 2.462 mmol)を加え、85℃に111時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO₃水溶液(40 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより、10-50％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントを用いて精製した。該生成物をプレパラティブHPLCによりさらに精製して、2-ベンジル-5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 2 TFA(0.48 g, 0.908 mmol, 48.0％収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。 LC/MS: m/z 301.38 (M+H)⁺ , 0.762分(メソッド8). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.45 (ブロード. s., 2 H) 8.61 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 10 H) 7.29 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 4.39 (ブロード. s., 2 H) 4.32 (s, 2 H) 3.34 (ブロード. s., 2 H) 3.14 (ブロード. s., 2 H).

5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 2 TFAの製造
2-ベンジル-5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 2 TFA(0.48 g, 0.908 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、Pd/C(0.193 g, 0.182 mmol)を加えた。該混合液をN₂でフラッシュし、次いでH₂でパージし、1気圧下において室温で撹拌した。該反応液を3時間撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。該有機溶液を減圧下で濃縮し、5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, 2 TFA(0.398 g, 0.908 mmol, 100％収率)を薄茶色の油状物として得て、減圧下において結晶化させた。残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LC/MS: m/z 211.00 (M+H)⁺ , 0.270分(メソッド7). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, 1 H) 7.74 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 5 H) 4.69 (s, 2 H) 3.54 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=6.10 Hz, 2 H).

1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA、化合物27の製造
DMF(5 mL)中の2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.124 g, 0.413 mmol)および5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン, TFA(0.147 g, 0.454 mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(0.5 mL, 2.86 mmol)、続いてTBTU(0.172 g, 0.537 mmol)を加えた。該溶液を室温で5時間撹拌し、5 mLの水でクエンチした。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDMFに溶解させ、グラスウールのプラグを通した。該DMF溶液をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーにより、0-5％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いて、さらに精製した。所望の生成物、1-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA(0.192 g, 0.314 mmol, 76％収率)を、オフホワイト色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 494.12 (M+H)⁺ , 0.878分(メソッド6). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.40 - 12.47 (m, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.30 - 7.63 (m, 6 H) 4.75 - 4.96 (m, 2 H) 3.59 - 3.88 (m, 5 H) 2.78 - 2.99 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 3 H).

1-(1-ヒドロキシ-5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物28の製造
0.1 Mのリン酸カリウムバッファー(pH 7.4)、0.2 mMの化合物2、5 mMのNADPH、および3.6 mg/mLのアロクロール1254-誘導ラットの肝臓S9フラクションのタンパク質の、700 mLの混合液を37℃で4.5時間インキュベートした。該インキュベート混合液を酢酸エチル(700 mL)で抽出した。該酢酸エチル抽出物を、ロータリーエバポレーターで乾固するまでエバポレートし、残渣を1 mlのDMSOに懸濁させた。表題の化合物(遊離塩基, 23 mg)を、セミ-プレパラティブHPLC分離により、YMC ODS AQ カラム(20x150mm, S5)、および溶出剤として水中の0.1％ギ酸/アセトニトリル中の0.1％ギ酸を用いて、DMSO懸濁液から単離した。 +ESI MS: [M+H]⁺ m/z 510 --> m/z 464, 256, 209.

1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA、化合物29の製造
1,4-ジオキサン(2 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(0.1 g, 0.204 mmol)および(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(0.087 g, 0.224 mmol)を含有する密閉可能な丸底フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.047 g, 0.041 mmol)を加えた。該フラスコをN₂でフラッシュし、密閉し、110℃に加熱した。該混合液を17時間加熱した後、該混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDMFに溶解させ、グラスウールのプラグを通して、いずれの固形物も除去した。該DMF溶液を、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮した。0-10％ MeOH／ジクロロメタンのグラジエントを用いてシリカゲルカラムで処理してさらに精製した。所望の生成物、1-(7-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン, TFA(19.2 mg, 0.029 mmol, 14.4％収率)を、薄黄色の固形物として単離した。 LC/MS: m/z 509.12 (M+H)⁺ , 1.412分(メソッド1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.10 (ブロード. s., 1 H) 12.05 (ブロード. s., 1 H) 8.60 - 8.73 (m, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H) 7.83 - 7.96 (m, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 1 H) 7.18 - 7.44 (m, 4 H) 6.80 (ブロード. s., 1 H) 5.38 (ブロード. s., 1 H) 4.54 - 4.91 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 3 H) 3.54 - 3.77 (m, 2 H) 2.73 - 3.10 (m, 2 H).

1-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン、化合物30の製造
ピリジン(1 mL)中の1-(7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオン(30 mg, 0.061 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イウムクロリド(18.15 mg, 0.183 mmol)および銅(11.64 mg, 0.183 mmol)の混合液を、145℃で2時間加熱し、LCMSによって出発物質が残存していないことを示した。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(5-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1,2-ジオンを無色の油状物として得た(5.4 mg, 19％)。 LCMS: m/e 447.02 (M+H)⁺, 1.52分(メソッド9). ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.80 - 3.06 (m, 2 H) 3.67 - 3.99 (m, 5 H) 4.75 - 5.08 (m, 2 H) 7.32 - 7.67 (m, 3 H) 7.72 - 7.83 (m, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 2 H) 8.32 - 8.42 (m, 1 H) 8.51 - 8.67 (m, 1 H) 8.84 - 8.95 (m, 1 H).

実施例に対する生物学的データ
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
表１〜２で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。
・ウイルス産生−ヒト胎児由来腎臓細胞株、293Tを、10％ウシ胎仔血清（FBS、Sigma、米国ミズーリ州St. Louis）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）で増殖させた。
・ウイルス感染−HIV-1受容体CD4を発現するヒト上皮細胞株、HeLaを、10％ウシ胎仔血清（FBS、Sigma、米国ミズーリ州St. Louis）を含有し、0.2mg/mLのジェネテシン（登録商標）（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）で増殖させた。
・ウイルス−ヒト胎児由来腎臓293細胞を、HIV-1エンベロープDNA発現ベクターと、エンベロープ欠失突然変異およびHIV-1 nef配列の代わりに挿入したルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するプロウイルスcDNAで同時形質移入することによって、単回（single-round）感染性レポーターウイルスを得た（Chen et al., Ref. 41）。形質移入は、製造業者（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）によって記載されているようにリポフェクトアミンプラス試薬を用いて行った。
実験手順：
１．HeLa CD4細胞を、10％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地100μl中1×10⁴細胞／ウェルの細胞密度で、96ウェルプレートに播き、終夜インキュベートした。
２．化合物をジメチルスルホキシド溶液2μlで加え、最終アッセイ濃度が≦10μMになるようにした。
３．次いで単回感染性レポーターウイルスを含むダルベッコ変法イーグル培地100μlを、播いた細胞および化合物におおよその感染多重度（MOI）0.01で加え、各ウェル当たり200μlの最終容量となった。
４．ウイルス感染した細胞は、CO₂インキュベーター中において37℃でインキュベートし、感染の72時間後に回収した。
５．製造業者（Roche Molecular Biochemicals、米国インディアナ州Indianapolis）によって記載されている通り、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキットを用いて感染した細胞中のウイルスDNAからのルシフェラーゼ発現を測定することによって、ウイルス感染をモニターした。感染した細胞の上清を除去し、各ウェル当たり溶解バッファー50μlを加えた。15分後、各ウェル当たり、新たに再構成したルシフェラーゼアッセイ試薬50μlを加えた。次いで、Wallac MICROBETA（登録商標）シンチレーションカウンターを用いてルミネセンスを測定することによって、ルシフェラーゼ活性を定量した。
６．各化合物の存在下で感染した細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを、化合物の不在下で感染した細胞で認められるルシフェラーゼ発現のパーセンテージとして定量し、こうして決定した値を100から引くことによって、各化合物のパーセント阻害を計算した。
７．EC₅₀は、本開示の化合物の抗ウイルス効力を比較するための方法を提供する。50％阻害有効濃度（EC₅₀）は、マイクロソフトエクセルXlフィットカーブフィッティングソフトウェア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting software）で計算した。各化合物において、４パラメータロジスティックモデル（モデル205）を用いることによって10個の異なる濃度で計算したパーセント阻害からカーブを作成した。化合物のEC₅₀データを表２に示す。表１は、表２のデータのキーである。
結果
表1
EC₅₀についての生物学的データキー

表2

前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。

Claims

式I:

［式中、
Aは、式:

からなる群から選択され、
Bは、式:

からなる群から選択され、さらに、
aは、H、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群から選択され;
eは、Hであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kは、環に結合した=Oであり;
l、mおよびnは、H、OH、CN、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、またはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、またはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合している)、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、または(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩。
Aが

である、請求項１に記載の化合物。
Bが:

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Bが

である、請求項３に記載の化合物。
Bが

請求項３に記載の化合物。
Bが

である、請求項３に記載の化合物。
式:

からなる群から選択される化合物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項１に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項２に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項３に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項４に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項５に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項６に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項７に記載の式Iの化合物を含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬をさらに含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
抗ウイルス有効量の請求項１に記載の式Iの化合物、ならびにAIDS抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、および別のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を組み合わせて含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための剤であって、該AIDS治療薬を請求項１に記載の式Iの化合物の投与の前、同時、または後で該哺乳動物に投与することを特徴とする、該剤。