ES2389478T3 - Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH - Google Patents

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Zheng Liu
Tao Wang
Zhongxing Zhang
Lawrence G. Hamann
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David J. Carini
Wenying Li
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula**en la que A se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula**en la que B se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula**y en la que ademása se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metoxi;b y c se seleccionan del grupo que consiste en H y halógeno;d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C; e es H;f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;y donde h e i pueden estar conectadas por un átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;y en la que además j + k es >=O unido al anillo;

Description

Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
Campo de la invención
Esta invención proporcina compuestos que tienen propiedades farmacéuticas y biológicas, sus composiciones
5 farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la divulgación se refiere a derivados de dicetopiperidina que poseen actividad antiviral única. Más en particular, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.
Antecedentes de la invención
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico importante, con
10 una estimación de 45 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales de 2007. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se informó de aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) nucleosídicos o combinaciones aprobadas en una sola pastilla: zidovudina (o AZT o RETROVIR®), didanosina (o
15 VIDEX®), estavudina (o ZERIT®), lamivudina (o 3TC o EPIVIR®), zalcitabina (o DDC o HIVID®), succinato de abacavir (o ZIAGEN®), sal diisoproxilfumarato de tenofovir (o VIREAD®), emtricitabina (o FTC - EMTRIVA®), COMBIVIR® (contiene 3TC y AZT), TRIZIVIR® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), TRUVADA® (contiene inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o VIRAMUNE®), delavirdina (o RESCRIPTOR®), etravirina, y efavirenz (o SUSTIVAR), Atripla (TRUVADA® +
20 SUSTIVA®), e inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir y Ritonavir), atazanavir (REYATAZ®), darunavir y tipranavir, así como el inhibidor de integrasa raltegravir, y los inhibidores de entrada (FUZEON® o T-20) y maraviroc (Selzentry).
Cada uno de estos fármacos si se usan solos únicamente pueden restringir transitoriamente la replicación viral. No
25 obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas de los índices de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la amplia aplicación de los tratamientos de combinación. No obstante, a pesar de estos impresionantes resultados, en el 30 al 50 % de los pacientes pueden, en última instancia, fallar los tratamientos farmacológicos de combinación. La incompleta supresión de virus sensibles
30 puede deberse a insuficiente potencia de los fármacos, falta de cumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en las células en reposo). Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1, combinados con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes a fármacos y a fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de
35 los fármacos. Por tanto, para proporcionar más opciones terapéuticas son necesarios nuevos agentes anti-VIH que presenten distintos patrones de resistencia y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad. Mejores inhibidores de la fusión del VIH y antagonistas del correceptor de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que una serie de investigadores están estudiando con mayor detalle.
Los inhibidores de la fijación del VIH son otra subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína
40 gp120 de la superficie del VIH e interfieren en la interacción entre la proteína gp120 de la superficie y el CD4 receptor de la célula huésped. Así, impiden que el VIH se una a los linfocitos T CD4 humanos y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la fijación del VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos con una utilidad y eficacia máximas como agentes antivirales. Una divulgación que describe indoles cuya estructura mostrada a continuación para BMS-705 es
45 representativa, se ha divulgado (Derivados de Indoloxoacetil Piperazina Antivirales).
Los otros dos compuestos, a los que se hace referencia en la bibliografía como BMS-806 y BMS-043 se han descrito tanto en bibliografía académica como en la técnica anterior de patentes:
En la bibliografía se ha divulgado cierta descripción de sus propiedades en ensayos clínicos en humanos.
Cabe destacar que en las tres de estas estructuras, está presente una piperaizina amida (en estas tres estructuras
5 una piperarzina fenilamida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 de 4-fluoroindol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.
En un esfuerzo por mejorar los compuestos anti-VIH, las últimas publicaciones describían en parte, patrones de sustitución modificados en indoles y azaindoles. Ejemplos de tales esfuerzos incluyen: (1) nuevos derivados de indol
10 oxoacético piperazina sustituidos, (2) derivados de piperazinil oxoacetilindol sustituidos, y (3) derivados de azaindol oxoacético piperazina sustituidos.
La sustitución de estos grupos por otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o hidrocarburos bicíclicos también se mostró posible. Ejemplos incluyen: (1) derivados indol, azaindol y amidopiperazina heterocíclicos relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.
15 Tambén se han descrito en la técnica unas pocas sustituciones seleccionadas para la porción amida de piperazina de las moléculas, entre estos ejemplos están (1) algunos piperidinalquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-arilheteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.
Se divulgan procedimiento(s) para la preparación de profármacos de esta clase de compuestos en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda et al., solicitud no provisional de Estados Unidos
20 número de serie 11/066.745, presentada el 25 de febrero de 2005 o publicación de Estados Unidos número 2005/0209246 A1 o en el documento WO 2005/090367 A1).
Una publicación de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio, 2003) divulga un ensayo útil para ensayar ciertos inhibidores de VIH.
Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazina
25 benzamida, por ejemplo, la publicación de Estados Unidos número 2005/0215543 (documento WO 2005/102328 A1), publicación de Estados Unidos número 2005/0215544 (documento WO 2005/102391 A1), y la publicación de Estados Unidos número 2005/0215545 (documento WO 2005/102392 A2).
Una publicación sobre nuevos compuestos en esta clase de inhibidores de la fijación (Wang, J. et al., Org. Biol. Chem., 3: 1781-1786 (2005).) y una solicitud de patente sobre compuestos relacionados de forma más lejana han
30 aparecido en el documento WO 2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.
Las publicaciones de patente publicadas WO 2005/016344 y WO 2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores de VIH. Otras referencias en el área de la fijación del VIH incluyen las publicaciones de Estados Unidos números 2007/0155702, 2007/0078141 y 2007/0287712, el documento WO 2007/103456, así como las patentes de Estados Unidos números 7,348,337 y 7,354,924. Una referencia bibliográfica es J. Med.
35 Chem., 50:6535 (2007).
Por tanto, lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos inhibidores de la fijación del VIH, y composiciones de los mismos, que sean eficaces contra la infección por VIH. Los compuestos descritos en las referencias anteriores son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento a continuación.
40 Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I siguiente, las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos (por ejemplo hidratos) de los mismos, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que sufren o son susceptibles de sufrir un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos son agentes antivirales eficaces, en particular como inhibidores de VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C;
e es H;
f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, 5 OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;
h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6). donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
10 y donde h e i pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;
j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;
15 y en la que además j + k es =O unido al anillo;
l, m y n se seleccionan del grupo que consiste en H, OH, CN, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CON R1R2, OR, halógeno (unido solo a carbono), NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D;
20 Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales
o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
Grupo C se selecciona del grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D;
25 Grupo D se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
30 Grupo E se selecciona del grupo que consiste en OH, OR, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, N R1R2, COOR y CONR1R2;
R, R1 y R2 son independientemente, H, grupo alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6); y donde R1 y R2 pueden estar conectados por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo.
35 También se describe un procedimiento para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente en el que dicho virus es VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I anterior y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de Fórmula I se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente
40 antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I anterior y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un
45 inmunomodulador y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención se proporciona uno o más procedimientos para la preparación de los compuestos de Fórmula I.
La presente invención se refiere a éstos, así como a otros fines importantes, que se describen en el presente documento.
50 Descripción detallada de las realizaciones
Puesto que los compuestos de la presente divulgación pueden poseen centros asimétricos y, por tanto, presentarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas diastereoméricas y enantioméricas de los compuestos de Fórmula I además de las mezclas de los mismos.
Definiciones
5 A menos que se indique lo contrario específicamente en otro lugar en la solicitud, en el presente documento se pueden usar uno o más de los términos siguientes y tendrán los significados siguientes:
El término “alquilo C1-6” tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
10 “Fluoroalquilo C1-C4” se refiere a alquilo C1-C4 sustituido con F en el que al menos un átomo H está sustituido con un átomo de F y cada átomo de H puede estar sustituido de forma independiente por un átomo de F;
“Halógeno” se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo “arilo” o “Ar” se refiere a todos los grupos de carbono monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi 15 completamente conjugado. Ejemplos, sin limitaciones, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituido(s) es, preferentemente, uno
o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y
20 NRxRy, en la que Rx yRy se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y, combinado, un anillo heteroalicíclico de seis miembros.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo “heteroarilo” se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene en el(los) anillo(s) uno o más 25 átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo se puede fijar a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Cabe destacar que con el término heteroarilo se pretende abarcar un N-óxido del heteroarilo principal si dicho N-óxido es químicamente viable como se conoce en la técnica. Ejemplos, sin limitaciones, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, 30 imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituido(s) es, preferentemente, uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi,
35 tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, donde Rx yRy son como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo “heteroalicíclico” se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el(los) anillo(s) uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, 40 oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de los que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no se pretende abarcar sistemas que no existirían. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces. No obstante, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitaciones de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tiadiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituido(s) es, preferentemente,
45 uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, Ocarboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, donde Rx yRy son como se ha definido anteriormente.
50 Un grupo “alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que en el presente documento se indique un intervalo numérico, por ejemplo “1-20”, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc., hasta, e incluido, 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más
55 preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido
o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituyente(s) es(son), preferentemente, uno o más seleccionados de forma individual de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y un anillo heteroalicíclico combinado de cinco o seis miembros.
Un grupo “cicloalquilo” se refiere a un grupo todo carbono de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitaciones, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituyente(s) es, preferentemente, uno o más seleccionados de forma individual de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, Ntiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, siendo Rx yRy como se ha definido anteriormente.
Un grupo “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo “hidroxi” se refiere a un grupo -OH.
Un grupo “alcoxi” se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo, como se define en el presente documento,.
Un grupo “ariloxi” se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se define en el presente documento,.
Un grupo “heteroariloxi” se refiere a un grupo -O-heteroarilo con un heteroarilo, tal como se define en el presente documento.
Un grupo “heteroalicicloxi” se refiere a un grupo -O-heteroalicíclico, con el heteroalicíclico tal como se define en el presente documento.
Un grupo “tiohidroxi” se refiere a un grupo -SH.
Un grupo “tioalcoxi” se refiere tanto a un grupo -S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo tal como se define en el presente documento.
Un grupo “tioariloxi” se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo, tal como se define en el presente documento.
Un grupo “tioheteroariloxi” se refiere a un grupo -S-heteroarilo, con heteroarilo tal como se ha definido en el presente documento.
Un grupo “tioheteroalicicloxi” se refiere a un grupo -S-heteroalicíclico, con heteroalicíclico tal como se ha definido en el presente documento.
Un grupo “carbonilo” se refiere a un grupo -C(=O)-R”, en el que R’’ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), cada uno como se define en el presente documento.
Un grupo “aldehído” se refiere a un grupo carbonilo en el que R’’ es hidrógeno.
Un grupo “tiocarbonilo” se refiere a un grupo -C(=S)-R”, con R’’ tal como se define en el presente documento.
Un grupo “ceto” se refiere a un grupo -CC(=O)C- en el que el carbono en uno o ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico.
Un grupo “trihalometanocarbonilo” se refiere a un grupo Z3CC(=O)-, siendo dicho Z un halógeno.
Un grupo “C-carboxi” se refiere a un grupo -C(=O)O-R”, con R’’ tal como se define en el presente documento.
Un grupo “O-carboxi” se refiere a un grupo R”C(-O)O-, con R’’ tal como se ha define en el presente documento.
Un grupo “ácido carboxílico” se refiere a un grupo C-carboxi en el que R’’ es hidrógeno.
Un grupo “trihalometilo” se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un halógeno tal como se define en el presente
documento. Un grupo “trihalometanosulfonilo” se refiere a un grupo Z3CS(=O)2-, siendo Z tal como se define anteriormente. Un grupo “trihalometanosulfonamido” se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-, con Z como se define anteriormente y
siendo Rx H o alquilo (C1-6).
5 Un grupo “sulfinilo” se refiere a un grupo -S(=O)-R”, siendo R’’ alquilo (C1-6).
Un grupo “sulfonilo” se refiere a un grupo -S(=O)2R”, siendo R’’ alquilo (C1-6).
Un grupo “S-sulfonamido” se refiere a -S(=O)2NRXRY, siendo RX y RY de forma independiente H o alquilo (C1-6).
Un grupo “N-sulfonamido” se refiere a un grupo R”S(=O)2NRX, siendo Rx H o alquilo (C1-6).
Un grupo “O-carbamilo” se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C1
10 6).
Un grupo “N-carbamilo” se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C16). Un grupo “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo
(C1-6).
15 Un grupo “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo
(C1-6).
Un grupo “amino” se refiere a un grupo -NH2.
Un grupo “C-amido” se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C1-6).
Un grupo “C-tioamido” se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy , siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C1-6).
20 Un grupo “N-amido” se refiere a un grupo RxC(=O)NRy- , siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C1-6).
Un grupo”ureido” se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, siendo Rx,Ry y Ry2 de forma independiente H o alquilo (C1-6). Un grupo “guanidino” se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 de forma independiente H o alquilo
(C1-6).
25 Un grupo ““guanilo” se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry de forma independiente H o alquilo (C1-6).
Un grupo “ciano” se refiere a un grupo -CN.
Un grupo “sililo” se refiere a un grupo -Si(R”)3, siendo R’’ alquilo (C1-6) o fenilo.
Un grupo “fosfonilo” se refiere a P(=O)(ORx)2 , siendo Rx’ alquilo (C1-6).
Un grupo “hidrazino” se refiere a un grupo -NRxNRyRy2 , siendo Rx, Ry y Ry2 de forma independiente H o alquilo (C1-6). 30 Un grupo “N-lactama cíclico de anillo de 4, 5 o 6 miembros” se refiere a .
Dos grupos R cualquiera adyacentes pueden combinarse para formar un anillo adicional arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico condensado con el anillo que inicialmente porta dichos grupos R.
En la técnica se sabe que los átomos de nitrógeno en los sistemas heteroarilo pueden estar “participando en un
35 doble enlace en el anillo heteroarilo” y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto dicta si el nitrógeno puede sustituirse tal como conocen bien los químicos en la técnica. La divulgación y las reivindicaciones de la presente divulgación se basan en los principios generales conocidos de los enlaces químicos. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras conocidas por ser inestables o que no pueden existir basándose en la
40 literatura.
Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance
de esta divulgación. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones se pretende que incluya sales de adición de bases no tóxicas. Sales adecuadas incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitaciones, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido 5 cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales de grupos ácidos tales como carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o
10 con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano, o con bases tales como piperidina o morfolina.
Tal como se ha descrito antes, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
y en la que además a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan del grupo que consiste en H y halógeno;
5 d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C; e es H; f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
10 y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
y donde h e i pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; 15 j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2; y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; y en la que además j + k es =O unido al anillo;
20 l, m y n se seleccionan del grupo que consiste en H, OH, CN, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CON R1R2, OR, halógeno (unido solo a carbono), NR1R2, COOR, CONR1R2 y Grupo D;
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente 25 sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales
o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
Grupo C se selecciona del grupo que consiste en COOR, CONR1R2 y Grupo D;
Grupo D se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están
30 opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
Grupo E se selecciona del grupo que consiste en OH, OR, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C335 C6), y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, N R1R2, COOR y CONR1R2;
R, R1 y R2 son independientemente, H, grupo alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6); y donde R1 y R2 pueden estar conectados por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo.
Compuestos más preferentes de la Fórmula I incluyen aquellos en los que A =
Compuestos preferentes de la Fórmula I también incluyen aquellos en los que B se selecciona del grupo que consiste en
En otra realización, ambas formas preferentes de A y B en el compuesto de Fórmula I son como se ha expuesto antes.
10 Compuestos particularmente preferentes de la invención como parte de la Fórmula I incluyen los siguientes:
y
Los compuestos de la presente invención, de acuerdo con todas las diversas realizaciones descritas con
5 anterioridad, se pueden administrar por vía oral, parenteral (incluidas inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión), mediante inhalación o por vía rectal, o, por otros medios, en formulaciones monodosis que contienen vehículos, excipientes y diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables disponibles para el experto en la técnica. También se pueden incluir uno o más adyuvantes.
10 También se describe un procedimiento de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I, junto con uno o más vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad antiviral eficaz” significa la cantidad total de cada componente
15 activo de la composición y el procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, es decir inhibir, mejorar o curar afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplican a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos “tratar, tratando, tratamiento” tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones significan prevenir, mejorar o curar enfermedades asociadas con la infección por VIH.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos para administración oral; así como nebulizadores nasales, preparaciones inyectables estériles, como, por ejemplo, en
5 forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o supositorios. Los vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y son los que se usan en la técnica de las preparaciones farmacéuticas.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas normalmente conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa
10 microcristalina para aportar masa, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
15 Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando diluyentes o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro sódico isotónico, o agentes de dispersión o humectación y suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluidos mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluido el ácido oleico.
20 Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divifidas, normalmente durante un período de tiempo prolongado, tal como días, semanas, meses o incluso años. Un intervalo de dosificación preferente es de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferente es de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo,
25 que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de muchos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que se somete a tratamiento.
30 También se contemplan en el presente documento combinaciones de los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento, junto con uno o más agentes útiles en el tratamiento de SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta divulgación se pueden administrar de forma eficaz ya sea en periodos de preexposición y/o de postexposición, en combinación con cantidades eficaces de antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como los que se presentan en la siguiente tabla no limitante:
35 ANTIVIRALES
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
097
HoechstlBayer Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa (RT) no nucleosídico)
Amprenavir 141 W94 GW 141
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Abacavir (1592U89) GW 1592
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Acemannan
Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Aciclovir
Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC en combinación con AZT
AD-439
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
AD-519
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
Adefovir dipivoxil AL-721
Gilead Sciences Ethigen (Los Ángeles CA) Infección por VIH, ARC, PGL VIH positivo, SIDA
Interferón alfa
Glaxo Wellcome Sarcoma de Karposi, VIH en combinación con /RETROVIR®
AnsamIcinA LM 427
Laboratorios Adria (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
Anticuerpo que neutraliza el interferón alfa aberrante lábil al pH
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, ARC
AR177
Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC
(continuación) (continuación)
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Beta-fluoro-ddA
Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas a SIDA
BMS-234475 (CGP-61755)
Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
CI-1012
Warner-Lambert Infección por VIH-1
Cidofovir
Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, papilomavirus
Sulfato de Curdlan
AJI Pharma Estados Unidos Infección por VIH
Globina immune a Citomegalovirus
Medlmmune Retinitis por CMV
Citoveno
Syntex Amenazador de la visión
Ganciclovir
CMV periférico, Retinitis por CMV
Delaviridina
Pharmacia - Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Sulfato de Dextrano
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japón) SIDA, ARC, VIH positivo asintomático
ddC Dideoxicitidina
Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC
ddl Dideoxicitidina
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T
DMP-450
AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Efavirenz (DMP 266), SUSTIVA® (-)6-Cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H3,1-benzoxazin-2-ona, Stocrin
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT no nucleosídico)
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH
Etravirina
Tibotec – J & J Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT no nucleosídico)
Famciclovir
Smith Kline Herpes zoster, herpes simplex
GS 840
Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa)
HBY097
Hoechst Marion Roussel Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT no nucleosídico)
Hipericina
VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC
Interferón Beta recombinante humano
Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC
Interferón alfa-n3
Interferon Sciences ARC, SIDA
Indinavir
Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddl/ddC
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV
KNI 272
Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas a VIH
Lamivudina, 3TC
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa), también con AZT
Lobucavir
Bristol Myers Squibb Infección por CMV
Nelfinavir
Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Nevirapina
Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Novapren
Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Inhibidor de VIH
Secuencia de octapéptidos del péptido T
Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA
Fosfonoformiato trisódico
Astra Pharm. Products, Inc. Retinitis por CMV, Infección por VIH, otras infecciones por CMV
PNU 140690
Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)
Probucol
Vyrex Infección por VIH, SIDA
RBC-CD4
Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infección por VIH, SIDA, ARC
Ritonavir
Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)
Saquinavir
Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Estavudina; d4T Didehidrodesoxitimidina
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC
Tipranavir
Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Valaciclovir
Glaxo Wellcome HSV Genital e infecciones por CMV
VIRAZOLE® (Ribavirina)
Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo asintomático, LAS, ARC
VX-478
Vertex Infección por VIH, SIDA, ARC
Zalcitabina
Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT
Zidovudina; AZT
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Karposi, en combinación con otras terapias
Tenofovir disoproxil, sal fumarato (VIREAD®)
Gilead Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la transciptasa inversa)
EMTRIVA® (Emtricitabina) FTC
Gilead Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la transciptasa inversa)
COMBIVIR®
GSK Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la transciptasa inversa)
Abacavir succinato (o ZIAGEN®)
GSK Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la transciptasa inversa)
REYATAZ® (o atazanavir)
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, inhibidor de proteasa
FUZEON® (Enfuvirtide o T-20)
Roche/Trimeris Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la fusión viral
LEXIVA® (o Fosamprenavir calcio)
GSK/Vertex Infección por VIH, SIDA, inhibidor de proteasa viral
Selzentry (maraviroc) (UK 427857)
Pfizer Infección por VIH, SIDA, antagonista de CCR5, en desarrollo)
TRIZIVIR®
GSK Infección por VIH, SIDA (combinación de tres fármacos)
Bevirimat
Panacos Infección por VIH, SIDA, inhibidor de maduración, en desarrollo)
Sch-417690 (vicriviroc)
Schering-Plough Infección por VIH, SIDA, antagonista de CCR5, en desarrollo)
TAK-652
Takeda Infección por VIH, SIDA, antagonista de CCR5, en desarrollo)
GSK 873140 (ONO-4128)
GSK/ONO Infección por VIH, SIDA, antagonista de CCR5, en desarrollo)
Inhibidor de integrasa MK-0518 Raltegravir
Merck Infección por VIH, SIDa
TRUVADA®
Gilead Combinación de Tenofovir disoproxil sal fumarato (VIREAD®) y EMTRIVA® (Emtricitabina)
Inhibidor de integrasa GS917/JTK-303 Elvitegravir
Gilead / Japan Tobacco Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la integrasa viral, en desarrollo
Combinación de tres fármacos Atripla
Gilead / Bristol-Myers Squibb Combinación de Tenofovir disoproxil sal fumarato (VIREAD®), EMTRIVA® (Emtricitabina) y SUSTIVA® (Efavirenz)
INMUNOMODULADORES
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
AS-101
Wyeth-Ayerst SIDA
Bropirimina
Pharmacia Upjohn SIDA avanzado
Acemannan
Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC
CL246,738
Wyeth Lederle Labs SIDA, sarcoma de Karposi
FP-21399
Fuki ImmunoPharm Bloqueo de fusión de VIH con células CD4+
Interferón Gamma
Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)
Factor estimulador de la colonia de Granulocitos Macrófagos
Genetics Institute Sandoz SIDA
(continuación)
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Factor estimulador de la colonia de Granulocitos Macrófagos
Hoechst-Roussel Immunex SIDA
Factor estimulador de la colonia de Granulocitos Macrófagos
Schering-Plough SIDA, en combinación con AZT
Inmunoestimulador de partículas del núcleo de VIH
Rorer VIH seropositivo
IL-2 interleucina-2
Cetus SIDA, en combinación con AZT
IL-2 interleucina-2
Hoechst-Roussel Immunex SIDA, ARC, VIH en combinación con AZT
IL-2 interleucina-2 (aldeslucina)
Chiron SIDA, incremento en los recuentos de células CD4
Globulina Inmune Intravenosa (humana)
Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrico, en combinación con AZT
IMREG-1
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, Sarcoma de Karposi, ARC, PGL
IMREG-2
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, Sarcoma de Karposi, ARC, PGL
Imutiol Dietil Ditio Carbamato
Instituto Merieux SIDA, ARC
Interferón alfa-2
Schering Plough Sarcoma de Karposi con AZT, SIDA
Metionina-Encefalina
TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC
MTP-PE Muramil-Tripéptido
Ciba-Geigy Corp. Amgen Sarcoma de Karposi
Factor estimulador de la colonia de Granulocitos
Amgen SIDA, en combinación con AZT
Remune
Immune Response Corp. Inmunoterápico
rCD4 CD4 Humano Soluble Recombinante
Genentech SIDA, ARC
Híbridos rCD4-lgG
SIDA, ARC
CD4 Humano Soluble Recombinante
Biogen SIDA, ARC
Interferón alfa-2a
Hoffman-La Roche Sarcoma de Karposi, SIDA, ARC en combinación con AZT
SK&F 106528 Soluble T4
SmithKline Infección por VIH
Timopentina
Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infección por VIH
Factor de necrosis tumoral, TNF
Genentech ARC, en combinación con interferón gamma
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Clindamicina con Primaquina
Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol
Pfizer Meningitis cripotocócica, candidiasis
Pastille Nystatin Pastille
Squibb Corp. Prevención de candidiasis oral
Ornidyl Eflornithine
MerrellDow PCP
Isetionato de Pentamidina (IM & IV)
LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
Trimetoprim
Antibacteriano
Trimetoprim/sulfa
Antibacteriano
Piritrexim
Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de Pentamidina para inhalación
Fisons Corporation Profilaxis de PCP
Espiramicina
Rhone-Poulenc Diarrea por Criptosporidia
Intraconazole-R51211
Janssen-Pharm. Histoplasmosis; meningitis criptocócica
Trimetrexato
Warner –Lambert PCP
Daunorubicina
NeXstar, Sequus Sarcoma de Karposi
Eritropoyetina humana recombinante
Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada a terapia con AZT
Hormona de crecimiento humana recombinante
Serono Debilidad relacionada con el SIDA, caquexia
Acetato de megestrol
Bristol-Myers Squibb Tratamiento de anorexia asociada a SIDA
Testosterona
ALZA®, SmithKline Debilidad relacionada con el SIDA
(continuación)
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Nutrición entérica total
Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrea y mala absorción relacionada con SIDA
Adicionalmente, los compuestos de la divulgación expuestos en el presente documento se pueden usar en combinación con otros inhibidores de la entrada del VIH. Ejemplos de tales inhibidores de la entrada del VIH se describen en Drugs of the Future, 24(12):1355-1362 (1999); Cell, 9:243-246 (Oct. 29, 1999); y en Drug Discovery
5 Today, 5(5):183-194 (May 2000) y Meanwell, N.A. et al., “Inhibitors of the entry of HIV into host cells”, Curr. Op. Drug Dis. Dev., 6(4):451-461 (2003). De forma específica, los compuestos se pueden usar en combinación con otros inhibidores de la fijación, inhibidores de la fusión y antagonistas del receptor de quimiocina en el coreceptor de CCR5 o CXCR4.
Debe entenderse que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente divulgación con antivirales,
10 inmunomoduladores, antiinfecciosos para el SIDA, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no queda limitado al listado de la Tabla anterior, sino que incluye en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de SIDA.
Combinaciones preferentes son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto 15 componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferente de la proteasa del VIH es REYATAZ® (principio activo del Atazanavir). De forma típica, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Esta puede administrarse junto con una dosis baja de ritonavir (de 50 a 500 mg). Otro inhibidor preferente de la proteasa del VIH es . Otro inhibidor útil de la proteasa de VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)20 hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5,413,999. Generalmente, indinavir se administra en una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores preferentes de la proteasa son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferente de la proteasa del VIH es saquinavir, que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tres veces al día. Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH preferentes incluyen efavirenz. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados 25 sobre la limitación de la extensión y el grado de infección del VIH. Combinaciones preferentes incluyen las siguientes
(1) indinavir con efavirenz, y, de forma opcional, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. (La preparación de ddC, ddI y AZT también se describe en el documento EP 0 484 071.)
30 En tales combinaciones el compuesto de la presente divulgación y los otros agentes activos pueden administrarse por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede ser antes, a la vez o después de la administración de los otros agentes.
QUÍMICA GENERAL (PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS)
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes
35 que sufren o son susceptibles de sufrir infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables. Los procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula I y los intermedios útiles para su síntesis se describen en los siguientes Esquemas (después de las Abreviaturas).
Abreviaturas:
A lo largo de la descripción de la divulgación y los ejemplos se pueden usar una o más de las siguientes 40 abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica:
h = hora(s) ta = temperatura ambiente mol = mol(es)
45 mmol = milimol(es) g = gramo(s) mg = miligramo(s) ml = mililitro(s) TFA = ácido trifluoroacético
50 DCE = 1,2-dicloroetano CH2Cl2 = diclorometano TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio THF = tetrahidrofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
55 DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en polímero EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMF = N,N-dimetilformamida base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina
5 MCPBA = Ácido meta-cloroperbenzoico azaindol = 1H-pirrolo-piridina 4-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-c]piridina
10 7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-metoxibencilo DDQ = 2, 3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona OTf = trifluorometanosulfonoxi NMM = 4-metilmorfolina
15 PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina NaHMDS = hexametildisilazida de sodio EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano
20 DCE = dicloroetano MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio
25 TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio DME = dimetoxietano DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo
30 PCC = clorocromato de piridinio TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio DEBPT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
Preparación de Compuestos de Fórmula I, Esquemas de síntesis:
35 A continuación se muestra un esquema de reacción general:
Compuestos 2, 3:
Compuestos 4-9: Compuestos 10-17:
Compuestos 18-20:
Compuestos 21 y 22:
Compuesto 23: Compuesto 24: Compuesto 25:
Compuestos 26 y 27:
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I como se ha descrito en general antes. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar la divulgación en modo alguno. Los 5 reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto con conocimientos medios en la técnica.
Química
Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos seleccionados:
A no ser que indique de otro modo, los disolventes y reactivos se usaron directamente tal como se obtuvieron de los
10 suministradores comerciales, y las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo sobre Gel de sílice 60 (tamaño de partículas 0,040-0,063; suministrado por EM Science). Los espectros de RMN de 1H se registraron en un instrumento Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz según se indique). Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm en la escala
o relativa a o TMS = 0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes
15 disolventes: CDCl3 (oH 7,26), CD3OD (oH 3,30) y DMSO-d6 (oH 2,50). Se emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), ap (aparente). La constante de acoplamiento (J) se da en Hertz. Todos los datos de Cromatografía de Líquidos (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS usando un detector US-Vis SPD-10AV con los datos de Espectrometría de Masas (EM) determinados usando una plataforma MICROMASS® Platform para CL en
20 modo electropulverización.
La preparación de las plantillas A-CO-CO-Cl y A-CO-CO-OH, a no ser que se indique de forma específica se ha descrito con detalle en las patentes de Estados Unidos números 6,469,006 B1, 6,573,262 B2 y 6,900,323 B2, publicación de Estados Unidos número 2005/0090522 A1, patente de Estados Unidos número 6,825,201, patentes de Estados Unidos números 2005/0261296 A1, 2004/0186292 A1 y 2005/0267130 A1, patente de Estados Unidos
25 número 6,900,206 B2, publicación de Estados Unidos número 2004/0063746, documentos WO00/076521, WO00/162255, WO00/204440, WO02/062423, WO 02/085301, WO 03/068221 o publicación de Estados Unidos número 2004/0063744.
Procedimientos de CL/EM (es decir, identificación del compuesto)
Procedimientos de CL/EM:
30 Procedimiento 1:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 5 % - H2O al 95 % - Acetato amónico 10 mm
35 Disolvente B = ACN al 95 % - H2O al 5 % - Acetato amónico 10 mm Columna: PHENOMENEX® Luna 4,6 x 50 mm S10
Procedimiento 2:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución)
40 Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = ACN al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: Sunfire C18 4,6 x 50 mm 5µ
Procedimiento 3:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución)
5 Caudal = 4 ml / min Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® Luna 3,0 x 50 mm S10
Procedimiento 4:
10 % Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 5 % - H2O al 95 % - Acetato amónico 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % - H2O al 5 % - Acetato amónico 10 mm Columna: PHENOMENEX® Luna 4,6 x 50 mm S10
15 Procedimiento 5:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = ACN al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %
20 Columna: Sunfire C18 4,6 x 50 mm 5µ
Procedimiento 6:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 2 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml / min
25 Disolvente A = ACN al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = ACN al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: Sunfire C18 4,6 x 50 mm 5µ
Procedimiento 7:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 2 minutos (recogido 1 minuto después de la
30 ejecución) Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 5 % - H2O al 95 % - Acetato amónico 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % - H2O al 5 % - Acetato amónico 10 mm Columna: PHENOMENEX® Luna 4,6 x 50 mm S10
35 Procedimiento 8:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 2 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml / min Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %
40 Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® Luna 3,0 x 50 mm S10
Procedimiento 9:
% Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución)
45 Caudal = 4 ml / min Disolvente A = ACN al 5 % - H2O al 95 % - Acetato amónico 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % - H2O al 5 % - Acetato amónico 10 mm Columna: Xbridge C18 4,6 x 50 mm S5
Procedimiento 10:
50 % Inicial de B = 0, % Final de B = 100 durante un gradiente de 3 minutos (recogido 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml/min Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® 10µ 3,0 X 50 mm
Preparación de 1-(5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo [2,35 c]piridin-3-il)etano-1,2-diona
Se cargó un vial de 20 ml con ácido 2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-2
oxoacético (0,1 g, 0,332 mmol), 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,083 g, 0,332 mmol), tetrafluoroborato de o
benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,133 g, 0,415 mmol), base de Hunig (0,580 ml, 3,32 mmol) y DMF (3
ml). El vial se selló y se agitó a ta. Después de agitar la mezcla durante 70,5 h, la reacción se inactivó con agua. Los 10 sólidos que se formaron se recogieron por filtración. Las aguas madres se concentraron a presión reducida y se
recogió una segunda tanda de sólidos cristalizando en MeOH y agua. El producto esperado, 1-(5-bromo-3,4
dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il) etano-1,2-diona
(0,145 g, 0,293 mmol, 88 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 495 (M+H)+, 497,02
(M + 3H)+ 1,935 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,42 (s, 1 H) 9,22 - 9,27 (m, 1 H) 15 8,18 - 8,31 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,09 - 7,59 (m, 3 H) 4,59 - 4,87 (m, 2 H) 3,67 - 3,95 (m, 5 H) 2,73 - 2,96 (m, 2 H)
2,47 - 2,52 (m, 3 H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-fenil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 1
20 A un vial con cierre hermético que contenía 1-(5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H1,2,4- triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etano-1,2-diona (0,05 g, 0,101 mmol) se añadió ácido fenilborónico (0,018 g, 0,151 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,016 g, 0,020 mmol), K2CO3 (0,06 g, 0,434 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml). Se llenó el recipiente con N2, luego se selló el vial y se calentó hasta 85 ºC. Después de 2h la mezcla se enfrió hasta ta y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con
25 diclorometano (3 x 30 ml). La solución orgánica se secó con Na2SO4, el agente de secado se separó por filtración y la solución orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Todavía había presentes algunas impurezas por CL/EM, por lo que la mezcla se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de MeOH al 0-5 % en diclorometano. El producto esperado, 1-(4-metoxi-7-(3-metil1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)- etano-1,2-diona (0,024 g,
30 0,049 mmol, 48,3 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 493,25 (M+H)+, 2,12 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) o ppm 11,01 (s ancho, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 8,19 - 8,27 (m, 1 H) 7,67 - 7,72 (m, 1 H) 7,01 - 7,50 (m, 8 H) 4,74 - 5,00 (m, 2 H) 3,67 - 3,87 (m, 5 H) 2,79 - 2,98 (m, 2 H) 2,55 - 2,61 (m, 3 H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA, compuesto 2
5 A un matraz con cierre hermético que contenía 1-(5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(4-metoxi-7- (3-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etano-1,2-diona (0,15 g, 0,303 mmol) se añadió 2-tri-nbutilestannilpiridina (0,116 ml, 0,363 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,035 g, 0,030 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (3 ml) y se llenó con N2. El matraz se selló y se calentó hasta 100 ºC durante toda la noche. La reacción mostró casi íntegramente material de partida por CL/EM. A la mezcla se añadieron 0,07 g de Pd(PPh3)4
10 y 0,116 ml de 2-tri-n-butilestannilpiridina. La mezcla se cubrió con N2, se selló el matraz y se calentó durante 71 h a 100 ºC. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con MeOH y diclorometano y luego se filtró se filtró a través de una almohadilla de CELITE® para separar los sólidos. La solución orgánica se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE® usando un gradiente de MeOH al 0-7 % en diclorometano. El producto esperado todavía contenía impurezas, por lo que la mezcla se volvió a purificar por HPLC prep. El producto
15 esperado, 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA (0,048 g, 0,079 mmol, 26,1 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 492,35 (M+H)+, 1,635 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,40 - 12,46 (m, 1H) 9,24 (s, 1H) 8,69 - 8,81 (m, 1H) 8,24 - 8,30 (m, 1H) 8,03 8,16 (m, 1H) 7,83 - 7,87 (m, 1H) 7,64 - 7,77 (m, 1H) 7,51 - 7,62 (m, 1 H) 7,26 - 7,50 (m, 3 H) 4,65 - 4,93 (m, 2 H) 3,78 3,84 (m, 3 H) 3,57 - 3,78 (m, 2 H) 2,82
20 - 3,01 (m, 2 H) 2,48 - 2,53 (m, J = 6,10 Hz, 3 H).
NaHCO3 saturado (100 ml) luego con cloruro amónico saturado (150 ml). La solución orgánica se secó con Na2SO4, el agente de secado se separó por filtración y la solución se concentró a presión reducida dando 1-(7-bromo-4metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona (3,40 g, 6,92 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido azul. El producto todavía tenía algunas impurezas por RMN de 1H, pero se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EM: m/z 489,14 (M+H)+, 1,169 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) o ppm 10,89 (s ancho, 1H) 8,62 - 8,80 (m, 1 H) 7,64 - 7,95 (m, 3 H) 6,98 - 7,49 (m, 5 H) 4,66 - 4,99 (m, 2 H) 3,60 - 3,87 (m, 5 H) 2,87 - 3,12 (m, 2 H).
Preparación de 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-710 il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo con cierre hermético que contenía 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2
(5-(piridin-2-il)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona (0,5 g, 1,018 mmol) y 3-(tributilestannil)-1H-pirazol-5
carboxilato de etilo (0,480 g, 1,119 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,235 g,
0,204 mmol). El matraz se llenó con N2, se selló y se calentó hasta 110 ºC. Después de calentar la mezcla durante 15 17 h, la mezcla se enfrió hasta ta. La CL/EM del producto bruto mostró que no quedaba material de partida y estaba
presente la masa para el producto esperado. La mezcla bruta se diluyó con MeOH y se hizo pasar a través de un
tapón de CELITE® para separar los sólidos. Se lavó el CELITE® con MeOH y la solución orgánica se concentró a
presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y se añadió lentamente éter a la mezcla. El producto que se formó
se recogió por filtración y se lavó con MeOH. Las aguas madres se concentraron a presión reducida. Se realizó una 20 segunda recristalización usando MeOH caliente y Et2O.El producto esperado, 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5- carboxilato de etilo (0,17 g, 0,309
mmol, 30,3 % de rendimiento), se aisló como un sólido marrón claro y se usó en la etapa siguiente aunque había
presentes todavía impurezas por RMN de 1H. CL/EM: m/z 551,18 (M+H)+, 1,778 min (procedimiento 1). RMN de 1H
(500 MHz, DMSO-d6) o ppm 14,04 - 14,50 (m, 1 H) 11,90 - 12,88 (m, 1 H) 8,58 - 8,76 (m, 1 H) 7,81 - 8,28 (m, 3 H) 25 7,14 - 7,67 (m, 6 H) 4,29 - 4,96 (m, 4 H) 3,53 - 3,89 (m, 5 H) 2,79 - 3,06 (m, 2 H) 1,36 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Preparación de 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-7
il)-N-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, TFA, compuesto 4
A un vial con cierre hermético que contenía 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0,051 g, 0,093 mmol) se añadió metilamina (1,5 ml, 3,00 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 40 ºC durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se añadió 5 metilamina (1,5 ml, 3,00 mmol). El matraz se selló y se calentó hasta 60 ºC. Después de calentar la mezcla durante 22 h, la mezcla se enfrió hasta ta. A la mezcla se añadió metilamina (1,5 ml, 3,00 mmol). Se selló el vial y la mezcla se calentó hasta 60 ºC durante 118h. La mezcla se enfrió hasta ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se hizo pasar a través de un tapón de lana de vidrio. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se destilaron para eliminar el disolvente a presión 10 reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó de nuevo por HPLC prep. El producto esperado, 3-(4-metoxi-3(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-N-metil-1H- pirazol-5carboxamida, TFA (0,016 g, 0,023 mmol, 25,3 % de rendimiento), se aisló como un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z 536,05 (M+H)+, 0,830 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,27 (s ancho, 1H) 8,67 8,79 (m, 1 H) 8,59 (s ancho, 1 H) 8,24 - 8,33 (m, 1 H) 7,97 -8,14 (m, 2 H) 7,22 - 7,73 (m, 6 H) 4,66 - 4,91 (m, 2 H)
15 3,80 - 3,88 (m, 3 H) 3,54 - 3,79 (m, 2 H) 2,78 - 3,03 (m, 5 H).
Preparación de 4-metoxi-N-metil-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo [2,3c]piridin-7-carboxamida, compuesto 5
A un recipiente a presión de acero inoxidable que contenía 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5
20 (pyri-din-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona (0,2 g, 0,407 mmol) se añadió 1,4-dioxano (5 ml), agua (0,037 ml, 2,035 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,071 g, 0,061 mmol), trietilamina (0,567 ml, 4,07 mmol) y metilamina (2M en THF) (2,035 ml, 4,07 mmol). El recipiente se selló y se purgó 3 veces con N2. Se llenó el recipiente con monóxido de carbono hasta 344,74 kPa y se purgó 2 veces, luego se llenó finalmente hasta 551,58 kPa de monóxido de carbono. El recipiente se calentó hasta 80 ºC durante 16h y luego se enfrió hasta ta. La mezcla
25 se trasfirió a un matraz de fondo redondo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se hizo pasar a través de un tapón de CELITE® para separar los sólidos. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto esperado se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se repartió con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se recogió y se secó con MgSO4.El agente de secado se separó por filtración y la solución orgánica se concentró a presión reducida. El
30 residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE® usando un gradiente de MeOH al 0-5 % en diclorometano usando una cromatografía ultrarrápida BIOTAGE®. El producto esperado, 4-metoxi-N-metil-3-(2-oxo2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-carboxamida (0,065 g, 0,133 mmol, 32,7 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 470,24 (M+H)+, 1,582 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 11,13 (s ancho, 1 H) 8,60 - 8,77 (m, 1 H) 8,14 - 8,26 (m, 1 H) 7,70 - 7,94
35 (m, 3 H)7,02 - 7,47 (m, 5 H) 4,73 - 5,01 (m, 2 H) 3,88 - 3,97 (m, 3 H)3,66 - 3,88 (m, 2 H) 2,92 - 3,11 (m, 5 H).
Preparación de N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) acetil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-7-carboxamida, TFA, compuesto 6
A un recipiente a presión de acero inoxidable que contenía 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5
5 (piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona (0,2 g, 0,407 mmol) se añadió 1,4-dioxano (5 ml), agua (0,037 ml, 2,035 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,071 g, 0,061 mmol), trietilamina (0,567 ml, 4,07 mmol) y etanolamina (0,074 ml, 1,221 mmol). El recipiente se selló y se purgó con N2 tres veces. Se llenó el recipiente con monóxido de carbono hasta 344,74 kP y se purgó 2 veces, luego se llenó finalmente hasta 551,58 kPa de monóxido de carbono. El recipiente se calentó hasta 80 ºC durante 16h y luego se enfrió hasta ta. La mezcla se trasfirió a un
10 matraz de fondo redondo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con 5 ml de HCl 1N y se calentó hasta 60 ºC durante 1,5h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con MeOH, luego se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto esperado se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con
15 MgSO4 el agente de secado se separó por filtración y la solución se concentró a presión reducida dando N-(2hidroxietil)-4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-7carboxamida, TFA (0,05 g, 0,077 mmol, 19,02 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 500,05 (M+H)+, 0,837 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,45 - 12,58 (m, 1 H) 8,58 - 8,74 (m, 2 H) 7,84 - 8,19 (m, 3 H) 7,17 - 7,61 (m, 5H) 4,61 - 4,92 (m, 2 H) 3,81 - 3,94 (m, 3 H) 3,37 - 3,77 (m, 7 H) 2,78 - 3,03
20 (m, 2 H).
Preparación de ácido 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxílico, TFA, compuesto 7
A un matraz de fondo redondo que contenía 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)
25 il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0,623 g, 1,132 mmol) se añadió metanol (7 ml) y agua (7 ml) seguido por K2CO3 (0,782 g, 5,66 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 ºC. Después de 2h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta ta y se acidificó hasta pH =1 añadiendo HCl 1N. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo bruto se dividió en 4 fracciones iguales. Tres de estas fracciones se usaron a continuación sin purificación adicional para las siguientes etapas de síntesis. La fracción final se diluyó con DMF
30 caliente y se hizo pasar a través de un tapón de lana de vidrio para separar los sólidos. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. 55 mg del producto esperado, ácido 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxílico, TFA, se aisló como un sólido blanco. CL/EM: m/z 523,03 (M+H)+, 0,830 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,44 (s ancho, 1H) 8,65 - 8,80 (m, 1 H) 8,31 - 8,40 (m, 1H) 7,98 - 8,13 (m, 2 H) 7,22 - 7,74 (m, 6 H) 4,66 - 4,95 (m, 2 H) 3,81 - 3,89 (m, 3 H) 3,56 - 3,79 (m, 2 H) 2,81 - 3,04 (m, 2 H).
Preparación de 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-7il)-N,N-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, TFA, compuesto 8
A una suspensión de ácido 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) acetil)-1H
10 pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (146 mg, 0,28 mmol) en DMF (5 ml) se añadió base de Hunig (0,489 ml, 2,80 mmol) seguido por TBTU (117 mg, 0,364 mmol) y finalmente dimetilamina (2M en THF) (0,420 ml, 0,840 mmol). La mezcla se agitó a ta en un vial sellado durante 6h. La mezcla se inactivó con agua (3 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con agua y Et2O. Los sólidos se disolvieron en DMF y se hicieron pasar a través de un tapón de lana de
15 vidrio. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto esperado se concentraron a presión reducida, luego se purificaron adicionalmente por HPLC prep. El producto, 3-(4-metoxi-3-(2oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-N,N-dimetil-1H-pirazol-5carboxamida, TFA (65,9 mg, 0,094 mmol, 33,7 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 550,17 (M+H)+, 1,565 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,36 (s ancho, 1H) 8,68 (s
20 ancho, 1H) 8,34 (s, 1H) 7,92 - 8,11 (m, 2 H) 7,20-7,71 (m, 7H) 4,64-4,93 (m, 2H) 3,80-3,89 (m, 3H) 3,57-3,79 (m, 2H) 3,29 (s, 3H) 3,07 (s, 3H) 2,81- 3,03 (m, 2H).
Preparación de N-(2-hidroxietil)-3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)- 1Hpirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, TFA, compuesto 9
25 A una suspensión de ácido 3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)- 1Hpirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (146 mg, 0,28 mmol) en DMF (5 ml) se añadió base de Hunig (0,489 ml, 2,80 mmol) seguido por TBTU (117 mg, 0,364 mmol) y finalmente etanolamina (0,025 ml, 0,420 mmol). La
mezcla se agitó a ta en un vial sellado durante 6h. La mezcla se inactivó con agua (3 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con agua y Et2O. Los sólidos se disolvieron en DMF y se hicieron pasar a través de un tapón de lana de vidrio. La solución en DMF se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto esperado se 5 reunieron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó de nuevo por HPLC prep. El producto esperado, N-(2-hidroxietil)-3-(4-metoxi-3-(2-oxo-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acetil)-1H-pirrolo[2,3c]piridin-7- il)-1H-pirazol-5-carboxamida, TFA (50,4 mg, 0,070 mmol, 25,2 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 566,14 (M+H)+, 1,427 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,25 (s ancho, 1 H) 8,65 - 8,78 (m, 1 H) 8,56 (s ancho, 1 H) 8,24 - 8,33 (m, 1 H) 7,94 - 8,11 (m, 2 H) 7,22 - 7,73 (m,
10 6 H) 4,63 - 4,95 (m, 2 H)3,80- 3,87 (m, 3 H) 3,30 - 3,79 (m, 6 H) 2,79 - 3,05 (m, 2 H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 10
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)
15 il)etano-1,2-diona (100 mg, 0,204 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (55,4 mg, 0,407 mmol), (1R,2S)-N1, N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (5,79 mg, 0,041 mmol), yoduro de cobre (I) (19,38 mg, 0,102 mmol) y carbonato potásico (84 mg, 0,611 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó hasta 100 ºC durante 36 horas. La CLEM indicó que se formó el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep dando 1-(4-metoxi-7-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)- 2-(5
20 (piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como sólido blanco (37 mg, 32 %). CLEM: m/e 547,05 (M+H)+, 2,17 min (procedimiento 9). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,85 - 3,09 (m, 2 H) 3,74 - 3,99 (m, 5 H) 4,84 (s, 1 H) 5,04 (s, 1H) 6,94 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,36 - 7,67 (m, 3 H) 7,80 - 7,88 (m, 1 H) 7,97 - 8,16 (m, 2 H) 8,31 8,40 (m, 1 H) 8,52 - 8,67 (m, 1 H) 8,79 (s, 1H) 8,84-8,96 (m, 1H).
25 Preparación de 1-(4-metoxi-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 11
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)il)etano-1,2-diona (80 mg, 0,163 mmol), 1H-1,2,4-triazol (45,0 mg, 0,651 mmol) y cobre (20,69 mg, 0,326 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 145 ºC durante 10 horas, la CLEM indicó la formación del producto deseado. La mezcla
30 de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC prep dando 1-(4-metoxi-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como sólido amarillo pálido (28 mg, 35 %). CLEM: m/e 480,11 (M+H)+, 1,52 min (procedimiento 9). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,81 - 3,10 (m, 2 H) 3,70 - 4,04 (m, 5 H) 4,76 - 5,10 (m, 2 H) 7,37 - 7,72 (m, 3 H) 7,80 - 7,93 (m, 1H) 8,00 - 8,22 (m, 2 H) 8,30 - 8,42 (m, 2 H) 8,55 - 8,75 (m, 1 H) 8,83 - 8,99 (m, 1H) 9,39 (s, 1H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5- (piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2( 1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 12
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)
5 il)etano-1,2-diona (100 mg, 0,204 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (55,8 mg, 0,407 mmol), (1R, 2S)-N1,N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (5,79 mg, 0,041 mmol), yoduro de cobre (I) (19,38 mg, 0,102 mmol) y carbonato potásico (84 mg, 0,611 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 100 ºC durante 4 horas. La CLEM indicó que se había generado el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC prep dando 1-(4-metoxi-7-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4
10 dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como sólido blanco (35 mg, 30 %). CLEM: m/e 548,18 (M+H)+, 2,50 min (procedimiento 10). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,85 - 3,08 (m, 2 H) 3,74 - 4,04 (m, 5H) 4,81- 5,09 (m, 2 H) 7,37 - 7,7 1 (m, 3H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 7,97 - 8,18 (m, 2 H) 8,33 - 8,43 (m, 1 H) 8,52 - 8,70 (m, 1 H) 8,82 - 8,96 (m, 1 H) 9,51 (s, 1 H).
15 Preparación de 1-(4-metoxi-7-(5-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)- H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 13 y 1-(4-metoxi-7-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 14
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)il)etano-1,2-diona (150 mg, 0,305 mmol), 3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol (69,1 mg, 0,611 mmol) y cobre (38,8 mg, 20 0,611 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 145 ºC durante 4 horas. La CLEM indicó la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC prep dando 1-(4-metoxi-7(5-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)il)etano-1,2-diona como sólido blanco (24,2 mg, 14 %). CLEM: m/e 524,09 (M+H)+, 1,31 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,82 - 3,08 (m, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,72 - 4,03 (m, 5 H) 4,80 - 5,06 (m, 2 H) 5,11 (s, 2 25 H) 7,36 - 7,69 (m, 3 H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 7,98 - 8,19 (m, 2 H) 8,25 - 8,39 (m, J=4,27 Hz, 2 H) 8,55 - 8,69 (m, 1 H) 8,84 - 8,95 (m, 1 H) y 1-(4-metoxi-7-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5- (piridin-2il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como sólido blanco (34,7 mg, 21 %). CLEM: m/e 524,04 (M+H)+, 1,63 min (procedimiento 9). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,85 - 3,10 (m, 2 H) 3,47 - 3,63 (m, 3 H) 3,70 - 4,05 (m, 5 H) 4,69 - 5,10 (m, 4 H) 7,29 - 7,68 (m, 3 H) 7,81 - 8,05 (m, 3 H) 8,32 - 8,53 (m, 2 H) 8,74 - 8,92 (m, 1H) 9,31
30 9,42 (m, 1 H).
Preparación de 1-(7-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)- 3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 15 y 1-(7-(3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxi- 1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 16
5 Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)il)etano-1,2-diona (50 mg, 0,102 mmol), (1H-pirazol-3-il)metanol (19,97 mg, 0,204 mmol), (1R, 2S)-N1,N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (2,89 mg, 0,020 mmol), yoduro de cobre (I) (9,69 mg, 0,051 mmol) y carbonato potásico (42,2 mg, 0,305 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 100 ºC durante 18 horas. La CLEM indicó que se había generado el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC
10 prep dando 1-(7-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como aceite incoloro (3,1 mg, 6 %). CLEM: m/e 509,04 (M+H)+, 1,13 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,82 - 3,05 (m, 2 H) 3,70 - 3,97 (m, 5 H) 4,74 - 5,07 (m, 4 H) 6,53 - 6,64 (m, 1H) 7,31 - 7,66 (m, 3 H) 7,74 - 7,90 (m, 2 H) 7,92 - 8,14 (m, 2 H) 8,26 - 8,37 (m, 1 H) 8,49 - 8,64 (m, 1H) 8,80 - 8,94 (m, 1 H) y 1-(7-(3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)
15 3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como aceite incoloro (3,7 mg, 7 %). CLEM: m/e 509,04 (M+H)+, 1,13 min (procedimiento 2). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,83 - 3,05 (m, 2 H) 3,68 - 3,95 (m, 5 H) 4,71 - 5,11 (m, 4 H) 6,55 (d, J=2,75 Hz, 1H) 7,49 (d, J=36,66 Hz, 3 H) 7,73 - 7,81 (m, 1 H) 8,00 (s, 2 H) 8,29 - 8,38 (m, 1 H) 8,57 (t, J=2,64 Hz, 2 H) 8,77 - 8,90 (m, 1 H).
20 Preparación de 1-(7-(3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 17
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)
il)etano-1,2-diona (100 mg, 0,204 mmol), 3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol (54,2 mg, 0,407 mmol), (1R, 2S)-N1,N2
dimetilciclohexano-1,2-diamina (5,79 mg, 0,041 mmol), K2CO3 (84 mg, 0,611 mmol) y yoduro de cobre (I) (19,38 mg, 25 0,102 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 100 ºC durante 8 horas. La CLEM indicó la formación del producto
deseado. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC prep dando 1-(7-(3-(1,1
difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)
il)etano-1,2-diona como sólido blanco (53,4 mg, 47 %). CLEM: m/e 543,97 (M+H)+, 1,56 min (procedimiento 2). RMN
de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,13 - 2,33 (m, 3 H) 2,85 - 3,09 (m, 2 H) 3,72 - 4,04 (m, 5 H) 4,93 - 5,11 (m, 2 H) 7,30 30 - 7,67 (m, 3 H) 7,82 - 8,08 (m, 3 H) 8,33 - 8,57 (m, 2 H) 8,75 - 8,93 (m, 1H) 9,43 (s, 1 H).
Preparación de 1–(4–metoxi–7–(3–metil– 1H–1,2,4–triazol–1–il)–1 H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–(4–(piridin–2–il)–5,6–di– hidropirido[3,4–d]pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona, compuesto 18
Parte A: A una solución de metóxido sódico (25 % en peso en metanol) (67,6 ml, 296 mmol) y metanol (70 ml) a
5 25 ºC se añadió acetato de formamidina (11,00 g, 106 mmol) y luego clorhidrato de carboxilato de etil N–bencil–3– oxo–4–piperidina (25,16 g, 84 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió agua (90 ml), seguido por la adición gota a gota de ácido acético (6,05 ml, 106 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante otras 3 h. La mezcla se redujo en volumen a vacío hasta que se había eliminado la mayor parte del metanol. Se filtró la suspensión. Se lavaron los sólidos con agua y luego se secó a vacío
10 proporcionando 7–bencil–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidin–4(3H)–ona (16,10 g, 79 %) como un sólido blanquecino; Espectro de masas: m/e: 242,06 (M+H)+ [calculado: 242,12]; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) o 12,61 (s ancho, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,38–7,26 (m, 5 H), 3,73 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H).
Parte B: A una mezcla de 7–bencil–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidin–4(3H)–ona 4,83 g, 20,0 mmol) en tolueno (80 ml) a 25 ºC se añadió N,N–diisopropiletilamina (3,48 ml, 20,0 mmol), seguido por oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 15 24,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,00 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a �pH 7 empleando solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 1–clorobutano y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a vacío proporcionando 7–bencil–4–cloro–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–
20 d]pirimidina (4,75 g, 91 %) como un aceite naranja–rojo; Espectro de masas: m/e: 260,10 / 262,05 (M+H)+ [calculado: 260,09 / 262,08].
Parte C: A una solución de 7–bencil–4–cloro–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina (4,75 g, 18,3 mmol) en 1,4– dioxano (80 ml) a 25 ºC se añadió secuencialmente 2–(tributilestannil)piridina (98 %, 5,95 ml, 18,3 mmol), tri–2– furilfosfina (0,85 g, 3,66 mmol) y acetato de paladio (II) (0,205 g, 0,914 mmol). La mezcla resultante se calentó 25 lentamente hasta reflujo durante �0,25 h y luego se agitó a reflujo durante 5,0 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró la mezcla. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (elución: amoníaco 2 M 0–5 % en metanol/cloroformo) proporcionó 7–bencil–4–(piridin–2–il)– 5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina (2,15 g, 39 %) como un aceite rojo; Espectro de masas: m/e: 303,15 (M+H)+
30 [calculado: 303,15]; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) o 9,02 (s, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,42– 7,27 (m, 6 H), 3,80 (m, 4 H), 3,31 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H).
Parte D: A una solución de 7–bencil–4–(piridin–2–il)–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina (2,15 g, 7,1 mmol) y N,N– diisopropiletilamina (2,48 ml, 14,2 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 ºC se añadió cloroformiato de 1–cloroetilo (1,15 ml, 10,7 mmol) durante varios minutos. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1,0 h y luego a 25 ºC 35 durante 20 h. A esta solución se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó a 25 ºC durante 1,0 h. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y la solución se calentó a reflujo durante 1,0 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y los sólidos resultantes se 40 recuperaron por filtración y se secaron a vacío proporcionando sólido púrpura. Estos sólidos se disolvieron en una mezcla de solución acuosa concentrada de carbonato sódico y cloroformo. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se mantuvo bajo alto vacío durante toda la noche y luego se disolvió en metanol. Esta solución se filtró para separar un sólido oscuro y luego se concentró a vacío. Finalmente,
45 este residuo se disolvió en 1,4–dioxano a 25 ºC. A esta solución se añadió gota a gota un exceso (�1 ml) de HCl 4N en 1,4–dioxano. El precipitado resultante se recuperó por filtración y se secó a vacío proporcionando clorhidrato de 4–(piridin–2–il)–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina (0,93 g, 53 %) como un sólido rojo ladrillo; Espectro de masas: m/e: 213,05 (M+H)+ [calculado: 213,11]; RMN de 1H (500 MHz, DMSO–d6) o 9,81 (s ancho, 2 H), 9,17 (s, 1 H), 8,76 (m, 1H), 8,15 (m, 1 H), 7,59 (m, 1H), 4,49 (m, 2 H), 3,41 (m, 4 H).
Parte E: A una solución de clorhidrato de 4–(piridin–2–il)–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina (0,137 g, 0,55 mmol) en DMF (15 ml) at 25 ºC se añadió secuencialmente ácido 2–(4–metoxi–7–(3–metil–1H–1,2,4–triazol–1 –il)–1H– pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–oxoacético (0,151 g, 0,50 mmol), N–metilmorfolina (0,220 ml, 2,00 mmol) y TBTU (0,177 g, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se 5 disolvió en metanol caliente. Se dejó enfriar la solución lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con metanol y se secó a vacío proporcionando 1–(4–metoxi–7–(3–metil–1H–1,2,4– triazol–1–il)–1H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–(4–(piridin–2–il)–5,6–dihidropirido[3,4–d] pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona (0,122 g, 49 %) como un sólido blanquecino; EMAR: 496,1835 (M+H)+ [calculado: 496,1840]; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o 12,44 (s ancho, 1 H), 9,24 (m, 1 H), 9,17 (s, 2/3 H), 9,08 (s, 1/3 H), 8,77 (m, 1/3 H), 8,67 (m, 2/3 H), 8,34
10 (s, 2/3 H), 8,26 (s, 1/3 H), 8,12-8,00 (m, 2 H), 7,87 (m, 1 H), 7,58 (m, 1/3 H), 7,53 (m, 2/3 H), 4,92 (s, 4/3 H), 4,72 (s, 2/3 H), 3,93 (m, 1/3 H), 3,91 (s, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,70 (m, 2/3 H), 3,32 (m, 1/3 H), 3,18 (m, 2/3 H), 2,50 (s, 2 H), 2,49 (s, 1 H).
Preparación de 1–(4–metoxi–7–(1H–1,2,3–triazol–1–il)–1H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–(4–(piridin–2–il)–5,6–dihidropirido 15 [3,4–d]pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona, compuesto 19
El procedimiento descrito en la Parte E de la preparación del compuesto 18 anterior se empleó para el acoplamiento de clorhidrato de 4–(piridin–2–il)–5,6,7,8–tetrahidropirido[3,4–d]pirimidina con ácido 2–(4–metoxi–7–(1H–1,2,3–triazol–1– il)– 1H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–oxoacético proporcionando 1–(4–metoxi–7–(1H–1,2,3–triazol–1–il)–1H–pirrolo[2,3–c] piridin–3–il)–2–(4–(piridin–2–il)–5,6–dihidropirido[3,4–d]pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona; EMAR: 486,1677 (M+H)+
20 [calculado: 486,1684]; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o 12,82 (s ancho, 1 H), 9,18 (s, 2/3 H), 9,09 (s, 1/3 H), 8,95 (s, 1 H), 8,78 (m, 1/3 H), 8,68 (m, 2/3 H), 8,34 (s, 2/3 H), 8,26 (s, 1/3 H), 8,12-8,01 (m, 3H), 7,97 (s, 1 H), 7,58 (m, 1/3 H), 7,53 (m, 2/3 H), 4,93 (s, 4/3 H), 4,73 (s, 2/3 H), 3,96 (s, 1 H), 3,93 (m, 2/3 H), 3,90 (s, 2 H), 3,70 (m, 4/3 H), 3,32 (m, 2/3), 3,18 (m, 4/3 H).
25 Preparación de 1–(4–metoxi–7–(3–metil–1H–1,2,4–triazol–1–il)–1H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–(4–phenil)–5,6–dihidro– pirido[3,4–d]pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona, compuesto 20
Los procedimientos descritos en las Partes C, D y E de la preparación del compuesto 18 anterior se emplearon, reemplazando el ácido fenilborónico a 2–(tributilestannil)piridina, para la preparación de 1–(4–metoxi–7–(1H–1,2,3– triazol–1–il)–1H–pirrolo[2,3–c]piridin–3–il)–2–(4–phenil)–5,6–dihidropirido[3,4–d]pirimidin–7(8H)–il)etano–1,2–diona; EMAR:
30 495,1879 (M+H)+ [calculado: 495,1888]; RMN de 1H (500 MHz, DMSO–d6) o 12,45 (s ancho, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 9,14 (s, 2/3 H), 9,05 (s, 1/3 H), 8,34 (s, 2/3 H), 8,29 (s, 1/3 H), 7,88 (m, 1 H), 7,72 (m, 2/3 H), 7,64 (m, 4/3 H), 7,57 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 4,89 (s, 4/3 H), 4,70 (s, 2/3 H), 3,94 (s, 1 H), 3,90 (m, 2/3 H), 3,87 (s, 2 H), 3,67 (m, 4/3 H), 3,04 (m, 2/3 H), 2,89 (m, 4/3 H), 2,50 (s, 3 H).
Preparación de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(8H)-il)etano-1,2-diona
A un matraz que contenía ácido 2-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (0,264 g, 0,884 mmol)
5 se añadió una solución de 4-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina, TFA (0,5 g, 1,149 mmol) en DMF (8 ml) seguido por base de Hunig (0,772 ml, 4,42 mmol) y finalmente TBTU (0,369 g, 1,149 mmol). Después de agitar la mezcla a ta durante 4h, esta se inactivó con 10 ml de agua y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se añadió a la mezcla cloruro amónico acuoso saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secó con
10 MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE® usando un gradiente de MeOH al 0-6 % en diclorometano. El producto esperado, 1-(7-bromo-4-metoxi-1Hpirrolo[2,3-c] piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona (0,333 g, 0,675 mmol, 76 % de rendimiento), se aisló como un sólido marrón. CL/EM: m/z 493 (M+H)+, 495,13 (M + 3H)+, 2,177 min (procedimiento 3). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 13,1 1 (s ancho, 1H) 9,05 - 9,19 (m, 1 H) 8,66 - 8,78 (m,
15 1 H) 8,33 - 8,44 (m, 1H) 7,99 - 8,12 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 4,66 - 4,91 (m, 2 H) 3,63 - 3,92 (m, 5 H) 3,11 - 3,32 (m, 2 H).
Preparación de 1-(7-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona, TFA, compuesto 21
20 A un vial con cierre hermético que contenía 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona (0,14 g, 0,284 mmol) y (3-(tributilestannil)-1H-pirazol-5-il)metanol (0,132 g, 0,341 mmol) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,066 g, 0,057 mmol) seguido por dioxano (4 ml). La mezcla se cubrió con N2 y el vial se selló y se calentó hasta 110 ºC. Después de 3,5h de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta ta. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DMF y se hizo pasar a través
25 de un tapón de lana de vidrio para separar los sólidos. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se concentró a presión reducida dando 1-(7-(5(hidroximetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d] pirimidin7(8H)-il)etano-1,2-diona, TFA (86,4 mg, 0,136 mmol, 47,8 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 511,17 (M+H)+. 1,212 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,75 (s ancho, 1 H) 9,06
30 - 9,20 (m, 1 H) 8,65 - 8,80 (m, 1 H) 8,46 - 8,55 (m, 1 H) 7,97 - 8,16 (m, 3 H) 7,50 - 7,62 (m, 1H) 7,08 (s, 1 H) 4,93 (s, 2 H) 4,74 (s, 1 H) 4,64 (s, 2 H) 3,67 - 4,00 (m, 5 H) 3,15 - 3,36 (m, 2 H).
Preparación de 1-(7-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona, TFA, compuesto 22
A un vial con cierre hermético que contenía 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6
5 dihy-dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona (0,14 g, 0,284 mmol) y 2-(3-(tributilestannil)-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol (0,141 g, 0,341 mmol) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,066 g, 0,057 mmol) seguido por 1,4dioxano (4 ml). La mezcla se cubrió con N2 y el vial se selló y se calentó hasta 110 ºC. Después de 3,5h la mezcla se enfrió hasta ta y se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con DMF y se hizo pasar a través de un tapón de lana de vidrio para separar los sólidos. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las
10 fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentró a presión reducida. El producto esperado, 1-(7-(5(2-hidroxipropan-2-il)- 1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4d]pirimidin-7(8H)-il)etano- 1,2-diona, TFA (72,2 mg, 0,110 mmol, 38,6 % de rendimiento) se aisló como un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z 539,20 (M+H)+ 1,312 min (procedimiento 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,70 (s ancho, 1 H) 9,07 - 9,20 (m, 1H) 8,65 - 8,79 (m, 1 H) 8,49 - 8,58 (m, 1H) 8,00 - 8,14 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m,
15 1 H) 7,02 (s, 1 H) 4,72 - 4,96 (m, 2 H)3,68 - 3,99 (m, 5 H) 3,16 - 3,35 (m, 2 H)1,57 (s, 6 H).
se reunieron en MeOH (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se neutralizó con HCl 1N hasta pH=3. El precipitado se recogió por filtración dando 1-(4-metoxi-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (1,03 g, 3,77 mmol, 91 % de rendimiento). CLEM: m/z 274,2 (M+H)+, 1,63 min (procedimiento 8). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 9,22 (s, 1 H) 7,47 (s, 1H) 7,39 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H).
Preparación de 1-(7-(3-(hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 23
A una solución de ácido 2-(7-(3-(hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético
5 (23 mg, 0,072 mmol), 4-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (15,39 mg, 0,072 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (27,9 mg, 0,087 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,127 ml, 0,725 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep dando 1-(7-(3-(hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1Hpirrolo[2,3-c] piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona (9 mg, 0,016 mmol,
10 22 % de rendimiento). CLEM: m/z 512,2 (M+H)+, 1,34 min (procedimiento 8). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,39 - 12,48 (m, 1H) 9,30 - 9,33 (m, 1H) 9,06 - 9,16 (m, 1H) 8,64 - 8,76 (m, 1H) 8,29 - 8,39 (m, 1 H) 7,98 - 8,10 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 1H) 4,70 - 4,92 (m, 2 H) 4,65 - 4,67 (m, 2 H) 3,83 - 3,90 (m, 3 H) 3,68 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 3,16 (t, J=5,65 Hz, 2H).
min (procedimiento 8). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 9,17 (s, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,45 (d, J=3,05 Hz, 1H) 6,67 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 5,09 (q, J=6,51 Hz, 1H) 4,02 (s, 3 H) 1,63 (d, J=6,41 Hz, 3 H).
Preparación de 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacetato de etilo
5 A una solución de 1-(1-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etanol (100 mg, 0,386 mmol) en THF (8 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (1,736 ml, 1,736 mmol) a -40 ºC. Después de agitar a -5 ºC durante 1 h, se añadió rápidamente piridina (0,016 ml, 0,193 mmol). La mezcla se enfrió hasta -40 ºC y se añadió 2-cloro-2oxoacetato de etilo (0,176 ml, 1,543 mmol). Después de agitar a -40 ºC durante 30 min, la reacción se inactivó añadiendo i-PrOH y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x 50 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se lavó con
10 salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío dando producto bruto, 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H1,2,4-triazol-1-il)- 4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacetato de etilo (100mg, 0,278 mmol, 72,2 % de rendimiento). CLEM: m/z 360,1 (M+H)+, 1,53 min (procedimiento 8).
Preparación de ácido 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético
15 Se disolvieron 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacetato de etilo (100 mg, 0,278 mmol) y K2CO3 (77 mg, 0,557 mmol) en MeOH (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se neutralizó con HCl 1N hasta pH 3. Se eliminaron todos los disolventes y el residuo se purificó por HPLC prep dando ácido 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi1H-pirrolo[2,3-c] piridin-3-il)-2-oxoacético (46 mg, 0,139 mmol, 49,9 % de rendimiento). CLEM: m/z 332,1 (M+H)+,
20 1,17 min (procedimiento 8).
Preparación de 1-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona, compuesto 24
A una solución de ácido 2-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-ox-oacético
25 (18 mg, 0,054 mmol), 4-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (11,53 mg, 0,054 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (20,93 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,095 ml, 0,543 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep dando 1-(7-(3-(1-hidroxietil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-metoxi-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etano-1,2-diona (17mg, 0,030 mmol, 54,8 % de rendimiento). CLEM: m/z 526,2 (M+H)+, 1,54 min (procedimiento 8). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 9,17 (s, 1 H) 8,99 - 9,10 (m, 1 H) 8,61 - 8,74 (m, 1 H) 8,27 - 8,32 (m, 1 H) 7,92 - 8,04 (m, 2 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 5,09 (q, J=6,41 Hz, 1H) 4,80 - 5,02 (m, 2 H) 3,76 - 4,02 (m, 5 H) 3,24 - 3,38 (m, 2 H) 1,60 - 1,89 (m, 3H).
Preparación de 3-ciano-2-oxo-1-fenil- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
Se trató 2-ciano-N-fenilacetamida (820 mg) en THF (20 ml) con LDA (4,4 ml, solución 1,8M en
10 heptano/THF/etilbenceno) a -78 ºC durante 1h, antes de añadir (E)- 3-((dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidin-1carboxilato de terc-butilo (1 g). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y la fase orgánica reunida se secó sobre MgSO4. La concentración a vacío proporcionó un residuo que se purificó por HPLC proporcionando 3-ciano-2-oxo-1-fenil-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo. CLEM: m/z
15 352,2 (M+H)+, 1,63 min (procedimiento 8). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 8,19 (s, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 3 H) 7,33 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 3,44 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 2,19 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H).
Hz, 1 H) 5,89 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 3,63 (s, 2 H) 3,32 (s ancho, 2 H) 2,62 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 2,40 (t, J=5,04 Hz, 2 H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-di-hidro2,6-naftiridin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, 1,4 H2O, compuesto 26
A una suspensión de ácido 2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético
5 (0,062 g, 0,205 mmol), 5-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina (0,062 g, 0,205 mmol) y TBTU (0,086 g, 0,267 mmol) en DMF (3 ml) se añadió base de Hunig (0,2 ml, 1,145 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15,75 h y se inactivó con 5 ml de agua y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF, se filtró a través de un tapón de lana de vidrio y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase
10 orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto esperado como un sólido rosa claro. El compuesto se purificó seguidamente usando cromatografía ultrarrápida BIOTAGE® con un gradiente de MeOH al 0-6 % en diclorometano. El producto esperado, 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, 1,4 H2O (0,041 g, 0,077 mmol, 37,7 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 495,19 (M+H)+, 0,922 min (procedimiento
15 4). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 11,04 (s ancho, 1 H) 9,07 - 9,12 (m, 1 H) 8,48 - 8,71 (m, 2H) 8,20 - 8,26 (m, 1 H) 7,79 - 7,90 (m, 2 H) 7,71 - 7,74 (m, 1H) 7,27 - 7,37 (m, 1 H) 7,00 - 7,23 (m, 1 H) 4,80 - 5,00 (m, 2 H) 3,75 3,96 (m, 5 H) 3,22 -3,36 (m, 2 H) 2,50 - 2,61 (m, 3 H) 1,57 (s, 3 H).
mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite marrón claro que cristalizó a vacío. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EM: m/z 211,00 (M+H)+, 0,270 min (procedimiento 7). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 8,66 (d, 1 H) 7,74 (d, J=5,49 Hz, 1H) 7,57 - 7,67 (m, 5 H) 4,69 (s, 2 H) 3,54 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 3,11 (t, J=6,10 Hz, 2 H).
Preparación de 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-fenil-3,4-dihidro- 2,6naftiridin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA, compuesto 27
A una suspensión de ácido 2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacético (0,124 g, 0,413 mmol) y 5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, TFA (0,147 g, 0,454 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 10 base de Hunig (0,5 ml, 2,86 mmol) seguido por TBTU (0,172 g, 0,537 mmol). La solución se agitó a ta durante 5 horas y se inactivó con 5 ml de agua. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en DMF y se hizo pasar a través de un tapón de lana de vidrio. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE® usando un gradiente de MeOH al 0-5 % en diclorometano.
15 El producto esperado, 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-fenil-3,4-dihidro2,6-naftiridin- 2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA (0,192 g, 0,314 mmol, 76 % de rendimiento), se aisló como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z 494,12 (M+H)+. 0,878 min (procedimiento 6). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 12,40 - 12,47 (m, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 8,47 - 8,58 (m, 1H) 8,25 - 8,32 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,30-7,63 (m, 6 H) 4,75-4,96 (m, 2 H) 3,59-3,88 (m, 5 H) 2,78-2,99 (m, 2 H) 2,48-2,52 (m,3 H).
Preparación de 1-(1-hidroxi-5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-tria-zol-1-il)1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etano-1,2-diona, compuesto 28
Se incubó a 37 ºC durante 4,5 horas una mezcla de 700 ml de tampón fosfato potásico 0,1 M (pH 7,4), compuesto 2 0,2 mM, NADPH 5 mM y 3,6 mg/ml de proteína de la fracción hepática S9 de ratas inducidas por aroclor 1254. La
25 mezcla de incubación se extrajo con acetato de etilo (700 ml). El extracto de acetato de etilo se evaporó hasta sequedad con un rotovapor y el residuo se suspendió en 1 ml de DMSO. El compuesto del título (base libre, 23 mg) se aisló de la suspensión en DMSO con separación por HPLC semi-prep usando una columna YMC ODS AQ (20 x 150 mm, S5) y ácido fórmico al 0,1 % en agua/ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo como eluyentes. EM +IEP: [M+H]+ m/z 510 - m/z 464, 256, 209.
Preparación de 1-(7-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA, compuesto 29
A un matraz de fondo redondo con cierre hermético que contiene 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2
5 (5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona (0,1 g, 0,204 mmol) y (3-(tributilestannil)-1H-pirazol-5il)metanol (0,087 g, 0,224 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,047 g, 0,041 mmol). El matraz se llenó con N2, se selló y se calentó hasta 110 ºC. Después de calentar la mezcla durante 17h, la mezcla se enfrió hasta ta y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se hizo pasar a través de un tapón de lana de vidrio para separar los sólidos. La solución en DMF se purificó por HPLC preparativa. Las
10 fracciones que contenían el producto esperado se reunieron y se concentraron a presión reducida. Se desarrollo un proceso en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10 % en diclorometano para la purificación posterior. El producto esperado, 1-(7-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)etano-1,2-diona, TFA (19,2 mg, 0,029 mmol, 14,4 % de rendimiento), se aisló como un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z 509,12 (M+H)+, 1,412 min (procedimiento 1). RMN
15 de 1H (500 MHz, DMSO-d6) o ppm 13,10 (s ancho, 1 H) 12,05 (s ancho, 1 H) 8,60 - 8,73 (m, 1 H) 8,15 - 8,23 (m, 1 H) 8,00 - 8,04 (m, 1 H) 7,83 - 7,96 (m, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 1 H) 7,18 - 7,44 (m, 4 H) 6,80 (s ancho, 1 H) 5,38 (s ancho, 1 H) 4,54 - 4,91 (m, 4 H) 3,78-3,84 (m, 3 H) 3,54 - 3,77 (m, 2 H) 2,73 - 3,10 (m, 2 H).
Preparación de 1-(7-cloro-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) etano20 1,2-diona, compuesto 30
Una mezcla de 1-(7-bromo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)il)etano-1,2-diona (30 mg, 0,061 mmol), cloruro de 3-(hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-iio (18,15 mg, 0,183 mmol) y cobre (11,64 mg, 0,183 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 145 ºC durante 2 horas, la CLEM indicó que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente se purificó por HPLC prep
25 dando 1-(7-cloro-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(5-(piridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etano-1,2-diona como un aceite incoloro (5,4 mg, 19 %). CLEM: m/e 447,02 (M+H)+, 1,52 min (procedimiento 9). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) o ppm 2,80 - 3,06 (m, 2 H) 3,67 - 3,99 (m, 5 H) 4,75 - 5,08 (m, 2 H) 7,32 - 7,67 (m, 3 H) 7,72 - 7,83 (m, 1 H) 7,94-8,18 (m, 2 H) 8,32 - 8,42 (m, 1 H) 8,51 - 8,67 (m, 1 H) 8,84 - 8,95 (m, 1H).
Datos biológicos para los ejemplos
30 • “µM” significa micromolar;
•
“ml” significa mililitro;
•
“µl” significa microlitro;
•
“mg” significa miligramo
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados presentados en las Tablas 1 – 2 se describen a continuación.
Células:
5 • Producción del virus – Se propagó la línea celular de riñón embrionaria humana, 293T, en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10 % (FBS, Sigma, St. Louis , MO).
• Infección del virus – Se propagó la línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa el receptor CD4 en VIH-1 receptor CD4 en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino
10 fetal al 10 % (FBS, Sigma, St. Louis , MO) y se suplementó con 0,2 mg/ml de GENETICIN® (Invitrogen, Carlsbad, CA).
• Virus – El virus informador infeccioso de ciclo sencillo se produjo por transfección junto con células de riñón embrionarias humanas 293 con un vector de expresión de ADN de la envoltura del VIH-1 y un ADNc proviral que contiene una mutación de deleción en la envoltura y el gen informador de la luciferasa insertado en lugar
15 de las secuencias nef de VIH-1 (Chen et al, Ref. 41). Las transfecciones se llevaron a cabo usando reactivo Lipofectamina Plus como se describe por el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Procedimiento experimental
1. Se sembraron células HeLa CD4 en placas de 96 pocillos a una densidad de 1 X 104 células por pocillo en 100
ml de Medio Eagle Modificado por Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10 % y se incubó durante toda la 20 noche.
2.
Se añadió compuesto en 2 ml de solución de dimetil sulfóxido, de modo que la concentración final del ensayo fuera <10 mM.
3.
Se añadieron entonces 100 µl de virus informador infeccioso de ciclo sencillo en Medio de Eagle Modificado por
Dulbecco a las células sembradas en placas y compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,01, dando 25 como resultado un volumen final de 200 µl por pocillo.
4.
Las células infectadas por virus se incubaron a 37 grados Celsius, en un incubador de CO2, y se recolectaron 72 horas después de la infección.
5.
La infección viral se controló midiendo la expresión de luciferasa del ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo del gen informador de la luciferasa, como describe el fabricante (Roche Molecular Biochemicals,
30 Indianapolis, IN). Los sobrenadantes de células infectadas se retiraron y se añadieron 50 µl de tampón de lisis por pocillo. Después de 15 minutos, se añadieron 50 µl de reactivo de ensayo de luciferasa recién reconstituido por pocillo. La actividad de la luciferasa se cuantificó después midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo MICROBETA® de Wallac.
6. La inhibición porcentual para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en
35 células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje de la observada para células infectadas en ausencia del compuesto y restando dicho valor determinado de 100.
7. Una CE50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente divulgación. La concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE50) se calculó con software de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir de la inhibición
40 porcentual calculada a 10 concentraciones diferentes mediante el uso de un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE50 para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave de los datos de la Tabla 2
Resultados
Tabla 1. Tabla 2
Clave de datos biológicos para las CE50
Compuestos con CE50 >0,1 µM
Compuestos con CE50 < 0,1 µM
Grupo “B”
Grupo “A”
Ejemplo
Estructura HIV_SC10PT (CE50, nM)
1
0,02 nM
2
A
3
A
4
A
5
A
6
A
7
A
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura HIV_SC10PT (CE50, nM)
8
A
9
0,17 nM
10
A
11
A
12
A
13
A
Ejemplo
Estructura HIV_SC10PT (CE50, nM)
14
A
15
A
16
A
17
A
18
0,17 nM
19
A
20
A
Ejemplo
Estructura HIV_SC10PT (CE50, nM)
21
A
22
A
23
A
24
A
25
A
26
A
27
A
Ejemplo
Estructura HIV_SC10PT (CE50, nM)
28
A
29
A
30
171 nM

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    y en la que además a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan del grupo que consiste en H y halógeno;
    5 d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C; e es H; f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo
    alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2; y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;
    10 h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
    y donde h e i pueden estar conectadas por un átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo
    15 alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2; y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; y en la que además j + k es =O unido al anillo;
    l, m y n se seleccionan del grupo que consiste en H, OH, CN, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CON R1R2, OR, halógeno (unido solo a carbono), NR1R2, COOR, CONR1R2 y Grupo D;
    5 Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales
    o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
    Grupo C se selecciona del grupo que consiste en COOR, CONR1R2 y Grupo D;
    10 Grupo D se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo;
    donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
    15 Grupo E se selecciona del grupo que consiste en OH, OR, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;
    R, R1 y R2 son independientemente H, grupo alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6); y donde R1 y R2 pueden estar conectados por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo.
    20 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en:
    25 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es
  3. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es
  4. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
    y
  5. 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
    5 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, útil para tratar infección por VIH, que adicionalmente comprende una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:
    (a) un agente antiviral para el SIDA;
    (b)
    un agente antiinfeccioso; 10 (c) un inmunomodulador; y
    (d) otro inhibidor de la entrada del VIH.
  6. 10.
    Un compuesto de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus VIH.
  7. 11.
    El compuesto para uso según la reivindicación 10, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
    15 antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral frente al SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y otro inhibidor de la entrada del VIH.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2812332T (pt) * 2012-02-08 2017-11-15 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd Métodos para a preparação do composto profármaco piperazina inibidor da conjugação ao vih
WO2013138436A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
US9586957B2 (en) * 2013-03-27 2017-03-07 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors
US20160052923A1 (en) * 2013-03-27 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors
AU2014337064B2 (en) 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2017184462A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
SK287900B6 (sk) 2001-02-02 2012-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindolexoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US7348337B2 (en) * 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040106104A1 (en) 2002-06-11 2004-06-03 Pin-Fang Lin Viral envelope mediated fusion assay
US6900206B2 (en) * 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20040063746A1 (en) * 2002-07-25 2004-04-01 Alicia Regueiro-Ren Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives
WO2004043375A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
EP1663234A1 (en) 2003-08-14 2006-06-07 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215543A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7449476B2 (en) * 2004-05-26 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydrocarboline antiviral agents
WO2005121094A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
WO2007103456A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents

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