JP2016515579A - Ｈｉｖ結合阻害剤としてのピペラジンおよびホモピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式I：の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)は、HIV結合阻害剤として有用である。

Description

（関連出願の相互関係）
本発明は、2013年3月27日に提出した米国仮出願番号第61/805,629号の優先権を主張するものであり、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、薬および生体に及ぼす特性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供するものである。特に、本明細書の発明は、HIV結合阻害剤として、独特な抗ウイルス活性を有するピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を製造するための方法ならびにこれらの化合物を含有する組成物に関する。

（発明の背景）
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-１）感染は、2010年末には世界中で推定4500〜5000万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、新規に約500万人の感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤；ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル（登録商標）)、ジダノシン(またはヴァイデックス（登録商標）)、スタブジン(またはゼリット（登録商標）)、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル（登録商標）)、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド（登録商標）)、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン（登録商標）)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード（登録商標）)、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ（登録商標）);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン（登録商標）)、デラビルジン(またはレスクリプター（登録商標）)、エファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、エトラビリン(インテレンス^{（登録商標)})およびリルピビリン(EDURANT（登録商標))ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)およびチプラナビル(アプティバス（登録商標）)ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス（登録商標）)、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン（登録商標）)およびマラビロク(シーエルセントリ（登録商標）)が挙げられる。いくつかの単一丸剤の組合せも認可されており、これには、コンビビル（登録商標)(ラミブジンおよびジドブジンを含む)、トリジビル（登録商標)(アバカビル、ジドブジンおよびラミブジン)、エピジコム（登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含む)、トルバダ（登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマレートおよびエムトリシタビンを含む)、アトリプラ（登録商標)(エファビレンツ、エムトリシタビンおよびテノホビルジイソプロキシルフマレートを含む)およびコムプレラ（登録商標)(エムトリシタビン、リルピビリンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)が挙げられる。

これらの薬物の各々は、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際に、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30〜50％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびある特定の細胞型の中での薬物に特異的な制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療選択肢を提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリーコレセプターアンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。

HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物の新規のサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。BMS-705として以下に示す構造のインドールを記述している開示内容についての代表的なものは、米国特許第6,469,006号(抗ウイルス性インドールオキソアセチルピペラジン誘導体)に開示されている。

文献ではBMS-806およびBMS-043として示される2つの別の化合物が、科学技術文献および特許文献の双方において記述されている：

ヒトの臨床試験においてそれらの特性に関する幾らかの記述は、文献に開示されている。

注目すべきは、これら3つ全ての構造には、ピペラジンアミド(こららの3つの構造においては、ピペラジンフェニルアミド)が存在しており、この基はオキソアセチル部分に直接的に結合していることである。オキソアセチル基は、BMS-705中の4-フルオロインドールの3位にて、またBMS-806およびBMS-043中の置換アザインドールの3位にて結合している。

改良された抗HIV化合物を得るための努力には、後の出版物は、一部インドールおよびアザインドールについて改変された置換型を記述している。かかる努力の例示には、次のものが挙げられる：(1)新規置換インドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体、(2)置換ピペラジニルオキソアセチルインドール誘導体および(3)置換アザインドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体。

これらの基の他のヘテロ芳香族性または置換ヘテロ芳香族性または二環式の炭化水素による置換も、実現可能であることを示す。例示には、次のものが挙げられる：(1)インドール、アザインドールおよび関連のあるヘテロ環系アミドピペラジン誘導体；(2)ビシクロ[4.4.0]抗ウイルス誘導体；および(3)ジアザインドール誘導体。

分子のピペラジンアミド部分について選定された幾つかの置換基も先行技術において述べられており、これらの例示の中には、(1)幾つかのピペリジンアルケン類；(2)幾つかのピロリジンアミド類；(3)幾つかのN-アリールまたはヘテロアリールピペラジン類；(4)幾つかのピペラジニルウレア；および(5)幾つかのカルボリン含有化合物である。

このクラスの化合物についてのプロドラッグの製造方法は、「ピペラジンおよび置換ピペリジンの抗ウイルス剤のプロドラッグ」(Ueda et al., U.S. Patent No. 7,745,625またはWO 2005/090367 A1)に開示されている。

PCT公開公報番号WO 2003/103607 A1(2003年11月6日)は、幾つかのHIV阻害剤をアッセイするために有用なアッセイを開示している。

いくつかの公開公報の特許出願、例えば米国公開公報番号2005/0215543(WO 2005/102328 A1)、米国公開公報番号2005/0215544(WO 2005/102391 A1)および米国公開公報番号2005/0215545(WO 2005/102392 A2)は、ピペラジンベンズアミド阻害剤との併用試験について記述している。

結合阻害剤に関するこのクラスの新規化合物に対する出版物(Wang, J. et al., Org. Biol. Chem., 3：1781-1786(2005))およびあまり関連性がない化合物についての特許出願が、WO 2005/016344に掲載されている。

公開特許出願WO 2005/016344およびWO 2005/121094は、HIV阻害剤であるピペラジン誘導体も記述している。HIV結合領域における他の文献には、米国特許第7,851,476号、米国特許第7,396,830号および米国特許第7,504,399号、WO 2007/103456ならびに米国特許第7,348,337号および米国特許第7,354,924号が挙げられる。学術文献には、J. Med. Chem., 50：6535(2007)がある。

即ち、当該分野において必要なことは、HIV感染に対して有効な新規HIV結合阻害剤化合物およびその組成物である。

特に興味深いものは、本明細書に記載したHIV結合阻害化合物としての新規ピペラジンおよびホモピペラジン誘導体である。本発明の化合物は、ピペラジンおよびホモピペラジン誘導体であり、これは既存文献に記載されたようなピペラジンアリールアミドHIV結合阻害剤とは構造的に異なるものである。

（発明の概要）
本発明は、以下の式Iの化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物(例えば、水和物）、その医薬製剤ならびに、ウイルス（例えばHIV）に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Iの化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物は、有効な抗ウイルス薬（とりわけ、HIVの阻害剤として）である。それらは、HIVおよびAIDSの治療に有用である。

本発明の一実施態様は、1以上の式Iの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）に関する：

［式中、Aは、

からなる群から選択され、ここで
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR⁵⁶、XR⁵⁷、NA¹A²、C(O)R⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、QおよびEからなる群から選択され；
Bは、-C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)₂R⁸、S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹、C(O)R⁷、XR^8a、(C_1-6)アルキルNR⁴⁰R⁴¹、(C_1-6)アルキルCOOR^8bからなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン類または基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式系であって、これは単環式系については3〜7個の環原子および縮合二環式系においては12個までの原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、3〜7員単環式環であって、これは環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されていてもよく；
Qは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、またはC(O)NR⁵⁵R⁵⁶、ヒドロキシ、シアノおよびXR⁵⁷からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Eは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により、独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷、C(O)R⁵⁷、SO₂(C_1-6)アルキルおよびSO₂Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；
Fは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C_1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²C(O)-アリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²S(O)₂-アリール、-NR⁴²S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴²S(O)2-ヘテロ脂環式、S(O)₂(C_1-6)アルキル、S(O)₂アリール、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)アルキルNR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C_1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲンで、または基Gから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
Gは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸C(O)-アリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸S(O)₂-アリール、-NR⁴⁸S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴⁸S(O)2-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR^54'、(C_1-6)アルキルNR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁷は、(C_1-6)アルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、または基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R⁷、R⁸、R^8a、R^8bに対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子および二環式系においては10個までの原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁸は、水素、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R^8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり；各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R^8bは、水素、(C_1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Xは、NHまたはNCH₃、OおよびSからなる群から選択され；
R⁴⁰およびR⁴¹は、独立して、後記：
(a)水素；
(b)(C_1-6)アルキルまたは(C_3-7)シクロアルキル；これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；ならびに
(c)(C_1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式、
からなる群から選択されるか；あるいは
R⁴⁰およびR⁴¹は、それらに結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；R⁴⁰およびR⁴¹に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；但し、BがC(O)NR⁴⁰R⁴¹である場合、少なくとも1つのR⁴⁰およびR⁴¹は、基(a)または(b)から選択されない；
R⁴²およびR⁴³は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか；または、
R⁴²およびR⁴³は、それらに結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、または基Gまたは種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；R⁴²およびR⁴³に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり；
R⁴⁶は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C_1-6)アルキル、OR⁵⁷およびNR⁵⁵R⁵⁶からなる群から選択され；
R⁴⁷は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁴⁸およびR⁴⁹は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
R⁵⁰は、H、(C_1-6)アルキル、(C₃-₆)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なる(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R⁵⁴は、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R^54’は、(C_1-6)アルキルであり；
R⁵⁵およびR⁵⁶は、独立して、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁵⁷は、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され；
A¹およびA²は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO₂D¹、SO₂ND²D³、COD⁴、COCOD⁴、COOD⁴、COND⁵D⁶、COCOND⁵D⁶、COCOOD⁴、C(=ND⁷)D⁸、C(=ND⁹)ND¹⁰D¹¹から選択され；
A¹およびA²は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく；
D¹、D²、D³、D⁴、D⁵、D⁶、D⁷、D⁸、D⁹、D¹⁰およびD¹¹は、各々独立して、H、C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルからなる群から選択され；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される；但し、前記C₃-C₂₀アルケニルの炭素-炭素二重結合または前記C₃-C₂₀アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D²、D³、D⁵、D⁶、D⁷、D⁹、D¹⁰およびD¹¹が結合する窒素との結合点ではない；前記C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルは、所望により、後記官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドの1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；
Zは、後記から選択される

I₁、I₂、I₃、I₄、I₅、I₆、I₇およびI₈は、各々独立して、H、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、CR₈₁R₈₂OR₈₃、COR₈₄、COOR₈₅またはCONR₈₆R₈₇からなる群から選択され；前記アルキルおよびシクロアルキルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なるシアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R₈₁、R₈₂、R₈₃、R₈₄、R₈₅、R₈₆およびR₈₇は、各々独立して、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニルからなる群から選択され；
fおよびgは、H、CN、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基が、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
f¹およびg¹は、H、CN、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでf¹およびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
またここで、fおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；fおよびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；gおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；fおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでjおよびkは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
またさらに、j＋kはC=Oであり；
l、mおよびpは、H、ハロゲン、OH、NR_1aR_2a、(C₁-C₄)アルキル（所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい）、(C₃-C₆)シクロアルキル（所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい）、OR、ハロゲン(炭素のみに結合される)、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂および基Xからなる群から選択され；
nおよびoは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基が、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでnおよびoは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、所望により1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Yから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、所望により1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dからなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Yは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
基Y₁は、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、所望により1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Y₂から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Y₂は、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R、R₁、R₂、R_1aおよびR_2aは、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり；前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでR₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよい］。

さらなる実施態様において、ウイルス（特にウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス作用有効量の上記の式Iの化合物、および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤および/もしくは希釈剤を投与することを特徴とする該方法を提供する。適宜、式Iの化合物は、(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス作用有効量のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。

本発明の別の実施態様は、抗ウイルス作用有効量の式Iの化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス作用有効量の別のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。

本発明の別の実施態様において、式Iの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。

本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。

（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有しており、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。

（定義）
本願明細書において別段の記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、また、以下の意味を有するものとする。

用語「H」は、水素（その同位体を含む）を言う。

本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C_1-6アルキル」は(別段の記載のない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。

「C₁-C₄フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C₁-C₄アルキルを言う。

「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。

「アリール」または「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NR^xR^yから選択される1つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および-NR^xR^yから選択される1つ以上であり、ここでR^xおよびR^yは上記の通りである。

本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^yから選択される1つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは上記の通りである。

「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1〜20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。

「シクロアルキル」基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^yから個々に選択される1つ以上であり、ここでR^xおよびR^yは上記の通りである。

「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。

「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。

「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。

「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。

「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。

「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。

「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。

「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。

「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。

「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。

「カルボニル」基とは、-C(=O)-R"基を言い、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。

「アルデヒド」基とは、R"が水素であるカルボニル基を言う。

「チオカルボニル」基とは、-C(=S)-R"基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。

「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。

「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ₃CC(=O)-基を言う。

「C-カルボキシ」基とは、-C(=O)O-R"基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。

「O-カルボキシ」基とは、R"C(-O)O-基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。

「カルボン酸」基とは、R"が水素であるC-カルボキシ基を言う。

「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ₃基を言う。

「トリハロメタンスルホニル」基とは、Z₃CS(=O)₂-基を言う（Zは上記の通りである）。

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Z₃CS(=O)₂NR^x-基を言う（Zは上記の通りであり、R^xはHまたは(C_1-6)アルキルである）。

「スルフィニル」基とは、R"が(C_1-6)アルキルである-S(=O)-R"基を言う。

「スルホニル」基とは、R"が(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂R"基を言う。

「S-スルホンアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂NR^XR^Yを言う。

「N-スルホンアミド」基とは、R_xがHまたは(C_1-6)アルキルであるR"S(=O)₂NR_X-基を言う。

「O-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=O)NR^xR^y基を言う。

「N-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=O)NR^y基を言う。

「O-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=S)NR^y-基を言う。

「アミノ」基とは、-NH₂基を言う。

「C-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=O)NR^xR^y基を言う。

「C-チオアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xC(=O)NR^y-基を言う。

「ウレイド」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xC(=O)NR^yR^y2基を言う。

「グアニジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-R^xNC(=N)NR^yR^y2基を言う。

「グアニル」基とは、R^xおよびR^yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xR^yNC(=N)-基を言う。

「シアノ」基とは、-CN基を言う。

「シリル」基とは、R"が(C_1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R")₃を言う。

「ホスホニル」基とは、R^xが(C_1-6)アルキルであるP(=O)(OR^x)₂を言う。

「ヒドラジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xNR^yR^y2基を言う。

「4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム」基とは、

を言う。

いずれの隣接する2個のR基も結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の明細書および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、文献に基づいて不安定であるかまたは存在することができないことが知られている構造を包含しないと理解される。

本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)を含めた適切な有機塩基との塩か、置換低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル-置換アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン)）との塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図している。

上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、1以上の式Iの化合物のヒドロキシルを、当業者に公知の方法を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリールのいずれかで置換されたアシル化剤またはホスホリル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、リン酸塩、酸セミエステル（例えば、マロネート、スクシネートまたはグルタレート）などを生成させることにより形成されるエステルおよびカルバメートが挙げられる。

上記に示したとおり、本発明は、式I：

［式中、Aは、

からなる群から選択され；
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR⁵⁶、XR⁵⁷、NA¹A²、C(O)R⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、QおよびEからなる群から選択され；
Bは、-C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)₂R⁸、S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹、C(O)R⁷、XR^8a、(C_1-6)アルキルNR⁴⁰R⁴¹、(C_1-6)アルキルCOOR^8bからなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択された1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環式系については3〜7個の環原子を含有し、縮合二環式系においては12個までの原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は3〜7員単環式環であって、環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されてもよく；
Qは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、またはC(O)NR⁵⁵R⁵⁶、ヒドロキシ、シアノおよびXR⁵⁷からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Eは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により、独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷、C(O)R⁵⁷、SO₂(C_1-6)アルキルおよびSO₂Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；
Fは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C_1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²C(O)-アリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²S(O)₂-アリール、-NR⁴²S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴²S(O)₂-ヘテロ脂環式、S(O)₂(C_1-6)アルキル、S(O)₂アリール、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)アルキルNR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴ _、および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C_1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Gから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
Gは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸C(O)-アリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸S(O)₂-アリール、-NR⁴⁸S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴⁸S(O)₂-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR^54'、(C_1-6)アルキルNR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁷は、(C_1-6)アルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R⁷、R⁸、R^8a、R^8bに対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子を含有し、二環式系において10個までの原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁸は、水素、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R^8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり；各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R^8bは、水素、(C_1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Xは、NHまたはNCH₃、OおよびSからなる群から選択され；
R⁴⁰およびR⁴¹は、独立して、
(a)水素；
(b)(C_1-6)アルキルまたは(C_3-7)シクロアルキル；これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜2つの同一または異なる基Fまたは種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；ならびに
(c)(C_1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式、
であるか；あるいは、
R⁴⁰およびR⁴¹は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；R⁴⁰およびR⁴¹に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；但し、BがC(O)NR⁴⁰R⁴¹である場合、R⁴⁰およびR⁴¹の内の1つは基(a)または(b)から選択されない；
R⁴²およびR⁴³は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか；あるいは、R⁴²およびR⁴³は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜2つの同一または異なる基Gまたは種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；R⁴²およびR⁴³に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり；
R⁴⁶は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C_1-6)アルキル、OR⁵⁷およびNR⁵⁵R⁵⁶からなる群から選択され；
R⁴⁷は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁴⁸およびR⁴⁹は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
R⁵⁰は、H、(C_1-6)アルキル、(C₃-₆)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により1〜3つの同一または異なる(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれかであってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R⁵⁴は、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R^54’は、(C_1-6)アルキルであり；
R⁵⁵およびR⁵⁶は、独立して、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁵⁷は、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され；
A¹およびA²は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO₂D¹、SO₂ND²D³、COD⁴、COCOD⁴、COOD⁴、COND⁵D⁶、COCOND⁵D⁶、COCOOD⁴、C(=ND⁷)D⁸、C(=ND⁹)ND¹⁰D¹¹から選択され；
A¹およびA²は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく；
D¹、D²、D³、D⁴、D⁵、D⁶、D⁷、D⁸、D⁹、D¹⁰およびD¹¹は、各々独立して、H、C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルからなる群から選択され；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される；但し、前記C₃-C₂₀アルケニルの炭素-炭素二重結または前記C₃-C₂₀アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D²、D³、D⁵、D⁶、D⁷、D⁹、D¹⁰およびD¹¹が結合する窒素原子との結合点ではない；前記C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルは、所望により、1〜3つの同一または異なる以下の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；
Zは、後記から選択され：

I₁、I₂、I₃、I₄、I₅、I₆、I₇およびI₈は、各々独立して、H、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、CR₈₁R₈₂OR₈₃、COR₈₄、COOR₈₅またはCONR₈₆R₈₇からなる群から選択され；前記アルキルおよびシクロアルキルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なるシアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R₈₁、R₈₂、R₈₃、R₈₄、R₈₅、R₈₆およびR₈₇は、独立して、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニルからなる群から選択され；
fおよびgは、H、CN、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
f¹およびg¹は、H、CN、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このf¹およびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合して、環を形成してもよく；
またここで、fおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；ｆおよびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；gおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；fおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このjおよびkは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
またさらに、j＋kはC=Oであり；
l、mおよびpは、H、ハロゲン、OH、NR_1aR_2a、(C₁-C₄)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C₃-C₆)シクロアルキル（所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、OR、ハロゲン(炭素のみに結合する)からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい）、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂および基Xから選択され；
nおよびoは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでnおよびoは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Yから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されており；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されており；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Yは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、N R₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
基Y₁は、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Y₂から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Y₂は、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、N R₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R、R₁、R₂、R_1aおよびR_2aは、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり；前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；ここでR₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよい］
の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)に関する。

より好ましい式I：

から選択される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）が挙げられる。

前記した化合物の内、

の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）が、さらに好ましい。

上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤として投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。

従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス作用有効量の1つ以上の式Iの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス作用有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「処置する、処置すること、処置」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。

本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。

懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。

注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。

本発明の化合物は、1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。

本明細書において、本明細書に記載の式Iで示される化合物とAIDSの処置に有用な1つ以上の薬物との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチン（例えば、以下の非限定的な表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。

さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、他のHIVエントリー阻害剤組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、Drugs of the Future, 24(12)：1355-1362(1999)；Cell, 9：243-246(Oct. 29, 1999)；and Drug Discovery Today, 5(5)：183-194(May 2000)および Meanwell, N.A. et al., "Inhibitors of the entry of HIV into host cells", Curr. Op. Drug Disc. Dev, 6(4)：451-461(2003)で論じられている。具体的には、該化合物は、結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。

本発明に記載した化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せを含むことが理解されるであろう。

好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ^{（登録商標）}（有効成分アタザナビル）である。典型的には、300〜600mgの用量を1日1回投与する。これを、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ^{（登録商標）}である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で1日3回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で1日3回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、(1)インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジンならびに3TCおよび/またはジドブジン;(4)ジドブジンおよびラミブジンおよび141W94および1592U89；(5)ジドブジンおよびラミブジン(ddC、ddIおよびAZTの調製は、EP 0 484 071に記述されている)とのものが含まれる。

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬物は別個もしくは組み合わせて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。

一般化学(合成方法)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式Iの化合物は、医薬的に許容されるその塩も含む。この化合物は、当該技術分野において利用できる方法により、ならびに略語以降に記述した方法および当技術分野内でのバリエーションを含めた方法により製造され得る。幾つかの試薬および中間体は、当分野において知られている。他の試薬および中間体は、利用し易い材料を用いて当分野では既知の方法により製造される。化合物に関する合成を説明するために使用した可変基(例えば、番号が付された「R」置換基)は、化合物をいかに製造するかについて単なる説明を目的としており、請求項または本願明細書における別の項目において使用される可変基と混合されるべきではない。下記の方法は、説明を目的としたものであって、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。

略語
以下の略語（そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語である）のうちの1つ以上が、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。

h = 時間(複数含む)
rt = 室温
mol = モル(複数含む)
mmol = ミリモル(複数含む)
g = グラム(複数含む)
mg = ミリグラム(複数含む)
mL = ミリリットル(複数含む)
TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH₂Cl₂ = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマー支持体1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基 = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ1,4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM = 4-メチルモルホリン
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ナトリウムヘキサメチルジシラジド
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
LDA =リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li = リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル
DME = ジメトキシエタン
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = ピリジニウムクロロクロメート
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
DEBPT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
BOP = ベンゾトリアゾール-1−イル−オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩

式Iの化合物の製造
テンプレートA-CO-CO-ClおよびA-CO-CO-OHの製造は、WO-00076521、WO-0162255、WO-0204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221およびUS-2004/0063744に詳細に記述される。

標準条件、例えばアミンをアシルハライド1(スキーム 1a)およびカルボン酸3(スキーム 1b)と反応させることは、目的のアミド生成物を製造するために使用され得る。このような方法についての幾つかの一般的文献および使用説明は、Richard C. Larorkらによる"Comprehensive Organic Transformation", Wiley-VCH, New York, 1989, 972(カルボン酸からアミド), 979(酸ハライドからアミド)に記載されている。

スキーム1aは、アミドを、アミン2および塩化アシル1から形成するための一般的方法を記述している。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、DBU、ピリジン、DMAPまたはジ-イソプロピルエチルアミンから選択される適切な塩基(触媒量から過剰量)を、室温にて、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチル エーテル、ジオキサン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはピリジンから選択される適切な溶媒中のアミン2および塩化アシル1の溶液に加えた。次いで、反応を、ある期間にわたり(30分〜48時間)、室温または150℃までの評定温度のいずれかで行ない、式Iの構造を得る。かかる反応に関する幾つかの選択された文献には、a) Indian J. Chem., Sect B 1990, 29, 1077；2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216；3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481；4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539が挙げられる。

別法として、スキーム1bに示したように、アミン2は、標準的なアミド結合またはペプチド結合を形成させるカップリング試薬を用いて、酸3とカップリングされ得る。アミド結合カップリングのための多くの試薬は、当分野の有機化学分野の技術者には公知であって、ほぼ全てのこれら試薬は、カップリングしたアミド生成物を達成するために利用できる。テトラヒドロフラン中におけるEDACとトリエチルアミンの組み合わせ、またはクロロホルム中におけるBOPClとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせは、利用頻度が最も高いが、DEPBTまたは他のカップリング試薬(例えば、PyBop)を使用することもできる。別の有用なカップリング条件としては、HATU((a) J.Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201；(b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580)を用いる。更に、ヒューニッヒ塩基として一般的に知られるDEPBT(3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンは、アミド結合を形成して、式Iの化合物を提供するための有効な別法である。DEPBTは、Aldrichから購入するか、またはOrganic Lett., 1999, 1, 91に記述した方法に従って製造される。典型的には、不活性溶媒（例えば、DMFまたはTHF)が使用されるが、他の非プロトン溶媒を使用することもできる。

以下の実施例は、上記に一般的に述べた式Iの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。

化学実験
選択例に関する典型的方法および特徴分析:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。¹H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl₃(δ_H 7.26), CD₃OD (δ_H 3.30)およびDMSO-D₆(δ_H 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データを、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。

HPLC方法(即ち、化合物の単離)
分取HPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 mL)に希釈して、Shimadzu LC-8AまたはLC-10A 自動化分取HPLCシステムを用いて精製した。

選択例に関する典型的な方法および特徴分析：
中間体ACOOCOOHまたはACOCOCl：
中間体ACOCOOHまたはACOCOClの製造は、先行出願に記述された(W. Blair, et al. WO 200076521, O. Wallace, et al WO 200204440, T. Wang, et al. WO 200162255 およびT. Wang, et al. WO-2002062423)。ACOCOOHの幾つかの例を、以下に示す。

化合物1001の合成：
工程1：

3つ首丸底フラスコ(100 mL)に、窒素雰囲気下にて、エチルフェネチルカルバメート(5.0 g)およびポリリン酸(25 mL)を入れた。120℃で16時間加熱した後に、反応混合液を、室温に冷却して、氷冷水(100 mL)で希釈した。水相を、ジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させて、真空で濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてMeOH/CHCl₃(0.1：9.9)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(3 g)を黄色のガム状液体として得た。¹H NMR(DMSO - d₆)：δ 2.86-2.89(t, 2H), 3.35-3.37(t, 2H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.81-7.83(d, 1H), 7.92(bs, 1H). MS：148.1(M + H)⁺.

工程2：

3つ首丸底フラスコ(100 mL)に、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(900 mg)、ベンゼン(10 mL)および塩化ホスホリル(4.5 mL)を、窒素雰囲気下にて入れた。反応混合液を、120℃に2時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、溶媒を減圧下にて除去した。得られる油状物を、飽和NaHCO₃溶液で中和して、pHを8〜9に調整した。水層を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈して、更にジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。減圧下にて溶媒のエバポレーションにより、粗製1-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン(600 mg)を黄色液体として得て、これを何ら精製せずに更に使用した。

工程3：

乾燥DMF(5 mL)中の1-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン(600 mg)の攪拌溶液に、ピペラジン(1.5 g)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合液を、80℃で16時間攪拌した後に、溶媒を減圧除去した。得られる油状物を、ジクロロメタン(50 mL)で希釈して、ブライン(20 mL)で洗浄した。有機層を、無水Na₂SO₄上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてMeOH/CHCl₃(1.0：9.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(ピペラジン-1−イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(500 mg)を黄色ガム状液体として得た。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ 2.89-2.93(t, 2H), 3.38-3.42(t, 2H), 2.73(s, 8H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.57-7.59(d, 1H). MS：216.41(M + H)⁺.

工程4：

2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール−1−イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン−3−イル)-2-オキソ酢酸(270 mg)/乾燥DMF(5 mL)の攪拌溶液に、1-(ピペラジン-1−イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(200 mg)、BOP試薬(3900 mg)およびiPr₂NEt(0.5 mL)を加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した後に、溶媒を減圧除去した。得られる油状物を、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、10% NaHCO₃(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機層を、無水Na₂SO₄上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてMeOH/CHCl₃(0.5：9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物1001(17 mg)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, DMSO - d₆)：δ 2.49(s, 3H), 2.96(t, 2H), 3.45-3.47(m, 2H), 3.67-3.73(m, 4H), 3.88(m, 4H), 4.03(s, 3H), 7.49-7.56(m, 2H), 7.68 - 7.74(m, 1H), 7.80-7.85(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.25(s, 1H), 10.19( bs, 1H). MS：499.3(M + H)⁺.

化合物1002の合成：
工程1：

水素化ナトリウム(60%)(16.4 g)/乾燥DMSO(160 mL)の攪拌溶液に、シアン化ベンジル(20 g)/THF(20 mL)を、窒素雰囲気下にて0℃でゆっくりと滴加した。反応混合液を、0℃で30分間攪拌した後に、乾燥THF中の(20 mL)ブロモクロロエタン(29 g)を、窒素雰囲気下にて0℃で滴加した。室温で2時間攪拌した後に、反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(250 mL)でゆっくりとクエンチした。反応混合液を、酢酸エチル(500 mL)で希釈して、水相を、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(250 mL)で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。減圧下にて溶媒のエバポレーションにより、粗製1-フェニルシクロプロパンカルボニトリル(20 g)を黄色液体として得て、これをさらなる反応のために使用した。¹H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.55(m, 2H), 1.66-1.73(m, 2H), 7.30-7.40(m, 5H).

工程2：

水(50%, 100 mL)中の水酸化カリウム溶液を、室温にて1-フェニルシクロプロパンカルボニトリル(20 g)/エタノール(100 mL)の溶液に加えた。反応混合液を、100℃で16時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応混合液を、濃縮して、エタノールを除去して、水層を、ジクロロメタン(2 x 200 mL)で洗った。水層を、ゆっくりと濃HClを用いて中和して、pHを3〜4に調整した。得られた固体を、濾取して、水(3 x 50 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、目的の1-フェニルシクロプロパンカルボン酸(12 g)を白色固体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.30(m, 2H), 1.59-1.66(m, 2H), 7.20-7.30(m, 5H), 8.6(s, 1H). MS：163(M + H)⁺.

工程3：

丸底フラスコ(500 mL)に、1-フェニルシクロプロパンカルボン酸(3 g)、トリエチルアミン(5.15 mL)、モレキュラー・シーブ4Å(3 g)および乾燥ジオキサン(30 mL)を入れた。反応混合液を、窒素雰囲気下にて、室温で15分間攪拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(6.1 g)を、ゆっくりと加えて、反応混合液を、60℃で1時間、次いで80℃で10分攪拌して、その後tert-ブタノール(15 mL)を、窒素雰囲気下にて80℃で加えた。反応を、80℃で2時間攪拌した。室温へ冷却した後に、反応混合液を、セライトベッドを通して濾過し、ジオキサン(3 x 20 mL)で洗った。濾液を、減圧下に濃縮して、残留物を得て、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1.0：9.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1-フェニルシクロプロピル)カルバメート(2.5 g)を黄色油状物として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.98-1.13(m, 4H), 1.49(s, 9H), 7.14-7.35(m, 5H), 5.3(s, 1H). MS：234(M + H)⁺.

工程4：

TFA(1 mL)を、0℃でtert−ブチル(1-フェニルシクロプロピル)カルバメート(2 g)/乾燥DCM(20 mL)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で3時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下に完全に除去して、残留物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈した。有機層を、飽和NaHCO₃溶液(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、1-フェニルシクロプロパンアミン(1.2 g)を無色液体として得て、これを何ら精製せずに、次工程で使用した。¹H-NMR(CDCl3)：δ 1.00-1.03(m, 2H), 1.07-1.11(m, 2H), 2.2(bs, 2H), 7.20-7.33(m, 5H).

工程5：

乾燥THF(20 mL)中でN-ベンジルイミノジカルボン酸(1 g)、カルボニルジイミダゾール(1.6 g)の溶液を、窒素雰囲気下にて、65℃で30分間攪拌した。混合液を室温に冷却した後に、乾燥THF中で(2.0 mL)1-フェニルシクロプロパンアミン(0.6 g)の溶液を、窒素雰囲気下において、室温で滴加した。反応を、65℃で2時間攪拌した後に、室温へ冷却した。揮発性物質を、減圧下に完全に除去して、残留物を、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を、0.5N HCl溶液(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得て、これを、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2.5：7.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ベンジル-1-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジン-2,6-ジオン(700 mg)を白色固体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.29(m, 4H), 3.23-3.26(bs, 4H), 3.65(s, 2H) 7.20-7.38(m, 10H). MS：321.1(M +H)⁺.

工程6：

乾燥THF(5 mL)中で、4-ベンジル-1-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジン-2,6-ジオン(500 mg)を、乾燥THF(10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.625 g)の混合液に加えて、反応混合液を、室温で16時間攪拌した後に、10% 水酸化ナトリウム溶液(20 mL)を用いてゆっくりとクエンチした。混合液を、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で洗った。有機層を、分離して、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、残留物を得て、これを、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1.5 ：8.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル-4-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジン(300 mg)を、ガム状液体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.79-0.83(m, 4H), 2.42(bs, 4H), 2.56(bs, 4H), 3.44(s, 2H) 7.24-7.29(m, 10H). MS：293.1(M + H)⁺.

工程7：

乾燥ジクロロエタン(10 mL)中の1-ベンジル-4-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジン(0.2 g)およびクロロメチルクロロホルメート(0.17 g)の溶液を、窒素雰囲気下にて、60℃で3時間攪拌した後に、メタノール(0.5 mL)を加えた。反応を、窒素雰囲気下にて、30分間60℃で攪拌した。溶媒を真空除去して、残留物を、固体析出と共にジエチルエーテル(1.0 mL)で希釈した。溶媒を、デキャンタして、この過程を3〜4回繰り返した。固体を、減圧下にて乾燥させて、HCl塩(0.12 g)として1-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジンを得て、これを何ら精製せずに次工程に使用した。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.85-0.95(m, 4H), 2.7-2.85(bs, 4H), 2.95-3.10(bs, 4H), 7.24-7.41(m, 5H). MS：203.1(M + H)⁺.

工程8：

1-(1-フェニルシクロプロピル)ピペラジン(48 mg)、BOP試薬(110 mg)およびiPr₂NEt(0.5 mL)を、2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール−1−イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン−3−イル)-2-オキソ酢酸(50 mg)/乾燥DMF(2 mL)の溶液に加えた。反応を、室温で16時間攪拌して、溶媒を減圧除去した。得られる油状物を、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、10% NaHCO₃(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗った。有機層を、無水Na₂SO₄上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてMeOH/CHCl₃(0.5：9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物1002(35 mg)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 0.78(t, 2H), 0.92(t, 2H), 2.42(t, 2H), 2.50(s, 3H), 2.52(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.73(s, 3H), 7.26 - 7.37(m, 5H), 7.7(s, 1H), 8.12(d,1H), 9.22(s, 1H),12.35(bs, 1H). MS：484.2(M-1)⁺.

化合物1003の合成：
工程1：

2-シアノピリジン(1 g)/乾燥THF(10 mL)の攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド(3.1 mL)を、窒素雰囲気下にて、室温でゆっくりと加えた。混合液を、室温で約10分攪拌した後に、臭化エチルマグネシウム(9.6 mL, 2.0M/THF)を、窒素雰囲気下にて、室温でゆっくりと攪拌した。反応を、室温で約1時間攪拌した後に、氷水(25 mL)でクエンチした。混合液を、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、残留物を得て、これを溶離液としてMeOH/CHCl₃(1.0：9.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(ピリジン−2−イル)シクロプロパンアミン(700 mg)を黄色液体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.78-0.89(m, 2H), 1.07-1.11(m, 2H), 2.2(bs, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.67(s, 1H). MS：135(M + H)⁺.

工程2：

乾燥THF(10 mL)中でN-ベンジル イミノジカルボン酸(0.83 g)、カルボニルジイミダゾール(1.3 g)の溶液を、窒素雰囲気下にて、65℃で30分間攪拌した。混合液を、室温に冷した後に、乾燥THF(2.0 mL)中の1-(ピリジン−2−イル)シクロプロパンアミン(0.5 g)を、窒素雰囲気下にて、室温で滴加した。反応を、65℃で2時間攪拌した後に、室温へ冷却した。揮発性物質を、減圧下にて完全に除去して、残留物を、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を、0.5N HCl溶液(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、残留物を得て、これを、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(3.0：7.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ベンジル-1-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジン-2,6-ジオン(500 mg)を白色固体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.79-0.97(m, 4H), 3.24-3.39(t, 4H), 3.65(s, 2H), 7.22-7.47(m, 6H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.83-7.89(m, 1H), 8.69(s, 1H). MS：322.1(M + H)⁺.

工程3：

乾燥THF中の(5 mL)4-ベンジル-1-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジン-2,6-ジオン(500 mg)の溶液を、乾燥THF(10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.625 g)溶液に加えた。反応を、室温で16時間攪拌した後に、10% 水酸化ナトリウム溶液(20 mL)を用いてゆっくりとクエンチした。反応混合液を、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で洗った。有機層を、分離して、ブライン(20 mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、残留物を得て、これを、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2.0 ：8.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル-4-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジン(200 mg)を白色固体として得た。¹H-NMR(CDCl3)：δ 0.85-1.03(m, 4H), 2.65-2.89(t, 4H), 3.20-3.36(t, 4H), 3.56(s, 2H) 7.22-7.26(m, 1H), 7.36-7.61(m, 6H), 7.83-7.89(m, 1H), 8.69(s, 1H).

工程4：

乾燥ジクロロエタン(10 mL)中の1-ベンジル-4-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジン(0.2 g)およびクロロメチルクロロホルメート(0.17 g)の溶液を、窒素雰囲気下にて、3時間60℃で攪拌した。メタノール(0.5mL)をゆっくりと加えた後に、反応混合液を、窒素雰囲気下にて、30分間60℃で攪拌した。溶媒を、次いで真空下で除去して、該残留物をジエチルエーテル(1.0 mL)で希釈した。固形物が沈殿した。溶媒を、デキャンタし、この過程を3〜4回繰り返した。この固形物を、減圧下にて乾燥させて、HCl塩(0.10 g)として1-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジンを得て、これを何ら精製せずに更に使用した。MS：204.2(M + H)⁺.

工程5：

2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール−1−イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン−3−イル)-2-オキソ酢酸(50 mg)/乾燥DMF(2 mL)の攪拌溶液に、1-(1-(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)ピペラジン(50 mg)、BOP試薬(110 mg)およびiPr₂NEt(0.5 mL)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌して、溶媒を減圧除去した。得られる油状物を、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、10% NaHCO₃₍10 mL)およびブライン(10 mL)で洗った。有機層を、無水Na₂SO₄上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を、溶離液としてMeOH/CHCl₃(1.0：9.0)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物1003(25 mg)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.02(t, 2H), 1.06(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.57-2.60(t, 2H), 2.70-2.72(t, 2H), 3.27-3.29(t, 2H), 3.57-3.58(t, 2H), 3.87(s, 3H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.41-7.43(d,1H), 7.74(m, 1H),7.83(s, 1H), 8.15-8.167(d, 1H), 8.49-8.51(d, 1H), 9.22(s, 1H), 12.36(bs, 1H). MS：487.2(M + H)⁺.

式Iを製造するための一般法：
A）

2-ケト酸(1 eq.)、アミン(1〜5 eq.)、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)またはO-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1〜5 eq.)または(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)(HATU)(1〜5 eq.)およびヒューニッヒ塩基またはN-メチルモルホリン(1〜100 eq.)を、THFまたはDMF中で合わせた。混合液を、室温または115℃で17時間攪拌した。THFまたはDMFを、減圧エバポレーションにより除去して、残留物を、酢酸エチルと飽和NaHCO₃水溶液の間に分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、合わせて、無水MgSO₄上で乾燥させた。真空濃縮により、粗生成物を得て、これを滴定または再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはShimadzu自動化分取HPLCシステムにより精製した。

B）

2-ケト塩化アシル(1 eq.)、アミン(1-5 eq.)およびヒューニッヒ塩基またはEt₃N(1-100 eq.)を、THFまたはDMF中で合わせた。混合液を、室温または115℃で17時間攪拌した。THF またはDMFを、減圧下でのエバポレーションにより除去して、残留物を、酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃水溶液の間に分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、合わせて、無水MgSO₄上で乾燥させた。真空濃縮により、粗生成物を得て、これを滴定または再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはShimadzu自動化分取HPLCシステムにより精製した。

実施例についての生物学的データ
・「μＭ」は、マイクロモルを意味する。
・「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。
・「μＬ」は、マイクロリットルを意味する。
・「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。
表１において報告された結果を得るために使用した材料および実験方法を以下に述べる。

細胞：
・ウイルス産生−ヒト胚性腎臓細胞株293T(HEK 293T)を、10% ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis, MO)を含むダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)中で増殖させた。このヒトT-細胞白血病細胞 MT2(AIDS Research and Reference Refent Program, Cat. 237)を、10% ウシ胎児血清(FBS, Hyclone, Logan , UT)を含むRPMI 1640(Invitrogen, Carlsbad, CA)において増殖させた。

・ウイルス感染−HIV-1 LAIエンベロープを発現するプラスミドと共に、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に置き換えたエンベロープ遺伝子と共にHIV-1 LAI プロウイルスcDNAを含むプラスミドを用いて、HEK 293T 細胞をコトランスフェクトして、単発感染リポーターウイルスを産生させた(Chen et al., Ref. 41)。リポフェクタミンPLUS試薬を製造元(Invitrogen, Carlsbad, CA)の説明のとおりに用いて、トランスフェクションを実施した。

実験方法
１．MT2細胞を、25 μl RPMI 1640（10% FBS含有)のウェルあたり5 x 10³ 細胞の細胞密度で黒色384ウェルプレートに播種した。

2．化合物(ジメチルスルホキシドおよび生育培地で希釈)を、アッセイ最終濃度が＜50 nMとなるように12.5 μl/ウェルにて細胞に加えた。

3．12.5 μlの単発感染リポーターウイルス/ダルベッコ改変イーグル培地を、約0.01の感染多重度(MOI)にて播種細胞および化合物に加えて、50 μl/ウェルの終体積とした。

4．ウイルス感染細胞を、CO₂インキュベーター内において37℃でインキュベートして、感染72時間後に収集した。

5．ウイルス感染を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット(Steady-Glo, Promega, Madison, WI)を用いて感染細胞におけるルシフェラーゼの発現を、製造元による記述のとおりに測定することによりモニターした。次いで、ルシフェラーゼ活性を、EnVision Multilabel Plate Readers(PerkinElmer, Waltham, MA)によりルシフェラーゼを測定することにより定量した。

6．各化合物に対する％阻害を、化合物の非存在下での感染細胞について観察されたレベルの％として、各化合物の存在下での感染細胞内のルシフェラーゼ発現レベルを定量し、そのように決定した値を100から控除して算出した。

7． EC₅₀は、本発明の化合物の抗ウイルス効力を比較するための方法を提供する。50％阻害(EC₅₀)のための有効濃度を、Microsoft Excel Xlfit曲線フィットソフトウェアを用いて計算した。各化合物について、曲線を、4つのパラメーターロジスティックモデル(モデル205)を用いて、10の異なる濃度にて計算された％阻害から作成した。化合物についてのEC₅₀データを表2に示した。表1は、表2のデータについて重要な事項である。

前記記載は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。

Claims (7)

1以上の式I：

［式中、
Aは、

からなる群から選択され：
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR⁵⁶、XR⁵⁷、NA¹A²、C(O)R⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、QおよびEからなる群から選択され；
Bは、-C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)₂R⁸、S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹、C(O)R⁷、XR^8a、(C_1-6)アルキルNR⁴⁰R⁴¹、(C_1-6)アルキルCOOR^8bからなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環式系については3〜7個の環原子を含み、縮合二環式系においては12個までの原子を含有しており；ヘテロ脂環式は3〜7員単環式環であって、環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されていてもよく；
Qは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいはC(O)NR⁵⁵R⁵⁶、ヒドロキシ、シアノおよびXR⁵⁷からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Eは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよび(C_2-6)アルケニルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキルおよび(C_2-6)アルケニルは、所望により独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷、C(O)R⁵⁷、SO₂(C_1-6)アルキルおよびSO₂Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；

０ Fは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C_1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²C(O)-アリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴²C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴²S(O)₂-アリール、-NR⁴²S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴²S(O)₂-ヘテロ脂環式、S(O)₂(C_1-6)アルキル、S(O)₂アリール、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)アルキルNR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C_1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲン、あるいはグループGから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；アリールは、フェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
Gは、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R⁵⁷、ベンジル、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸C(O)-アリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロアリール、-NR⁴⁸C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)アルキル、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)シクロアルキル、-NR⁴⁸S(O)2-アリール、-NR⁴⁸S(O)₂-ヘテロアリール、-NR⁴⁸S(O)₂-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)アルキルC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR^54'、(C_1-6)アルキルNR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴および(C_1-6)アルキルCOOR⁵⁴からなる群から選択され；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁷は、(C_1-6)アルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R⁷、R⁸、R^8a、R^8bに対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子を含有し、二環式系においては10個までの原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；
R⁸は、水素、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_3-7)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択された1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中でエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R^8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり；各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R^8bは、水素、(C_1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Xは、NHまたはNCH₃、OおよびSからなる群から選択され；
R⁴⁰およびR⁴¹は、独立して、
(a)水素；
(b)(C_1-6)アルキルまたは(C_3-7)シクロアルキル；これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは後記種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；ならびに
(c)(C_1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式；
であるか、あるいは、
R⁴⁰およびR⁴¹は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；R⁴⁰およびR⁴¹に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され；但し、BがC(O)NR⁴⁰R⁴¹である場合、少なくとも1つのR⁴⁰およびR⁴¹は、基(a)または(b)から選択されない；
R⁴²およびR⁴³は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか；あるいは、R⁴²およびR⁴³は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し；前記(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Gまたは種々の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファニドアミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中でエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；R⁴²およびR⁴³に対して、アリールはフェニルであり；ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含有しており；ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり；
R⁴⁶は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリール、(C_1-6)アルキル、OR⁵⁷およびNR⁵⁵R⁵⁶からなる群から選択され；
R⁴⁷は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁴⁸およびR⁴⁹は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
R⁵⁰は、H、(C_1-6)アルキル、(C₃-₆)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され；前記(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なる(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R⁵⁴は、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R^54’は、(C_1-6)アルキルであり；
R⁵⁵およびR⁵⁶は、独立して、水素および(C_1-6)アルキルからなる群から選択され；
R⁵⁷は、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され；
A¹およびA²は、独立して、水素、(C_1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO₂D¹、SO₂ND²D³、COD⁴、COCOD⁴、COOD⁴、COND⁵D⁶、COCOND⁵D⁶、COCOOD⁴、C(=ND⁷)D⁸、C(=ND⁹)ND¹⁰D¹¹から選択され；
A¹およびA²は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく；
D¹、D²、D³、D⁴、D⁵、D⁶、D⁷、D⁸、D⁹、D¹⁰およびD¹¹は、各々独立して、H、C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルからなる群から選択され；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；但し、前記C₃-C₂₀アルケニルの炭素-炭素二重結合または前記C₃-C₂₀アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D²、D³、D⁵、D⁶、D⁷、D⁹、D¹⁰およびD¹¹が結合する窒素との結合点ではない；前記C₁-C₅₀アルキル、C₃-C₅₀シクロアルキル、C₃-C₅₀アルケニル、C₄-C₅₀シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C₃-C₅₀アミドおよびC₃-C₅₀エーテルは、所望により、1〜3つの同一または異なる以下の官能基：(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；
Zは、後記から選択され：

I₁、I₂、I₃、I₄、I₅、I₆、I₇およびI₈は、各々独立して、H、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニル、CR₈₁R₈₂OR₈₃、COR₈₄、COOR₈₅またはCONR₈₆R₈₇からなる群から選択され；前記アルキルおよびシクロアルキルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なるシアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C_1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく；ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され；
R₈₁、R₈₂、R₈₃、R₈₄、R₈₅、R₈₆およびR₈₇は、各々独立して、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-6)シクロアルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_4-6)シクロアルケニル、(C_2-6)アルキニルからなる群から選択され；
fおよびgは、H、CN、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
f¹およびg¹は、H、CN,(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このf¹およびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
ここで、
fおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；fおよびg¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；gおよびf¹は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；fおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このjおよびkは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
またさらに、j＋kはC=Oであり；
l、mおよびpは、H、ハロゲン、OH、NR_1aR_2a、(C₁-C₄)アルキル（所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい）、(C₃-C₆)シクロアルキル（所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい）、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂ならびに基Xからなる群から選択され；
nおよびoは、H、F、(C₁-C₄)アルキルおよび(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このnおよびoは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく；
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Yから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Yは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、N R₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
基Y₁は、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Y₂から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく；ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
基Y₂は、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル、基Y₁からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COORおよびCONR₁R₂からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R、R₁、R₂、R_1aおよびR_2aは、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり；前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；このR₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。

からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。

からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。

抗ウイルス作用有効量の1以上の請求項2に記載の式Iの化合物と共に、1以上の医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含む、医薬組成物。

(a) AIDS抗ウイルス剤；
(b) 抗感染剤；
(c) 免疫修飾剤；および
(d) 別のHIVエントリー阻害剤、
からなる群から選択される抗ウイルス作用有効量のAIDS治療剤を更に含む、HIV感染を治療するために有用な、請求項4に記載の医薬組成物。

抗ウイルス作用有効量の式Iの化合物、ならびに1以上の医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を、HIVウイルスに感染した哺乳類に投与することを特徴とする、HIVウイルスに感染した哺乳類の治療方法。

抗ウイルス作用有効量の式Iの化合物を、AIDS抗ウイルス剤；抗感染剤；免疫修飾因子；および別のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択された抗ウイルス作用有効量のAIDS治療剤と組み合わせて、HIVウイルスに感染した哺乳類に投与することを特徴とする、請求項6に記載の方法。