ES2636312T3 - Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH - Google Patents
Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona del grupo que consta de:**Fórmula**
Description
Nombre del fármaco
AS-101 Bropirimina Acemanano CL246,738 FP-21399
Interferón γ
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos Inmunoestimulante de partículas nucleares del VIH IL-2, interleucina 2 IL-2, interleucina 2
IL-2, interleucina 2 (aldesleucina)
Inmunoglobulina intravenosa (humana) IMREG-1 IMREG-2 Imutiol, ditiocarbamato de dietilo Interferón α-2 Metionina-encefalina MTP-PE, tripéptido de muramilo Factor estimulante de colonias de granulocitos Remune rCD4, CD4 humano soluble recombinante Híbridos rCD4-IgG CD4 humano soluble recombinante Interferón α-2a
SK&F106528, T4 soluble Timopentina
Factor de necrosis tumoral, TNF
Clindamicina con primaquina Fluconazol Pastillas de nistatina Ornidyl, eflornitina Isetionato de pentamidina (IM e IV) Trimetoprima Sulfato de trimetoprima Piritrexima Isetionato de pentamidina para inhalación Espiramicina Itraconazol-R51211
Trimetrexato Daunorrubicina Eritropoyetina humana recombinante Hormona del crecimiento humana recombinante Acetato de megestrol
INMUNOMODULADORES
Fabricante
Wyeth-Ayerst Pharmacia Upjohn Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) Wyeth Lederle Labs Fuki ImmunoPharm
Genentech
Genetics Institute Sandoz
Hoechst-Roussel Immunex
Schering-Plough
Rorer
Cetus Hoffman-LaRoche Immunex Chiron
Cutter Biological (Berkeley, CA)
Imreg (Nueva Orleans, LA) Imreg (Nueva Orleans, LA) Merieux Institute Schering Plough TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) Ciba-Geigy Corp. Amgen
Immune Response Corp. Genentech
Biogen Hoffman-LaRoche
Smith Kline Immunobio Io gy Research Institute (Annandale, NJ)
Genentech
Pharmacia Upjohn Pfizer Squibb Corp. Merrell Dow LyphoMed (Rosemont, IL
Burroughs Wellcome Fisons Corporation
Rhone-Poulenc Janssen-Pharm.
Warner-Lambert NeXstar, Sequus Ortho Pharm. Corp.
Serono
Bristol-Myers Squibb
Indicación
Sida Sida avanzado Sida, CRS Sida, sarcoma de Kaposi Bloquea la fusión del VIH con células CD4+ CRS, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral) Sida
Sida
Sida, combinación con AZT
Seropositivo para VIH
Sida, en combinación con AZT Sida, CRS, VIH, en combinación con AZT Sida, aumento del número de células CD4 Sida pediátrico, en combinación con AZT Sida, sarcoma de Kaposi, CRS, LPG Sida, sarcoma de Kaposi, CRS, LPG Sida CRS Sarcoma de Kaposi con AZT, sida Sida, CRS Sarcoma de Kaposi Sida, en combinación con AZT
Inmunotratamiento Sida CRS
Sida, CRS Sida, CRS Síndrome de Kaposi, sida, CRS, en combinación con AZT Infección del VIH Infección del VIH
CRS, en combinación con interferón γ NPC Meningitis criptocócica, candidiasis Prevención de la candidiasis oral NPC Tratamiento de la NPC Antibacteriano Antibanteriano Tratamiento de la NPC Profilaxis de la NPC
Diarrea por criptosporidiosis Histoplasmosis; meningitis criptocócica NPC Sarcoma de Kaposi Anemia grave asociada con el tratamiento con AZT Consunción asociada con el sida, caquexia Tratamiento de la anorexia asociada
BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran síntesis típicas de los compuestos de la invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente a disposición de los expertos en la técnica.
5 Experimentos químicos
Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos:
A menos que se indique lo contrario, los disolventes y reactivos se usaron directamente tal como se obtuvieron de las fuentes comerciales y las reacciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno. La cromatografía rápida en columna se llevó a cabo en gel de sílice 60 (tamaño de partícula de 0,040-0,063; de EM Science). Los espectros de 10 RMN 1H se registraron en un aparato Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz, tal como se indica). Los desplazamientos químicos se indicaron en ppm en la escala δ con respecto a δTMS =
0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los disolventes siguientes: CDCl3 (δH 7,26), CD3OD (δH 3,30) y DMSO-d6 (δH 2,50). Se emplearon los acrónimos estándar para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuarteto), m (multiplete), a (ancho), ap (aparente). La constante
15 de acoplamiento (J) se indica en Hz. Todos los datos de cromatografía líquida (LC) se registraron en un cromatógrafo Shimadzu LC-10AS usando un detector de luz UV-visible SPD-10AV, con los datos de espectrometría de masas (MS) determinados mediante un aparato Micromass Platform para LC en modo de electronebulización.
Procedimiento de HPLC (es decir, aislamiento de compuestos)
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron mediante un 20 sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu LC-8A o LC-10A.
Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos:
Procedimiento típico para preparar derivados amídicos de precursores aminoindólicos
Procedimientos generales:
ACOCOOH intermedios:
25 La preparación de ACOCOOH intermedios se describió en las solicitudes publicadas anteriores (T. Wang y col. WO 2001062255 y T. Wang y col. WO 2002062423). Algunos ejemplos de ACOCOOH se listan a continuación.
Intermedios de arilpiperazinilamidrazona:
Etapa 1: Una disolución de arilaldehído (1 eq.) en MeOH se añadió a una disolución acuosa de NaHSO3 (1-5 eq.), a lo que siguió una amina (1-2 eq.) en MeOH acuoso. La mezcla se enfrió antes de la adición de cianuro (2-10 eq.) en agua. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se añadió éter etílico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MSO4 y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir arilpiperazinacetonitrilo.
- MS (M+Na)+ calculado
- 324,2
- MS (M+Na)+ observado
- 324,1
- Tiempo de retención
- 1,69 min
- Condiciones de LC
- Disolvente A
- 90 % agua -10 % metanol -0,1 % TFA
- Disolvente B
- 10 % agua -90 % metanol -0,1 % TFA
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Tiempo de gradiente
- 2 min
- Tasa de flujo
- 5 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua -metanol -TFA
- Columna
- Xterra MS C18 5 µm, 4,6 x 30 mm
Etapa 2: Una cantidad en exceso de NiO2-H2O o MnO2 (5-100 eq.) se añadió a una disolución de un arilpiperazinacetonitrilo (1 eq.) y una hidrazina N,N-disustituida (5-100 eq.) en THF o DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 1-5 días. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo
10 que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice o mediante un sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimazdu.
- imagen12
- MS (M+H)+ calculado
- 333,2
- MS (M+H)+ observado
- 333,3
- Tiempo de retención
- 1,97 min
- Condiciones de LC
- Disolvente A
- 90 % agua -10 % metanol -0,1 % TFA
- Disolvente B
- 10 % agua -90 % metanol -0,1 % TFA
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Tiempo de gradiente
- 2 min
- Tasa de flujo
- 5 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua -metanol -TFA
- Columna
- XTERRA 4,6 x 30 mm S5
Etapa 3: Un derivado de aril-N-Boc-piperazinilamidrazona se disolvió en una disolución ácida de TFA o HCl en CH2Cl2, éter, dioxano o alcohol. Después de 0,5 a 17 horas, la disolución se concentró al vacío para dar una sal 15 residual que se usó en la etapa siguiente sin purificación. Alternativamente, en caso de que la sal precipitara de la disolución, se filtró y lavó con CH2Cl2, éter, dioxano o alcohol antes de su uso posterior.
- Procedimiento preparativo
- A
- MS (M+H)+ calculado
- 490,2
- MS (M+H)+ observado
- 490,1
- Tiempo de retención
- 1,54 min
- Condiciones de LC
- Disolvente A
- 90 % agua -10 % metanol -0,1 % TFA
- Disolvente B
- 10 % agua -90 % metanol -0,1 % TFA
- % de B inicial
- 0
- % de B final
- 100
- Tiempo de gradiente
- 2 min
- Tasa de flujo
- 4 ml/min
- Longitud de onda
- 220
- Par de disolventes
- Agua -metanol -TFA
- Columna
- PHENOMENEX-LUNA 4,6 x 30 mm S10
- RMN
- RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ ppm
- 2,61-2,75 (s. a., 6H), 3,30-4,61 (m, 8H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Preparación de 1-(4-fluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-(fenilcarbonotioil)piperazin-1il)etano-1,2-diona (2001) y 1-(4-fluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4-((metoxiimino)(fenil) metil)piperazin-1-il)etano-1,2-diona (2002)
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 1: Un matraz de fondo redondo y tres bocas de 100 ml se cargó con BOC-piperazina (2,0 g), carbonato de potasio seco (2,96 g) y CH3CN seco (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y lentamente se le añadió cloruro de benzoílo (1,8 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, antes de diluirla con agua helada (20 ml). El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua (4 x 50 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto 2 (2 g) como producto puro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,49 (s, 9H), 3,45 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H). LCMS: 290,9 (M+H)+. HPLC: 87 % (0,1 % TFA/ACN; columna: C18 BDS, 250 x 4,6 mm).
Etapa 2: A una disolución agitada del compuesto 2 (1,0 g) en THF seco (10 ml) se le añadió el reactivo de Lawesson (2,0 g) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de su concentración. El material crudo se purificó por cromatografía en columna con EtOAc/hexano (1:9) como eluyente para dar el compuesto 3 (1 g) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,48 (s, 9H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H).
Etapa 3: Se añadió TFA (1 ml) a la disolución de la amina protegida con BOC 3 (0,3 g) en CH2Cl2 seco (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron completamente a presión reducida y el material crudo se diluyó con CH2Cl2 (10 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente dio la amina 4 (0,25 g) que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,87 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H). LCMS: 207,1 (M+H)+.
Etapa 4: A una disolución agitada del compuesto 5 (200 mg) en DMF seca (10 ml), se le añadieron la amina 4 (156 mg), TBTU (236 mg) e iPr2NEt (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante un rotavapor. El material crudo se purificó por cromatografía en columna con MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para dar el compuesto 2001 (80 mg) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,72 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 13,10
(s. a., 1H). LCMS: 465,2 (M+H)+. HPLC: 97,4 % (0,1 % TFA/ACN; columna: C18 BDS, 50 x 4,6 mm).
Etapa 5: A una disolución agitada del compuesto 2001 (200 mg) en DMF seca (5 ml) se le añadieron clorhidrato de metoxiamina (71,6 mg), óxido mercúrico (139 mg) y Et3N (0,267 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de eliminar los disolventes a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con NaHCO3 al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró mediante un rotavapor. El material crudo se purificó por cromatografía en columna con MeOH/CHCl3 (0,5:9,5) como eluyente para dar el compuesto 2002 (26 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS: 477,0 (M+H)+. HPLC: 97,93 % (0,1 % TFA/ACN); columna: Hypersil C18 BDS, 4,6 x 50 mm.
Preparación del compuesto 2003 y el compuesto 2004, 1-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3c]piridin-3-il)-2-(4-((metoxiimino)(fenil)metil)piperazin-1-il)etano-1,2-diona:
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 1: A una disolución agitada del compuesto 5 (300 mg) en DMF seca (15 ml) se le añadieron la amina 4 (226 mg), TBTU (350 mg) e iPr2NEt (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de eliminar los disolventes a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaHCO3 al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante un rotavapor. El material crudo se purificó por cromatografía en columna con MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para dar el compuesto 2003 (160 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,50 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,44 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,23 (s, 1H), 12,43 (s. a., 1H). LCMS: 490,0 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución agitada del compuesto 2003 (160 mg) en DMF seca (5 ml) se le añadieron clorhidrato de metoxiamina (54 mg), óxido mercúrico (103 mg) y Et3N (0,27 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de eliminar los disolventes a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con NaHCO3 al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró mediante un rotavapor. El material crudo se purificó por cromatografía en columna con MeOH/CHCl3 (1,0:9,0) como eluyente para dar el compuesto 2004 (16 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,42 (s. a., 1H), LCMS: 503,1 (M+H)+, HPLC: 99,34 % (0,1 % TFA /ACN; columna: Hypersil C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Preparación del compuesto 2005, 1-(4-fluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(4((hidroxiimino)(fenil)metil)piperazin-1-il)etano-1,2-diona:
A una disolución del compuesto 2001 (0,1 g) disuelto en etanol (1 ml), se le añadió hidroxilamina (0,05 ml, al 50 % en peso en agua). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas con agitación vigorosa. El desarrollo de la reacción se monitorizó por TLC. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con metanol y el disolvente se decantó. Este proceso se repitió de dos a tres veces para dejar el compuesto 2005 (1,5 mg) como un sólido blanquecino. LCMS. 463,1 (M+H)+. HPLC: 87 % (0,1 % TFA/ACN); columna: C18 BDS, 250 x 4,6 mm).
Datos biológicos para los ejemplos
- ●
- “µM” indica micromolar;
- ●
- “ml” indica mililitro;
- ●
- “µl” indica microlitro;
- ●
- “mg” indica miligramo.
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados expuestos en la tabla 1 se describen a continuación.
Células:
- ●
- Producción de virus -La línea celular de riñón humano 293T (HEK 293T) se propagó en el medio de Eagle modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) con el 10 % de suero bovino fetal (FBS, Sigma, San Luis, MO). La línea celular de leucemia de linfocitos T humana MT2 (AIDS Research and Reference Reagent Program, n.° de catálogo 237) se propagó en el medio RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) con el 10 % de suero bovino fetal (FBS, Hyclone, Logan, UT).
- ●
- Infección con el virus -Se produjeron virus indicadores infecciosos de un solo ciclo mediante la cotransfección de células HEK 293T con un plásmido que expresaba la cubierta de VIH-1 LAI junto con un plásmido que contenía un ADNc provírico de VIH-1 LAI con el gen de la cubierta sustituido por un gen indicador de luciferasa de luciérnaga (Chen y col., referencia 41). Las transfecciones se realizaron con el reactivo lipofectAMINE PLUS tal como describe el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Procedimiento experimental
1. Las células MT2 se sembraron en placas negras de 384 pocillos a una densidad celular de 5 x 103 células por pocillo en 25 µl de RPMI 1640 con el 10 % del FBS.
- 2.
- El compuesto (diluido en dimetilsulfóxido y medio de cultivo) se añadió a las células en una cantidad de 5 12,5 µl/pocillo, para que la concentración final fuera ≤ 50 nM.
3. A las células sembradas en las placas y el compuesto se añadieron 12,5 µl del virus indicador infeccioso de un solo ciclo en medio de Eagle modificado por Dulbecco con una multiplicidad de infección (MDI) aproximada de 0,01, con lo que resultó un volumen final de 50 µl por pocillo.
- 4.
- Las células infectadas con el virus se incubaron a 37 °C en un incubador de CO2 y se recogieron 72 h después de 10 la infección.
5. La infección vírica se monitorizó midiendo la expresión de la luciferasa en las células infectadas mediante un kit de ensayo del gen indicador de luciferasa (Steady-Glo, Promega, Madison, WI) tal como describe el fabricante. La actividad de luciferasa se cuantificó entonces midiendo la luminiscencia con un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA).
15 6. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado en las células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo el valor determinado de 100.
7. La CE50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antivírica de los compuestos de esta divulgación. La concentración eficaz para el 50 % de inhibición (CE50) se calculó con el programa de ajuste de
20 curvas Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto se generaron las curvas del porcentaje de inhibición calculado con 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE50 para los compuestos se muestran en la tabla 2. La tabla 1 es la clave para los datos de la tabla 2.
Tabla 1. Clave de datos biológicos para CE50
25 Tabla 2
- Número del compuesto
- Estructura Grupo de CE50 de la tabla 1
- 1003
- A
- 2001
-
imagen18 A 0,027 nM
- 2002
- A
- 2004
- A 0,019 nM
- 2005
- A 0,121 nM
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-
imagen1 imagen2 imagen3
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