JP5433690B2

JP5433690B2 - 抗−ｈｉｖ薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン

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Publication number: JP5433690B2
Application number: JP2011516575A
Authority: JP
Inventors: タオ・ワン; 泰次植田; ローレンス・ジー・ハマン; チャン・チョンシン; チウェイ・イン; アリシア・レゲイロ−レン; デイビッド・ジェイ・カリーニ; ジェイコブ・スウィドースキ; リュー・チェン; バリー・エル・ジョンソン; ニコラス・エイ・ミーンウェル; ジョン・エフ・カドウ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-06-25
Filing date: 2009-06-24
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Also published as: US7960406B2; JP2011526283A; US20110212971A1; US20100009993A1; US8124615B2; EP2303876B1; EP2303876A1; CN102131810B; CN102131810A; ES2462403T3; WO2009158394A1

Description

本発明は、薬物特性および生物学的作用（bio-affecting）特性を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法を提供する。とりわけ、本発明は特有の抗ウイルス活性を有するジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン誘導体に関する。さらにとりわけ、本発明は、HIVおよびAIDSの治療において有用な化合物に関する。

HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス１）感染は、2007年末には世界中で推定４５００万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染症が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物には、ヌクレオシド逆転写酵素（RT）阻害剤または認可された単一丸剤の組合せ：ジドブジン（またはAZTまたはレトロビル（登録商標））、ジダノシン（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジン（またはゼリット（登録商標））、ラミブジン（または3TCまたはエピビル（登録商標））、ザルシタビン（またはDDCまたはハイビッド（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはザイアジェン（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（またはビリアード（登録商標））、エムトリシタビン（またはFTC-エムトリバ（登録商標））、コンビビル（登録商標）（3TCとAZTを含有する）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含有する）、エプジコム（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、ツルバダ（登録商標）（ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含有する）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））、およびエファビレンツ（またはサスティバ（登録商標））、アトリプラ（ツルバダ（登録商標）＋サスティバ（登録商標））、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））およびチプラナビル（アプティバス（登録商標））、ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（アイセントレス）、ならびにエントリー阻害剤、例えばエンフビルチド（T-20）（フゼオン（登録商標））およびマラビロク（シーエルセントリ）がある。

これらの薬物のどれも、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際には、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびいくつかの細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。

HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物の新規なサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。BMS-705として以下に示す構造が代表例であるインドールが記載されている公開が開示されている（抗ウイルス性インドールオキソアセチルピペラジン誘導体（Antiviral Indoleoxoacetyl Piperazine Derivatives））。

文献中でBMS-806およびBMS-043と呼ばれている他の２つの化合物は、学術的および特許分野の両方において記載されている。

ヒト臨床試験におけるそれらの特性の何らかの説明が文献に開示されている。

これら３つ全ての構造中にピペラジンアミド（これら３つの構造ではピペラジンフェニルアミド）が存在し、この基がオキソアセチル部分に直接結合していることに留意されたい。オキソアセチル基は、BMS-705中の４−フルオロインドールの３位、およびBMS-806およびBMS-043中の置換アザインドールの３位に結合している。

改良された抗HIV化合物を得る目的で、後の公表文献に、インドールおよびアザインドールについて改変した置換パターンが一部記載された。こうした取り組みの例には、（１）新規な置換インドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体、（２）置換ピペラジニルオキソアセチルインドール誘導体、および（３）置換アザインドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体が含まれる。

これらの基を他のヘテロ環式芳香族化合物もしくは置換ヘテロ環式芳香族化合物または二環式炭化水素で置換することも、実施可能であることが示された。例には、（１）インドール、アザインドールおよび関連ヘテロ環アミドピペラジン誘導体；（２）ビシクロ 4.4.0 抗ウイルス性誘導体；ならびに（３）ジアザインドール誘導体が含まれる。

分子のピペラジンアミド部分に対するごく少数の置換も当技術分野で記載されており、これらの例には（１）いくつかのピペリジンアルケン；（２）いくつかのピロリジンアミド；（３）いくつかのN-アリールまたはヘテロアリールピペラジン；（４）いくつかのピペラジニル尿素；および（５）いくつかのカルボリン含有化合物がある。

このクラスの化合物のプロドラッグを調製するための方法が、Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents（Ueda et al.、2005年2月25日出願の特許文献１または特許文献２または特許文献３）に開示されている。

公開特許文献４（2003年6月11日）では、いくつかのHIV阻害剤を評価するのに有用なアッセイが開示されている。

いくつかの公開特許出願では、ピペラジンベンズアミド阻害剤を用いた併用試験について記載されており、例えば、特許文献５、特許文献６、および特許文献７がある。

このクラスの結合阻害剤の新しい化合物に関する刊行物（非特許文献１）およびもう少し関連が薄い化合物に関する特許出願は、2005年2月24日公開の特許文献８が刊行されている。

公開特許文献９および特許文献１０にも、HIV阻害剤であるピペラジン誘導体について記載されている。HIV結合領域に関する他の参考文献には、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３、特許文献１４、ならびに特許文献１５および特許文献１６がある。文献出典は、非特許文献２である。

米国本出願第11/066,745号米国公開第2005/0209246号 WO2005/090367A1 PCT特許出願WO2003/103607A1 米国公開第2005/0215543号（WO2005/102328A1）米国公開第2005/0215544号（WO2005/102391A1）米国公開第2005/0215545号（WO2005/102392A2） WO2005/016344 特許出願WO2005/016344 WO2005/121094 米国公開第2007/0155702号米国公開第2007/0078141号米国公開第2007/0287712号 WO2007/103456 米国特許第7,348,337号米国特許第7,354,924号

Wang, J. et al., Org. Biol. Chem., 3:1781-1786(2005) J. Med. Chem., 50:6535(2007)

従って、当分野で必要とされているものは、HIV感染に対して有効な、新規のHIV結合阻害化合物およびその組成物である。前述の参考文献に記載の化合物は、以下に記載の本発明の化合物とは構造的に異なる。

（発明の概要）
本発明は、以下の式Iの化合物、それらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば水和物)、それらの医薬製剤、ならびにHIVなどのウイルスに罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Iの化合物、それらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物は、効果的な抗ウイルス薬（とりわけHIVの阻害剤として）である。それらはHIVおよびAIDSの治療において有用である。

本発明の一実施態様は、式I:

［式中、
Aは、式:

からなる群から選択され、
Bは、式:

からなる群から選択され、さらに、
aはH、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群から選択され;
eは、Hであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kは、C=Oであり;
lおよびmは、H、OH、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合している)、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
nおよびoは、H、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基(F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される)で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、COOR、CONR₁R₂および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩に関する。

本発明の別の実施態様は、ウイルス（特に、該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記式Iの化合物および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法に関する。適宜、式Iの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。

本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式Iの化合物および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。

本発明の別の実施態様において、１つ以上の式Iの化合物の製造方法を提供する。

本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。

（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。

（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の１つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。

本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C_1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。

「C₁-C₄フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C₁-C₄アルキルを言う。

「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。

「アリール」もしくは「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する、全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して５-もしくは６-員ヘテロ脂環式環を形成する。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは上記の通りである。

本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、１つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^yから選択される１つ以上であり、ここで、R^xおよびR^yは上記の通りである。

「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1-20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される１つ以上であり、結合して、５-もしくは６-員ヘテロ脂環式環を形成する。

「シクロアルキル」基とは、１つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NR^xR^y（R^xおよびR^yは上記の通りである）から個々に選択される１つ以上である。

「アルケニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。

「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。

「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。

「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。

「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。

「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。

「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。

「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。

「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。

「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。

「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。

「カルボニル」基とは、-C(=O)-R''基を言い、ここでR''は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。

「アルデヒド」基とは、R''が水素であるカルボニル基を言う。

「チオカルボニル」基とは、R''が本明細書に記載の通りである-C(=S)-R''基を言う。

「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基もしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。

「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ₃CC(=O)-基を言う。

「C-カルボキシ」基とは、R''が本明細書に記載の通りである-C(=O)O-R''基を言う。

「O-カルボキシ」基とは、R''が本明細書に記載の通りであるR''C(-O)O-基を言う。

「カルボン酸」基とは、R''が水素であるC-カルボキシ基を言う。

「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ₃基を言う。

「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上記の通りであるZ₃CS(=O)₂-基を言う。

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Zが上記の通りであり、R^xがHまたは(C_1-6)アルキルである、Z₃CS(=O)₂NR^x-基を言う。

「スルフィニル」基とは、R''が(C_1-6)アルキルである-S(=O)-R''基を言う。

「スルホニル」基とは、R''が(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂R''基を言う。

「S-スルホンアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-S(=O)₂NR^XR^Yを言う。

「N-スルホンアミド」基とは、R_xがHまたは(C_1-6)アルキルであるR''S(=O)₂NR_X-基を言う。

「O-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=O)NR^xR^y基を言う。

「N-カルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=O)NR^y基を言う。

「O-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-OC(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-チオカルバミル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xOC(=S)NR^y-基を言う。

「アミノ」基とは、-NH₂基を言う。

「C-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=O)NR^xR^y基を言う。

「C-チオアミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-C(=S)NR^xR^y基を言う。

「N-アミド」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xC(=O)NR^y-基を言う。

「ウレイド」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xC(=O)NR^yR^y2基を言う。

「グアニジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-R^xNC(=N)NR^yR^y2基を言う。

「グアニル」基とは、R^XおよびR^Yが独立してHまたは(C_1-6)アルキルであるR^xR^yNC(=N)-基を言う。

「シアノ」基とは、-CN基を言う。

「シリル」基とは、R''が(C_1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R'')₃を言う。

「ホスホニル」基とは、R^xが(C_1-6)アルキルであるP(=O)(OR^x)₂を言う。

「ヒドラジノ」基とは、R^x、R^y、およびR^y2が独立してHまたは(C_1-6)アルキルである-NR^xNR^yR^y2基を言う。

「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、

を言う。

いずれの隣接する２個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは５-員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形成を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおり置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないことが理解される。

本明細書に開示の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、アンモニウム、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）などの対イオンとの、カルボン酸塩などの酸性基の塩、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)といった適切な有機塩基との塩かもしくは置換低級アルキルアミン(例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンといったヒドロキシル-置換アルキルアミン)との塩か、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図する。

上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル（例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート）などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。

そのようなプロドラッグエステルの例としては、

が挙げられる。

該用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタール（phosphate acetal）およびO-グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、

が挙げられる。

上記のとおり、式I:

［式中、
Aは、式:

からなる群から選択され、
Bは、式:

からなる群から選択され、さらに、
aは、H、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群から選択され;
eは、Hであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kはC=Oであり;
lおよびmは、H、OH、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合している)、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
nおよびoは、H、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基(F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される)で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、COOR、CONR₁R₂および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該アルキルもしくはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩に関する。

より好ましい式Iの化合物としては、A =

であるものが挙げられる。

また、好ましい式Iの化合物としては、B =

であるものも挙げられる。

別の実施態様において、式Iの化合物中のAおよびBの好ましい形態は両方とも、上記のとおりである。

式Iの一部として特に好ましい本発明の化合物としては、以下:

が挙げられる。

上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)に、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、１つ以上のアジュバントを含んでもよい。

従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を治療するための治療方法、および医薬組成物がさらに提供される。該治療には、そのような治療を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の１つ以上の式Iの化合物とともに、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「治療する、治療すること、治療」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。

本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。

懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。

注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。

本発明の化合物は、1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させることができ、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。

本明細書において、本明細書に記載の式Iの化合物とAIDSの治療に有用な１つ以上の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の限定的でない表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
抗ウイルス薬

免疫調節薬

抗感染薬

さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、他のHIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用することができる。かかるHIVエントリー阻害剤の例は、Drugs of the Future, 24(12):1355-1362(1999)；Cell, 9:243-246(Oct. 29, 1999)；ならびにDrug Discovery Today, 5(5):183-194(May 2000)およびMeanwell, N.A. et al., “Inhibitors of the entry of HIV into host cells”, Curr. Op. Drug Disc. Dev, 6(4):451-461(2003)で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。

本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解されよう。

好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互治療である。組合せにおける任意の４番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。通常、300〜600mgの用量を１日１回投与する。これは、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で１日３回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で１日３回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下（１）インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC；（２）インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC；（３）スタブジンおよび3TCおよび/またはジドブジン；（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび141W94および1592U89；（５）ジドブジンおよびラミブジンとのものが含まれる。（ddC、ddIおよびAZTの製造もEP 0 484 071に記載されている。）

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは併せて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。

一般化学(合成方法)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。式Iの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式Iの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する(略語以降)。

略語
以下の略語のうちの１つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
h = 時間
rt = 室温
mol = モル
mmol = ミリモル
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH₂Cl₂ = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウムペルルテナート
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマー担持 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基 = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM = 4-メチルモルホリン
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ヘキサメチルジシラザンナトリウム
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルリチウム
DME = ジメトキシエタン
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
DEBPT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
BOP = ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート

式Iの化合物の製造、化学スキーム
一般的な反応スキームを以下のとおり記載する。

上記の置換基「A」の製造に関して、米国特許第6,476,034号、第6,573,262号、第6,469,006号および第7,354,924号、ならびにWO 2004/004337に記載の方法が有用であり、引用によりその全般が本明細書に援用される。

他の特定の方法は以下の通りである。
B=

の場合、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物:

の製造について、以下のスキーム:
ルート1

ルート2

が有用でありうる。

別の実施態様において、
B=

の場合、以下の化合物:

について、この反応スキーム:

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物

を製造するのに、以下の反応スキーム:
ルート1

ルート2

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物:

の製造について、以下の反応:

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物

の製造について、以下の反応スキーム:

が有用でありうる。

別の実施態様において、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:

を用いてもよい。

別の実施態様において、
B=

の場合、以下の化合物:

について、以下の反応スキーム:

を用いてもよい。

別の実施態様において、以下の化合物:

の製造について、以下の反応:

を用いてもよい。

別の実施態様において、
B=

の場合、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:

を用いてもよい。

別の実施態様において、
B=

の場合、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:
ルート1

ルート2

を用いてもよい。

別の実施態様において、
B=

の場合、以下の化合物:

の製造について、以下の反応スキーム:

を用いてもよい。

以下の実施例は、上記に一般的に述べた式Iの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。

化学
典型的方法、および特定の実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60(0.040-0.063 粒径; EM Scienceから入手)で実施した。¹H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで記録した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した:CDCl₃ (δ_H 7.26)、CD₃OD (δ_H 3.30)、およびDMSO-d₆ (δ_H 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した:s(１重線)、d(２重線)、t(３重線)、q(４重線)、m(多重線)、b(ブロード)、app(見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
LC/MSメソッド(すなわち、化合物同定)
メソッド1:
3分にわたって、開始％B=0, 最終％B=100のグラジエント(ラン後1分収集（1 minutes collected after run）)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 x 50 mm S10
メソッド2:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0 X 50 mm
メソッド3:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ ACN - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ ACN - 0.1％ TFA
カラム: SunFire C18 5u 4.6 x 50 mm
メソッド4:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ ACN - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ ACN - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 x 50 mm S10
メソッド5:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
波長 = 220
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ MeOH - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ MeOH - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 4.6 x 30 mm S10
メソッド6:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
波長 = 220
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 4.6 x 30 mm S10
メソッド7:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 5 mL/分
溶媒A = 5％ ACN - 95％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95％ ACN - 5％ H₂O - 10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: PHENOMENEX（登録商標） 5u C18 4.6 x 30 mm S10
メソッド8:
3分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
メソッド9:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ MeOH - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ MeOH - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 4.6 x 50 mm S10
メソッド10:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント(ラン後1分収集)
波長 = 220
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 5％ H₂O - 95％ MeOH - 0.1％ TFA
溶媒B = 95％ H₂O - 5％ MeOH - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド11:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 30のグラジエント(ラン後1分収集)
波長 = 220
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ MeOH - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ MeOH - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 4.6 x 30 mm S10
メソッド12:
2分にわたって、開始％B = 0, 最終％B = 50のグラジエント(ラン後1分収集)
波長 = 220
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 90％ H₂O - 10％ MeOH - 0.1％ TFA
溶媒B = 10％ H₂O - 90％ MeOH - 0.1％ TFA
カラム: PHENOMENEX（登録商標） LUNA 4.6 x 30 mm S10

プレパラティブHPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 ml)中に希釈し、島津LC-10A自動プレパラティブHPLCシステムにおいて、以下のメソッドを用いて精製した。
プレパラティブHPLCメソッド(すなわち、化合物精製)
精製メソッド: 20分かけて初期グラジエント(40％ B, 60％ A)から最終グラジエント(100％ B, 0％ A)に勾配、3分間ホールド(100％ B, 0％ A)
溶媒A: 10％ MeOH / 90％ H₂O / 0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒B: 10％ H₂O / 90％ MeOH / 0.1％トリフルオロ酢酸
カラム: YMC C18 S5 20x100 mm カラム
検出器波長: 220 nm

実施例A
式1の化合物Aの製造

化合物A-In-2の製造方法:
この化合物は、WO 01/44250においてBryant, H.J.らにより記載された方法によって製造した。

撹拌して冷却した(氷-浴冷却)、CH₂Cl₂(40 mL)中の3-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(A-In-1)(1.00 g)およびK₂CO₃(11.8 g)の懸濁液に、N₂下において、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(2.20 g, Aldrichから)を一度に加えた。冷却浴を取り外し、該混合液を、室温でN₂下において19時間撹拌した。この混合液を、氷-冷却下において、水(40 mL)に注ぎ入れ、有機相を集めた。水相をCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂相を合わせて、水(20 mL)、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。該クルードな残留油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5％ MeOH/CH₂Cl₂)により精製して、表題の化合物A-In-2を無色の油状物として得た。

化合物A1-In-2から化合物A-In-3の製造方法:
トルエン(25 mL)中のA1-In-2(248 mg)および安息香酸ヒドラジド(136 mg)の混合液を、Dean-Stark trapを用いて、24時間還流加熱した。冷却後、該混合液を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5％ MeOH/CH₂Cl₂)により精製した後、Et₂Oから結晶化させて、表題の化合物A-In-3を白色の結晶性物質として得た。

化合物A-In-3から化合物A-In-4の製造方法:
30％ HBr／HOAc中のA1-In-3の混合液(1.7 mL)を室温で3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、水溶液を得て、それをCH₂Cl₂(15 mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10％の、CH₂Cl₂中の10％c-NH₄OH/MeOH)により精製して、A-In-4を白色の固形物として得た。

化合物A-In-4から化合物A1の製造方法:
撹拌した、CH₂Cl₂(2 mL)中のA-In-4(30 mg)およびA-In-5(40 mg)の溶液に、N₂下においてジイソプロピルエチルアミン(31 μL)を加え、該混合液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10％ MeOH/CH₂Cl₂)により精製し、次いでEt₂Oからトリチュレートして、表題の化合物A1をオフホワイト色の結晶性の粉末として得た。
A-InおよびAのキャラクタライズ(表A):
表A

実施例B
式1の化合物Bの製造

3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンからの化合物Bの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFもしくはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下においてエバポレートして除去し、該残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液との間に分配した。水層を、酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して、粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。
B-InおよびBのキャラクタライズ(表B):
表B

実施例C
式1の化合物Cの製造

3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンからの化合物C-In-1の一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFもしくはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下においてエバポレートして除去し、該残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液との間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それを、トリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、C-In-1を得た。

化合物C-In-1からの化合物Cの一般的な製造方法:
塩基(例えば、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOK、t-BuONa)の存在もしくは非存在で、C-In-1(1当量)、ボロン剤もしくはスタンナン剤(1-10当量)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド)(0.05-1当量)を、DMFもしくはジオキサン中にて、水の存在もしくは非存在で合わせた。該反応液を、密閉した管の中で100℃〜200℃に加熱したか、またはマイクロ波シンセサイザで20分〜72時間処理した。該混合液をMeOHで希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、トリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Cを得た。
C-InおよびCのキャラクタライズ(表C):
表C

実施例D
式1の化合物Dの製造

化合物D-In-1から化合物Dの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、D-In-1(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を、室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を、酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。
Dのキャラクタライズ(表D):
表D

実施例E
式1の化合物Eの製造

化合物E-In-1から化合物E-In-2の一般的な製造方法:
丸底フラスコに、E-In-1(1当量)、CH₂Cl₂、メシチレンおよび塩化スズ(IV)(0.3当量)を充填した。該混合液を還流した後、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(2当量)をゆっくりと加えた。該反応液を2 - 3日間還流した。該反応液をCH₂Cl₂で希釈し、活性炭により濾過し、該濾液をエバポレートして固形物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、E-In-2を得た。

化合物E-In-2から化合物E-In-3の一般的な製造方法:
丸底フラスコに、E-In-2(1当量)、CCl₄およびN-ブロモスクシンイミド(1当量)を充填した。該溶液を30分間還流した後、冷却した。該CCl₄溶液をデカンテーションして茶色の固形物を除き、エバポレートした。残渣をトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、E-In-3を得た。

化合物E-In-3から化合物E-In-4の一般的な製造方法:
塩基(例えば、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOK、t-BuONa)の存在もしくは非存在で、E-In-3(1当量)、ボロン剤もしくはスタンナン剤(1-10当量)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド)(0.05-1当量)を、DMFもしくはジオキサン中において、水の存在もしくは非存在で、合わせた。該反応液を、密閉した管の中で100℃〜200℃に加熱したか、またはマイクロ波シンセサイザで20分〜72時間処理した。該混合液をMeOHで希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、HPLCもしくは再結晶化により精製して、化合物E-In-4を得た。

化合物E-In-4から化合物E-In-5の一般的な製造方法:
E-In-4を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)溶液もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を、室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、E-In-5を得た。

化合物E-In-5から化合物Eの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、E-In-5(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFもしくはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルならびに5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。
E-InおよびEのキャラクタライズ(表E):
表E

実施例F
式1の化合物Fの製造

3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジンから化合物F-In-1の一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFもしくはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下でエバポレートして除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。

化合物F-In-1から化合物Fの一般的な製造方法:
塩基(例えば、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOK、t-BuONa)の存在もしくは非存在で、F-In-1(1当量)、ボロン剤もしくはスタンナン剤(1-10当量)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド)(0.05-1当量)を、DMFもしくはジオキサン中において、水の存在もしくは非存在で、合わせた。該反応液を、密閉した管の中で100℃〜200℃に加熱したか、またはマイクロ波シンセサイザで20分〜72時間処理した。該混合液をMeOHで希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、HPLCもしくは再結晶化により精製して、化合物Fを得た。
F-InおよびFのキャラクタライズ(表F):
表F

実施例G
式1の化合物Gの製造

化合物E-In-4から化合物G-In-1の一般的な製造方法:
丸底フラスコに、アセトニトリル、2-プロパノール、E-In-4(1当量)およびN-クロロスクシンイミドもしくはN-ブロモスクシンイミド(1.05当量)を充填した。該反応液を窒素下において0.25時間還流した。該反応液を、エーテルで希釈し、水で洗浄した後食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させて、エバポレートし、乳白色の粉末を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。

化合物G-In-1から化合物G-In-2の一般的な製造方法:
G-In-1を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、G-In-2を得た。

化合物G-In-2から化合物Gの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、G-In-2(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFもしくはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFもしくはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルならびに5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。
G-InおよびGのキャラクタライズ(表G):
表G

実施例H
式1の化合物Hの製造

化合物H-In-1から化合物H-In-2の一般的な製造方法:
銅か、CuBrか、CuClか、もしくはCuIを、密閉した管中において、メタノール溶液(0.5 - 4N)中のH-In-1およびナトリウムメトキシドの混合液に加えた。該反応混合液を、100 - 150℃に30分〜18時間加熱した。次いで、1N HClを加えてpH値を7に調整した。該溶液を、EtOAcか、エーテルか、またはジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させた。減圧下で濃縮して残渣を得て、シリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、H-In-2を得た。

化合物H-In-1から化合物H-In-4の一般的な製造方法:
[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)ニッケル(II)クロリドを、封をした管中において、トルエン中のH-In-1および2N トリメチルアルミニウムの混合液に加えた。該反応混合液を、100 - 150℃に30分〜18時間加熱した。次いで、1N HClを加えてpH値を7に調整した。該溶液を、EtOAcか、エーテルか、またはジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させた。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、H-In-4を得た。

化合物H-In-2またはH-In-4からの化合物H-In-3またはH-In-5の一般的な製造方法:
H-In-2またはH-In-4を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)またはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーまたはHPLCにより精製して、H-In-3またはH-In-5を得た。

化合物H-In-3またはH-In-5から化合物Hの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、H-In-3またはH-In-5(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去して、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。
H-InおよびHのキャラクタライズ(表H):
表H

実施例I
式1の化合物Iの製造

ピラジン-2-アミンから化合物I-In-1の製造方法:
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン(1当量)をピラジン-2-アミン(1当量)／ジオキサン溶液に加え、該混合液を40 - 110℃で20時間加熱した。固形物が形成され、それを濾過により集め、EtOAcで２回洗浄した。この固形物を、イソプロパノール中で3時間還流加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。水相を、酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、I-In-1を含有する固形物を得た。この物質は、トリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製するか、あるいはさらなる精製は行わずに用いることができた。

化合物I-In-1から化合物I-In-2の製造方法:
2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、I-In-1を含有する粗物質を、MeOH中に溶解させ、Pd/Cおよび水素を用いて、1atmの圧にて処理した。該混合液を室温で2時間撹拌した。反応液をパールシェイカー（Parr shaker）反応器に移し入れ、50psi下において20時間維持した。溶液をセライト（登録商標）により濾過し、触媒を除去し、減圧濃縮した。2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、I-In-2を含有する残渣は、トリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製するか、あるいはさらなる精製は行わずにそのまま用いることができた。

化合物I-In-2から化合物I-In-3の製造方法:
2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(1当量)、ヒューニッヒ塩基(1 - 20当量)およびBOC₂O(1 -5当量)の溶液を、CH₂Cl₂中で室温にて1 - 20時間撹拌した。容積を減圧で半分に減らし、次いで該溶液を酢酸エチルおよび0.5N HCl間に分配した。水相をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、I-In-3を得た。

化合物I-In-3から化合物I-In-4の製造方法:
I-In-3(1当量)／クロロホルムを0℃に冷却し、臭素(1当量)をゆっくりと加えた。該反応液をこの温度で30分間撹拌し、次いで室温で1.5時間置いた。臭素(1当量)を加え、2時間撹拌を続けた。該反応液を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、シリカゲル(ヘキサン-10％EtOAc/ヘキサン)で精製して、I-In-4を得た。

化合物I-In-4から化合物I-In-5の一般的な製造方法:
塩基(例えば、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOK、t-BuONa)の存在もしくは非存在で、I-In-4(1当量)、ボロン剤もしくはスタンナン剤(1-10当量)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド)(0.05-1当量)を、DMFもしくはジオキサン中において、水の存在もしくは非存在で、合わせた。該反応液を、密閉した管の中で100℃〜200℃に加熱したか、またはマイクロ波シンセサイザで20分〜72時間処理した。該混合液をMeOHで希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、HPLCもしくは再結晶化により精製して、I-In-5を得た。

化合物I-In-5から化合物I-In-6の一般的な製造方法:
I-In-5を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、I-In-6を得た。

化合物I-In-6から化合物Iの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、I-In-6(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それを、トリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Iを得た。
I-InおよびIのキャラクタライズ(表I):
表I

実施例J
式1の化合物Jの製造

化合物J-In-1から化合物J-In-2の製造方法:
撹拌した、4, 7-ジメトキシアザインドール(1当量)／アニソール溶液に、オキシ臭化リン（phosphorus oxybromide）(1当量)を数回に分けて加え、該反応混合液をゆっくりと120℃に加熱した。反応混合液を120℃で約18時間撹拌した。次いで、該反応混合液を10℃に冷却し、氷-水混合物でゆっくりとクエンチした。得られた混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、60-120シリカゲルおよび溶出剤として15％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、J-In-2を得た。

化合物J-In-2から化合物J-In-3の製造方法:
撹拌した塩化アルミニウム(4当量)／乾燥ジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下において、J-In-2(1当量)を数回に分けて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、撹拌した塩化アルミニウム(6当量)／乾燥ジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下においてメトキシオキサリルクロリド(3当量)を滴下した。該反応混合液を、室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合液を、上記の反応混合液に約30分間ゆっくりと加え、室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、酢酸アンモニウム溶液を用いてクエンチし、pH-7にした。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、60-120シリカゲルおよび溶出剤として25％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、J-In-3を得た。

化合物J-In-3から化合物J-In-4の一般的な製造方法:
J-In-3(1当量)を、THF/水もしくはアセトン/水混合液(1:1)、LiOHもしくはNaOHもしくはK₂CO₃(2 - 10当量)中に溶解させ、該反応液を室温で20時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該混合液を、希HClを用いて酸性化した(pH〜6)。得られた固形物を(J-In-4)濾過し、乾燥させ、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。

化合物J-In-4から化合物J-In-5の一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、J-In-4(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を酢酸エチルならびに5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、J-In-5を得た。

化合物J-In-5から化合物Jの一般的な製造方法:
塩基(例えば、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOK、t-BuONa)の存在もしくは非存在で、J-In-5 (1当量)、ボロン剤もしくはスタンナン剤(1-10当量)およびパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド)(0.05-1当量)を、DMFもしくはジオキサン中において、水の存在もしくは非存在で、合わせた。該反応液を、密閉した管の中で100℃〜200℃に加熱したか、またはマイクロ波シンセサイザで20分〜72時間処理した。該混合液をMeOHで希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、HPLCまたは再結晶化により精製して、化合物Jを得た。
J-InおよびJのキャラクタライズ(表J):
表J

実施例K
式1の化合物Kの製造

化合物K-In-1から化合物K-In-2の一般的な製造方法:
K-In-1(1当量)、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaCO₃、Na₃PO₄、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄、Et₃N、iPr₂NEt、t-BuOKもしくはt-BuONaから選択される塩基(1-10当量)、Cu、CuCl、CuBrもしくはCuIから選択される銅剤(0.01-2当量)、(1R,2R)-ジアミノメチルシクロヘキサン(0.02-4当量)、および臭化アリールもしくはヨウ化アリール(1-5当量)を、密閉可能なフラスコ中で合わせた。該混合液を1,4-ジオキサンで希釈した。該フラスコをN₂でフラッシュし、密閉し、100℃に2-24時間加熱した。該混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドにより濾過し、固形物を除去した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、K-In-2を得た。

化合物K-In-2から化合物K-In-3の一般的な製造方法:
K-In-2を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、K-In-3を得た。

化合物K-In-3から化合物Kの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、K-In-3(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Kを得た。
K-InおよびKのキャラクタライズ(表K):
表K

実施例L
式1の化合物Lの製造

3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから化合物L-In-1の一般的な製造方法:
3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1当量)およびヒドラジン(1 - 2当量)をエタノール中で混合した。該反応混合液を115℃で16時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは島津自動プレパラティブHPLCシステムを用いて精製し、L-In-1を得た。

化合物L-In-1から化合物L-In-2の一般的な製造方法:
L-In-1を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製して、L-In-2を得た。

化合物L-In-2から化合物Lの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、L-In-2(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Lを得た。
L-InおよびLのキャラクタライズ(表L):
表L

実施例M
式1の化合物Mの製造

4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンから化合物M-In-1の一般的な製造方法:
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(1当量)をCH₂Cl₂中に溶解させ、TEA(2-10当量)、BOC-無水物(2当量)および触媒量のDMAP(0.01-1当量)で処理して、該混合液を室温で1-7日間撹拌した。該反応混合液を1N HClでクエンチし、次いでCH₂Cl₂で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。上記の両方のdiboc-位置異性体を含む粗生成物をMeOH中に溶解させ、アンモニア／MeOHで処理し、該混合液を60℃で2-8時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、M-In-1を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製した。クルードなM-In-1は、いずれの精製も行わずにさらなる反応に用いることができた。

化合物M-In-1から化合物M-In-2の一般的な製造方法:
M-In-1(1当量)、ボロン酸(1-5当量)、ピリジン(0.01-5当量)、Cu(OAc)₂、(0.01-2当量)およびモレキュラーシーブ(4A)を、CH₂Cl₂中において室温にて、開放して（with open air）1-10日間撹拌した。該反応混合液を濾過して固形物を除去し、該濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをHPLCにより精製して、M-In-2を得た。

化合物M-In-2から化合物M-In-3の一般的な製造方法:
M-In-2を、TFA／ジクロロメタン(1％〜100％)もしくはHCl／エーテル(2N)溶液に加えた。該反応混合液を室温で30分〜18時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製してM-In-3を得た。

化合物M-In-3から化合物Mの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、M-In-3(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Mを得た。
M-InおよびMのキャラクタライズ(表M):
表M

実施例N
式1の化合物Nの製造

ピラジン-2-イルメタンアミンから化合物N-In-1の一般的な製造方法:
DMF中の2-(アミノメチル)ピラジン塩酸塩(1当量)[Dhar, T.G.M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 5019-5024 (2007)によって記載されたとおりに製造した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2-10当量)の溶液に、25℃で、塩化アロイル(1-2当量)を加え、該混合液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。該溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出: 0-50％酢酸エチル/塩化メチレン)により、N-In-1を得た。

化合物N-In-1から化合物N-In-2の一般的な製造方法:
N-In-1(1当量)／トルエンの懸濁液に、室温で、オキシ塩化リン(1-10当量)を滴下した。得られた混合液を2.5時間還流加熱した。室温に冷却した後、該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離した。水相を、無水炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpH 7に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出: 0-5％イソプロパノール/クロロホルム)により、N-In-2を得た。

化合物N-In-2から化合物N-In-3の一般的な製造方法:
メタノール中のN-In-2(1当量)および20％水素化パラジウム炭素(0.01-0.5当量)の混合液を、水素ガス下(1.00 atm)において、26時間、25℃にて撹拌した。該反応混合液を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮してN-In-3を得た。

化合物N-In-3から化合物Nの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、N-In-3(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)を、DMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製し、化合物Nを得た。
N-InおよびNのキャラクタライズ(表N):
表N

実施例O
式1の化合物Oの製造

ピペラジン-2-カルボン酸から化合物O-In-1の一般的な製造方法:
３ツ口丸底フラスコに、ピペラジン-2-カルボン酸二塩酸塩(1当量)、塩化銅(II)(1.1当量)および水を充填した。該反応混合液を約2時間還流し、それをセライト（登録商標）ベッドにより濾過した。濃い青色の濾液を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム(3.7当量)を該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応混合液を0℃で30分間撹拌し、クロロギ酸ベンジル(1.5当量)を該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応の進行をTLCによりモニタリングした。出発物質が消費された後、該反応混合液を濾過し、淡い青色の固形物を、冷たい水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。淡い青色の該固形物を水に溶解させ、濃塩酸を加えた。この溶液に、H₂Sガスを、室温にて撹拌しながら1時間パージした。窒素を30分間パージすることにより、過剰量のH₂Sガスを除去した。該反応混合液をセライト（登録商標）ベッドにより濾過し、1.5N HClで洗浄した。無色の濾液を濃縮し、目的のO-In-1を得た。

化合物O-In-1から化合物O-In-2の一般的な製造方法:
３ツ口丸底フラスコに、O-In-1(1当量)、水酸化ナトリウム(2当量)およびアセトニトリルを充填した。該反応混合液を0℃に冷却し、Boc無水物(1当量)を該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応の進行を、TLCによってモニタリングした。出発物質が消費された後、該反応混合液を石油エーテルで洗浄した。水層をクエン酸でpH〜6に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、O-In-2を得た。

化合物O-In-2から化合物O-In-3の一般的な製造方法:
３ツ口丸底フラスコに、O-In-2(1当量)、トリエチルアミン(2当量)および乾燥ジクロロメタンを、窒素雰囲気下において充填した。該反応混合液を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(1.3当量)を該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応混合液を-10℃で30分間撹拌し、-30℃にさらに冷却した。アンモニアガスを該反応混合液中に-30℃で30分間パージした。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後、氷-冷水を反応混合液に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、60-120 シリカゲルおよび溶出剤としてクロロホルム/メタノール(6％)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、O-In-3を得た。

化合物O-In-3から化合物O-In-4の一般的な製造方法:
３ツ口丸底フラスコに、O-In-3(1当量)／乾燥THFを、窒素雰囲気下において充填した。該反応混合液を0℃に冷却し、ボラン-ジメチルスルフィド(4当量)を該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後、メタノールを該反応混合液に非常にゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌し、エバポレートして揮発性物質を除去した。残渣をジクロロメタンおよび氷冷水中に溶解させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を60-120 シリカゲルおよび溶出剤としてクロロホルム/メタノール(10％)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、O-In-4を得た。

化合物O-In-4から化合物O-In-5の一般的な製造方法:
乾燥メタノール中に溶解させたO-In-5に、過剰量のメタノール性HClを0℃で加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で完全に除去し、O-In-5をHCl塩として得て、それをいずれの精製も行わずにさらなる反応に用いた。

化合物O-In-5から化合物O-In-6の一般的な製造方法:
乾燥トリエチルアミン中に溶解したO-In-5(1当量)に、チオベンズアミド(2当量)を加えた。該反応混合液を3時間、100℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で完全に除去し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて食塩水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させて、エバポレートした。粗生成物を、60-120 シリカゲルおよび溶出剤としてクロロホルム/メタノール(8％)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、O-In-6を得た。

化合物O-In-6から化合物O-In-7の一般的な製造方法:
パラジウム炭素(0.01-0.5当量)を、O-In-6(1当量)／乾燥メタノール溶液に、窒素雰囲気下において加えた。該反応混合液を、水素雰囲気下において、2kg圧で16時間撹拌した。反応の完了後、該反応混合液をセライト（登録商標）ベッドにより濾過し、メタノールで繰り返し洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、O-In-7を得た。

化合物O-In-7から化合物Oの一般的な製造方法:
2-ケト酸(1当量)、O-In-7(1 - 5当量)、カップリング剤(TBTU、DEPBTもしくはBOP)(1 - 5当量)およびヒューニッヒ塩基(1- 100当量)をDMFまたはTHF中で合わせた。該混合液を室温で17時間撹拌した。DMFまたはTHFを減圧下でエバポレートにより除去し、残渣を、酢酸エチルと、5 - 10％ Na₂CO₃または5％ NaHCO₃もしくはNH₄Cl水溶液間に分配した。水層を酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて無水MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮して粗生成物を得て、それをトリチュレートか、再結晶化か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーか、または島津自動プレパラティブHPLCシステムにより精製して、化合物Oを得た。
O-InおよびOのキャラクタライズ(表O):
表O

実施例に対する生物学的データ
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
表１〜２で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。
細胞：
・ウイルス産生−ヒト胎児由来腎臓細胞株、293Tを、10％ウシ胎仔血清（FBS、Sigma、米国ミズーリ州St. Louis）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）で増殖させた。
・ウイルス感染−HIV-1受容体CD4を発現するヒト上皮細胞株、HeLaを、10％ウシ胎仔血清（FBS、Sigma、米国ミズーリ州St. Louis）を含有し、0.2mg/mLのジェネテシン（登録商標）（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）で増殖させた。
・ウイルス−ヒト胎児由来腎臓293細胞を、HIV-1エンベロープDNA発現ベクターと、エンベロープ欠失突然変異およびHIV-1 nef配列の代わりに挿入したルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するプロウイルスcDNAで同時形質移入することによって、単回（single-round）感染性レポーターウイルスを得た（Chen et al., Ref. 41）。形質移入は、製造業者（Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad）によって記載されているようにリポフェクトアミンプラス試薬を用いて行った。
実験手順：
１．HeLa CD4細胞を、10％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地100μl中1×10⁴細胞／ウェルの細胞密度で、96ウェルプレートに播き、終夜インキュベートした。
２．化合物をジメチルスルホキシド溶液2μlで加え、最終アッセイ濃度が≦10μMになるようにした。
３．次いで単回感染性レポーターウイルスを含むダルベッコ変法イーグル培地100μlを、播いた細胞および化合物におおよその感染多重度（MOI）0.01で加え、各ウェル当たり200μlの最終容量となった。
４．ウイルス感染した細胞は、CO₂インキュベーター中において37℃でインキュベートし、感染の72時間後に回収した。
５．製造業者（Roche Molecular Biochemicals、米国インディアナ州Indianapolis）によって記載されている通り、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキットを用いて感染した細胞中のウイルスDNAからのルシフェラーゼ発現を測定することによって、ウイルス感染をモニターした。感染した細胞の上清を除去し、各ウェル当たり溶解バッファー50μlを加えた。15分後、各ウェル当たり、新たに再構成したルシフェラーゼアッセイ試薬50μlを加えた。次いで、Wallac MICROBETA（登録商標）シンチレーションカウンターを用いてルミネセンスを測定することによって、ルシフェラーゼ活性を定量した。
６．各化合物の存在下で感染した細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを、化合物の不在下で感染した細胞で認められるルシフェラーゼ発現のパーセンテージとして定量し、こうして決定した値を100から引くことによって、各化合物のパーセント阻害を計算した。
７．EC₅₀は、本開示の化合物の抗ウイルス効力を比較するための方法を提供する。50％阻害有効濃度（EC₅₀）は、マイクロソフトエクセルXlフィットカーブフィッティングソフトウェア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting software）で計算した。各化合物において、４パラメータロジスティックモデル（モデル205）を用いることによって10個の異なる濃度で計算したパーセント阻害からカーブを作成した。化合物のEC₅₀データを表２に示す。表１は、表２のデータのキーである。
結果
表1
EC₅₀についての生物学的データキー

表2

前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。

Claims

式I:

［式中、
Aは式:

からなる群から選択され、
Bは式:

からなる群から選択され、さらに、
aは、H、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され;
bおよびcは、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
dは、H、ハロゲン、メトキシおよび群Cからなる群から選択され;
eは、Hであり;
fおよびgは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
fおよびgは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
hおよびiは、H、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該アルキルまたはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個のの置換基で適宜置換されており;あるいは、
hおよびiは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;
jおよびkは、H、F、(C₁-C₄)アルキル、および(C₃-C₆)シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;あるいは、
jおよびkは、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができ;あるいは、
j + kは、C=Oであり;
lおよびmは、H、OH、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、OR、ハロゲン(炭素のみに結合している)、OR、NR₁R₂、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
nおよびoは、H、１から３個の置換基（F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される）で適宜置換された(C₁-C₄)アルキル、１から３個の置換基(F、OH、OR、NR₁R₂、COOR、もしくはCONR₁R₂から選択される)で適宜置換された(C₃-C₆)シクロアルキル、COOR、CONR₁R₂および群Dからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Cは、COOR、CONR₁R₂、および群Dからなる群から選択され;
群Dは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは独立して、１から３個の同一もしくは異なるハロゲンかまたは群Eから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され;
群Eは、OH、OR、NR₁R₂、CN、COOR、CONR₁R₂、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、F、OH、OR、N R₁R₂、COOR、およびCONR₁R₂の群から選択される１から３個の置換基で適宜置換されており;
R、R₁およびR₂は、独立して、H、(C₁-C₄)アルキル、(C₃-C₆)シクロアルキル基であり;あるいは、R₁およびR₂は、炭素、酸素、窒素もしくは硫黄原子によって結合して環を形成することができる］
の化合物、および医薬的に許容されるその塩。
A=

である、請求項1に記載の化合物。
B=

である、請求項1に記載の化合物。
B=

である、請求項2に記載の化合物。
式:

からなる群から選択される化合物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項１に記載の式Iの化合物を含む、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項２に記載の式Iの化合物を含む、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項３に記載の式Iの化合物を含む、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項４に記載の式Iの化合物を含む、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とともに、抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項５に記載の式Iの化合物を含む、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための医薬組成物。
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染薬;
(c)免疫調節薬;および
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬をさらに含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための、請求項６に記載の医薬組成物。
抗ウイルス有効量の請求項１に記載の式Iの化合物、ならびにAIDS抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、および別のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を組み合わせて含有する、哺乳動物におけるHIVによる感染症の治療のための剤であって、該AIDS治療薬を請求項１に記載の式Iの化合物の投与の前、同時、または後で該哺乳動物に投与することを特徴とする、該剤。
請求項１に記載の式I:

の化合物の製造方法であって、化合物

を、触媒の存在下において、Ar-B(OH)₂およびAr-SnBu₃からなる群から選択される試薬と反応させて化合物

を得ること、およびその後、H⁺の存在下において該化合物を酸性化して化合物

を得ること、さらにその後、TBTU、DEBPTもしくはBOPの存在下において該化合物を化合物

と反応させて化合物

を得ることを含む、該方法。
前記触媒がパラジウムである、請求項１３に記載の方法。