JP2016515580A - Hiv結合阻害剤としての2−ケトアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2013年3月27日に提出した米国仮出願番号第61/805,642号の優先権を主張するものであり、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬および生体に及ぼす特性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供するものである。特に、本明細書の発明は、HIV結合阻害剤として、独特な抗ウイルス活性を有する2-ケトアミド誘導体、これらの化合物を製造するための方法ならびにこれらの化合物を含有する組成物に関する。
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染は、2010年末には世界中で推定4500〜5000万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例の数は急速に増えている。2005年には、新規に約500万人の感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤;ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル(登録商標))、ジダノシン(またはヴァイデックス(登録商標))、スタブジン(またはゼリット(登録商標))、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル(登録商標))、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド(登録商標))、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード(登録商標))、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ(登録商標));非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン(登録商標))、デラビルジン(またはレスクリプター(登録商標))、エファビレンツ(またはサスティバ(登録商標))、エトラビリン(インテレンス(登録商標))およびリルピビリン(EDURANT(登録商標))ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))およびチプラナビル(アプティバス(登録商標))ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン(登録商標))およびマラビロク(シーエルセントリ(登録商標))が挙げられる。いくつかの単一丸剤の組合せも認可されており、これには、コンビビル(登録商標)(ラミブジンおよびジドブジンを含む)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ジドブジンおよびラミブジン)、エピジコム(登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含む)、トルバダ(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマレートおよびエムトリシタビンを含む)、アトリプラ(登録商標)(エファビレンツ、エムトリシタビンおよびテノホビルジイソプロキシルフマレートを含む)およびコムプレラ(登録商標)(エムトリシタビン、リルピビリンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)が挙げられる。
本発明は、以下の式Iの化合物、その医薬的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)、その医薬製剤ならびに、ウイルス(例えばHIV)に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Iの化合物、その医薬的に許容される塩および/または溶媒和物は、有効な抗ウイルス薬(とりわけ、HIVの阻害剤として)である。それらは、HIVおよびAIDSの治療に有用である。
からなる群から選択され、ここで
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、QおよびEからなる群から選択され;
Bは、-C(=NR46)(R47)、C(O)NR40R41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)アルキルNR40R41、(C1-6)アルキルCOOR8bからなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン類または基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式系であって、これは単環式系については3〜7個の環原子および縮合二環式系においては12個までの原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、3〜7員単環式環であって、これは環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されていてもよい;
Qは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、またはC(O)NR55R56、ヒドロキシ、シアノおよびXR57からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
Eは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により、独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)アルキルおよびSO2Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;
Fは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR42C(O)-アリール、-NR42C(O)-ヘテロアリール、-NR42C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR42S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR42S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR42S(O)2-アリール、-NR42S(O)2-ヘテロアリール、-NR42S(O)2-ヘテロ脂環式、S(O)2(C1-6)アルキル、S(O)2アリール、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)アルキルC(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)アルキルNR42R43、COOR54および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲンで、または基Gから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
Gは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR48C(O)-(C1-6)アルキル、-NR48C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR48C(O)-アリール、-NR48C(O)-ヘテロアリール、-NR48C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR48S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR48S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR48S(O)2-アリール、-NR48S(O)2-ヘテロアリール、-NR48S(O)2-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR48R49、(C1-6)アルキルC(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54'、(C1-6)アルキルNR48R49、COOR54および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
R7は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、または基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、R8a、R8bに対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子および二環式系においては10個までの原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
R8は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり;各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R8bは、水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Xは、CR1R2、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
R40およびR41は、独立して、後記:
(a)水素;
(b)(C1-6)アルキルまたは(C3-7)シクロアルキル;これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ならびに
(c)(C1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式、
からなる群から選択されるか;あるいは
R40およびR41は、それらに結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;R40およびR41に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される;
但し、BがC(O)NR40R41である場合、少なくとも1つのR40およびR41は、基(a)または(b)から選択されない;
R42およびR43は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか;または、
R42およびR43は、それらに結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、または基Gまたは種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;R42およびR43に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり;
R46は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C1-6)アルキル、OR57およびNR55R56からなる群から選択され;
R47は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R48およびR49は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R50は、H、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なる(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R54は、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R54’は、(C1-6)アルキルであり;
R55およびR56は、独立して、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R57は、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;
A1およびA2は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(=ND7)D8、C(=ND9)ND10D11から選択され;
A1およびA2は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく;
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10およびD11は、各々独立して、H、C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルからなる群から選択され;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される;但し、前記C3-C20アルケニルの炭素-炭素二重結合または前記C3-C20アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10およびD11が結合する窒素との結合点ではない;前記C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルは、所望により、後記官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドの1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;
Zは、
Zは、
からなる群からも選択され;
fおよびgは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
hおよびiは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
jは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
lは、水素、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、各々独立して、所望により、基Uから選択される1〜3つの同一または異なる化学基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
mは、H、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよく)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xからなる群から選択され;
n、o、p、q、r、s、tおよびuは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このn、o、p、q、r、s、tおよびuは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
uおよびvは、H、OH、NR1aR2a、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xからなる群から選択され;
X1は、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜3つの同一または異なる基Yから選択される置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Uは、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42R43、-C(O)NR42R243、モルホリノ、ニトロ、-S(C1-6)アルキル、-SPh、NR42S(O)2-アルキル、ピペラジニル、N-Meピペラジニル、(CH2)nCOOR54および-CONR42R43からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、ヘテロアリールまたはフェニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜3つのメチル基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dからなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Yは、OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R、R1、R2、R1aおよびR2aは、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基であり;前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
R3およびR4は、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基である]
の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)に関する。
本発明の化合物は、不斉中心を有しており、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
本願明細書において別段の記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、また、以下の意味を有するものとする。
からなる群から選択され;
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、QおよびEからなる群から選択され;
Bは、-C(=NR46)(R47)、C(O)NR40R41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)アルキルNR40R41、(C1-6)アルキルCOOR8bからなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択された1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環式系については3〜7個の環原子を含有し、縮合二環式系においては12個までの原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は3〜7員単環式環であって、環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されてもよい;
Qは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンで、またはC(O)NR55R56、ヒドロキシ、シアノおよびXR57からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
Eは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により、独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)アルキルおよびSO2Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよい;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;
Fは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR42C(O)-アリール、-NR42C(O)-ヘテロアリール、-NR42C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR42S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR42S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR42S(O)2-アリール、-NR42S(O)2-ヘテロアリール、-NR42S(O)2-ヘテロ脂環式、S(O)2(C1-6)アルキル、S(O)2アリール、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)アルキルC(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)アルキルNR42R43、COOR54 、および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Gから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される;
Gは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR48C(O)-(C1-6)アルキル、-NR48C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR48C(O)-アリール、-NR48C(O)-ヘテロアリール、-NR48C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR48S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR48S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR48S(O)2-アリール、-NR48S(O)2-ヘテロアリール、-NR48S(O)2-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR48R49、(C1-6)アルキルC(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54'、(C1-6)アルキルNR48R49、COOR54および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される;
R7は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、R8a、R8bに対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子を含有し、二環式系において10個までの原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
R8は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり;各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R8bは、水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Xは、CR1CR2、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
R40およびR41は、独立して、
(a)水素;
(b)(C1-6)アルキルまたは(C3-7)シクロアルキル;これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜2つの同一または異なる基Fまたは種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ならびに
(c)(C1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式、
であるか;あるいは、
R40およびR41は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;R40およびR41に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;但し、BがC(O)NR40R41である場合、R40およびR41の内の1つは基(a)または(b)から選択されない;
R42およびR43は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか;あるいは、R42およびR43は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜2つの同一または異なる基Gまたは種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される置換基で置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれであってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;R42およびR43に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり;
R46は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C1-6)アルキル、OR57およびNR55R56からなる群から選択され;
R47は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R48およびR49は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R50は、H、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により1〜3つの同一または異なる(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式のいずれかであってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R54は、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R54’は、(C1-6)アルキルであり;
R55およびR56は、独立して、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R57は、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;
A1およびA2は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(=ND7)D8、C(=ND9)ND10D11から選択される;
A1およびA2は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく;
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10およびD11は、各々独立して、H、C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルからなる群から選択され;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される;但し、前記C3-C20アルケニルの炭素-炭素二重結または前記C3-C20アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10およびD11が結合する窒素原子との結合点ではない;前記C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルは、所望により、1〜3つの同一または異なる以下の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;
Zは、
から選択され;
Zは、
からなる群からも選択され;
fおよびgは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により連結されて、環を形成してもよく;
hおよびiは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよい;
jは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
lは、水素、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、各々独立して、所望により、基Uから選択される1〜3つの同一または異なる化学基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
mは、H、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xからなる群から選択され;
n、o、p、q、r、s、tおよびuは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このn、o、p、q、r、s、tおよびuは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
uおよびvは、H、OH、NR1aR2a、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xから選択され;
X1は、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲンまたは基Yから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されており;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Uは、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42R43、-C(O)NR42R243、モルホリノ、ニトロ、-S(C1-6)アルキル、-SPh、NR42S(O)2-アルキル、ピペラジニル、N-Meピペラジニル、(CH2)nCOOR54および-CONR42R43からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、ヘテロアリールまたはフェニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲンあるいは1〜3つのメチル基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Yは、OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R、R1、R2、R1aおよびR2aは、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基であり;前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
R3およびR4は、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基である]
の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)に関する。
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式Iの化合物は、医薬的に許容されるその塩も含む。この化合物は、当該技術分野において利用できる方法により、ならびに略語以降に記述した方法および当技術分野範囲内でのバリエーションを含めた方法により製造され得る。幾つかの試薬および中間体は、当分野において知られている。他の試薬および中間体は、利用し易い材料を用いて当分野では既知の方法により製造される。化合物に関する合成を説明するために使用した可変基(例えば、番号が付された「R」置換基)は、化合物をいかに製造するかについて単なる説明を目的としており、請求項または本願明細書における別の項目において使用される可変基と混合されるべきではない。下記の方法は、説明を目的としてものであって、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
以下の略語(そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語である)のうちの1つ以上が、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
h = 時間(複数含む)
rt = 室温
mol = モル(複数含む)
mmol = ミリモル(複数含む)
g = グラム(複数含む)
mg = ミリグラム(複数含む)
mL = ミリリットル(複数含む)
TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2 = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマー支持体1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基 = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ1,4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM = 4-メチルモルホリン
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ナトリウムヘキサメチルジシラジド
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
LDA =リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li = リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル
DME = ジメトキシエタン
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = ピリジニウムクロロクロメート
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
DEBPT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
BOP = ベンゾトリアゾール-1−イル−オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
テンプレートA-CO-CO-ClおよびA-CO-CO-OHの製造は、WO-00076521、WO-0162255、WO-0204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221およびUS-2004/0063744に詳細に記述される。
スキーム1aは、アミドを、アミン2および塩化アシル1から形成するための一般的方法を記述している。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、DBU、ピリジン、DMAPまたはジ-イソプロピルエチルアミンから選択される適切な塩基(触媒量から過剰量)を、室温にて、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチル エーテル、ジオキサン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはピリジンから選択される適切な溶媒中のアミン2および塩化アシル1の溶液に加えた。次いで、反応を、ある期間にわたり(30分〜48時間)、室温または150℃までの評定温度のいずれかで行ない、式Iの構造を得る。かかる反応に関する幾つかの選択された文献には、a) Indian J. Chem., Sect B 1990, 29, 1077;2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216;3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481;4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539が挙げられる。
別法として、スキーム1bに示したように、アミン2は、標準的なアミド結合またはペプチド結合を形成させるカップリング試薬を用いて、酸3とカップリングされ得る。アミド結合カップリングのための多くの試薬は、当分野の有機化学分野の技術者には公知であって、ほぼ全てのこれら試薬は、カップリングしたアミド生成物を達成するために利用できる。テトラヒドロフラン中におけるEDACとトリエチルアミンの組み合わせ、またはクロロホルム中におけるBOPClとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせは、利用頻度が最も高いが、DEPBTまたは他のカップリング試薬(例えば、PyBop)を使用することもできる。別の有用なカップリング条件には、HATU((a) J.Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201;(b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580)を用いる。更に、ヒューニッヒ塩基として一般的に知られるDEPBT(3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンは、アミド結合を形成して、式Iの化合物を提供するための有効な別法である。DEPBTは、Aldrichから購入するか、またはOrganic Lett., 1999, 1, 91に記述した方法に従って製造される。典型的には、不活性溶媒(例えば、DMFまたはTHF)が使用されるが、他の非プロトン溶媒を使用することもできる。
選択例に関する典型的方法および特徴分析:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3(δH 7.26), CD3OD (δH 3.30)およびDMSO-D6(δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データを、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。
分取HPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 mL)に希釈して、Shimadzu LC-8AまたはLC-10A 自動化分取HPLCシステムを用いて精製した。
選択例に関する典型的な方法および特徴分析:
中間体ACOOCOOHまたはACOCOCl:
中間体ACOCOOHまたはACOCOClの製造は、先行出願に記述された(W. Blair, et al. WO 200076521, O. Wallace, et al WO 200204440, T. Wang, et al. WO 200162255 およびT. Wang, et al. WO-2002062423)。ACOCOOHの幾つかの例を、以下に示す。
2-ケト酸(1 eq.)、アミン(1〜5 eq.)、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)またはO-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1〜5 eq.)または(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)(HATU)(1〜5 eq.)およびヒューニッヒ塩基またはN-メチルモルホリン(1〜100 eq.)を、THFまたはDMF中で合わせた。混合液を、室温または115℃で17時間攪拌した。THFまたはDMFを、減圧エバポレーションにより除去して、残留物を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、合わせて、無水MgSO4上で乾燥させた。真空濃縮により、粗生成物を得て、これを滴定または再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはShimadzu自動化分取HPLCシステムにより精製した。
2-ケト塩化アシル(1 eq.)、アミン(1-5 eq.)およびヒューニッヒ塩基またはEt3N(1-100 eq.)を、THFまたはDMF中で合わせた。混合液を、室温または115℃で17時間攪拌した。THF またはDMFを、減圧下でのエバポレーションにより除去して、残留物を、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、合わせて、無水MgSO4上で乾燥させた。真空濃縮により、粗生成物を得て、これを滴定または再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはShimadzu自動化分取HPLCシステムにより精製した。
工程1:
臭化シアン(22 g)を、窒素雰囲気下において、0℃でアニリン(10 g)/乾燥ジエチルエーテル(150 mL)の攪拌溶液にゆっくりと加えた。反応混合液を、室温で約3時間攪拌した。反応混合液を、セライトベッドを通して濾過して、ジエチルエーテル(3 x 20 mL)で洗った。濾液を、減圧下にて濃縮して、褐色液体として粗製N-フェニルシアンアミド(8 g)を得て、これを、精製せずに次の反応に使用した。1H NMR(DMSO-d6):δ 6.97-7.03(m, 3H), 7.30-7.36(m, 2H), 10.13(bs, 1H). MS:117.2(M-1)+.
N-ベンジルアゼピノン(5 g)/乾燥ジエチルエーテル(50 mL)の攪拌溶液に、HCl/乾燥ジエチルエーテル(20 mL)を、窒素雰囲気下にて0℃でゆっくりと加えた。反応混合液を、室温で約30分間攪拌した。沈殿した塩を、ブフナー漏斗を通して濾過して、窒素雰囲気下にてジエチルエーテル(3 x 20 mL)で洗った。N-ベンジルアゼピノンのHCl塩を、酢酸(15 mL)およびHBr/酢酸(15 mL)混合液にとり、次いで臭素(4 g)を、窒素雰囲気下にて、ゆっくりと加えた。反応混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、揮発性物質を減圧除去して、残留物を、ジエチルエーテル(10 mL)で希釈した。固体が沈殿した。この溶媒をデキャンタした。この過程を、3〜4回繰り返した。固体を、減圧下にて乾燥させて、1-ベンジル-5-ブロモ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-オールをHBr塩(9 g)として得て、これを、何ら精製せずに更に使用した。1H NMR(DMSO-d6):δ 2.6-2.95(m, 3H), 3.05-3.17(m, 1H), 3.25-3.41(m, 1H), 3.45-3.60(m, 2H), 4.43-4.48(m, 2H), 5.12-5.19(m, 1H), 7.34-7.55(m, 5H), 9.96-10.09(bs, 1H). MS:284.2(M + 1)+.
金属ナトリウム(1.6 g)を、窒素雰囲気下にて、乾燥エタノール(100 mL)にゆっくりと加えた。反応混合液を、全ての金属ナトリウムが溶解するまで室温で攪拌し、その後窒素雰囲気下にて、N-フェニルホルムイミドアミド(4 g)、その後1-ベンジル-5-ブロモ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-オール(10 g)を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下にて80℃で16時間攪拌して、その後室温に冷却した。反応混合液を、濃縮して、エタノールを減圧除去して、残留物を氷冷水(50 mL)で希釈した。生成物を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブライン(50 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られる粗生成物を、MeOH/CHCl3(0.3:9.7)を溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-ベンジル-1-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]アゼピン(700 mg)を褐色液体として得た。1H NMR(DMSO-d6):δ 2.59-2.62(m, 2H), 2.75-2.83(m, 6H), 3.76(s, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.44-7.50(m, 4H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.59(s, 1H). MS:304.2(M + 1)+.
6-ベンジル-1-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]アゼピン(0.65 g)/乾燥メタノール(20 mL)の攪拌溶液に、水酸化パラジウム(0.3 g)を、窒素雰囲気下にてゆっくりと加えた。反応混合液を、3 kg圧の水素雰囲気下にて16時間乾燥させた。反応の完了後に、反応混合液を、セライトベッドを通して濾過して、メタノール(3 x 20 mL)で洗った。濾液を減圧濃縮して、目的とする1-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]アゼピン(160 mg)を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6):δ 2.57-2.61(m, 2H), 2.79-2.85(m, 2H), 3.56-3.61(m, 2H), 3.79-3.85(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.65(s, 1H).MS:213.2(M + 1)+.
2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール−1−イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン−3−イル)-2-オキソ酢酸(200 mg)/乾燥DMF(5 mL)の攪拌溶液に、1-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]アゼピン(150 mg)/乾燥ジクロロメタン(5 mL)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムクロリド(54 mg)およびiPr2NEt(0.5 mL)を加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌して、その後溶媒を減圧除去した。得られる油状物を、ジクロロメタン(50 mL)で希釈して、10% NaHCO3(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られる粗生成物を、MeOH/CHCl3(1.0 :9.0)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2001(30 mg)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 2.50(s, 3H), 2.70-2.73(t, 1H), 2.76-2.78(t, 1H), 2.88-2.95(m, 2H), 3.63-3.65(t, 2H), 3.82-3.84(m, 2H), 3.94(s, 3H), 7.35 - 7.59(m, 5H), 7.68(s, 1H), 7.86-7.87(d, 1H), 8.19-8.22(d, 1H), 9.23(s, 1H), 12.37(bs,1H). MS:497.2(M + 1)+.
・「μM」は、マイクロモルを意味する。
・「mL」は、ミリクロリットルを意味する。
・「μL」は、マイクロリットルを意味する。
・「mg」は、ミリグラムを意味する。
表1において報告された結果を得るために使用した材料および実験方法を以下に述べる。
・ウイルス産生−ヒト胚性腎臓細胞株293T(HEK 293T)を、10% ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis, MO)を含むダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)に播種した。このヒトT-細胞白血病細胞 MT2(AIDS Research and Reference Refent Program, Cat. 237)を、10% ウシ胎児血清(FBS, Hyclone, Logan , UT)を含むRPMI 1640(Invitrogen, Carlsbad, CA)に播種した。
1.MT2細胞を、25 μl RPMI 1640(10% FBS含有)のウェルあたり5 x 103 細胞の細胞密度で黒色384ウェルプレートに播種した。
2.化合物(ジメチルスルホキシドおよび生育培地で希釈)を、アッセイ最終濃度が<50 nMとなるように、12.5 μl/ウェルにて細胞に加えた。
3.12.5 μlの単発感染リポーターウイルス/ダルベッコ改変イーグル培地を、約0.01の感染多重度(MOI)にて播種細胞および化合物に加えて、50 μl/ウェルの終体積とした。
4.ウイルス感染細胞を、CO2インキュベーター内において37℃でインキュベートして、感染72時間後に収集した。
5.ウイルス感染を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット(Steady-Glo, Promega, Madison, WI)を用いて感染細胞におけるルシフェラーゼの発現を、製造元による記述のとおりに測定することによりモニターした。次いで、ルシフェラーゼ活性を、EnVision Multilabel Plate Readers(PerkinElmer, Waltham, MA)によりルシフェラーゼを測定することにより定量した。
6.各化合物に対する%阻害を、化合物非存在下での感染細胞について観察されたレベルの%として、各化合物の存在下での感染細胞内のルシフェラーゼ発現のレベルを定量し、そのように決定した値を100から控除して算出した。
7. EC50は、本発明の化合物の抗ウイルス効力を比較するための方法を提供する。50%阻害(EC50)のための有効濃度を、Microsoft Excel Xlfit曲線フィットソフトウェアを用いて計算した。各化合物について、曲線を、4つのパラメーターロジスティックモデル(モデル205)を用いて、10種の種々の濃度にて計算された%阻害から作成した。化合物についてのEC50データを表2に示した。表1は、表2のデータについての重要な点である。
Claims (7)
[式中、
Aは、
からなる群から選択され:
a、b、c、dおよびeは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、QおよびEからなる群から選択され;
Bは、-C(=NR46)(R47)、C(O)NR40R41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)アルキルNR40R41、(C1-6)アルキルCOOR8bからなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールは、ナフチルまたは置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環式系については3〜7個の環原子を含み、縮合二環式系においては12個までの原子を含有しており;ヘテロ脂環式は3〜7員単環式環であって、環骨格において1〜2個のヘテロ原子を含有してもよく、かつベンゼンまたはピリジン環と縮合されていてもよく;
Qは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいはC(O)NR55R56、ヒドロキシ、シアノおよびXR57からなる群から選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
Eは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび(C2-6)アルケニルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルは、所望により独立して、フェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)アルキルおよびSO2Phからなる群から選択される化学基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;
Fは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR42C(O)-アリール、-NR42C(O)-ヘテロアリール、-NR42C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR42S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR42S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR42S(O)2-アリール、-NR42S(O)2-ヘテロアリール、-NR42S(O)2-ヘテロ脂環式、S(O)2(C1-6)アルキル、S(O)2アリール、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)アルキルC(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)アルキルNR42R43、COOR54および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、(C1-6)アルコキシおよびアリールオキシは、所望により、1〜9つの同一または異なるハロゲン、あるいはグループGから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;アリールは、フェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
Gは、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR48C(O)-(C1-6)アルキル、-NR48C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR48C(O)-アリール、-NR48C(O)-ヘテロアリール、-NR48C(O)-ヘテロ脂環式、4員環、5員環または6員環の環状N-ラクタム、-NR48S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR48S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR48S(O)2-アリール、-NR48S(O)2-ヘテロアリール、-NR48S(O)2-ヘテロ脂環式、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR48R49、(C1-6)アルキルC(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54'、(C1-6)アルキルNR48R49、COOR54および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され;アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜7個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
R7は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R7、R8、R8a、R8bに対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系または二環式系であって、単環系については3〜7個の環原子を含有し、二環式系においては10個までの原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
R8は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択された1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中でエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R8aは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択される化学基であり;各化学基は、独立して、所望により、1〜6つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜5つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;
R8bは、水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Xは、CR1R2、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
R40およびR41は、独立して、
(a)水素;
(b)(C1-6)アルキルまたは(C3-7)シクロアルキル;これらは、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fまたは後記種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されており、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ならびに
(c)(C1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式;
であるか、あるいは、
R40およびR41は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Fから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;R40およびR41に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含んでおり;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;但し、BがC(O)NR40R41である場合、少なくとも1つのR40およびR41は、基(a)または(b)から選択されない;
R42およびR43は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群から選択されるか;あるいは、R42およびR43は、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基を形成し;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式は、所望により、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Gまたは種々の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファニドアミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドから選択される1〜2つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記基の中でエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;R42およびR43に対して、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を含む単環式系であって、3〜6個の環原子を含有しており;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択される化学基であり;
R46は、H、フェニル、アリール、ヘテロアリール、(C1-6)アルキル、OR57およびNR55R56からなる群から選択され;
R47は、H、アミノ、ヒドロキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリールおよび(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R48およびR49は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R50は、H、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよびベンジルの各々は、所望により、1〜3つの同一または異なる(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
R54は、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R54’は、(C1-6)アルキルであり;
R55およびR56は、独立して、水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R57は、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;
A1およびA2は、独立して、水素、(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(=ND7)D8、C(=ND9)ND10D11から選択され;
A1およびA2は、互いに決して結合できないか、または結合して環構造を形成してもよく;
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10およびD11は、各々独立して、H、C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルからなる群から選択され;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2-イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;但し、前記C3-C20アルケニルの炭素-炭素二重結合または前記C3-C20アルキニルの炭素-炭素三重結合を構成する炭素原子は、D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10およびD11が結合する窒素との結合点ではない;前記C1-C50アルキル、C3-C50シクロアルキル、C3-C50アルケニル、C4-C50シクロアルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、C3-C50アミドおよびC3-C50エーテルは、所望により、1〜3つの同一または異なる以下の官能基:(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、ニトロ、チオール、チオエーテル、アルコール、エーテル、酸、アルデヒド、ケトン、アミド、アミジン、グアニジン、スルホン、スルホンアミド、スルファミド、アシルスルファミド、スルフェート、硫酸、スルファミン酸、リン酸塩、リン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸、スクアレート、スクアリン酸、オキシム、ヒドラジン、ペルオキシドおよびステロイドで置換されていてもよく、前記基の中のエーテル、ペルオキシド、チオエーテル、第二級アミン、第三級アミン、アンモニウム、エステル、ケトン、アミド、アミジン、オキシム、ヒドラジンは、非環式または環式であってもよく;
Zは、
から選択され;
Zは、
からなる群からも選択され;
fおよびgは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このfおよびgは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
hおよびiは、H、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このhおよびiは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
jは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
lは、水素、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、各々独立して、所望により、基Uから選択される1〜3つの同一または異なる化学基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;
mは、H、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択された1〜3つの置換基で置換されていてもよく)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xからなる群から選択され;
n、o、p、q、r、s、tおよびuは、H、F、(C1-C4)アルキルおよび(C3-C6)シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このn、o、p、q、r、s、tおよびuは、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
uおよびvは、H、OH、NR1aR2a、(C1-C4)アルキル(所望により、F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、(C3-C6)シクロアルキル(所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4、から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、OR、ハロゲン(炭素のみに結合)および基Xからなる群から選択され;
X1は、NHまたはNCH3、OおよびSからなる群から選択され;
Arは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Yから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Uは、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42R43、-C(O)NR42R243、モルホリノ、ニトロ、-S(C1-6)アルキル、-SPh、NR42S(O)2-アルキル、ピペラジニル、N-Me ピペラジニル、(CH2)nCOOR54および-CONR42R43からなる群から選択され;前記(C1-6)アルキル、ヘテロアリールまたはフェニルは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは1〜3つのメチル基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され;ヘテロ脂環式は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され;
基Xは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;前記フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、1〜3つの同一または異なるハロゲン、あるいは基Dから選択される1〜3つの同一または異なる置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され;
基Yは、OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR1R2、COORおよびCONR1R2からなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R、R1、R2、R1aおよびR2aは、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基であり;前記アルキルまたはシクロアルキル基は、所望により、F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく;このR1およびR2は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子により結合されて、環を形成してもよく;
R3およびR4は、独立して、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル基である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
(b) 抗感染剤;
(c) 免疫修飾剤;および
(d) 別のHIVエントリー阻害剤、
からなる群から選択される抗ウイルス作用有効量のAIDS治療剤を更に含む、HIV感染を治療するために有用な、請求項4に記載の医薬組成物。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
JP2000186039A (ja) * | 1995-12-14 | 2000-07-04 | Merck & Co Inc | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含む医薬組成物 |
JP2009535352A (ja) * | 2006-04-25 | 2009-10-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗ウイルス薬としてのジケト−ピペラジンおよびピペリジン誘導体 |
JP2011526283A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗−hiv薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3821387A (en) * | 1965-10-23 | 1974-06-28 | Robins Co Inc A H | The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles |
US5849764A (en) * | 1995-12-14 | 1998-12-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
US6476034B2 (en) * | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
US20030236277A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
US7037913B2 (en) * | 2002-05-01 | 2006-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives |
US7348337B2 (en) * | 2002-05-28 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
US20050124623A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US7745625B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
US7776863B2 (en) * | 2004-03-24 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating HIV infection |
US7449476B2 (en) * | 2004-05-26 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydrocarboline antiviral agents |
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US7504399B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
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US8450361B2 (en) * | 2010-08-06 | 2013-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
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WO2012142080A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2013033061A1 (en) * | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2013033059A1 (en) * | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
US9156828B2 (en) * | 2012-08-09 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic amidine derivatives as HIV attachment inhibitors |
EP2895471B1 (en) * | 2012-08-09 | 2016-11-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors |
US9586957B2 (en) * | 2013-03-27 | 2017-03-07 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
JP2000186039A (ja) * | 1995-12-14 | 2000-07-04 | Merck & Co Inc | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含む医薬組成物 |
JP2009535352A (ja) * | 2006-04-25 | 2009-10-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗ウイルス薬としてのジケト−ピペラジンおよびピペリジン誘導体 |
JP2011526283A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗−hiv薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CAMILLE G. WERMUTH: "Part III 構造活性相関研究の基礎", 最新 創薬化学 上巻 THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 第1版, JPN6018021682, 15 August 1998 (1998-08-15), pages 212 - 213, ISSN: 0003815625 * |
HELSLEY,G.C. ET AL: "Piperidylalkylindoles. 1. Hypotensive activity of 3-[2-(phenoxypiperidyl)ethyl]indoles", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 3, JPN5016004598, 1978, pages 309 - 12, XP055124672, ISSN: 0003716354, DOI: 10.1021/jm00201a018 * |
REPKE,D.B. ET AL: "Psilocin analogs. II. Synthesis of 3-[2-(dialkylamino)ethyl]-, 3-[2-(N-methyl-N-alkylamino)ethyl]-", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 18, JPN5016004597, January 1981 (1981-01-01), pages 175 - 9, XP002533882, ISSN: 0003716356, DOI: 10.1002/jhet.5570180131 * |
WELSTEAD,W.J. ET AL: "Aminoalkyl indoles with central nervous system activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, no. 6, JPN5016004600, November 1967 (1967-11-01), pages 1015 - 21, ISSN: 0003716355 * |
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