JP2009535352A - 抗ウイルス薬としてのジケト−ピペラジンおよびピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第60/794,700号および米国仮出願第60/794,703号(共に2006年4月25日出願)の優先権を主張する。
本開示は、医薬活性および生物学的活性を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法を提供する。
本開示は、式Iの化合物、その医薬的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば水和物)、それらの医薬製剤、およびウイルス(例えばHIV)を患っているまたは感受性の患者におけるそれらの使用に関する。式Iの化合物、それらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物は有効な抗ウイルス薬(特にHIVの阻害剤として)である。それらはHIVおよびAIDSの治療に有用である。
Aは
---は炭素-炭素結合を表すか、または存在せず;
R1は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり;
R2は水素であり;
R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ORa、NRaRb、COORa、および群Bからなる群から選択され;
RaおよびRbは各々独立して水素、C1-C4アルキル、および群Bからなる群から選択され;
R4NはOであるか、または存在しない)
からなる群から選択され;
Yはフェニル、C5-C7単環式ヘテロアリール、C9-C10二環式アリール、C9-C10二環式ヘテロアリール、C4-C7ヘテロ脂環、およびC5-C7シクロアルキルからなる群から選択され、この際該ヘテロアリールまたはヘテロ脂環はO、N、およびSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしYが二環式ヘテロアリールのとき、XとYの両方は共通の環に結合し、また該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで、またはオキソ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、-NR55R56、-OC1-C3アルキル、-S-R1、-S(O)2R1、CF3、CNから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され(該C1-C6アルキルは任意に群Bで置換されていてもよい);
ZはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、-COOR3、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-C(O)NR42R43、-C(O)R57(この際R57はCNまたは群Bで任意に置換される)、-NR55R56、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され(ここで該アリールはフェニルであり; 該ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよび1〜4個のヘテロ原子を持つC9-C10二環式ヘテロアリールからなる群から選択され; 該アリールまたはヘテロアリールはアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、-C(O)NH2、C1-6アルキル、-NHC(O)CH3、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび群Bからなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で任意に置換される);
群Bは-C(O)NR40R41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、C(O)R3、C(=N-O-R1)R3、アセタール、UR8a、(C1-6)アルキルNR40R41、(C1-6)アルキルCOOR8bからなる群から選択され; この際該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで、または該群Fから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; アリールはナフチル(napthyl)または置換フェニルであり; ヘテロアリールは単環系または二環系であり、単環系については3〜7個の環原子を持ち、縮合二環系においては12個までの原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環は3〜7員の単環であり、部分的に不飽和であってもよく、1または2個のオキソ基で置換されていてもよく、該環骨格に1〜2個のヘテロ原子を持っていてもよく、およびベンゼン環またはピリジン環に縮合していてもよく;
または群Bは(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルであり; この際該(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルはフェニル、ヘテロアリールまたは-C(O)NR55R56からなる群から選択される置換基で; または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで独立して任意に置換され;ここでヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み;
群Fはオキソ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR42C(O)-アリール、-NR42C(O)-ヘテロアリール、-NR42C(O)-ヘテロ脂環、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-NR42S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR42S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR42S(O)2-アリール、-NR42S(O)2-ヘテロアリール、-NR42S(O)2-ヘテロ脂環、S(O)2(C1-6)アルキル、S(O)2アリール、-S(O)2 NR42R43、NR42R43、(C1-6)アルキルC(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)アルキルNR42R43、COOR54、および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、(C1-6)アルコキシ、およびアリールオキシは1〜9個の同一もしくは異なるハロゲンで、または該群Gから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; アリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
群Gは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、1〜2個のヘテロ原子を持つ非芳香族ヘテロ環、-NR48C(O)-(C1-6)アルキル、-NR48C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR48C(O)-アリール、-NR48C(O)-ヘテロアリール、-NR48C(O)-ヘテロ脂環、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-NR48S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR48S(O)2、-(C3-6)シクロアルキル、-NR48S(O)2-アリール、-NR48S(O)2-ヘテロアリール、-NR48S(O)2-ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR48R49、(C1-6)アルキル C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)アルキルNR48R49、COOR54、および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され; この際アリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R3はC1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され; この際該C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
ここで、R3、R8、R8a、R8bについてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは単環系または二環系であり、単環系については3〜7個の環原子を持ち、二環系においては10個までの原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R8は水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は、1〜6個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
R8aはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択される置換基であり; この際各置換基は独立して1〜6個の同一もしくは異なるハロゲンで、または該群Fから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
R8bは水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16は各々独立して水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択されるか(この際該(C1-6)アルキルは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲン、または1個のヒドロキシ、または1個のO(C1-6)アルキル、または1個のNR55R56で任意に置換される); またはR9、R10の1つまたはR11、R12の1つはそれぞれR15、R16の1つまたはR13、R14の1つと共に、アルキルまたは窒素原子からなる1、2または3個の原子の架橋を形成していてもよく;
XはNまたはCHであり(XがCHのとき、該中心Xにおける該立体配置はラセミまたは純粋な(R)または純粋な(S)立体配置であってよい);
UはNHまたはNCH3、O、およびSからなる群から選択され;
R40およびR41は独立して(a)水素;(b)1〜3個の同一または異なるハロゲンで置換された(C1-6)アルキル(c)(C1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環からなる群から選択されるか; またはR40とR41は一緒になってそれらが結合している窒素と共にアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基を形成し; およびこの際該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環はC1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、-OR55、-NR55R56、-C(O)NR55R56から選択された1〜2個の同一または異なる置換基で任意に置換され; この際R40およびR41についてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜6個の環原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含む単環系であり; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R42およびR43は独立して水素、(C1-6)アルキル、アリル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか; またはR42とR43は一緒になってそれらが結合している窒素と共にアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン(任意に群Bで置換される)、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基を形成し; およびこの際該(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Gから選択された1〜2個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; この際R42およびR43についてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜6個の環原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含む単環系であり; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基であり;
R46はH、OR57、およびNR55R56からなる群から選択され;
R47はH、アミノ、ハロゲン、フェニル、および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R48およびR49は独立して水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R50はH、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよびベンジルは各々、1〜3個の同一または異なるハロゲン、アミノ、OH、CNまたはNO2で任意に置換され;
R54は水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R54’は(C1-6)アルキルであり;
R55およびR56は独立して水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R57は水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され; および
ただし式(I)の化合物は
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
本開示の化合物は、不斉中心を所有し得るので、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在することから、本開示にはその混合物に加えて式Iの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C1-6アルキル」は、(特に断らない限り)直鎖または分枝鎖のアルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、およびヘキシル)を意味する。
(1)インジナビルとエファビレンツ、および任意に、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;
(2)インジナビル、およびAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;
(3)スタブジンおよび3TCおよび/またはジドブジン;
(4)ジドブジンおよびラミブジンおよび141W94および1592U89;
(5)ジドブジンおよびラミブジン
との組み合わせが挙げられる。
(1)インジナビルとエファビレンツ、および任意に、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;
(2)インジナビル、およびAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;
(3)スタブジンおよび3TCおよび/またはジドブジン;
(4)ジドブジンおよびラミブジンおよび141W94および1592U89;
(5)ジドブジンおよびラミブジン
との組み合わせが挙げられる。
下記の略語は、その多くは当業者によく知られた従来からある略語であり、本開示の説明および実施例を通して用いられる。
用いる略語のいくつかを以下に挙げる:
h=時間
rt=室温
mol=モル
mmol=ミリモル
g=グラム
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
TFA=トリフルオロ酢酸
DCE=1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2=ジクロロメタン
TPAP=テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
THF=テトラヒドロフラン
DEPBT=3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドによるポリマー
EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MCPBA=メタ−クロロ過安息香酸
アザインドール=1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール=1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール=1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール=1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB=4-メトキシベンジル
DDQ=2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
OTf=トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM=4-メチルモルホリン
PIP-COPh=1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS=ナトリウム ヘキサメチルジシラジド
EDAC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS=トリメチルシリル
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
MeOH=メタノール
THF=テトラヒドロフラン
EtOAc=酢酸エチル
LDA=リチウム ジイソプロピルアミド
TMP-Li=2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル リチウム
DME=ジメトキシエタン
DIBALH=水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
本開示は、式Iの化合物、その医薬製剤、およびHIV感染を患っているまたは感受性の患者におけるそれら使用を含む。式Iの化合物は、その医薬的に許容される塩を含む。式Iの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を作る一般的な方法は下記のスキームに記載される。
式Iの化合物の調製
テンプレート A-CO-CO-ClおよびA-CO-CO-OHの調製は、US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO-00076521、WO-00162255、WO-00204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221およびUS-2004/0063744に詳細に記載されている。
選択された実施例の代表的な方法および特性化:
特に指定のない限り、溶媒および試薬は商業的供給源から得て直接使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル 60(粒径0.040-0.063; EM Science supply)で行った。1H NMR スペクトルをBruker DRX-500f(500 MHz)で(またはBruker DPX-300BまたはVarian Gemini 300(300 MHz)で記載のように)記録した。該化学シフトをδTMS=0に対して該δスケールのppmで記録した。以下の内部基準を以下の溶媒中の残留プロトンについて使用した。: CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、およびDMSO-d6(δH 2.50)。多重パターンを説明するために標準的な頭字語を使用した: s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、b(ブロード)、app(見かけ上)。結合定数(J)はヘルツでである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、エレクトロスプレーモードのLC用Micromass Platformを用いて検出した質量分析(MS)データと共に、SPD-10AV UV-Vis 検出器を用いて島津LC-10AS 液体クロマトグラフで記録した。
下記の一般法を実施例化学セクションAに適用する:
LC/MS方法(すなわち化合物同定)
カラム A: Xterra MS C18 5um 4.6×30mm カラム
カラム B: Phenomenex 5u C18 4.6×30mm カラム
カラム C: Xterra MS C18 4.6×30mm カラム
カラム D: Phenomenex 4.6×50mm C18 5um カラム
カラム E: Xterra 4.6×30mm S5 カラム
カラム F: Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 カラム
カラム G: Phenomenex 10u 3.0×50mm カラム
カラム H: Phenomenex-Luna 4.6×30mm S5 カラム
カラム I: Phenomenex 4.6×30mm 10u カラム
カラム J: Phenomenex C18 10u 3.0×50mm カラム
カラム K: Phenomenex、Onyx Monolithic C18 50×4.6mm カラム
グラジエント: 100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B
グラジエント時間: 全てのLC-MSは、特に断りがある場合を除いて、グラジエント時間2分を使用した。
保持時間: 1分
流量: a. 5mL/分
b. 4mL/分
(全てのLC-MSは、特に流量bを使用すると断りがある場合を除いて、流量aを使用することによって得た。)
検出器波長: 220nm
溶媒系I
溶媒A: 10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B: 10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒系II
溶媒A: 5%MeCN/95%H2O/10mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: 95%MeCN/5%H2O/10mm 酢酸アンモニウム
(下記のセクションの全てのLC-MSは、特に溶媒系IIを使用すると断りがある場合を除いて、溶媒系Iを使用することによって得た。)
分取HPLC方法(すなわち化合物精製)
精製方法: 初期グラジエント(40%B、60%A)を最終グラジエント(100%B、0%A)まで20分間かけて勾配し、3分間維持する(100%B、0%A)。
溶媒A: 10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B: 10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸
カラム: YMC C18 S5 20×100 mm カラム
検出器波長: 220nm
物質2の調製
方法A
方法A
下記の一般法を実施例化学セクションBに適用する:
LCMS データ:
方法1
グラジエント時間: 2分
流量: 4mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 3.0×50 mm S10
方法2
グラジエント時間: 2分
流量: 5mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 10u C18 3.0×50 mm
方法3
グラジエント時間: 2分
流量: 5mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 5%ACN/95%H2O(10mm 酢酸アンモニウム含有)
溶離液B: 95%ACN/5%H2O(10mm 酢酸アンモニウム含有)
カラム: Luna 4.6×500mm S10
方法4
グラジエント時間: 3分
流量: 4mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 10u C18 3.0×50 mm
方法5
グラジエント時間: 4分
流量: 4mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 10u C18 3.0×50 mm
方法6
グラジエント時間: 3分
流量: 4mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 10u C18 30×4.6 mm
方法7
グラジエント時間: 3分
流量: 4mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 10%MeOH/90%H2O(0.1%TFA含有)
溶離液B: 90%MeOH/10%H2O(0.1%TFA含有)
カラム: Phenomenex-luna 10u C18 3.0×50 mm
1-(4-フルオロ-7-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン(化合物B-3)の調製
1-(7-(5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン(化合物B-5)の調製
2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチルアミノ)エタノール(ピラゾール1)
N1,N1-ジメチル-N2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミン(ピラゾール2)
N1,N1,N2-トリメチル-N2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミン(ピラゾール3)
2-(ピリジン-4-イル)-N-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタンアミン(ピラゾール4)
2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチルアミノ)エタノールについて、LCMS: m/e 432.1(M+H)+, 保持時間 2.52分(方法2)。
N1,N1-ジメチル-N2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミンについて、LCMS: m/e 459.2(M+H)+, 保持時間 3.44分(方法4)。
N1,N1,N2-トリメチル-N2-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタン-1,2-ジアミンについて、LCMS: m/e 473.3.1(M+H)+, 保持時間 2.65分(方法2)。
2-(ピリジン-4-イル)-N-((3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)エタンアミンについて、LCMS: m/e 493.6(M+H)+, 保持時間 4.29分(方法5)。
3-(4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.02-0.07g、1当量)/DMF(2mL)を入れたフラスコにヒューニッヒ塩基(0.2mL)、続いて該アミン(1.2当量)およびTBTU(1.1当量)を加えた。該混合物にN2を流し、室温で攪拌した。15〜72時間後、該混合物を水でクエンチし、該溶液を減圧下で濃縮した。生じた該残渣をDMFに溶解し、セライト塊に通して濾過し、残ったいずれの固体も除去した。該DMF溶液を分取HPLCによって精製し、該アミド生成物をそれらのTFA塩として得た。
1H NMR(500 MHz, MeOD)δppm 8.37 - 8.42(m, 1 H)8.29(s, 1 H)7.58 - 7.74(m, 5 H)7.49(s, 1 H)3.97 - 4.04(m, 2 H)3.82 - 3.87(m, 2 H)3.61 - 3.67(m, 2 H)3.27 - 3.55(m, 9 H)3.06(s, 6 H)
1H NMR(500 MHz, MeOD)δppm 8.45(s, 1 H)8.28(d, J=2.75 Hz, 1 H)7.57 - 7.71(m, 5 H)7.42(d, J=6.71 Hz, 1 H)3.71 - 3.89(m, 6 H)3.62 - 3.66(m, 2 H)3.16 - 3.46(m, 7 H)
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.39(s, 1 H)8.24(d, J=2.44 Hz, 1 H)7.57 - 7.71(m, 5 H)7.44(s, 1 H)3.81 - 3.85(m, 2 H)3.76(t, J=5.65 Hz, 2 H)3.61 - 3.66(m, 2 H)3.55(t, J=5.65 Hz, 2 H)3.36 - 3.41(m, 2 H)3.29 - 3.35(m, 2 H)
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.40(s, 1 H)8.29(s, 1 H)7.59 - 7.73(m, 5 H)7.47(s, 1 H)3.81 - 3.87(m, 2 H)3.69 - 3.76(m, 2 H)3.62 - 3.66(m, 2 H)3.16 - 3.48(m, 7 H)2.97(s, 6 H)2.87 - 2.91(m, 2 H)2.11 - 2.25(m, 2 H)
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.37(s, 1 H)8.27(d, J=2.44 Hz, 1 H)7.58 - 7.74(m, 5 H)7.46(s, 1 H)3.80 - 3.86(m, 2 H)3.60 - 3.66(m, 2 H)3.27 - 3.58(m, 14 H)3.05 - 3.12(m, 2 H)2.94(s, 3 H)1.99 - 2.07(m, 2 H)
エチル 3-(4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(0.05g、0.09mmol)を入れた密封可能なフラスコに該アミン(0.5mL)を加えた。該混合物を室温で3日間攪拌し、ついでDMFで希釈し、セライト塊に通していずれの固体も除去した。該DMF溶液をついで分取HPLCによって精製し、所望のアミド生成物を得た。
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.38(s, 1 H)8.25(d, J=2.44 Hz, 1 H)7.56 - 7.70(m, 5 H)7.45(s, 1 H)3.78 - 3.89(m, 6 H)3.61 - 3.66(m, 2 H)3.50(t, J=5.80 Hz, 2 H)3.35 - 3.41(m, 2 H)3.29 - 3.35(m, 2 H)3.16 - 3.26(m, 2 H)2.01 - 2.26(m, 4 H).
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.78(d, J=6.71 Hz, 2 H)8.37(s, 1 H)8.23(d, J=2.44 Hz, 1 H)8.07(d, J=6.71 Hz, 2 H)7.62 - 7.69(m, 5 H)7.38(s, 1 H)3.80 - 3.86(m, 4 H)3.61 - 3.64(m, 2 H)3.28 - 3.41(m, 6 H).
1H NMR(500 MHz, MeOD)δ ppm 8.38(s, 1 H)8.27(d, J=2.75 Hz, 1 H)7.58 - 7.71(m, 5 H)7.47(s, 1 H)4.11(s, 2 H)3.68 - 3.89(m, 8 H)3.63(d, J=4.88 Hz, 4 H)3.61 - 3.65(m, 2 H)3.48(t, J=5.95 Hz, 2 H)3.37 - 3.40(m, 2 H).
下記の一般法を実施例化学セクションCに適用する:
HPLC方法
#1 Dynamex C18、4.6×250mm、8μm、溶液A 0.05%TFA含有 水/ACN(90:10)、溶液B 0.05%TFA含有 水/ACN(10:90)、グラジエント 0%B〜100%B;
#2 Phenomenex Gemini C18、4.6×150mm、5μm、溶液A 10mM 重炭酸アンモニウム(pH 7.8)含有 水/ACN(95:5)、溶液B 10mM 重炭酸アンモニウム(pH 7.8)含有 水/ACN(10:90)、グラジエント 10%B〜50%B;
#3 Waters Xterra C18、4.6×150mm、3.5μm、溶液A 10 nM 酢酸アンモニウム(pH 6.8)含有 水/ACN(95:5)、溶液B 10 nM 酢酸アンモニウム(pH 6.8)含有 水/ACN(10:90)、グラジエント 5%B〜100%B(13.15分保持)。
各HPLC方法によって得られた純度および保持時間:
方法1) 純度98.6%、保持時間15.8分
方法2) 純度98.8%、保持時間12.85分
方法3) 純度99.1%、保持時間13.15分
MS 516(M+H)+、514(M-H)-
HRMS 計算値 516.2020
実測値 516.2007
mp. 254-256℃
H1 NMR DMSO-d6: 1.19-1.24(t, 6H, J= 6.6 Hz), 2.99-3.05(dd, 1H, J= 3.9, 12.6 Hz), 3.15-3.21(dd, 1H, J= 4.5, 12.6 Hz), 3.24-3.42(m, 2H), 3.87-3..90(m, 1H), 4.58-4.61(m, 1H), 7.62-7.71(m, 5H), 8.11-8.12(d, 1H, J= 0.9 Hz), 8.30-8.31(m, 2H), 9.00-9.01(d, 1H, J= 1.2 Hz), 13.04(s, 1H).
下記の一般法を実施例化学セクションDに適用する:
LC-MS分析方法:
方法1
グラジエント時間: 4分
流量: 3mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 10%B
溶離液A: H2O(10mM NH4OAc含有)
溶離液B: ACN
カラム: Phenomenex, Onyx Monolithic C18 50×4.6mm
方法2
グラジエント時間: 3分
流量: 1mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 0%B
溶離液A: 5:95 ACN:水(10mM NH4OAc含有)
溶離液B: 95:5 ACN:水(10mM NH4OAc含有)
カラム: Waters Xbridge 2.1×50mm 5um C18
方法3
グラジエント時間: 7.5分
流量: 1.2mL/分
停止時間:グラジエント時間+1分
開始濃度: 10%B
溶離液A: 水(10mM NH4OAc含有)
溶離液B: ACN
カラム: Agilent Zorbax SB-CN 4.6×75mm 3.5ミクロン
1-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル-3-イル)-2-(4-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1,2-ジオン(化合物E-1)の調製
市販されている場合は、該イソチオシアナートをtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラートと塩化メチレン中で25℃にて直接に反応させた。ついで該所望のチオ尿素を上記のように単離した。
アミドピラゾールのライブラリーの調製
カラム: Waters Xbridge 4.6×50mm 5um C18
方法: 10%B/90%A+調節剤〜95%B/5%A+調節剤
A=水
B=ACN
調節剤=10mM NH4OAc
流量=2.5mL/分
グラジエント時間: 4分
停止時間: 5分
化合物G-1aおよびG-2bの調製
水素化ナトリウム(0.12g)を無水DMF(5mL)中に入れ、3-アミノ-4-フェニルイソキサゾール(0.2g、2mLのDMF中)の溶液を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ビス-(2-クロロエチルアミン)ヒドロクロリド(0.22g)のDMF(1mL)中溶液を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを溶離液としてMeOH/CHCl3(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-1-Inを純粋な固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.02(d, 4H), 3.50(d, 4H), 7.27 - 7.80(m, 5H).
LCMS: 230.9(M++1).
2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.18gg)、G-1-In(0.1g)、TBTU(0.15g)およびヒューニッヒ塩基(0.15mL)を無水DMF(4mL)中で混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-1aを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.58(s, 3H), 3.26(bs, 2H), 3.36(bs, 2H), 3.63(bs, 2H), 3.89(bs, 2H), 4.06(s, 3H), 7.53(s, 3H), 7.77(d, 3H, J=8 Hz), 8.21(s, 1H), 9.13(s, 1H), 11.04(s, 1H).
13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 14.04, 40.48, 45.1, 48.91, 49.26, 57.02, 115.77, 121.39, 123.2, 124.14, 126.25, 127.79, 129.21, 129.55, 130.7, 136.52, 141.13, 147.66, 149.71, 158.53, 166.37, 185.23.
LCMS: 514.1(M++1), 512.6(M+ - 1).
HPLC: 97.6%(NH4OAc/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.27(t, 2H, J=6Hz), 3.35(t, 2H, J=6Hz), 3.71(t, 2H, J=6Hz), 3.90(t, 2H, J=6Hz), 7.52(t, 3H, J=4Hz), 7.78(d, 2H, J=8 Hz), 7.94(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.77(s, 1H), 11.29(s, 1H).
LCMS: 488.1(M++1).
HPLC: 96.6%(NH4OAc/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
中間体G-2-Inの調製
2Lの3首丸底フラスコに入った4,7-ジメトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンヒドロクロリド(50g)に250mLのN-メチル-2-ピロリジノン、続いて8mLの水を加え、90℃に約4時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水(1L)で希釈し、該混合物全体を冷たい部屋で約1時間保存した。生じた固形物を濾過して集め、冷水で洗浄し、真空オーブンで50℃にて4時間乾燥し、7-ヒドロキシル-4-メトキシ-6-アザインドールを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.70(s, 3H), 6.32 - 6.33(dd, 1H), 6.38(s, 1H), 7.25 - 7.26(d, 1H, J=4 Hz), 10.5(bs, 1H), 12.1(bs, 1H).
単一首丸底フラスコに入った上記化合物、7-ヒドロキシル-4-メトキシ-6-アザインドール(33g)に、オキシ塩化リン(400mL)を加え、該混合物を100℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷にゆっくりと注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、7-クロロ-l-4-メトキシ-6-アザインドールを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.03(s, 3H), 6.73 - 6.74(dd, 1H), 7.36 - 7.37(t, 1H), 7.63(s, 1H)8.9(bs, 1H).
LCMS: 182.7(M++1).
7-クロロ-4-メトキシ-6-アザインドール(3g)および塩化アルミニウム(2.3g)のジクロロメタン(100mL)溶液をメチルクロロオキサラート(6g)および塩化アルミニウム(3.7g)のジクロロメタン(50mL)中混合物に加えた。該混合物全体を室温、窒素雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を100mLの飽和酢酸アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。該有機層を合わせてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をメタノールと反応させ、濾過して純粋なエステルを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 - 3.88(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.83(s, 1H), 8.45(s, 1H), 13.3(bs, 1H).
上記エステル(1g)およびK2CO3(0.95g)を6mLのメタノール/ 水(1:1)混合液中で混合し、室温で終夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、該非極性不純物を除去した。そして、該水層を1.5N HClでpH5に中和した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の酸、2-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸が得られ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.91(s, 3H), 7.79(s, 1H), 8.35(s, 1H), 13.30(bs, 1H).
LCMS: 254.9(M++1).
無水DMF(10mL)に入れた水素化ナトリウム(2.1g)に、無水DMF(20mL)に溶解した5-クロロ-1H-テトラゾール(5g)を0℃、窒素下で滴加した。反応混合物を0℃で約30分間攪拌し、ピペラジン(2.8g)/DMF(10mL)を0℃で約10分間滴加した。該混合物全体を80℃に18時間加熱し、ついで室温に冷却し、氷にゆっくりと注いだ。生じた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、1-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジンを固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.91 - 2.93(m, 4H), 3.22 - 3.33(m, 4H), 7.49 - 7.63(m, 5H).
無水DMF(3mL)に入れた2-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.15g)に、1-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン(0.1g)、TBTU(0.219g)およびヒューニッヒ塩基(0.2mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、該揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-2-Inを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.31 - 3.34(s, 3H), 3.39(bs, 2H), 3.47(bs, 2H), 3.87 - 3.91(s, 2H), 4.09(s, 3H), 7.57 0- 7.7(s, 1H), 8.31 - 8.34(d, 1H), 13.3(bs, 1H).
LCMS: 465.3(M++1).
水素化ナトリウム(0.20g)を無水THF(15mL)入れ、これにN-メチルピペラジン(0.93mL)を窒素下、0℃で加えた。2,3-ジブロモピラジン(2g)を15mL無水THFに入れ、これを上記混合物に0℃で加えた。該反応混合物を終夜還流し、水(5mL)でクエンチした。該有機層を真空下で除去した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-ブロモ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジンを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 3H), 2.57(t, 4H, J=6 Hz), 3.62(t, 4H, J=6 Hz), 7.88(s, 1H), 8.14(s, 1H).
該化合物2-ブロモ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン(0.25g)を溶解した無水DMF(5mL)に、ヘキサ-n-ブチル二-スズ(0.615mL)を加えた。該反応混合物をアルゴン雰囲気下で3〜5回脱気した。テトラキス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(0.128g)を上記混合物に加え、アルゴン雰囲気下でさらに3〜5回脱気した。該反応混合物を終夜還流し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト床を通して濾過した。該濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリブチルスタンニル)ピラジンを淡黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.36(s, 10H), 1.58(s, 6H), 1.63(s, 6H), 1.69(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.95(s, 4H), 4.07(s, 4H), 8.18(s, 1H), 9.30(s, 1H).
攪拌した中間体2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリブチルスタンニル)ピラジン(0.25g)およびG-In-2(0.38g)の無水キシレン(15mL)中溶液に窒素雰囲気下でヨウ化銅(I)(10mg)を加えた。該反応混合物を窒素を用いて脱気し、そしてその混合物にPd(Ph)4(0.065g)を加えた。該反応混合物を130℃で24時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して該溶媒を除去した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-2aを白色の固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.26(s, 3H), 3.16(s, 2H)3.32および3.42(m, 7H), 3.67(s, 7H), 3.97(s, 3H), 7.57 - 7.64(m, 3H), 7.69(d, 2H, J=8 Hz), 8.10(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=4 Hz), 8.33(s, 1H), 9.07(s, 1H), 12.45(s, 1H).
LCMS: 609.2(M++1).
HPLC: 95.3%(NH4OAc+0.1%TFA/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
水素化ナトリウム(0.20g)をTHF(15mL)に入れ、これにモルホリン(0.735mL)を窒素下、0℃で加えた。該反応混合物を約15分間攪拌し、ついで無水THF(15mL)に溶解した2, 3-ジブロモピラジン(2g)を加えた。該反応混合物を還流条件で終夜攪拌した。該反応混合物を水(5mL)でクエンチし、揮発物を真空下で除去した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な4-(5-ブロモピラジン-2-イル)モルホリンを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.53(t, 4H, J=6 Hz), 3.84(t, 4H, J=6 Hz), 7.88(s, 1H), 8.16(s, 1H).
化合物4-(5-ブロモピラジン-2-イル)モルホリン(0.25g)を無水THF(5mL)に入れて-78℃に冷却し、これにn-ブチルリチウム(0.4mL、1M ヘキサン中溶液)を加え、-78℃で2時間攪拌した。上記反応混合物にトリ-n-ブチルスズクロリド(1.1mmol)を-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。該有機層を水(20mL)続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(5-(トリブチルスタンニル)ピラジン-2-イル)モルホリンを淡黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.36(s, 10H), 1.58(s, 6H), 1.63(s, 6H), 1.67(s, 6H), 3.57(s, 4H), 3.85(s, 4H), 8.13(s, 1H), 8.36(s, 1H).
攪拌した中間体4-(5-(トリブチルスタンニル)ピラジン-2-イル)モルホリン(0.25g)およびG-2-In(0.38g)の無水キシレン中溶液に窒素雰囲気下でヨウ化銅(I)(10mg)を加えた。該反応混合物を窒素を用いて脱気し、Pd(PPh3)4(0.065g)を加えた。該反応混合物を24時間還流し、減圧濃縮して該溶媒を除去した。該粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-2bを白色の固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.16(s, 2H), 3.42(s, 3H), 3.63, 3.68, 3.75(3s, 11H), 4.04(s, 3H), 7.57 - 7.7(m, 6H), 8.1, 8.19, 8.32(3s, 3H), 9.09(s, 1H).
LCMS: 596.1(M++1).
HPLC: 92%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、4.6×250mm).
水素化ナトリウム(0.20g)/THF(15mL)にイミダゾール(0.57g)を加え、0℃に冷却した。上記混合物に2, 3-ジブロモピラジン(2g)を加え、反応混合物全体を終夜還流した。該反応混合物を水5mLでクエンチし、揮発物を真空下で除去した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピラジンを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.30(s, 1H), 7.65(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.60(s, 1H).
無水キシレンに入れた化合物2-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン(0.25g)にヘキサ-n-ブチル二スズ(0.615mL)を加えた。該反応混合物をアルゴン雰囲気下で3〜5回脱気した。それにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.128g)を加え、さらにアルゴン雰囲気下で3〜5回脱気した。該反応混合物を還流条件下で終夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト床を通して濾過した。該濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリブチルスタンニル)ピラジンを淡黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.36(s,10H ), 1.58 (s, 6H), 1.63(s, 6H), 1.67(s, 6H), 3.57(d, 1H), 4.45(d, 1H), 4.65(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.36(s, 1H).
攪拌した中間体2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリブチルスタンニル)ピラジン(0.25g)およびG-2-In(0.38g)の無水キシレン中溶液に窒素雰囲気下でヨウ化銅(I)(10mg)を加えた。該反応混合物を窒素を用いて脱気し、Pd(PPh3)4(0.065g)を加えた。該反応混合物を24時間還流し、減圧濃縮して該溶媒を除去した。該粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-2cを白色の固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17(t, 2H, J=8 Hz), 3.44(t, 2H, J=4 Hz), 3.69(t, 2H, J=6 Hz), 4.04(s, 3H), 7.24(bs, 1H), 7.56 - 7.71(m, 5H), 8.12(d, 1H, J=8 Hz), 8.26(s, 2H), 8.73(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 9.48(s, 1H), 12.65(s, 1H).
LCMS: 575.2(M+ - 1).
HPLC: 90.6%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
1-(3-ヨードピリジン-2-イル)ピペラジン(0.5g)を無水トルエン(10mL)に入れ、これにフェニルボロン酸(0.25g)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物にPd(PPh3)4(10mg)および炭酸ナトリウム(0.3g)の水(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を窒素ガスで約10分間バブリングし、そして終夜還流した。反応混合物をに室温に冷却し、EtOAcで希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてEtOAc/ヘキサン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色粘稠液体としてG-3-Inを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.06(d, 4H), 3.14(d, 4H), 6.94(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.38 - 7.68(m, 5H), 8.25(s, 1H).
LCMS: 239.9(M++1).
2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.18g)、G-3-In(0.1g)、TBTU(0.15g)およびヒューニッヒ塩基(0.15mL)を無水DMF(4mL)中で混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-3aを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.56(s, 3H), 3.15(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.04(s, 3H), 7.0(t, 1H, J=6 Hz), 7.34(t, 1H, J=6 Hz), 7.44(t, 2H, J=6 Hz), 7.53および7.57(2×d, 3H, J=8 Hzおよび4 Hz), 7.72(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=2 Hz), 8.25(d, 1H, J=2 Hz), 9.09(s, 1H), 11.03(s, 1H).
13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 14.16, 41.12, 45.72, 48.49, 49.09, 56.93, 115.86, 117.62, 121.29, 123.11, 124.14, 127.51, 127.74, 127.89, 128.92, 136.44, 141.32, 149.66, 162.2, 166.47, 185.64.
LCMS: 523.1(M++1).
HPLC: 97.7%(NH4OAc/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.15(t, 2H, J=4 Hz), 3.29(t, 2H, J=6 Hz), 3.49(d, 2H, J=8 Hz), 3.73(t, 2H, J=4 Hz), 7.01(d, 1H, J=8 Hz), 7.36(d, 1H, J=8 Hz), 7.45(t, 2H, J=8 Hz), 7.54および7.57(dd, 3H, J=8 Hzおよび4 Hz), 7.93(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=4 Hz), 8.33(d, 1H, J=4 Hz), 8.76(s, 1H), 11.22(s, 1H).
LCMS: 497.1(M++1).
HPLC: 95.7%(NH4OAc/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
攪拌したシアノ中間体G-4-In-1(300mg)の無水ジクロロメタン(10mL)中溶液に窒素下でN-ジクロロメチレンN,N-ジメチル塩化アンモニウム(0.39g)を室温、窒素下で加えた。該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該反応混合物を50℃で1時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、フェニルヒドラジン(0.168g)、トリエチルアミン(0.6mL)/ジクロロメタン(5mL)を1時間滴加した。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで55℃で1時間還流した。該反応混合物を-10℃に冷却し、水(10mL)および濃KOH(2g/5mL)を加え、および-10℃で15分間攪拌した。該反応混合物をジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じたG-4-In-2およびG-4-In-3の粗混合物を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:8)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なG-4-In-2およびG-4-In-3を淡黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.45(s, 9H), 2.95(s, 6H), 3.09(t, 4H, J=4 Hz), 3.44(bs, 4H), 7.38(t, 1H, J=8 Hz), 7.51(t, 2H, J=8 Hz), 7.62(d, 2H, J=8 Hz).
LCMS: 373(M++1).
HPLC: 97.6%(0.1%HCOOH/ACN; カラム: Genesis C18、4.6×50mm).
BOC保護アミンG-4-In-2(500mg)を無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、TFA(5mL)をそれに0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を減圧下で完全に除去し、生じた粗生成物をジクロロメタン(10mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、該所望のアミンIn-4-In-4が得られ、これを精製すること無しに次の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.68(s, 6H), 2.73(m, 4H), 3.17(t, 4H, J=4 Hz), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 4H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 40.21(2C), 41.29(2C), 45.37, 47.06, 123.57(2C), 127.09, 129.57(2C), 139.3, 158.16, 162.97.
LCMS: 273(M++1).
HPLC: 97.5%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、4.6×50mm).
攪拌した2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)の無水DMF(5mL)中溶液に、アミンG-4-In-4(0.099g)を加え、TBTU(0.178g)およびDIPEA(0.15mL)を混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた半固形物を溶離液としてMeOH/CHCl3(0.5:9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-4aを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.85(s, 6H), 3.06(bs, 2H), 3.17(bs, 2H), 3.49(bs, 2H), 3.71(bs, 2H), 7.30(t, 1H, J=8 Hz), 7.47(t, 2H, J=8 Hz), 7.65(d, 2H, J=8 Hz), 8.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 9.01(s, 1H), 13.05(s, 1H).
LCMS: 530.1(M++1).
HPLC: 95.9%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
攪拌した2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)の無水DMF(5mL)中溶液にアミンG-4-In-4(0.090g)を加え、TBTU(0.117g)およびDIPEA(0.15mL)を混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(0.5:9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-4bを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 2.87(s, 6H), 3.07(bs, 2H), 3.16(bs, 2H), 3.43(bs, 2H), 3.69(bs, 2H), 3.99(s, 3H), 7.30(t, 1H, J=8 Hz), 7.48(t, 2H, J=8 Hz), 7.66(d, 2H, J=8 Hz), 7.89(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.39(s, 1H).
LCMS: 556.1(M++1), 554.4(M+ - 1).
HPLC: 98.5%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
BOC保護アミンG-4-In-3(500mg)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、TFA(5mL)をそれに0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を減圧下で完全に除去し、該残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。該有機層をNa2SO4で乾燥し、および濃縮乾固し、アミン G-4-In-5が得られ、これを精製すること無しに次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.68(s, 6H), 2.75(bs, 4H), 3.18(bs, 4H), 7.31(m, 1H), 7.49(m, 4H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 40.21(2C), 41.29(2C), 45.37 , 47.06, 123.57(2C), 127.09, 129.57(2C), 139.3, 158.16, 162.97.
LCMS: 272.9(M++1).
HPLC: 97.5%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、4.6×50mm).
攪拌した2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)の無水DMF(5mL)中溶液に、アミンG-4-In-5(0.099g)、TBTU(0.127g)およびDIPEA(0.15mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。該油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(0.5:9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-4cを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.69(s, 6H), 3.28(s, 3H), 3.41(d, 2H, J=4Hz), 3.47(d, 2H, J=4Hz), 3.73(t, 2H, J=6 Hz), 7.32(m, 1H), 7.44 - 7.50(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=4 Hz), 8.36(s, 1H), 9.01(d, 1H, J=4 Hz).
LCMS: 530.2(M++1).
HPLC: 96.3%(0.1%TFA/ACN; Hypersil BDS C18, 4.6×50).
攪拌した2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)の無水DMF(5mL)中溶液に、アミンG-4-in-5(0.090g)、TBTU(0.117g)およびDIPEA(0.15mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(0.5:9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-4dを固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49(s, 3H), 2.70(s, 6H), 3.28(bs, 2H), 3.42(bs, 4H), 3.70(bs, 2H), 3.99(s, 3H), 7.32(m, 1H), 7.49(m, 4H), 7.89(s, 1H), 8.24(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.39(s, 1H).
LCMS: 556.1(M++1), 554.4(M+ - 1).
HPLC: 99.5%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
中間体G-5-Inの調製
1リットルの3首丸底フラスコにBoc-ピペラジン(20g)、無水炭酸カリウム(44.5g)および無水DMF(150mL)を窒素雰囲気下で入れた。該反応混合物を0℃に冷却し、ブロモアセトフェノン(23.5g)を該反応混合物に非常にゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、氷冷水(200mL)を反応混合物に加えた。沈殿した白色の固形物を濾過し、水(4×50mL)で洗浄し、乾燥して、tert-ブチル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.59(s, 4H), 3.52 - 3.54(s, 4H), 3.87(s, 2H), 7.27 - 7.29(m, 1H).
丸底フラスコに入れた該化合物tert-ブチル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(18g)に、Bredereck試薬(11.33g)を窒素雰囲気下で非常にゆっくりと加えた。該反応混合物を55℃で終夜攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、ジエチルエーテルを該反応混合物に加えた。生じた固形物を濾過し、減圧下で乾燥し、tert-ブチル 4-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 - 1.41(s, 9H), 2.87(s, 4H), 3.01(s, 6H), 3.33(s, 4H), 6.53(s, 1H), 7.32 - 7.42(m, 5H).
エタノール(40mL)に溶解した該化合物tert-ブチル 4-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g)に、ヒドラジン水和物(1.17g)を加え、該反応混合物を激しく攪拌しながら6時間還流した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.81(s, 4H), 3.48 - 3.55(m, 4H), 7.27 - 7.43(m, 5H), 7.94(s, 1H), 8.3(bs, 1H).
無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解したBOC保護アミンtert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-5-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.81(s, 4H), 3.48 - 3.55(m, 4H), 7.27 - 7.43(m, 5H), 7.94(s, 1H), 8.3(bs, 1H).
LCMS: 228.29(M++1).
HPLC: 99.64%(TFA /ACN; カラム: C18 BDS、4.6×50mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.78(d, 2H), 2.87(d, 2H), 3.53(d, 2H), 3.77(d, 2H), 7.27 - 7.63(m, 5H), 8.0(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.34(d, 2H), 9.01(s, 1H), 12.62( bs, 1H), 13.06( bs, 1H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 54.14, 51.83, 52.13, 112.53, 122.59, 121.18, 121.39, 122.37, 125.31, 125.58, 126.36, 127.84, 128.24, 130.96, 133.24, 133.58, 140.85, 150.42, 153.0, 164.92, 183.79.
LCMS: 486.1(M++1).
HPLC: 98.28%(H2O /ACN; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.48(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.49(m, 2H), 4.01(s, 3H), 7.27(m, 5H), 7.40 - 8.23(m, 3H), 9.24(s, 1H), 12.39( bs, 1H), 12.63( bs, 1H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 14.44, 46.02, 52.82, 52.95, 57.34, 114.71, 121.57, 123.27, 124.24, 126.20, 127.35, 128.85, 130.11, 139.18, 142.67, 149.77, 161.85, 166.67, 186.09.
LCMS: 512.0(M++1).
HPLC: 97.27%(H2O /ACN; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
中間体G-In-6の調製
乾いた100mLの3首丸底フラスコに入れた水素化ナトリウム(0.1g)に、0℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。上記混合物に、化合物tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g)/DMF(2mL)をゆっくり0℃で加えた。30分後、2-クロロ-N, N-ジメチルエチルアミン(200mg)/DMF(1mL)を上記混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機層を水(10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液として6%酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを半白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.49(s, 9H), 2.33(s, 6H), 2.83 - 2.85(t, 4H), 2.87(t, 2H), 3.53(t, 4H), 4.25(t, 2H), 7.27 - 7.29(m, 1H), 8.01(s, 1H).
BOC保護アミンtert-ブチル 4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、HClのエーテル溶液(10mL)をそれに0℃で加えた。該反応混合物を室温とし、1時間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物 G-6-Inを更に精製することなく次工程で使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.33(s, 6H), 2.83 - 2.85(t, 4H), 2.87(t, 2H), 3.53(t, 4H), 4.25(t, 2H), 7.27 - 7.29(m, 1H), 8.01(s, 1H).
1H NMR(CDCl3): δ 2.58(s, 8H), 2.8 - 3.0(m, 5H), 3.35(bs, 2H), 3.61(s, 2H), 3.86(s, 2H), 4.1(s, 2H), 4.55(s, 2H), 7.32(m, 1H), 7.41(m, 3H), 7.97(d, 2H), 8.24(s, 1H), 9.12(s, 1H).
LCMS: 583.3(M++1).
HPLC: 94.1%(水/ACN; カラム: C 18, XDB、4.6×250mm).
1H NMR(DMSO-d6): δ 2.31(s, 6H), 2.80(m, 6H), 3.53(s, 2H), 3.76(s, 2H), 4.18(t, 2H, J=6 Hz), 7.24(t, 1H, J=6 Hz), 7.38(t, 2H, 8 Hz), 7.67(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=8 Hz), 8.09(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.31(s, 1H), 9.02(s, 1H).
LCMS: 557.1(M++1).
HPLC: 99%(0.1%HCOOH/ACN; カラム: Genesis C18, 50×4.6mm、3μ).
中間体G-7-Inの調製
乾いた100mLの3首丸底フラスコに入れた水素化ナトリウム(0.1g)に、0℃に冷却した無水DMF(2mL)を窒素下で加えた。上記混合物に化合物tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g)/DMF(2mL)をゆっくり加え、0℃で30分間攪拌した。2-クロロメチルピリジン(300mg)/DMF(1mL)を上記混合物にゆっくり0℃で加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷でクエンチした。該生成物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。該有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を6%酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(3-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを半白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.80(s, 4H), 3.53(s, 4H), 5.57(s, 2H), 7.27 - 7.33(m, 5H), 7.85 - 8.02(m, 4H), 8.61(s, 1H).
無水ジクロロメタン(5mL)に溶解したtert-ブチル 4-(3-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg)に、HClのエーテル溶液(10mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、1時間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物G-7-Inをさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.80(s, 4H), 3.53(s, 4H), 5.57(s, 2H), 7.27 - 7.33(m, 5H), 7.85 - 8.02(m, 4H), 8.61(s, 1H).
1H NMR(DMSO-d6): δ 2.77(s, 2H), 2.87(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.74(s, 2H), 4.01(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.08(d, 1H, J=8 Hz), 7.35(m, 4H), 7.79(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=4 Hz), 8.23(s, 1H), 8.53(s, 1H), 9.25(s, 1H), 12.38(bs, 1H).
LCMS: 603.2(M++1).
HPLC: 96%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18, 4.6 ×50 mm, 5μ).
1H NMR(DMSO-d6): δ 2.77(s, 2H), 2.87(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.77(s, 2H), 5.37(s, 2H), 7.08(d, 1H, J=8 Hz), 7.32(m, 4H), 7.76(s, 2H), 7.96(d, 2H, J=8Hz), 8.12(s, 1H), 8.34(d, 2H, J=12 Hz), 8.53(s, 1H), 9.02(s, 1H).
HPLC: 98%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、5μ、4.6×50mm).
中間体G-8-Inの調製
攪拌したN-Bocピペラジン(1g)の無水THF(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)、続いてクロロアセトニトリル(5.02mL)滴加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈した。該有機層を減圧下で濃縮乾固し、tert-ブチル 4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシラートが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.47(s, 9H), 2.55(t, 4H, J=6 Hz), 3.49(t, 4H, J=4 Hz), 3.55(s, 2H).
GC MS: 225
無水DMF(5mL)に入れた水素化ナトリウム(0.1g)に窒素下で化合物tert-ブチル 4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g)を加え、室温で30分間攪拌した。ベンズアルデヒド(280mg)を上記反応混合物に加え、室温で3時間攪拌した。該反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を溶離液としてMeOH: CH2Cl2(0.5:9.5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-シアノ-2-フェニルビニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 3.09(t, 4H, J=6 Hz), 3.56(t, 4H, J=4 Hz), 6.22(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=12 Hz), 7.38(d, 2H, J=8 Hz), 7.55(d, 2H, J=8 Hz).
攪拌したtert-ブチル 4-(1-シアノ-2-フェニルビニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg)の無水DMSO(2mL)中溶液にアジ化ナトリウム(0.2g)を加え、110℃に終夜加熱した。該反応混合物を水(10mL)で慎重にクエンチし、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。該有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を溶離液としてMeOH: CH2Cl2(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.4(s, 9H), 2.92(d, 4H, J=4 Hz), 3.43(m, 4H), 7.33(m, 1H, J=12 Hzおよび16 Hz), 7.45(t, 2H, 8 Hz), 7.85(d, 2H, J=8 Hz), 14.32(s, 1H).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-8-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.84(2s, 8H), 7.32(t, 1H, J=8 Hz), 7.45(t, 2H, J=6 Hz), 7.83(d, 2H, J=8 Hz).
LCMS: 230.1(M++1).
攪拌した2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)の無水DMF(5mL)中溶液に、G-8-In(0.083g)、TBTU(0.128g)およびDIPEA(0.1mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、該揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-8aを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.99(s, 2H), 3.09(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.8(s, 2H), 7.35(d, 1H, J=8 Hz), 7.45(t, 2H, J=6 Hz), 7.87(d, 2H, J=8 Hz), 8.12(s, 1H), 8.34(d, 2H, J=16 Hz), 9.02(s, 1H), 13.08(s, 1H), 14.4(s, 1H).
LCMS: 487.1(M++1).
HPLC: 95.2%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 2.99(t, 2H, J=4 Hz), 3.1(t, 2H, J=6 Hz), 3.52(t, 2H, J=4 Hz), 3.77(t, 2H, J=6 Hz), 4.0(s, 3H), 7.34(t, 1H, J=8 Hz), 7.46(t, 2H, J=8 Hz), 7.88(t, 3H, J=4 Hz), 8.23(s, 1H), 9.25(s, 1H), 12.4(bs, 1H), 14.5(bs, 1H).
LCMS: 513.1(M++1).
HPLC: 90.39%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
工程-1
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.36 - 3.06(m, 8H), 5.95(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.30 - 8.32(m, 5H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 45.45, 52.50, 94.80, 122.58, 126.91, 129.47, 140.16, 140.53, 152.63.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.57(s, 3H), 2.93 - 2.94(t, 2H), 3.02 - 3.04(t, 2H), 3.55 - 3.57(t, 2H), 3.80 - 3.82(t, 2H), 4.06(s, 3H), 5.93(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.31- 7.46(m, 5H), 7.80(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 9.12(s, 1H), 11.06(bs,1H).
13C NMR(CDCl3): δ 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36.
LCMS: 512.1(M++1).
HPLC: 96.12%(H2O /ACN; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.93 - 2.95(t, 2H), 3.01 - 3.04(t, 2H), 3.57 - 3.59(t, 1H), 3.79 - 3.81(t, 1H), 6.10(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.51 - 7.75(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.93(s, 1H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 31.13, 45.47, 51.06, 51.42, 95.85, 113.44, 113.50, 122.34, 122.55, 122.72, 123.58, 126.27, 127.16, 129.61, 132.22, 134.42, 140.16, 140.22, 142.83, 151.26, 151.47, 154.05, 166.08, 184.49.
LCMS: 486.1(M++1).
HPLC: 99.08%(HCOOH/ACN; カラム: C18 XDB、4.6×50mm).
中間体G-10-Inの調製
無水トルエン(50mL)に入れたtert-ブチル 4-[(2-アミノエチル)アミノ] ピペリジン-1-カルボキシラート(6g)を-10℃に冷却し、これにトリメチルアルミニウム/無水トルエンを窒素雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、二番目のロットのtert-ブチル 4-[(2-アミノエチル)アミノ] ピペリジン-1-カルボキシラート(6g/50mLのトルエン)の溶液を非常にゆっくりとそれに加えた。合わせた該混合物を55℃以下で30分間加熱した。安息香酸エチル(7.4g/50mLの無水トルエン)の溶液を該反応混合物に55℃で40分間をかけて非常にゆっくりと加えた。添加が完了した後に、該反応混合物を終夜還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(3×50mL)を加えた。合わせた該混合物を、セライト塊を通して濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、生じた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.45(s, 9H), 1.71- 1.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.95(m, 4H), 4.91(m, 2H), 7.56 - 7.63(m, 5H).
LCMS: 330.1(M++1).
無水ジクロロメタン(100mL)に溶解したtert-ブチル 4-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.2g)に、TFA(50mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を除去し、該残渣をジクロロメタンで希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×50mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-10-Inが得られ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 - 1.91(m, 2H), 2.15 - 2.21(m, 2H), 2.85 - 2.90(m, 2H), 3.22 - 3.25(m, 2H), 3.88 - 4.05(m, 5H), 7.46 - 7.74(m, 5H), 10.98(bs, 1H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 26.05, 42.12, 43.31, 45.48, 51.19, 123.20, 129.07, 129.83, 133.54, 166.19.
LCMS: 229.9(M++1).
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.22(m, 4H), 3.77(m, 4H), 4.2(m, 2H), 4.6(m, 2H), 7.70(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.93(s, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ 30.14, 30.89, 41.25, 45.92, 46.23, 48.36, 79.47, 114.44, 124.50, 124.69, 124.96, 126.02, 126.30, 128.26, 129.21, 129.56, 130.32, 132.84, 134.46, 147.54, 153.38, 155.95, 168.48, 185.58.
LCMS: 487.1(M++1).
HPLC: 98.14%(NH4OAc /ACN; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.55(s, 3H), 2.76 - 2.81(bs,1H), 3.03 - 3.09(t, 1H), 3.78 - 3.97(m, 6H), 4.65(s, 3H), 4.90(d, 1H), 7.57 - 7.58(d, 5H), 7.83(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.22(s, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ 13.73, 30.31, 30.77, 41.48, 45.62, 46.36, 48.36, 48.58, 54.70, 57.35, 115.64, 122.02, 124.98, 127.28, 129.17, 130.08, 130.54, 131.53, 132.05, 141.34, 143.24, 151.20, 162.78, 168.53, 168.59,187.35.
LCMS: 513.1(M++1).
HPLC: 95.26%(NH4OAc /ACN;; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
中間体G-11-Inの調製
Tert-ブチル 4-(2-フェニル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.1g)および過酸化ニッケルを無水ベンゼン(20mL)に溶解し、100℃で終夜還流した。反応混合物を室温とし、セライト塊を通して濾過し、CHCl3(2×20mL)で洗浄した。該有機溶媒を減圧下で除去し、油状物が得られ、これを酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物、tert-ブチル 4-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.47(s, 9H), 1.89 - 1.96(m, 4H), 3.0(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.32(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.52 - 7.55(m, 5H).
LCMS: 328.1(M++1).
tert-ブチル 4-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(600mg)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、TFA(5mL)をそれに0℃で加えた。該反応混合物を室温で攪拌し、そして終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、該残渣をジクロロメタンで希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-11-Inが得られ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.88 - 2.02(m, 4H), 2.64(m, 2H), 3.31(m, 2H), 4.91(m, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.47 - 7.56(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ 34.83, 43.73, 46.16, 55.27, 62.18, 118.47, 128.36, 128.47, 128.64, 129.52, 129.61, 130.33, 130.46, 148.59.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.05 - 2.17(m, 4H), 2.94(bs,1H), 3.27 - 3.32(bs, 1H), 3.95(d, 1H), 4.73(bs, 1H), 4.90(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.44 - 7.92(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.92(s, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ 33.69, 34.54, 41.73, 46.44, 55.03, 114.80, 114.85, 118.64, 123.64, 127.23, 127.51, 128.92, 130.02, 130.40, 130.60, 131.52, 134.80, 141.91, 148.70, 167.63, 185.78.
LCMS: 485.1(M++1).
HPLC: 95.38%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、4.6×250mm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.05 - 2.20(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.94 - 3.20(t,1H), 3.23 - 3.27(bs, 1H), 3.87(d, 1H), 4.06(s, 3H), 4.51(bs, 1H), 4.91(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.53 - 7.55(m, 5H), 7.81(s, 1H), 8.28(s, 1H), 9.20(s, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ 13.77, 33.80, 34.32, 41.68, 46.43, 55.09, 57.38, 115.74, 118.62, 122.15, 124.64, 125.30, 128.96, 130.01, 130.40, 130.56, 131.03, 131.56, 139.49, 142.80, 148.70, 151.08, 162.93, 168.46, 187.54.
LCMS: 511.2(M++1).
HPLC: 95.35%(NH4OAc /ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
中間体G-12-Inの調製
攪拌したN-フェニル エチレンジアミン(2g)の無水アルコール(30mL)中溶液に二硫化炭素(2.23g)を窒素下で加えた。該反応混合物を3時間還流し、室温とした。生じた白色の固形物 (チオアミド中間体)を濾過し、乾燥し更に精製することなく次工程に使用した。
1H NMR(400 MHz , DMSO-d6): δ 2.65(s, 3H), 4.06(t, 2H), 4.38(t, 2H), 7.46 - 7.57(m, 5H).
LCMS: 192.9(M++1).
攪拌した2-(メチルチオ)-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(100mg)のトルエン(5mL)中溶液に、N-Bocピペラジン(0.48g)を加え、全反応混合物を終夜還流した。該溶媒を完全に除去し、酢酸エチルを該残渣に加えた。生じた白色の固形物、tert-ブチル 4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを濾過し、乾燥して、更に精製することなく次反応に使用した。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.49(s, 9H), 3.17(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.89(t, 2H), 4.25(t, 2H), 7.40 - 7.56(m, 5H).
LCMS: 331.1(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に入れたtert-ブチル 4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)にTFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を減圧を用いて除去し、該残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-12-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.52(m, 4H), 3.06(m, 4H), 3.66(t, 2H), 4.04(t, 2H), 7.18 - 7.44(m, 5H).
LCMS: 230.9(M++1).
1H NMR(DMSO-d6): δ 3.21(d, 2H), 3.34(m, 4H), 3.66(d, 2H), 3.73 - 3.77(t, 2H), 4.14 - 4.18(t, 2H), 7.30 - 7.50(m, 5H), 8.11(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.35(s, 1H), 9.0(s, 1H).
LCMS: 488.1(M++1).
HPLC: 99.66%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、4.6×50mm).
1H NMR(DMSO-d6): δ 2.72(s, 3H), 3.06(d, 2H), 3.18(d, 2H), 3.31(t, 2H), 3.33 - 3.62(m, 4H), 3.90(t, 2H), 3.95(s, 3H), 7. 02 - 7.26(m, 5H), 7.82(s, 1H), 8.18(s, 1H), 9.28(s, 1H), 11.89(bs, 1H).
LCMS: 514.2(M++1).
HPLC: 99.25%(NH4OAc/ACN; カラム: C18 XDB、250×4.6mm).
4-ブロモ-1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール(0.2g)の無水トルエン(5mL)中溶液に、ピペラジン(0.36g)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.12g)を加え、反応混合物を5分間脱気した。ついで、BINAP(0.05g)、Pd(dba)2およびDMF(0.1mL)を上記反応混合物に加え、再び窒素で5分間脱気した。反応混合物を終夜還流した。該反応混合物をセライト塊に通して濾過し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。該揮発物を減圧下で除去した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-13-Inを淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(m, 4H), 2.64(m, 4H), 3.67(s, 3H), 7.30(s, 1H), 7.36 - 7.53(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ 30.77, 41.09, 46.34, 48.37, 52.90, 53.78, 54.09, 129.88, 130.65, 131.21, 134.72, 135.53, 136.39, 163.08.
LCMS: 242.9(M++1).
攪拌した2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(150mg)の無水DMF(5mL)中溶液に、G-13-In(96mg)、TBTU(175 mg,)およびDIPEA(0.2mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、該揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-13aを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(t, 2H), 2.70(t,2H), 3.38(bs,2H), 3.61(t, 2H), 3.69(s, 3H), 7.39(s, 1H), 7.42 - 7.55(m, 5H), 8.12(s, 1H), 8.31(bs, 1H), 9.01(s, 1H), 13.05(bs, 1H).
LCMS: 500.2(M++1).
HPLC: 97.37%(0.1%TFA /ACN; カラム: C18 BDS 4.6×50 mm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.56(s, 3H), 2.84(s,1H), 2.93(bs,1H), 3.50(bs, 2H), 3.77(bs, 4H), 4.09(s, 3H), 7.27(s, 1H), 7.37 - 7.48(m, 5H), 8.18(s, 1H), 9.10(s, 1H), 11.03(s, 1H).
LCMS: 526.2(M++1).
HPLC: 94.59%(NH4OAc /ACN; カラム: C18 XDB、4.6×250mm).
中間体G-14-Inの調製
100mLの3首丸底フラスコに6-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(2.0g)、無水炭酸カリウム(2.1g)および無水DMF(150mL)を窒素雰囲気下で入れた。該反応混合物を室温で攪拌し、塩化ベンゾイル(1.5g)を該反応混合物に非常にゆっくりと加えた。該反応混合物を120℃で4時間加熱した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、氷水 (20.0mL)を反応混合物に加え、該有機化合物を酢酸エチル(4×20mL)に抽出した。有機層を合わせて、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。該粗物質を溶離液としてMeOH/CHCl3(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オンを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.94 - 3.41(bs, 4H), 3. 49 - 3.73(bs, 4H), 6.33(s, 1H), 7.27 - 7.68(m, 10H), 11.5(bs, 1H).
LCMS: 361.0(M++1).
単一首丸底フラスコに入れた5-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(1.3g)に、オキシ塩化リン(10mL)を加え、該混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷にゆっくりと注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(4-(6-クロロ-3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノンを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.96 - 3.09(bs, 4H), 3. 43 - 3.51(bs, 2H), 3.80(bs, 2H), 6.94(s, 1H), 7.26 - 7.84(m, 10H).
LCMS: 378.8(M+ - 1).
メタノール(40mL)に溶解した(4-(6-クロロ-3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノン(1g)に、ジメチルアミン/THF(10mL)を窒素雰囲気下で加え、該反応混合物を60℃に18時間加熱した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(4-(6-(ジメチルアミノ)-3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノンを黄色液体として得た。
LCMS: 387.9(M++1).
丸底フラスコに入れた(4-(6-(ジメチルアミノ)-3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノン(18g)に、濃塩酸(10mL)を加えた。該反応混合物を85℃で6時間攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却した。残渣を氷にゆっくりと注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、G-14-Inを黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.46(s, 6H), 2.96 - 3.13(d, 4H), 3.14 - 3.49(d, 4H), 6.14(s, 1H), 7.27 - 7.43(m, 5H), 7.87(s, 1H).
LCMS: 283.9(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.90(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.11(s, 6H), 3.31(m, 2H), 3.31(t, 2H), 6.38(s, 1H), 7.36 - 7.47(m, 5H), 8.12(s, 1H), 8.31(t, 2H), 9.01(s, 1H), 13.01(bs,1H).
LCMS: 541.1(M++1).
HPLC: 99.64%(0.1%TFA /ACN; カラム: BDS C18、4.6×50mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 2.91(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.12(s, 6H), 3.35(m, 2H), 3.58(t, 2H), 3.99(s, 3H), 6.40(s, 1H), 7.35 - 7.47(m, 5H), 7.89(s, 1H), 8.20(s, 1H), 9.22(s, 1H), 12.35(bs,1H).
LCMS: 567.2(M++1).
HPLC: 99.82%(0.1%TFA /ACN; カラム: BDS C18、4.6×50mm).
中間体G-15-Inの調製
メタノール(40mL)に溶解した(4-(6-クロロ-3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノン(1g)にパラジウム炭素(10mol%)を窒素雰囲気下で非常にゆっくりと加え、該反応混合物を水素雰囲気下(1kg 圧力)で3時間攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、該反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、該ろ液を減圧下で濃縮し、フェニル(4-(3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 - 4.04(bs, 8H), 7.40(s, 1H), 7.42 - 7.95(m, 10H), 9.0(s, 1H).
丸底フラスコに入れたフェニル(4-(3-フェニルピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(18g)に濃塩酸(10mL)を加えた。該反応混合物を85℃で6時間攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却した。残渣を氷にゆっくりと注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、G-15-Inを黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.64(d, 4H), 2.80(d, 4H), 4.09(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.42 - 7.83(m, 5H), 8.82(s, 1H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.94(t, 2H), 3.07(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.62(t, 2H), 7.20(s, 1H), 7.46 - 7.54(m, 5H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 2H), 8.88(d, 1H), 9.01(s, 1H), 13.01(bs,1H).
LCMS: 498.1(M++1).
HPLC: 99.41%(0.1%HCOOH /ACN; カラム: Genesis C18、4.6×50mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.33(m, 2H), 3.58(t, 2H), 3.98(s, 3H), 7.23(d, 1H), 7.46 - 7.54(m, 5H), 8.21(s, 1H), 8.89(d, 1H), 9.24(s, 1H), 12.39(bs,1H).
LCMS: 524.1(M++1).
HPLC: 96.79%(0.1%HCOOH /ACN; カラム: Genesis C18、4.6×50mm).
水素化ナトリウム(0.1g)を無水DMF(2mL)中に入れ、tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g/DMF 2mL)の溶液を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、2-クロロエチルモルホリン ヒドロクロリド(0.3g)のDMF(1mL)中溶液を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物tert-ブチル 4-(1-(2-モルホリノエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.65 - 2.70(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.3-3.54(m, 4H)3.63(m, 6H,), 3.76(m, 4H), 7.27 - 7.43(m, 5H), 7.54(s, 1H).
LC-MS: 441(M++1)
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(1-(2-モルホリノエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)にTFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-16-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.65 - 2.70(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.3-3.54(m, 4H)3.53(m, 6H,), 3.66(m, 4H), 7.27 - 7.43(m, 5H), 7.54(s, 1H).
LC-MS: 340(M++1)
2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.098g)、G-16-In(0.076g)、TBTU(0.116g)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL)を無水DMF(4mL)中で混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてメタノール/クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-16を黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.41(m, 4H), 2.69 - 2.75(m, 4H), 2.84(s, 2H), 3.53(d, 6H, 4 Hz), 3.76(s, 2H), 4.16(t, 2H, J=8 Hz), 7.25(t, 1H, J=6 Hz), 7.38(t, 2H, J=8 Hz), 7.66(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=8 Hz), 8.11(s, 1H), 8.30および8.34(2s, 2H), 9.02(s, 1H), 13.12(s, 1H).
LCMS: 599.2(M++1).
HPLC: 95.4%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
中間体G-17-Inの調製
攪拌したメチルピペリジン 4-カルボキシラートHCl塩(5g)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンを該溶液が塩基性となるまで加えた。この塩基性化反応混合物にBoc-無水物(7.2g)を加え、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、1-tert-ブチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラートが白色固形物として得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.45(s, 9H), 1.62 - 1.64(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.1(m, 2H).
LC-MS: 244(M++1)
攪拌した無水トルエン(50mL)に入れたフェニルエチレンジアミン(3g)の溶液を-10℃に冷却し、トリメチルアルミニウム(36mL、2M溶液/ヘキサン)を30分間滴加した。該反応混合物を室温にし、50℃に加熱した。無水トルエン(50mL)に入れた1-tert-ブチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(8g)を上記混合物に滴加した。合わせた該混合物を、110℃で5時間攪拌し、ついで室温で終夜攪拌した。該反応混合物に水(50mL)、続いてメタノール(50mL)を加え、0℃で15分間攪拌した。ついで該混合物全体をセライト床に通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。該濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてメタノール/クロロホルム(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.47(s, 9H), 1.57 - 1.60(m, 2H), 1.72 - 1.76(m, 2H), 2.56 - 2.57(m, 3H), 3.84(m, 2H), 3.92(m, 2H), 4.08(m, 2H), 7.27 - 7.48(m, 5H).
LCMS: 230.1(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-17-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.93(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.42(m, 2H), 4.11(m, 2H), 4.36(m, 1H), 7.51 - 7.62(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ 31.28, 35.85, 46.45, 49.45, 52.11, 54.67, 79.48, 126.54, 127.54, 130.76, 142.57, 170.43.
LCMS: 231.0(M++1).
1H NMR(DMSO-d6): δ 1.5 - 1.9(m, 4H), 2.73(t, 2H), 3.01(t, 1H), 3.58(d, 1H), 3.77(t, 2H), 3.94(t, 2H), 4.36(d, 1H), 7.3(m, 3H), 7.45(m, 2H), 8.0(s, 1H), 8.06(s, 1H), 9.03(s, 1H).
LCMS: 487.1(M++1).
HPLC: 94.7%(0.1%HCOOH /ACN; カラム: Genesis C18 50×4.6mm、3μ)
1H NMR(DMSO-d6): δ 1.65(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.01(t, 1H), 3.55(t, 1H), 3.72(m, 4H), 3.95(s, 3H), 4.29(d, 1H), 7.20(m, 3H), 7.40(t, 2H), 7.83(s, 1H), 8.15(s, 1H), 9.24(s, 1H).
LCMS: 513.2(M++1).
HPLC: 90.3%(0.1%TFA/CAN; カラム: C18 BDS、4.6×250mm).
中間体G-18-Inの調製
攪拌したtert-ブチル 4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg)の無水ベンゼン(5mL)中溶液に、無水ベンゼン(20mL)に溶解した過酸化ニッケル(350mg)を加えた。該反応混合物を終夜還流し、セライト塊を通して溶離液としてCHCl3を用いて濾過した。該有機層を合わせて、減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを純粋な生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.47(s, 9H), 1.67 - 1.70(m, 2H), 1.72 - 1.76(m, 2H), 2.56 - 2.57(m, 1H), 3.3(m, 2H), 3.5(m, 2H), 7.0-7.2(S, 2H), 7.27 - 7.48(m, 5H).
LC-MS: 328.1(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に入れたtert-ブチル 4-(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を減圧を用いて除去し、該残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-18-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.76 - 1.82(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.76 - 2.80(m, 1H), 3.05(m, 2H), 3.5(m, 2H), 7.0-7.15(S, 2H), 7.37 - 7.48(m, 5H).
LCMS: 228.1(M++1).
1H NMR(DMSO-d6): δ 1.8(m, 4H), 3.0(m, 3H), 3.62(d, 1H), 4.36(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.55(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.31(s, 1H), 9.02(s, 1H), 13.06(bs, 1H).
LCMS: 485.1(M++1).
HPLC: 97.3%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS, 4.6×50mm).
1H NMR(CD3OD): δ 1.9(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.85(m, 1H), 3.12(m, 2H), 3.8(d, 1H), 4.04(s, 3H), 4.59(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.43(s, 2H), 7.56(m, 3H), 7.84(s, 1H), 8.27(s, 1H), 9.23(s, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ 13.76, 31.63, 32.18, 34.95, 42.24, 47.52, 57.55, 115.88, 122.15, 122.71, 124.57, 125.39, 127.52(2C), 127.94, 130.25, 130.98(2C), 131.65, 138.62, 139.54, 142.83, 151.21, 151.64, 162.93, 168.43, 187.37.
LCMS: 511.2(M++1).
HPLC: 97.3%(0.1%TFA/ACN; カラム C18, BDS 4.6×50mm).
中間体G-19-Inの調製
封管中の攪拌したホルムアミジン酢酸塩(2.8g)のトリエチルアミン(6mL)中溶液にtert-ブチル 4-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.0g)を加え、該反応混合物を140℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温にし、トリエチルアミンを減圧下で除去した。水(10mL)を該残渣に加え、該有機化合物を酢酸エチルに抽出した(4×20mL)。有機層を合わせて、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。該粗物質をメタノール/クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.59(s, 4H), 3.52 - 3.54(s, 4H), 7.27 - 7.50(m, 5H), 8.41(s, 1H), 8.97(s, 1H).
LC-MS: 341(M++1)
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-19-In(0.5g)が得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.59(s, 4H), 3.52 - 3.54(s, 4H), 7.27 - 7.50(m, 5H), 8.41(s, 1H), 8.97(s, 1H).
LC-MS: 240(M++1)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.92(bs, 2H), 3.02(bs, 2H), 3.45(bs, 2H), 3.67(bs, 2H), 7.47 - 7.53(m, 3H), 8.09 - 8.12(m, 3H), 8.33(m, 2H), 8.56(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.01(s, 1H), 13.06(bs,1H).
13C NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 14.13, 41.03, 45.63, 50.77, 51.15, 56.97, 94.80, 115.74, 121.38, 123.13, 124.15, 127.22, 129.11, 129.70, 136.51, 139.74, 139.90, 141.28, 149.63, 150.74, 162.12, 166.39, 185.36.
LCMS: 498.1(M++1).
HPLC: 96.67%(0.1%TFA /ACN; カラム: Hypersil、BDS C18、4.6×50mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.57(s, 3H), 3.03(t, 2H), 3.12(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.82(t, 2H), 4.08(s, 3H), 7.27 - 7.51(m, 5H), 7.78(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.12(s, 1H), 11.05(bs, 1H).
LCMS: 524.1(M++1).
HPLC: 98.38%(0.1%TFA含有 H2O/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
水素化ナトリウム(0.1g)を無水DMF(2mL)に入れ、tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g/DMF 2mL)の溶液を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、エチルブロモアセタート(1g)のDMF(1mL)中溶液を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な固形生成物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 1.48(s, 9H), 2.86(m, 4H), 3.54(m, 4H), 4.08(t, 2H), 5.0(s, 2H), 7.28-7.43(m, 5H), 7.8(s, 1H).
LC-MS: 415(M++1)
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-20-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
2-(4-フルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.1g)、アミンG-20-In(0.08g)、TBTU(0.12g)およびヒューニッヒ塩基(0.15mL)を無水DMF(5mL)中で混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液として5%メタノール/クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-20を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.2(t, 3H),2.75(t, 2H), 2.86(t, 2H), 3.54(t, 2H),3.77(t,2H), 4.18(t, 2H),5.0(s, 2H),7.28(m, 1H),7.3(m, 2H),7.6(S, 1H),7.95(d, 2H),8.1(s, 1H),8.35(d, 2H),9.0(s,1H),13(s,1H).
LC-MS: 572(M++1).
HPLC: 95.166%(0.1%TFA/ACN; カラム: HypersilBDSC18 5u(4.6×50)mm).
水素化ナトリウム(0.1g)を無水DMF(2mL)に入れ、tert-ブチル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g/DMF 2mL)の溶液を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、クロロアセトニトリル(0.138g)/DMF(1mL)の溶液を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(1-(シアノメチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを純粋な固形生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 2.90(s, 4H), 3.53 - 3.55(s, 4H), 5.05(s, 2H), 7.26 - 7.44(m, 5H), 7.99(s, 1H).
LC-MS: 367(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(1-(シアノメチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-21-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.90(s, 4H), 3.53 - 3.55(s, 4H), 5.05(s, 2H), 7.26 - 7.44(m, 5H), 7.99(s, 1H).
LC-MS: 367(M++1).
2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(0.098g)、化合物G-21-In(0.076g)、TBTU(0.116g)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL)を無水DMF(4mL)中で混合した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてメタノール/クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-21をオフホワイト色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.6(s, 3H), 2.9 - 3.2(d, 4H), 3.63(s, 2H), 3.9(s, 2H), 4.1(s, 3H), 5.06(s, 2H), 7.31 - 7.45(m, 4H), 7.79(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.23(s, 1H), 9.15(s, 1H), 11.02(s, 1H).
LCMS: 551.1(M++1).
HPLC: 95.7%(0.1%TFA/ACN; カラム: Hypersil BDS C18、4.6×50mm).
中間体G-22-Inの調製
1,2,3-トリアゾール(5g)、2-ブロモピリジン(8.5mL)およびヨウ化銅(0.68g)を無水DMFに窒素雰囲気下で入れた。1,2-(N,N-ジメチル)シクロヘキシルジアミン(1.02g)およびリン酸カリウム(30.73g)を上記混合物に加えた。該反応混合物を110℃で終夜還流した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物をセライトに通して濾過した。該濾液を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。該有機層を濃縮し、該粗生成物を60-120シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジンを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(m, 1H), 8.0(s, 1H), 8.13(d, 2H), 8.6(d, 2H), 8.84(s, 1H).
LC-MS: 147(M++1)
100mLの3首丸底フラスコ中、2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(2g)を無水THF(2mL)に窒素下で入れた。n-ブチルリチウム(2.3mL)を-78℃で加え、5分間攪拌し、ついで臭素(1.86ml)を上記反応混合物に滴加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチルを加えた。該有機層を重硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。該粗生成物を溶離液として石油エーテル&酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物2-(5-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジンを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.68(m, 1H), 7.86(m, 1H), 8.1(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.7(m, 1H).
LC-MS: 226(M++1).
100mLの単一首丸底フラスコ中で、2-(5-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(1.5g)、ピペラジン(2.8g)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.56g)を無水トルエン(20mL)に入れ、20分間脱気した。ついで、Pd(dba)2(0.3g)、BiNAP(0.41g)を加え、再び10分間脱気した。該反応混合物を107℃で終夜還流した。TLCで出発物質がないことを確認した。反応混合物を25mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。該有機層を分離し、濃縮した。該粗生成物を60-120シリカゲルおよび溶離液として6%メタノール/クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物G-22-Inを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.6-2.87(d, 8H), 7.41(s, 1H), 7.5-7.6(m, 1H), 7.73(d, 1H), 8.0(m, 1H), 8.64(d, 1H).
LC-MS: 231(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.96-2.98(t, 2H), 3.11(t, 2H), 3.37-3.46(t, 2H), 3.68-3.71(t, 2H), 7.52(s,1H), 7.58(d,1H), 7.8(d, 1H), 8.1(t, 2H), 8.31-8.36(d,2H), 8.65(t, 1H), 9.0(s, 1H), 13(s, 1H).
LC-MS: 487(M++1).
HPLC: 84.9%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 2.96-2.98(t, 2H), 3.11(t, 2H), 3.37-3.46(t, 2H), 3.68-3.71(t, 2H), 4.0(s, 1H), 7.52(s,1H), 7.58(m,1H), 7.8(d, 1H), 7.88(s, 1H)8.1(t, 1H), 8.31-8.36(d,1H), 8.65(d, 1H), 9.23(s, 1H).
LC-MS: 513(M++1).
HPLC: 96.9%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
水素化ナトリウム(0.02g)を無水DMF(5mL)に入れ、tert-ブチル 4-(5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートの溶液(0.015g/DMF 5mL)を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ヨウ化メチル(0.13g)を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを60-120シリカゲル、溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(2-メチル-5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.4(s, 9H), 2.92(d, 4H), 3.43(m, 5H), 4.05(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.45(t, 2H), 7.85(d, 2H).
LCMS: 345.1(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(2-メチル-5-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-23-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.92(d, 4H), 3.23(m, 5H), 4.05(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.45(t, 2H), 7.85(d, 2H).
LCMS: 245.1(M++1).
攪拌した2-(4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(100mg)/無水DMF(5mL)溶液に、G-23-In(0.076g)、TBTU(0.117g)およびDIPEA(0.1mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、該揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた粗生成物を溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、G-23を非結晶質固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 2.98-3.0(t, 2H), 3.0-3.10(t, 2H), 3.5-3.53(t, 2H),3.73-3.79(t, 2H), 4.01(s, 3H), 4.07(s, 3H), 7.33(m, 1H), 7.45(t, 2H), 7.85(d, 2H), 7.9(s, 1H),8.23(s, 1H), 9.25(s, 1H), 12.42(s, 1H).
LCMS: 527(M++1).
HPLC: 95%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
中間体G-24-Inの調製
攪拌したN-Bocピペラジン(5g)の無水ジクロロメタン(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(10mL)、続いてクロロ アセトニトリル(25.02mL)を滴加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)で希釈した。該有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮乾固し、tert-ブチル 4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシラートが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.47(s, 9H), 2.55(t, 4H), 3.49(t, 4H), 3.55(s, 2H).
GC MS: 225
100mLの3首丸底フラスコ中で、中間体tert-ブチル 4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7g)を無水THF(125mL)に窒素下で入れた。リチウム ビス トリメチルシリル アミド(10.8g)を-78℃で滴加し、1時間攪拌し、ついでジエチル クロロ ホスファート(5.84g)/5mLの無水THFを上記反応混合物に滴加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(250mL)でクエンチし、酢酸エチルを加えた。該有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。該粗生成物を230-400シリカゲル、溶離液として2.5%メタノール/クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物tert-ブチル 4-(シアノ(ジエトキシホスホリル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラートを黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.37(t, 6H), 1.47(s, 9H), 2.55(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.55(m, 4H), 3.87-3.93(d, 1H), 4.3(q, 4H).
LCMS: 262(M+ -101).
100mLの3首丸底フラスコ中で、中間体 tert-ブチル 4-(シアノ(ジエトキシホスホリル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5.5g)を無水THF(25mL)に窒素下で入れた。ナトリウム ビス トリメチルシリル アミド(3.3g)を0℃で滴加し、30分間攪拌し、ついでピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.67g)/15mLの無水THFを上記反応混合物に0℃で滴加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチルを加えた。該有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成化合物tert-ブチル 4-(1-シアノ-2-(ピリジン-2-イル)ビニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.47(s, 9H), 3.10-3.2(t, 4H), 3.55(t, 4H), 6.24(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.55-7.67(m, 2H), 8.58-8.6(d, 1H).
LCMS: 315(M+ +1).
攪拌したtert-ブチル 4-(1-シアノ-2-(ピリジン-2-イル)ビニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.5g)、アジ化ナトリウム(0.4g)の無水DMSO(4mL)中溶液を、110℃に終夜加熱した。該反応混合物を水(10mL)で慎重にクエンチし、該反応混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を溶離液としてメタノール:クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.49(s, 9H), 3.17-3.2(t, 4H), 3.65(t, 4H), 7.44(m, 1H), 8.0(m, 1H), 8.1(d, 1H), 8.88(d, 1H).
LCMS: 331(M+ +1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-24-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17-3.2(t, 4H), 3.45(t, 4H), 7.44(m, 1H), 8.0(d, 2H), 8.65(d, 1H), 8.88(bs, 1H).
LCMS: 231(M+ +1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17-3.2(t, 4H), 3.55(t, 2H), 3.8(t, 2H), 7.44(m, 1H), 7.9-8.0(m, 2H), 8.15(s, 1H), 8.33-8.36(d, 2H),8.5(m, 1H),9(s, 1H), 13(bs,1H), 14.48(s, 1H).
LCMS: 488.8(M+ +1).
HPLC: 90.4%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.55(s, 3H), 3.17-3.2(t, 4H), 3.55(t, 2H), 3.8(t, 2H), 4(s, 3H), 7.31(m, 1H), 7.9-8.0(m, 3H), 8.25(s, 1H), 8.63(d, 1H), 9.24(s, 1H), 12.4(bs,1H), 14.48(s, 1H).
LCMS: 512.8(M+ +1).
HPLC: 98.0%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
中間体G-25-Inの調製
100mLの3首丸底フラスコ中で、tert-ブチル 4-(シアノ(ジエトキシホスホリル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5.0g)を無水THF(25mL)に窒素下で入れた。ナトリウム ビス トリメチルシリル アミド(3.0g)を0℃で滴加し、30分間攪拌し、ついでチアゾール-2-カルボキシアルデヒド(1.60g)/15mLの無水THFを上記反応混合物に0℃で滴加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチルを加えた。該有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物tert-ブチル 4-(1-シアノ-2-(チアゾール-2-イル)ビニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを黄色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.49(s, 9H), 3.33(t, 4H), 3.55(m, 4H), 6.8(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.82(s, 1H).
LCMS: 321(M+ +1).
攪拌したtert-ブチル 4-(1-シアノ-2-(チアゾール-2-イル)ビニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.25g)、アジ化ナトリウム(0.4g)の無水DMSO(4mL)中溶液を、110℃に終夜加熱した。該反応混合物を水(10mL)で慎重にクエンチし、該反応混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を溶離液としてメタノール:クロロホルム(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(5-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.55(s, 9H), 3.33(t, 4H), 3.68(m, 4H), 7.45(s, 1H), 7.98(s, 1H).
LCMS: 335.7(M+ +1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(5-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、所望のアミンG-25-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.33(t, 4H), 3.68(m, 4H), 7.45(s, 1H), 7.98(s, 1H).
LCMS: 237(M+ +1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.47-3.56(dd, 6H), 3.8(t, 2H), 7.7-7.9(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.33-8.36(d, 2H), 9(s, 1H), 13(bs, 1H), 14.7(s, 1H).
LCMS: 492(M+ -1).
HPLC: 86.6%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 3.37-3.46(m, 2H), 3.5(m, 4H), 3.8(t, 2H), 3.99(s, 3H), 7.7(s, 1H), 7.9(s, 2H), 8.25(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.4(bs, 1H), 14.7(s, 1H).
LCMS: 518.6(M+ -1).
HPLC: 91.2%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
中間体G-26-Inの調製
攪拌したフェニル ヒドラジン(3g)の無水アルコール(30mL)中溶液にジメチルN-シアノジチオカルボナート(4g)を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。該反応混合物を80℃で2時間攪拌した。該反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が消費された後、該揮発物を該反応混合物から減圧下で除去した。生じた残渣を石油エーテルから再結晶し、3-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミンを黄色固形物として得た。得られた該固形物を更に精製することなく次工程で用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 6.54(s, 2H), 7.33 - 7.53(m, 5H).
LCMS: 206.7(M++1).
水素化ナトリウム(4.7g)を無水DMF(100mL)に入れ、化合物3-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミンの溶液(4g/10mLのDMF)を0℃でゆっくり加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ビス(2-クロロエチル)アミンヒドロクロリド(4.15g)の無水DMF(20mL)中溶液を非常にゆっくり加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を冷水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、粗生成物が得られ、これを溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン、G-26-Inを茶色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 2.54 - 2.72(m, 4H), 2.82 - 3.37(m, 4H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LCMS: 275.9(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.54(s, 3H), 3.0(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.69(m, 2H), 7.38 - 7.66(m, 5H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 2H), 9.01(s, 1H).
LCMS: 532.9(M++1).
HPLC: 97.66%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、250×4.6mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.98(s, 3H), 7.39 - 7.67(m, 5H), 7.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.23(s, 1H).
LCMS: 559.0(M++1).
HPLC: 99.71%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS, 50×4.6 mm).
中間体G-27-Inの調製
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.84 - 2.87(t, 4H), 3.11 - 3.13(t, 4H), 7.45 - 7.79(m, 5H), 7.92(s, 1H).
LCMS: 229.9(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.07(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.71(m, 2H), 7.40 - 7.83(m, 5H), 8.12(s, 1H), 8.31(s, 2H), 8.35(s, 1H), 9.01(s, 1H), 13.01(bs, 1H).
LCMS: 487.1(M++1).
HPLC: 94.16%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、250×4.6mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 3.09(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.98(s, 3H), 7.40 - 7.57(m, 5H), 7.84(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.39(bs, 1H).
LCMS: 513.1(M++1).
HPLC: 99.01%(0.1%TFA/ACN; カラム: C18 BDS、250×4.6mm).
中間体G-28-Inの調製
攪拌したG-26-In(5g)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(7.6mL)を該溶液が塩基性となるまで加えた。この塩基性化反応混合物にBoc-無水物(4.8g)を加え、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、tert-ブチル 4-(3-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g)が白色固形物として得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49(s, 9H), 2.50(s, 3H), 2.54 - 2.72(m, 4H), 2.82 - 3.37(m, 4H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LC-MS: 378(M++1).
攪拌したtert-ブチル 4-(3-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、m-クロロ過安息香酸(5.5g)を加え、室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト塊をクロロホルム(3×10mL)で洗浄した。該有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、濃縮乾固し、粗tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。これを60-120シリカゲルおよび溶離液として1.0%メタノール/クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーに用い、純粋な化合物tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49(s, 9H), 3.1(t, 4H), 3.31-3.36(m, 7H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LC-MS: 411(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミンG-28-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.1(t, 4H), 3.31-3.36(m, 4H), 3.4-3.5(s, 3H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LC-MS: 310(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.15(t, 2H), 3.28(t, 2H), 3.3(s, 3H), 3.48(t, 2H), 3.69(t, 2H), 7.5(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.71(d, 2H), 8.12(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.36(s, 1H), 9.01(s, 1H),13.07(s, 1H).
LC-MS: 565(M++1).
HPLC: 95.2%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 3.15(t, 2H), 3.28(t, 2H), 3.3(s, 3H), 3.48(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.97(s, 3H), 7.5(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.61(d, 2H), 7.88(s, 1H), 8.23(s, 1H), 9.21(s, 1H),12.4(s, 1H).
LC-MS: 591(M++1).
HPLC: 96.0%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
中間体G-29-Inの調製
無水メタノール(10mL)を清潔でかつ乾燥した3首丸底フラスコ(還流冷却器、攪拌子および窒素バブラーを装備)に入れた。ナトリウム金属(564mg)を上記反応混合物に室温で少しずつ加えた。ナトリウム金属が完全に溶解した後に、tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.0g)/5mLメタノールを加え、反応物を60℃に加熱した。反応混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷でゆっくりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、純粋なtert-ブチル 4-(3-メトキシ-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートをオフホワイト色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49(s, 9H), 3.0(t, 4H), 3.3(m, 4H), 4.0(s, 3H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LC-MS: 360(M++1).
無水ジクロロメタン(10mL)に溶解したtert-ブチル 4-(3-メトキシ-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg)に、TFA(5mL)を0℃で加えた。該反応混合物を室温とし終夜攪拌した。該揮発物を完全に除去し、生じた残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈した。該有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、所望のアミン化合物G-29-Inが得られ、これを更に精製することなく次反応に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.0(t, 4H), 3.3(m, 4H), 4.0(s, 3H), 7.38 - 7.60(m, 5H).
LC-MS: 259(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.08(t, 2H), 3.2(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.83(s, 3H), 7.36(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.65(m, 2H),8.11(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.35(s, 1H),9.01(s, 1H), 13.06(s, 1H).
LC-MS: 517(M++1).
HPLC: 97.4%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.48(s, 3H), 3.08(t, 2H), 3.2(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.83(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.36(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.65(m, 2H),7.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.23(s, 1H).
LC-MS: 543(M++1).
HPLC: 97.1%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
中間体G-30-Inの調製
1,2,3-トリアゾール(5g)、ヨードベンゼン(9.72mL)およびヨウ化銅(0.68g)を無水DMFに窒素雰囲気下で入れた。1,2-(N,N-ジメチル)シクロヘキシル ジアミン(1.02g)およびリン酸カリウム(30.73g)を上記混合物に加えた。該反応混合物を110℃で終夜還流した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物をセライトに通して濾過した。該濾液を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。該有機層を濃縮し、該粗生成物を60-120シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾールを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(m, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.9(d, 2H), 7.98(s, 1H), 8.84(s, 1H).
LC-MS: 145.6(M++1).
100mLの3首丸底フラスコ中で、1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール(1.2g)を無水THF(25mL)に窒素下で入れた。n-ブチルリチウム(3.36mL)を-78℃で加え、5分間攪拌し、ついで臭素(3.76mL)を上記反応混合物に滴加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCで出発物質がないことを確認し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチルを加えた。該有機層を重硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。該粗生成物を溶離液として石油エーテル&酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾールを黄色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(m, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.9(d, 2H), 8.05(s, 1H).
LC-MS: 225(M++1).
100mLの単一首丸底フラスコ中で、5-ブロモ-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.6g)、ピペラジン(1.11g)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.38g)を無水トルエン(20mL)に入れ、20分間脱気した。ついでPd(dba)2(0.11g)、BiNAP(0.16g)を加え、再び10分間脱気した。該反応混合物を107℃で終夜還流した。TLCで出発物質がないことを確認した。反応混合物を25mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。該有機層を分離し、濃縮した。該粗生成物を60-120シリカゲルおよび溶離液として6%メタノール/クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物G-30-Inを白色の固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.5-2.72(d, 8H), 7.41(s, 1H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.73(d, 2H).
LC-MS: 230(M++1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.86-2.88(t, 3H), 2.97-2.99(t, 3H), 3.45-3.38(t, 3H), 3.67-3.7(t, 3H), 7.52(s, 2H), 7.6(m, 2H), 7.78(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.3-8.35(d, 2H), 9.0(s, 1H), 13.0(s, 1H).
LC-MS: 487(M++1).
HPLC: 96.4%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.5(s, 3H), 2.86-2.88(t, 2H), 2.95-2.98(t, 2H), 3.4-3.42(t, 2H), 3.65-3.67(t, 2H), 3.97(s, 3H), 7.52(s, 2H), 7.6(m, 2H), 7.76-7.78(d, 2H), 7.89(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.24(s, 1H),12.4(s, 1H).
LC-MS: 513(M++1).
HPLC: 97.7%(0.1%H3PO4/ACN; カラム: YMC-PACK ODS-AQ(4.6×250)mm).
「μM」はマイクロモル濃度を意味する;
「mL」はミリリットルを意味する;
「μl」はマイクロリットルを意味する;
「mg」はミリグラムを意味する;
細胞:
ウイルス製造
ヒト胎児腎細胞系、293Tを、10%ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis , MO)含有ダルベッコ変法イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)で増殖した。
ウイルス感染
該HIV-1受容体 CD4を発現するヒト上皮細胞系、HeLaを、10%ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis , MO)を含有し、0.2mg/mL ジェネテシン (Invitrogen, Carlsbad, CA)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)で増殖した。
シングルラウンド感染リポーターウイルスを、HIV-1エンベロープDNA発現ベクター、およびエンベロープ削除変異およびHIV-1ネフ(nef)配列(Chen et al、文献41)の代わりに挿入されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を含むプロウイルスcDNAで、ヒト胚腎細胞系293をコトランスフェクトすることにより製造した。トランスフェクションは製造者(Invitrogen, Carlsbad, CA)により記載されたようにリポフェクトAMINE PLUS試薬を用いて行った。
1. 96ウェルプレートにHeLa CD4細胞を10%ウシ胎児血清含有ダルベッコ変法イーグル培地(100μl)中、ウェルあたり1×104細胞の細胞密度で入れ、終夜インキュベートした。
2. 化合物を2μlのジメチルスルホキシド溶液として加え、最終アッセイ濃縮は≦10μMとなるようにした。
3. ついで100μlのシングルラウンド感染性レポーターウイルス/ダルベッコ変法イーグル培地を、プレートに入れた細胞および化合物に約0.01の感染効率(MOI)で加え、ウェルあたりの最終量を200μlとした。
4. ウイルス感染細胞を37℃、CO2インキュベーター中でインキュベートし、感染72時間後に採取した。
5. 製造者の記載に従ってルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)を用いて、該感染細胞中のウイルスDNA由来ルシフェラーゼ発現を測定することによって、ウイルス感染をモニターした。感染細胞上清を除去し、ウェルあたり50μlの溶解バッファーを加えた。15分間後に、新たに再構成したルシフェラーゼアッセイ試薬をウェルあたり50μl加えた。ついでワラック(Wallac)ミクロベータシンチレーションカウンターを用いた発光測定によりルシフェラーゼ活性を定量した。
6. 各化合物の阻害%を、各化合物の存在下に感染した細胞中のルシフェラーゼ発現レベルを、化合物の非存在下で感染した細胞について観察されたそれの割合として定量して、そのように決定した値を100から引くことにより、計算した。
7. EC50は、本開示の化合物の抗ウイルス力価を比較する方法を提供する。50%阻害(EC50)についての有効濃度を、マイクロソフトエクセルXlフィット曲線フィッティングソフトウエア(Microsoft Excel Xlfit curve fitting software)で計算した。各化合物について、4パラメーターロジスチックモデル(モデル205)を用いることにより、10の異なった濃度で計算した阻害%から曲線を作製した。化合物についてのEC50データをテーブル4に示す。テーブル3はテーブル4のデータについてのキーである。
Claims (41)
- 式I:
Aは
---は炭素-炭素結合を表すか、または存在せず;
R1は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり;
R2は水素であり;
R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ORa、NRaRb、COORa、および群Bからなる群から選択され;
RaおよびRbは各々独立して水素、C1-C4アルキル、および群Bからなる群から選択され;
R4NはOであるか、または存在しない)
からなる群から選択され;
Yはフェニル、C5-C7単環式ヘテロアリール、C9-C10二環式アリール、C9-C10二環式ヘテロアリール、C4-C7ヘテロ脂環、およびC5-C7シクロアルキルからなる群から選択され、この際該ヘテロアリールまたはヘテロ脂環はO、N、およびSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしYが二環式ヘテロアリールのとき、XとYの両方は共通の環に結合し、また該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで、またはオキソ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、-NR55R56、-OC1-C3アルキル、-S-R1、-S(O)2R1、CF3、CNから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され(該C1-C6アルキルは任意に群Bで置換されていてもよい);
ZはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、-COOR3、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-C(O)NR42R43、-C(O)R57(この際R57はCNまたは群Bで任意に置換される)、-NR55R56、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され(該アリールはフェニルであり; 該ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよび1〜4個のヘテロ原子を持つC9-C10二環式ヘテロアリールからなる群から選択され; 該アリールまたはヘテロアリールはアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、-C(O)NH2、C1-6アルキル、-NHC(O)CH3、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび群Bからなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で任意に置換される);
群Bは-C(O)NR40R41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、C(O)R3、C(=N-O-R1)R3、アセタール、UR8a、(C1-6)アルキルNR40R41、(C1-6)アルキルCOOR8bからなる群から選択され; この際該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; アリールはナフチル(napthyl)または置換フェニルであり; ヘテロアリールは単環系または二環系であり、単環系については3〜7個の環原子を持ち、縮合二環系においては12個までの原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環は3〜7員の単環であり、部分的に不飽和であってもよく、1または2個のオキソ基で置換されていてもよく、該環骨格に1〜2個のヘテロ原子を持っていてもよく、およびベンゼン環またはピリジン環に縮合していてもよく;
または群Bは(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルであり; この際該(C1-6)アルキルおよび(C2-6)アルケニルはフェニル、ヘテロアリールまたは-C(O)NR55R56からなる群から選択される置換基で; または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで独立して任意に置換され;ここでヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み;
群Fはオキソ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1-6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、-NR42C(O)-(C1-6)アルキル、-NR42C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR42C(O)-アリール、-NR42C(O)-ヘテロアリール、-NR42C(O)-ヘテロ脂環、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-NR42S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR42S(O)2-(C3-6)シクロアルキル、-NR42S(O)2-アリール、-NR42S(O)2-ヘテロアリール、-NR42S(O)2-ヘテロ脂環、S(O)2(C1-6)アルキル、S(O)2アリール、-S(O)2 NR42R43、NR42R43、(C1-6)アルキルC(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)アルキルNR42R43、COOR54、および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、(C1-6)アルコキシ、およびアリールオキシは1〜9個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Gから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; アリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
群Gは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、-C(O)R57、ベンジル、1〜2個のヘテロ原子を持つ非芳香族ヘテロ環、-NR48C(O)-(C1-6)アルキル、-NR48C(O)-(C3-6)シクロアルキル、-NR48C(O)-アリール、-NR48C(O)-ヘテロアリール、-NR48C(O)-ヘテロ脂環、4、5、または6員環の環式N-ラクタム、-NR48S(O)2-(C1-6)アルキル、-NR48S(O)2、-(C3-6)シクロアルキル、-NR48S(O)2-アリール、-NR48S(O)2-ヘテロアリール、-NR48S(O)2-ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、NR48R49、(C1-6)アルキル C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)アルキルNR48R49、COOR54、および(C1-6)アルキルCOOR54からなる群から選択され; この際アリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜7個の環原子を持つ単環系であり、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R3はC1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され; この際該C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜3個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
ここで、R3、R8、R8a、R8bについてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは単環系または二環系であり、単環系については3〜7個の環原子を持ち、二環系においては10個までの原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含み; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R8は水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は、1〜6個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
R8aはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択される置換基であり; この際各置換基は独立して1〜6個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Fから選択された1〜5個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され;
R8bは水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16は各々独立して水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択されるか(この際該(C1-6)アルキルは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲン、または1個のヒドロキシ、または1個のO(C1-6)アルキル、または1個のNR55R56で任意に置換される); またはR9、R10の1つまたはR11、R12の1つはそれぞれR15、R16の1つまたはR13、R14の1つと共に、アルキルまたは窒素原子からなる1、2または3個の原子の架橋を形成していてもよく;
XはNまたはCHであり(XがCHのとき、該中心Xにおける該立体配置はラセミまたは純粋な(R)または純粋な(S)立体配置であってよい);
UはNHまたはNCH3、O、およびSからなる群から選択され;
R40およびR41は独立して(a)水素;(b)1〜3個の同一または異なるハロゲンで置換された(C1-6)アルキル(c)(C1-6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環からなる群から選択されるか; またはR40とR41は一緒になってそれらが結合している窒素と共にアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基を形成し; およびこの際該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環はC1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、-OR55、-NR55R56、-C(O)NR55R56から選択された1〜2個の同一または異なる置換基で任意に置換され; この際R40およびR41についてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜6個の環原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含む単環系であり; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択され;
R42およびR43は独立して水素、(C1-6)アルキル、アリル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか; またはR42とR43は一緒になってそれらが結合している窒素と共にアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン(任意に群Bで置換される)、4-NMe ピペラジン、ピペリジン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基を形成し; およびこの際該(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンでまたは該群Gから選択された1〜2個の同一もしくは異なる置換基で任意に置換され; この際R42およびR43についてのアリールはフェニルであり; ヘテロアリールは3〜6個の環原子を持ち、1〜4個のヘテロ原子を含む単環系であり; ヘテロ脂環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、およびモルホリンからなる群から選択される基であり;
R46はH、OR57、およびNR55R56からなる群から選択され;
R47はH、アミノ、ハロゲン、フェニル、および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R48およびR49は独立して水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R50はH、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され; この際該(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルおよびベンジルは各々、1〜3個の同一または異なるハロゲン、アミノ、OH、CNまたはNO2で任意に置換され;
R54は水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R54’は(C1-6)アルキルであり;
R55およびR56は独立して水素および(C1-6)アルキルからなる群から選択され;
R57は水素、(C1-6)アルキルおよびフェニルからなる群から選択され; および
ただし式(I)の化合物は
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1がHであり、R5がHであり、R4Nが存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R4がハロゲンまたはORaである、請求項2に記載の化合物。
- R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15 R16が各々独立して水素、C1-C4アルキルおよびC1-C4フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- Yがフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- YがC5-C7単環式ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。
- YがC9-C10二環式アリールである、請求項5に記載の化合物。
- YがC9-C10二環式ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。
- YがC4-C7ヘテロ脂環である、請求項5に記載の化合物。
- YがC5-C7シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- Yがテトラゾールである、請求項5に記載の化合物。
- Yがトリアゾールである、請求項5に記載の化合物。
- Yがピラゾールである、請求項5に記載の化合物。
- Yがイミダゾールである、請求項5に記載の化合物。
- Yがピリジンである、請求項5に記載の化合物。
- Yがピラジンである、請求項5に記載の化合物。
- Yがピリミジンである、請求項5に記載の化合物。
- Yがピリダジンである、請求項5に記載の化合物。
- Yがフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- YがC5-C7単環式ヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- YがC9-C10二環式アリールである、請求項20に記載の化合物。
- YがC9-C10二環式ヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- YがC4-C7ヘテロ脂環である、請求項20に記載の化合物。
- YがC5-C7シクロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- Yがテトラゾールである、請求項20に記載の化合物。
- Yがトリアゾールである、請求項20に記載の化合物。
- Yがピラゾールである、請求項20に記載の化合物。
- Yがイミダゾールである、請求項20に記載の化合物。
- Yがピリジンである、請求項20に記載の化合物。
- Yがピラジンである、請求項20に記載の化合物。
- Yがピリミジンである、請求項20に記載の化合物。
- Yがピリダジンである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩の抗ウイルス有効量、および一つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 抗HIV活性を有する第2の化合物をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- (a)抗AIDSウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節剤; および
(d)HIV侵入阻害剤
:からなる群から選択されるAIDS治療薬の抗ウイルス有効量をさらに含む、HIVによる感染を治療するのに有用な請求項36に記載の医薬組成物。 - ウイルスに感染した哺乳類を治療するための方法であって、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩の抗ウイルス有効量、および一つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を該哺乳類に投与することを特徴とする方法。
- 抗ウイルス有効量の式Iの化合物を抗AIDSウイルス薬; 抗感染症薬; 免疫調節剤; およびHIV侵入阻害剤からなる群から選択されるAIDS治療薬の抗ウイルス有効量と組み合わせて該哺乳類に投与することを特徴とする、請求項39に記載の方法。
- 該ウイルスがHIVである、請求項39に記載の方法。
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