NO341412B1 - Diketo-piperazin- og –piperidinderivater, farmasøytiske blandinger omfattende slike, slike blandinger omfattende ytterligere anti-HIV midler og slike blandinger for behandling av sykdom - Google Patents
Diketo-piperazin- og –piperidinderivater, farmasøytiske blandinger omfattende slike, slike blandinger omfattende ytterligere anti-HIV midler og slike blandinger for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO341412B1 NO341412B1 NO20084257A NO20084257A NO341412B1 NO 341412 B1 NO341412 B1 NO 341412B1 NO 20084257 A NO20084257 A NO 20084257A NO 20084257 A NO20084257 A NO 20084257A NO 341412 B1 NO341412 B1 NO 341412B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- heteroaryl
- alkyl
- phenyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 258
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 title description 3
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 title description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 3
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 224
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 117
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 66
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 504
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 399
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 370
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 218
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 176
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 169
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 157
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 149
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 136
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 description 118
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 86
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 86
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 83
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 78
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 74
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 57
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 57
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 38
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 26
- VTURGTOHORWCLD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-7-(triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1N1C=CN=N1 VTURGTOHORWCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 19
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 19
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GQHBPAXZVTUKID-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(O)=O)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 GQHBPAXZVTUKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 16
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VGTAXUWLRKSWSD-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(F)=CN=C(Br)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 VGTAXUWLRKSWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- ZYUMKSBHDFZCAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(OC)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZYUMKSBHDFZCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 11
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- OGWXNNSLIFCCHM-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 OGWXNNSLIFCCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YEJXVAVZMPQAIT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 YEJXVAVZMPQAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- LOTHUPGGRXGRNC-UHFFFAOYSA-N (3-tributylstannyl-1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=C(CO)NN=1 LOTHUPGGRXGRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVUWYAAFWKEUJY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC=2C(N)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 JVUWYAAFWKEUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQZYOOVMSWTBBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1Br UQZYOOVMSWTBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKNOKKVVQPCASC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C2=C1C(C(=O)C(O)=O)=CN2 NKNOKKVVQPCASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYTOANDOLFKCBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-tributylstannyl-1h-pyrazol-5-yl)methylamino]ethanol Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=C(CNCCO)NN=1 IYTOANDOLFKCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWBZENDUCHGMQJ-UHFFFAOYSA-N 5-tributylstannyl-1h-pyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=C(C=O)NN=1 PWBZENDUCHGMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- ZAWVKSMEHANPLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZAWVKSMEHANPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSFXLRCLEYWQCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(5-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=NNC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DSFXLRCLEYWQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 4
- HUDKJVVULVHIGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CNN=C1C1=CC=CC=C1 HUDKJVVULVHIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 4
- AMOZHAVQSPXORX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-(1h-pyrazol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1C=1C=CNN=1 AMOZHAVQSPXORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLPBEKHOQWMYTR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopyrazine Chemical compound BrC1=NC=CN=C1Br VLPBEKHOQWMYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQEDJKXUGWEEAY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(5-ethoxycarbonyl-1h-pyrazol-3-yl)-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(O)=O)=N1 FQEDJKXUGWEEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDABJZIIKRDQKA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-n-[(3-tributylstannyl-1h-pyrazol-5-yl)methyl]ethanamine Chemical compound N1N=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=C1CNCCC1=CC=NC=C1 YDABJZIIKRDQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHHKOMTZXGJRRO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHHKOMTZXGJRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZYMTWVDSFXBQEL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloro-3-phenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=NC(Cl)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYMTWVDSFXBQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SYSFXFFTJFUXFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-fluoro-1-methyl-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3N(C)C=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SYSFXFFTJFUXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWPMCBHQJMFXMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RWPMCBHQJMFXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVTNFPBKDVQZLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-tributylstannyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC(C(=O)OCC)=NN1 IVTNFPBKDVQZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- LXXMZCQHFNLFMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NCCN1C1=CC=CC=C1 LXXMZCQHFNLFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQPVXYYNGMLFMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-phenyl-2h-triazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(C=2C=CC=CC=2)NN=N1 QQPVXYYNGMLFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC#N)CC1 OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZKEPKRDBARQM-PHIMTYICSA-N (3s,5r)-3,5-dimethyl-1-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 YXZKEPKRDBARQM-PHIMTYICSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(OC)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIDVRAHZQXTLGE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylsulfanyl-2-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(SC)N=C1N1CCNCC1 WIDVRAHZQXTLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- DFEUKUSUMPSATM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-(3-methylpyrazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=NC=C(F)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 DFEUKUSUMPSATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSGZOSYGHUWORM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(3-aminopyrazol-1-yl)-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound N1=C(N)C=CN1C1=NC=C(F)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 HSGZOSYGHUWORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDFILYBJHQOEDM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(N=1)=CSC=1C1OCCO1 ZDFILYBJHQOEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAZAFMCGZRCFCK-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-(hydroxymethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(CO)NN=1 SAZAFMCGZRCFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBSWHQISMPAYCM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc(CNCCO)[nH]n2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 CBSWHQISMPAYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTZNCCIULVXFIJ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-methyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PTZNCCIULVXFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMOVPRORKTYTQE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromotriazol-1-yl)pyridine Chemical compound BrC1=CN=NN1C1=CC=CC=N1 FMOVPRORKTYTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHVMCELGCVRKQM-UHFFFAOYSA-N 2-(7-amino-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound NC1=NC=C(F)C2=C1NC=C2C(=O)C(O)=O MHVMCELGCVRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPUDLFSMVVGOOP-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)pyridine Chemical compound N1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 CPUDLFSMVVGOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQREONPNAGFGC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=C(Br)C=N1 YVQREONPNAGFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUSOHXQJYNGAO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-imidazol-1-ylpyrazine Chemical compound C1=NC(Br)=CN=C1N1C=NC=C1 WXUSOHXQJYNGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCl.NCCCl TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSVCPXPVEZVSPY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC1=[NH+]C=CN1C QSVCPXPVEZVSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYERJACWMBGJES-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound CSC1=NCCN1C1=CC=CC=C1 XYERJACWMBGJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZIWVOHKVCTARJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(C(O)=O)NN=1 IZIWVOHKVCTARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVJLWMVITJHMMO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-3-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 SVJLWMVITJHMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFJSCEYEZRTFOU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromopyrazin-2-yl)morpholine Chemical compound C1=NC(Br)=CN=C1N1CCOCC1 KFJSCEYEZRTFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAZPKIZHJJGVEY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CSC(C=O)=N1 RAZPKIZHJJGVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTSKTSINTDYZLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC(C2OCCO2)=N1 JTSKTSINTDYZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKAJMZNTBJUNK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,6-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound COC1=CN=C(O)C2=C1C=CN2 KZKAJMZNTBJUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUOWXZJNZUXSNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cn1nc(cc1C(=O)NCCO)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 YUOWXZJNZUXSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBKFWNMLFVXYLO-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-2-phenyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound N1=C(SC)N=C(N)N1C1=CC=CC=C1 BBKFWNMLFVXYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=C(Br)C2=C1C=CN2 SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCKWYSQCSPLZSJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O.N=O Chemical class CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O.N=O JCKWYSQCSPLZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHZZVJDDTXDHHQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=[N+]([O-])C2=C1C(C(=O)C(O)=O)=CN2 Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C2=C1C(C(=O)C(O)=O)=CN2 AHZZVJDDTXDHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTYQXRBQNYNWOE-UHFFFAOYSA-N [2-(1,3-dioxolan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-trimethylstannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CSC(C2OCCO2)=N1 BTYQXRBQNYNWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCBCAVNEVXDAN-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(dimethylamino)-3-phenylpyridazin-4-yl]piperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=NC(N(C)C)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ONCBCAVNEVXDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWAIFWZTBJYNNM-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n',n'-dimethyloxamide Chemical compound C=1NC=2C(NC(=O)C(=O)N(C)C)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 QWAIFWZTBJYNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LURAERWUBGQSJA-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-(3-phenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NN=C1C1=CC=CC=C1 LURAERWUBGQSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQCGXDUCMDQQLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-cyano-2-phenylethenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C#N)=CC1=CC=CC=C1 LQCGXDUCMDQQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBINUQNJSGDAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NCCN1C1=CC=CC=C1 NMBINUQNJSGDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXNMBDKVUYQPFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-phenylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SXNMBDKVUYQPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBANDEDZQGLLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 CBANDEDZQGLLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMSJTWRDHFTWKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-pyridin-2-yltetrazol-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=N1 NMSJTWRDHFTWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYMYKNBDMVQCDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(NCCN)CC1 CYMYKNBDMVQCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICIWEVLRXMOMGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methyl-5-phenyl-1,3-dihydrotriazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1NN(C)NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ICIWEVLRXMOMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIMGCGNTPUDBAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-phenylimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NC=C1 XIMGCGNTPUDBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHHFWBYEBGSTJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-phenylpyrimidin-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CN=CN=C1C1=CC=CC=C1 SHHFWBYEBGSTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSUUIMRWKUNMQK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-pyridin-2-yl-2h-triazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(C=2N=CC=CC=2)NN=N1 ZSUUIMRWKUNMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNWVXKJWHODOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(c-methylsulfanyl-n-pyridin-2-ylcarbonimidoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(SC)=NC1=CC=CC=N1 QSNWVXKJWHODOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRRISHHVENWRED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VRRISHHVENWRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMPWUNYPPPQABF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(pyridin-2-ylcarbamothioyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=S)NC1=CC=CC=N1 UMPWUNYPPPQABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCFAOEKYIOGDMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NN(CC(=O)OCC)C=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XCFAOEKYIOGDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXZZLTCCDARRBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(dimethylamino)-3-oxo-3-phenylprop-1-en-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=CN(C)C)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OXZZLTCCDARRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLDDPTSDMXIDQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-cyano-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C#N)=CC1=NC=CS1 SLDDPTSDMXIDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKXZDZGUJJZFHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-phenyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C(=N1)C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=N1 RKXZDZGUJJZFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDCQIOAWSAUFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(1,3-thiazol-2-yl)-2h-triazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(C=2SC=CN=2)NN=N1 XGDCQIOAWSAUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTHMVIXBYSJSI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[cyano(diethoxyphosphoryl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C#N)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KJTHMVIXBYSJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBJIXAHLMBPNG-UHFFFAOYSA-N tributyl-(5-imidazol-1-ylpyrazin-2-yl)stannane Chemical compound C1=NC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN=C1N1C=NC=C1 YXBJIXAHLMBPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQFFHGZTMYHOP-UHFFFAOYSA-N tributyl-(5-morpholin-4-ylpyrazin-2-yl)stannane Chemical compound C1=NC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN=C1N1CCOCC1 ZJQFFHGZTMYHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSOWDKFZPXMWNK-UHFFFAOYSA-N tributyl-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl]stannane Chemical compound C1=NC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN=C1N1CCN(C)CC1 KSOWDKFZPXMWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N tributylstannylformonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#N GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMFQTAXPFSLAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopyridin-2-yl)piperazine Chemical compound IC1=CC=CN=C1N1CCNCC1 YEMFQTAXPFSLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQQBOVFRBIOBE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CNN=C1C1=CC=CC=C1 RUQQBOVFRBIOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBMNOVGEMDLQH-UHFFFAOYSA-N 1-(7-acetyl-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC=2C(C(=O)C)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 VZBMNOVGEMDLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFKGTQKWJNDKQ-GASCZTMLSA-N 1-[(2r,6s)-2,6-dimethyl-4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]-2-[4-fluoro-7-(triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound N1([C@H](C)CN(C[C@@H]1C)C=1N(N=NN=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(=O)C(C1=C(F)C=N2)=CNC1=C2N1C=CN=N1 LMFKGTQKWJNDKQ-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- KYISORDXXNHNGG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-(1-methylpyrazol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound CN1C=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(F)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KYISORDXXNHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIQTEZABFEZRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-(5-methylpyrazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound CC1=CC=NN1C1=NC=C(F)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WKIQTEZABFEZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXAQIXDJYSBTF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-(triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCC(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1N1C=CN=N1 OJXAQIXDJYSBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZOKQBSBKJNYCX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-7-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1C(=N1)C=CN1CCN1CCOCC1 WZOKQBSBKJNYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZSSZFMYCXDEE-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-aminopyrazol-1-yl)-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound NC1=CC=NN1C1=NC=C(F)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 QTZSSZFMYCXDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYGXUYEXJUOKV-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(CNCCO)NN=1 GHYGXUYEXJUOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGMVERTMIJYHE-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-[[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]methyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc(CN(C)CCN(C)C)[nH]n2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 AGGMVERTMIJYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMIRZATCGSIEV-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-[[2-(dimethylamino)ethylamino]methyl]-1h-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(CNCCN(C)C)NN=1 UOMIRZATCGSIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFGLGXRUVEMNF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-oxoacetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C(O)=O YKFGLGXRUVEMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHGNLGFDMAFGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-7-(triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(O)=O)C=2C(OC)=CN=C1N1C=CN=N1 CHHGNLGFDMAFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAFGIXAPAVAPO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-(3-piperazin-1-yl-1h-indol-2-yl)acetaldehyde Chemical class O=CC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 RAAFGIXAPAVAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPGISMWUIJYOH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cnc(-c2cc([nH]n2)C(=O)NCCN2CCCC2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 VSPGISMWUIJYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLWTHNSDONZJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C=1NC=2C(NC(=O)N(C)C)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 VJLWTHNSDONZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULIOHKOGRRHPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-(2-piperazin-1-ylethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(=NN1)C=C1C(=O)NCCN1CCNCC1 LULIOHKOGRRHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIZJWZORFJZOD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-(2-pyridin-4-ylethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(=NN1)C=C1C(=O)NCCC1=CC=NC=C1 JXIZJWZORFJZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAIZDZTWXOSID-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(=NN1)C=C1C(=O)NCCN1CCCC1 GJAIZDZTWXOSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BTLOOVKBRJZVLB-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4-piperazin-1-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NNC(=O)C=C1N1CCNCC1 BTLOOVKBRJZVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAZDAQRFZQEIH-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CN=C(OC)C2=C1C=CN2 PRAZDAQRFZQEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNMWKAODMUZFS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2-hydroxyethyl)-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=C(C(=O)NCCO)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GHNMWKAODMUZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUXMFGFGCJNGO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=N1 JDUXMFGFGCJNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUUUDBHEZCADX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-5-phenylpyrazole Chemical compound CN1N=CC(Br)=C1C1=CC=CC=C1 UUUUUDBHEZCADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKIJOPJWWZLDI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=CN2 ZWKIJOPJWWZLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXIGJLWVYTGAC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C2=C1NC=C2 UFXIGJLWVYTGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUUPGMVDGHKCV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound C1=2C(F)=CN=C(C#N)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 FSUUPGMVDGHKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEIUTPJJQQJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C=1NC=2C(C(=O)N)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 AFEIUTPJJQQJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJEDQCIDVWYAAP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-hydroxyethyl)-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C=1NC=2C(C(=O)NCCO)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 RJEDQCIDVWYAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVFGZGKZJRXLPV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 JVFGZGKZJRXLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-phenyltetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTHZWMYNACDDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-tetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1 AKTHZWMYNACDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C2=C1C=CN2 DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- KYEFOGXUOPOHAN-UHFFFAOYSA-N C1=2C(OC)=CC=[N+]([O-])C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=2C(OC)=CC=[N+]([O-])C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 KYEFOGXUOPOHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDYDOLIVIQFDN-UHFFFAOYSA-N C1=2C(OC)=CC=[N+]([O-])C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=2C(OC)=CC=[N+]([O-])C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 JJDYDOLIVIQFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- BTDRAWDMHJUDOP-UHFFFAOYSA-N N,N,N'-trimethyl-N'-[(3-tributylstannyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=C(CN(C)CCN(C)C)NN=1 BTDRAWDMHJUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYGNBBSADIZIH-UHFFFAOYSA-N N-[3-(dimethylamino)propyl]-5-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCCNC(=O)c1cc(nn1C)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 VDYGNBBSADIZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPVSHHVYXRXST-UHFFFAOYSA-N N1CCNCC1.O=CC(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical class N1CCNCC1.O=CC(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 UGPVSHHVYXRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOQTMFXPCDMMD-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCNc1ccn(n1)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCNc1ccn(n1)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 FTOQTMFXPCDMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJZCIHYVCAKRT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc([nH]n2)C(=O)NCCCN2CCN(C)CC2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc([nH]n2)C(=O)NCCCN2CCN(C)CC2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 NBJZCIHYVCAKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOYCPFXUQTCG-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc([nH]n2)C(=O)NCCN2CCOCC2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cnc(-c2cc([nH]n2)C(=O)NCCN2CCOCC2)c2[nH]cc(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)c3nnnn3-c3ccccc3)c12 XLYOYCPFXUQTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSFFRUDIYLMKX-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.FC1=C2C(=C(N=C1)C1=NNC(=C1)C(=O)NCCC1=CC=NC=C1)NC=C2C(C(N2CCN(CC2)C2=NN=NN2C2=CC=CC=C2)=O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC1=C2C(=C(N=C1)C1=NNC(=C1)C(=O)NCCC1=CC=NC=C1)NC=C2C(C(N2CCN(CC2)C2=NN=NN2C2=CC=CC=C2)=O)=O GQSFFRUDIYLMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNCCJRLQDMIIQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OCCNC(=O)c1cc(n[nH]1)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OCCNC(=O)c1cc(n[nH]1)-c1ncc(F)c2c(c[nH]c12)C(=O)C(=O)N1CCN(CC1)c1nnnn1-c1ccccc1 DHNCCJRLQDMIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N aniline;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.NC1=CC=CC=C1 PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GZUFKJOJARFQPB-UHFFFAOYSA-N benzamide;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 GZUFKJOJARFQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M dichloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C(Cl)Cl NRNFKRFWZQQDMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTHXIGKXQONEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7-carboxylate Chemical compound C=1NC=2C(C(=O)OCC)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 NCTHXIGKXQONEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LXPJDFYUYVHZGX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl]piperazin-1-yl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3C=C(C=C4NC=CC4=3)C(=O)OC)=CNC2=C1 LXPJDFYUYVHZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1 XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KZYIHISICGPZSE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-(1h-pyrazol-5-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCNC=1C=CNN=1 KZYIHISICGPZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQOSVJMWWTQFM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound ClCCNC=1C=CNN=1 PZQOSVJMWWTQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVAYSNVTYGDGB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(C(=O)NCCO)NN=1 BEVAYSNVTYGDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSQRZIJCIARFF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-[4-methoxy-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N(N=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=C(C(=O)NCCN(C)C)NN=1 GLSQRZIJCIARFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZDOLXUQUANIB-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-3-[2-oxo-2-[4-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]acetamide Chemical compound C=1NC=2C(NC(=O)C)=NC=C(F)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 ABZDOLXUQUANIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical class NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEGEKMFVUAPSY-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylurea Chemical class NC(=O)NN1CCNCC1 KAEGEKMFVUAPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZRQVMWGHQRFMPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-cyano-2-pyridin-2-ylethenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C#N)=CC1=CC=CC=N1 ZRQVMWGHQRFMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMRVQIMFAUMGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NCC1 HDMRVQIMFAUMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTDYQNTSJZCPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C(=N1)C=2C=CC=CC=2)=CN1CCN1CCOCC1 HXTDYQNTSJZCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISPVFXIAZMCHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(cyanomethyl)-3-phenylpyrazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CN(CC#N)N=C1C1=CC=CC=C1 SISPVFXIAZMCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPPTYAIBXOCNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-phenylpyrazol-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NN(CCN(C)C)C=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHPPTYAIBXOCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPBWVBQLBYPCMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenacylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 ZPBWVBQLBYPCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N tributyl(1h-pyrazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN1 DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
OPPFINNELSESOMRÅDE
Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har medikament- og biopåvirkende egenskaper, deres farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter
for anvendelse.
Særlig vedrører oppfinnelsen diketo-piperazin- og -piperidinderivater som
har unik antiviral aktivitet. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser som er egnet for behandlingen av HIV og AIDS.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
HIV-1- (human immunodeficiency virus-1) infeksjon er fortsatt et vesentlig medisinsk problem, hvor anslagsvis 40 millioner mennesker i verden var infisert på slutten av 2005. Antallet tilfeller av HIV og AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) har steget hurtig. I 2005 ble det rapportert nærmere 5,0 millioner nye infeksjoner, og 3,1 millioner mennesker døde av AIDS. Dagens tilgjengelige medikamenter for behandlingen av HIV innbefatter nukleoside revers transkriptase (RT) inhibitorer eller godkjente enkeltpille kombinasjoner: zidovudin (eller AZT eller Retrovir®), didanosin (eller Videx®), stavudin (eller Zerit®), lamivudin (eller 3TC
eller Epivir®), zalcitabin (eller DDC eller Hivid®), abacavir succinat (eller Ziagen®), Tenofovir disoproxil fumaratsalt (eller Viread®), emtricitabin (eller FTC), Combivir®
(inneholder -3TC pluss AZT), Trizivir® (inneholder abacavir, lamivudin og
zidovudin), Epzicom® (inneholder abacavir og lamivudin), Truvada® (inneholder Viread® og emtricitabin); ikke-nukleoside revers transkriptaseinhibitorer: nevirapin (eller Viramune®), delavirdin (eller Rescriptor®) og efavirenz (eller Sustiva®) og peptidomimetiske proteaseinhibitorer eller godkjente formuleringer: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir og Kaletra® (lopinavir og Ritonavir). Hvert av disse medikamentene kan bare forbigående hindre virus-replikasjon dersom de benyttes alene. Benyttet i kombinasjon har disse medikamentene en dyptgripende effekt på viremi og sykdomsutvikling. Signifikante reduksjoner i dødsfall blant AIDS-pasienter har faktisk nylig vært dokumentert som en følge av den utstrakte anvendelse av kombinasjonsterapi. På tross av disse imponerende resultatene sviktet imidlertid kombinasjons-medikamentterapiene for 30 til 50% av pasientene. Utilstrekkelig medikamentstyrke, etterlevelsessvikt, begrenset vevspenetrering og medikamentspesifikke begrensninger i enkelte celletyper (f.eks. de fleste nukleosidanaloger kan ikke fosforyleres i hvilende celler) kan være ansvarlig for den ufullstendige undertrykkelse av følsomme virus. Den høye replikasjonshastighet og hurtige omsetning av HIV-1 kombinert med hyppig inkorporering av mutasjoner, fører dessuten til opptreden av medikament-resistente varianter og behandlingssvikt når det inngår sub-optimale medikament-konsentrasjoner. Der trengs derfor nye anti-HIV midler som oppviser distinkte resistensmønstere og gunstig farmakokinetikk, så vel som større sikkerhet, for å gi flere behandlingsmuligheter. Forbedrede HIV fusjonsinhibitorer og HIV "entry-coreseptor" antagonister er to eksempler på nye klasser av anti-HIV midler som for tiden studeres av en rekke forskere.
Egenskapene til en klasse HIV "entry inhibitors" betegnet "HIV attachment" inhibitorer er blitt forbedret som forsøk på å oppnå forbindelser med maksimal anvendelighet og effekt som antivirale midler. En publikasjon som beskriver indoler, hvorav strukturen vist nedenfor for BMS-705 er representativ, har vært beskrevet [Antiviral Indoleoxoacetyl Piperazine Derivatives].
To andre forbindelser, i litteraturen omtalt som BMS-806 og BMS-043, har vært beskrevet både i den akademiske litteratur og i patenter:
Enkelte beskrivelser av deres egenskaper i humane kliniske forsøk er beskrevet i litteraturen.
Det skal bemerkes at i alle tre av disse strukturene inngår et piperazinamid (i disse tre strukturene et piperazin-fenylamid) og denne gruppe er direkte forbundet med en oksoacetyldel. Oksoacetylgruppen er i 3-stillingen forbundet med 4-fluorindol i BMS-705 og i 3-stillingen av substituerte azaindoler i BMS-806 og BMS-043.
I et forsøk på å oppnå forbedrede anti-HIV-forbindelser, har senere publikasjoner delvis beskrevet modifiserte substitusjonsmønstere på indolene og azaindolene. Eksempler på slike bestrebelser omfatter: (1) nye substituerte indol-oksoeddiksyre-piperazinderivater, (2) substituerte piperazinyloksoacetylindol-derivater og (3) substituerte azaindoloksoeddiksyre-piperazinderivater.
Erstatning av disse gruppene med andre heteroaromatiske eller substituerte heteroaromatiske eller bicykliske hydrokarboner er også vist å være mulig. Eksempler er: (1) indol, azaindol og beslektede heterocykliske amidopiperazin-derivater; (2) bicyklo-4.4.0 antivirale derivater; og (3) diazaindolderivater.
Et lite utvalg erstatninger for piperazinamid-delen av molekylene er også beskrevet og blant disse eksemplene er (1) enkelte piperidinalkener; (2) enkelte pyrrolidinamider; (3) enkelte N-aryl- eller heteroarylpiperaziner; (4) enkelte piperazinyl-ureaforbindelser; og (5) enkelte karbolin-holdige forbindelser.
Fremgangsmåter for fremstilling av prodrugs for denne klasse av forbindelser ble beskrevet i Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda et al., U.S. non-provisional application Ser. No. 11/066.745, innlevert 02/25/2005 eller US20050209246A1 eller WO2005090367A1).
En publisert PCT patentsøknad WO2003103607A1 (11. juni, 2003) angir en test egnet for bestemmelse av enkelte HIV-inhibitorer.
Flere publiserte patentsøknader beskriver studier av kombinasjon med piperazinbenzamid-inhibitorer, for eksempel US20050215543 (WO2005102328A1), US20050215544 (WO2005102391A1) og US20050215545 (WO2005102392A2).
En publikasjon om nye forbindelser innen denne klassen av tilkoblings-inhibitorer (Jinsong Wang et. al. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786.) og en patentsøknad for enkelte mer fjernt relaterte forbindelser finnes i W02005/016344 publisert 24. februar, 2005.
Publiserte patentsøknader WO2005/016344 og WO2005/121094 beskriver også piperazinderivater som er HIV-inhibitorer. Forbindelsene beskrevet i disse søknadene adskiller seg strukturelt fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
WO 2005/004801 A tilveiebringer forbindelser med formel (I), innbefattende farmasøytisk akseptable salter derav, som har medikament og bio-påvirkningseiendommer, deres farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåte for bruk. Disse forbindelsene har unik antiviral aktivitet, enten alene eller i kombinasjon med andre antivirale midler, antiinfeksiver, immunmodulatorer eller HIV-inngangshemmere.
WO 99/67237 tilveiebringer et substituert 4-, 5-, 6- og 7-indol- eller indolinderivat som er potente serotonin reuptake inhibitorer og har 5-HT1A reseptor antagonistisk aktivitet.
US 3,135, 794 A angår 1-[(1-, 2- og 3-indolyl)-lavere]piperazin derivater og mellomprodukter og fremstilling av slike.
Intet i disse referanser kan oppfattes som å angi eller foreslå de nye forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og deres anvendelse til inhibering av HIV-infeksjon.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I, de farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater (f.eks. hydrater) derav, deres farmasøytiske formuleringer og deres anvendelse til pasienter som lider av eller er utsatt for et virus så som HIV. Forbindelsene med formel I, deres farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater er effektive anticirale midler, særlig som inhibitorer av HIV. De er anvendelige for behandlingen av HIV og AIDS.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor:
A er valgt fra gruppen bestående av:
hvor
- - representerer en karbon-karbon binding eller eksisterer ikke;
R<1>er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-fluoralkyl;
R<2>er hydrogen;
R<4>, R<5>, R6 og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, nitro, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoralkyl, ORa, NRaRt>, COORaog Gruppe B;
Ra og Rber hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-C4-alkyl og Gruppe B;
R<4N>er 0 eller eksisterer ikke;
Y er valgt fra gruppen bestående av fenyl, C5-C7monocyklisk heteroaryl,
C9-C10bicyklisk aryl, C9-C10bicyklisk heteroaryl, C4-C7heteroalicyklyl og C5-C7-cykloalkyl, hvor nevnte heteroaryl eller heteroalicyklyl inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra 0, N og S, og med det forbehold at når Y er en bicyklisk heteroarylgruppe er både X og Y koblet til en felles ring hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra okso, hydroksyl, Ci-Ce-alkyl, -NR<55>R<56>, -OCi-Ca-alkyl, -S-Ri, -S(0)2Ri, CF3, CN, hvor nevnte Ci-C6-alkyl eventuelt kan være substituert med Gruppe B;
Z er valgt fra gruppen bestående av C3-7-cykloalkyl,
-COOR3, 4-, 5- eller 6-leddet ringcyklisk N-laktam, -C(0)NR<42>R<43>, -C(0)R<57>, hvor R<57>eventuelt er substituert med CN eller Gruppe B; aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl erfenyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl og C9-C10bicyklisk heteroaryl med 1-4 heteroatomer; hvor nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to av like eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, C1-6-alkoksy, -C(0)NH2, Ci-6-alkyl, -NHC(0)CH3, halogen, trifluormetyl og Gruppe B; Gruppe B er valgt fra gruppen bestående av-C(O)NR<40>R<41>, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, C(0)R<3>, C(=N-0-R1)R3,acetal, UR<8a>, (Ci-6)alkylNR40R41, (C1-6)alkylCOOR<8b>; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er naftyl eller substituert fenyl; hvor heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for et monocyklisk system og opptil 12 atomer i et kondensert bicyklisk system, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklyl er en 3- til 7-leddet monocyklisk ring som kan være delvis umettet og kan være substituert med 1 eller 2 oksogrupper og kan inneholde fra 1 til 2 heteroatomer i ringskjelettet og som kan være kondensert til en benzen- eller pyridinring;
eller Gruppe B er (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl eventuelt uavhengig er substituert med et medlem valgt fra gruppen bestående av fenyl, heteroaryl eller -C(0)NR<55>R<56>; eller med fra ett til tre like eller forskjellige halogenatomer; hvor heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; Gruppe F er valgt fra gruppen bestående av okso, (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, (Ci-6)tioalkoksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR42C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR<4>2C(0)-aryl, -NR42C(0)-heteroaryl, -NR<42>C(0)-heteroalicyklyl, et 4-, 5- eller 6-leddet ringcyklisk N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR<42>S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, -NR<4>2S(0)2-aryl, -NR42S(0)2-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-heteroalicyklyl, S(0)2(Ci-6)alkyl, S(0)2aryl, -S(0)2 NR42R43,NR42R43, (Ci-6)alkylC(0)NR42R43, C(0)NR42R4<3>, NHC(0)NR42R4<3>, OC(0)NR42R4<3>, NHC(0)OR5<4>, (Ci-6)alkylNR42R43, COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, (Ci-6)alkoksy og aryloksy, eventuelt er substituert med ett til ni like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklyl er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; Gruppe G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, ikke-aromatisk heterocyklyl med 1-2 heteroatomer, -NR<48>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<48>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR48C(0)-aryl, -NR48C(0)-heteroaryl, -NR<48>C(0)-heteroalicyklyl, et 4-, 5- eller 6-leddet ringcyklisk N-laktam, -NR<48>S(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR<48>S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, -NR48S(0)2-aryl, -NR48S(0)2-heteroaryl, -NR<48>S(0)2-heteroalicyklyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, NR<48>R<49>, (Ci-e)alkyl C(0)NR<48>R<49>, C(0)NR48R<49>, NHC(0)NR<48>R49, OC(0)NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>', (Ci-e)alkylNR48R4<9>, COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, inklusivt fra 1 til 4
heteroatomer; heteroalicyklyl er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av C1-C4alkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl; hvor nevnte Ci-C4-alkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer eller med fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;
hvorfor R<3>, R<8>, R<8a>, R<8b>aryl er fenyl; heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for monocykliske systemer og opptil 10 atomer i et bicyklisk system, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklyl er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;
R<8>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med ett til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;
R<8a>er et medlem valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl; hvor hvert medlem uavhengig eventuelt er substituert med ett til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;
R<8b>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R1<6>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer eller én hydroksygruppe eller ett O (Ci-e)alkyl eller én NR<55>R56;eller hvor én av R<9>,R10 eller én avR11,R12med én av R<15>, R<16>eller én av R<13>, R<14>kan danne henholdsvis én-, to- eller tre-atomers broer
omfattende alkyl- eller nitrogenatomer;
X er N eller CH (når X er CH kan konfigurasjonen i senteret X være racemisk eller ren (R)- eller ren (S)-konfigurasjon);
U er valgt fra gruppen bestående av NH eller NCH3, 0 og S;
R40 ogR<41>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(a) hydrogen; (b) (Ci-6)alkyl substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer (c) (Ci-6)alkoksy, aryl, heteroaryl eller heteroalicyklyl; eller R<40>og R<41>tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe-piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra Ci-C3alkyl, halogen, hydroksyl, -OR<55>, -NR55R56; -C(0)NR<55>R56;hvorforR40ogR41 aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklyl er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;
R42 og R<43>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-6)alkyl, allyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl; eller R<42>og R<43>tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin (eventuelt substituert med Gruppe B), 4-NMe-piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor for R<42>og R<43>aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, inklusivt fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklyl er et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;
R46er valgt fra gruppen bestående av H, OR<57>og NR<55>R56;
R<47>er valgt fra gruppen bestående av H, amino, halogen, fenyl og
(Ci-6)alkyl;
R48 og R<49>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-6)alkyl og fenyl;
R<50>er valgt fra gruppen bestående av H, (Ci-6)alkyl, (C3-6)cykloalkyl og benzyl; hvor hver av nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl og benzyl eventuelt er substituert med ett til tre like eller forskjellige halogen, amino, OH, CN eller NO2;
R<54>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl;
R54' er (Ci-e)alkyl;
R<55>og R<56>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-e)alkyl; og
R<57>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl; og
med det forbehold at forbindelsen med formel (I) ikke er 1-(2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1,2-dioksoetyl)-4-(6-metoksykarbonyl-1 H-indol-4-yl)piperazin eller
I en foretrukket utførelsesform står R<1>for H,
R5 er H,
R<4N>eksisterer ikke.
I en foretrukket utførelsesform er R<4>halogen eller OR<a>.
I en foretrukket utførelsesform, erR<9>,R10,R11,R12,R13,R14, R15 R16 hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C4alkyl og C1-C4-fluoralkyl.
I en foretrukket utførelsesform er A
I en foretrukket utførelsesform er Y fenyl,
C5-C7monocyklisk heteroaryl,
C9-C10bicyklisk aryl,
C9-C10bicyklisk heteroaryl,
C4-C7heteroalicyklyl og
C5-C7cykloalkyl.
I en foretrukket utførelsesform er Y tetrazol, triazol, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av pattedyr infisert med et virus, spesielt hvor nevnte virus er HIV, omfattende administrering av en antiviralt effektiv mengde av en forbindelse med formel I og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler, til nevnte pattedyr. Eventuelt kan forbindelsen med formel I administreres i kombinasjon med en antiviral effektiv mengde av et AIDS-behandlingsmiddel valgt fra gruppen bestående av: (a) et AIDS antiviralt middel; (b) et antiinfeksjonsmiddel; (c) en immunmodulator; og (d) HIV "entry" inhibitorer.
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk blanding som omfatter en antiviralt effektiv mengde av en forbindelse med formel I og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, fortynningsmidler og eventuelt i kombinasjon med en antiviral effektiv mengde av et AIDS-behandlingsmiddel valgt fra gruppen bestående av: (a) et AIDS antiviralt middel; (b) et antiinfeksjonsmiddel; (c) en immunmodulator; og (d) HIV "entry" inhibitorer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentra og derfor forekomme som blandinger av diastereomerer og enantiomerer, omfatter foreliggende oppfinnelse de enkelte diastereoisomere og enantiomere formene av forbindelsene med formel I i tillegg til blandingene av disse.
Definisjoner
Betegnelsen "C-i-e-alkyl" betyr i denne sammenheng og i kravene (om intet annet er angitt) rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl.
"Ci-C4-fluoralkyl" refererer seg til F-substituert Ci -C4-alkyl, hvor minst ett H-atom er erstattet med F-atom og hvert H-atom uavhengig kan være erstattet med F-atom;
"Halogen" refererer seg til klor, brom, jod eller fluor.
En "aryl" gruppe refererer seg til en utelukkende karbon-monocykliske eller kondenserte ring-polycykliske (dvs. ringer som har felles par av karbonatomer) grupper som har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler på arylgrupper er fenyl, naftalenyl og antracenyl.
I denne sammenheng refererer en "heteroaryl" gruppe seg til en monocyklisk eller kondensert ring- (dvs. ringer som har et tilstøtende atompar felles) gruppe som i ringene har ett eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og dessuten har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Om intet annet er angitt kan heteroarylgruppen være knyttet til enten et karbon- eller nitrogenatom i heteroarylgruppen. Det skal bemerkes at betegnelsen heteroaryl er ment å omfatte et N-oksyd av det opphavelige heteroaryl dersom et slikt N-oksyd er kjent som kjemisk mulig. Eksempler på heteroarylgruppererfuryl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl. diazinyl, pyrazin, triazinyl, tetrazinyl og tetrazolyl.
I denne sammenheng refererer en "heteroalicyklisk" gruppe seg til en monocyklisk eller kondensert ringgruppe som i ringene ett eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Ringer velges blant de som gir stabile arrangementer av bindinger og er ikke ment å innbefatte ikke-eksisterende systemer. Ringene kan også ha én eller flere dobbeltbindinger. Ringene har imidlertid ikke et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler på heteroalicykliske grupper er azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, tiazolidinyl, 3-pyrrolidin-1-yl, morfolinyl, tiomorfolinyl og tetrahydropyranyl.
En "alkyl" gruppe refererer seg til et mettet alifatisk hydrokarbon omfattende rettkjedede og forgrenede grupper. Fortrinnsvis har alkylgruppen 1 til 20 karbonatomer (når det her angis et nummerisk område; f.eks. "1-20", betyr det at gruppen, i dette tilfelle alkylgruppen, kan inneholde 1 karbonatom, 2 karbonatomer, 3 karbonatomer, etc, opptil og inklusivt 20 karbonatomer). Mer foretrukket er alkylgruppen av middels størrelse med 1 til 10 karbonatomer. Mest foretrukket er det et lavere alkyl som har 1 til 4 karbonatomer.
En "cykloalkyl" gruppe refererer seg til en fullstendig karbon-monocyklisk eller kondensert ring (dvs. ringer som har tilfelles et nabostilt par av karbonatomer) hvor én eller flere ringer ikke har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler på cykloalkylgrupper er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, cykloheptan, cykloheptatrien og adamantan.
En "alkenyl" gruppe refererer seg til en alkylgruppe, som definert her, som har minst to karbonatomer og minst én karbon-karbon dobbeltbinding.
En "alkynyl" gruppe refererer seg til en alkylgruppe, som definert her, som har minst to karbonatomer og minst én karbon-karbon trippelbinding.
En "hydroksy" gruppe refererer seg til en -OH-gruppe.
En "alkoksy" gruppe refererer seg til både en -O-alkyl- og en -O-cykloalkylgruppe som definert her.
En "aryloksy" gruppe refererer seg til både en -O-aryl- og en -O-heteroarylgruppe, som definert her.
En "heteroaryloksy" gruppe refererer seg til en heteroaryl-O-gruppe med heteroaryl, som definert her.
En "heteroalicykloksy" gruppe refererer seg til en heteroalicyklisk-O-gruppe med heteroalicyklisk, som definert her.
En "tiohydroksy" gruppe refererer seg til en -SH-gruppe.
En "tioalkoksy" gruppe refererer seg til både en S-alkyl- og en -S-cykloalkylgruppe, som definert her.
En "tioaryloksy" gruppe refererer seg til både en -S-aryl- og en -S-heteroarylgruppe, som definert her.
En "tioheteroaryloksy" gruppe refererer seg til en heteroaryl-S-gruppe med heteroaryl, som definert her.
En "tioheteroalicykloksy" gruppe refererer seg til en heteroalicyklisk -S-gruppe med heteroalicyklisk, som definert her.
En "karbonyl" gruppe refererer seg til en -C(=0)-R"-gruppe, hvor R" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (bundet gjennom et ringkarbonatom) og heteroalicyklisk (bundet gjennom et ringkarbonatom), slik som hver av disse her er definert.
En "aldehyd" gruppe refererer seg til en karbonylgruppe hvor R" er hydrogen.
En "tiokarbonyl" gruppe refererer seg til en -C(=S)-R"-gruppe, hvor R" er som definert her.
En "keto" gruppe refererer seg til en -CC(=0)C-gruppe hvor karbonatomet på den ene eller begge sider av C=0 kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller et karbonatom av en heteroaryl- eller heteroalicyklisk gruppe.
En "trihalogenmetankarbonyl" gruppe refererer seg til en Z3CC(=0) gruppe, hvor nevnte Z er et halogen.
En "C-karboksy" gruppe refererer seg til en -C(=0)0-R" gruppe, hvor R" er som definert her.
En "O-karboksy" gruppe refererer seg til en R"C(-0)0 gruppe, hvor R" er som definert her.
En "karboksylsyre" gruppe refererer seg til en C-karboksygruppe, hvor R" er hydrogen.
En "trihalogenmetyl" gruppe refererer seg til en -CZ3-gruppe, hvor Z er en halogengruppe som definert her.
En "trihalogenmetansulfonyl" gruppe refererer seg til en Z3CS(=0)2gruppe, hvor Z er som definert ovenfor.
En "trihalogenmetansulfonamido" gruppe refererer seg til en Z3CS(=0)2NR<X>gruppe, hvor Z er som definert ovenfor og Rx er H eller (Ci-6)alkyl.
En "sulfinyl" gruppe refererer seg til en -S(=0)-R"gruppe, hvor R" er (C-i-6)alkyl.
En "sulfonyl" gruppe refererer seg til en -S(=0)2R"gruppe, hvor R" er (C-i-6)alkyl.
En "S-sulfonamido" gruppe refererer seg til -S(=0)2NR<X>R<Y>, hvor Rx og RY uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "N-sulfonamido" gruppe refererer seg til en R"S(=0)2NRx gruppe, hvor Rx er H eller (Ci-e)alkyl.
En "O-karbamyl" gruppe refererer seg til en -OC(=0)NRxR<y>gruppe, hvor Rx og RY uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "N-karbamyl" gruppe refererer seg til en R<x>OC(=0)NR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "O-tiokarbamyl" gruppe refererer seg til en -OC(=S)NRxR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "N-tiokarbamyl" gruppe refererer seg til en R<x>OC(=S)NR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "amino" gruppe refererer seg til en -NH2gruppe.
En "C-amido" gruppe refererer seg til en -C(=0)NRxR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "C-tioamido" gruppe refererer seg til en -C(=S)NRxR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "N-amido" gruppe refererer seg til en R<x>C(=0)NR<y>gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "ureido" gruppe refererer seg til en -NR<x>C(=0)NR<y>R<y2>gruppe, hvor Rx, Ry og R<y2>uavhengig er H eller (Ci-e)alkyl.
En "guanidino" gruppe refererer seg til en -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>gruppe, hvor Rx, Ry og R<y2>uavhengig er H eller (Ci-e)alkyl.
En "guanyl" gruppe refererer seg til en R<x>R<y>NC(=N)-gruppe, hvor Rx og Ry uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "cyano" gruppe refererer seg til en -CN-gruppe.
En "silyl" gruppe refererer seg til -Si(R")3, hvor R" er (Ci-6)alkyl eller fenyl. En "fosfonyl" gruppe refererer seg til P(=0)(ORx)2, hvor Rx er (Ci-e)alkyl.
En "hydrazino" gruppe refererer seg til en -NR<x>NR<y>R<y2>-gruppe, hvor Rx, Ry og R<y2>uavhengig er H eller (Ci-6)alkyl.
En "4-, 5- eller 6-leddet ringcyklisk N-laktam" gruppe refererer seg til
Hver to nabostilte R-grupper kan kombineres under dannelse av en ytterligere aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring kondensert til den ring som opprinnelig bar disse R-gruppene.
Det er kjent at nitrogenatomer i heteroarylsystemer kan "delta i en heteroarylring-dobbeltbinding", og dette refererer seg til den form av dobbeltbindinger i de to tautomere strukturene som omfatter fem-leddede ring-hetero-arylgrupper. Som velkjent for kjemikere på området avgjør dette hvorvidt nitrogenatomer kan være substituert. Beskrivelsen og kravene ifølge foreliggende oppfinnelse er basert på de kjente generelle prinsipper for kjemisk binding. Det er underforstått at kravene ikke omfatter strukturer som er kjent som ustabile eller ute av stand til å eksistere ifølge litteraturen.
Fysiologisk akseptable salter og prodrugs av her angitte forbindelser ligger innenfor rammen oppfinnelsen. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" er her og i kravene ment å omfatte ugiftige baseaddisjonssalter. Egnede salter omfatter de som er avledet av organiske og uorganiske syrer så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, sulfinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, sorbinsyre, akonitsyre, salicylsyre, ftalsyre. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" er her også ment å omfatte salter av sure grupper, så som et karboksylat, med slik motioner som ammonium, alkalimetallsalter, særlig natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, særlig kalsium eller magnesium og salter med egnede organiske baser så som lavere alkylaminer (metylamin, etylamin, cykloheksylamin) eller med substituerte lavere alkylaminer (f.eks. hydroksyl-substituerte alkylaminer så som dietanolamin, trietanolamin eller tris(hydroksymetyl)-aminometan) eller med baser så som piperidin eller morfolin.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "antiviral effektiv mengde" den totale mengde av virkestoff for fremgangsmåten som er tilstrekkelig til å vise en meningsfull fordel for pasienten, dvs. heling av akutte tilstander som kjennetegnes ved inhibering av HIV-infeksjonen. Anvendt for et enkelt virkestoff administrert alene, refererer betegnelsen til vedkommende ingrediens som sådan. Anvendt på en kombinasjon, refererer betegnelsen seg til kombinerte mengder av virkestoffene som resulterer i den terapeutiske effekt, enten de administreres i kombinasjon, etter hverandre eller samtidig. Betegnelsene "behandle, behandling av, behandling" som benyttes her og i kravene, betyr forhindring eller lindring av sykdommer assosiert med HIV-infeksjon.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot kombinasjoner av forbindelsene med ett eller flere midler anvendelige ved behandlingen av AIDS. For eksempel kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse administreres effektivt enten i perioder før eksponering og/eller etter eksponering, i kombinasjon med effektive mengder av AIDS antivirale midler, immunmodulatorer, antiinfektiva eller vaksiner, så som de i de etterfølgende tabell.
Dessuten kan de her beskrevne forbindelsene benyttes i kombinasjon med en annen klasse av midler til behandling av AIDS og som betegnes HIV "entry" inhibitorer. Eksempler på slike HIV "entry" inhibitorer er omtalt i DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), s. 1355-1362; CELL, Bd. 9, s. 243-246, Okt. 29, 1999; og DRUG DISCOVERY TODAY, Bd. 5, nr. 5, Mai 2000, s. 183-194 og Inhibitors of the entry of HIV into hostcells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Nærmere bestemt kan forbindelsene benyttes i kombinasjon med andre "attachment" inhibitorer, fusjonsinhibitorer og kjemokinreseptor-antagonister rettet enten mot CCR5- eller CXCR4-coreseptoren.
Det vil være klart at rammen for kombinasjoner av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med AIDS-antivirale midler, immunmodulatorer, anti-infeksjonsmidler, HIV "entry" inhibitorer eller vaksiner er ikke begrenset til listen i tabellen ovenfor, men omfatter prinsipielt enhver kombinasjon med hvilken som helst farmasøytisk blanding egnet for behandlingen av AIDS.
Foretrukne kombinasjoner er samtidige eller vekslende behandlinger med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en inhibitor for HIV protease og/eller en ikke-nukleosid inhibitor av HIV revers transkriptase. En eventuell fjerde komponent i kombinasjonen er en nukleosid inhibitor av HIV revers transkriptase, så som AZT, 3TC, ddC eller ddl. En foretrukket inhibitor av HIV protease er Reyataz® (virkestoff Atazanavir). Typisk administreres en dose på 300 til 600 mg én gang per dag. Denne kan administreres sammen med en lav dose Ritonavir (50 til 500 mg). En annen foretrukket inhibitor av HIV protease er Kaletra®. En annen egnet inhibitor av HIV protease er indinavir, som er sulfatsaltet av N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid-etanolat og som syntetiseres i henhold til U.S. 5.413.999. Indinavir administreres i alminnelighet i en dose på 800 mg tre ganger per dag. Andre foretrukne proteaseinhibitorer er nelfinavir og ritonavir. En annen foretrukket inhibitor av HIV protease er saquinavir som administreres i en dose på 600 eller 1200 mg tid. Foretrukne ikke-nukleoside inhibitorer av HIV revers transkriptase innbefatter efavirenz. Fremstillingen av ddC, ddl og AZT er også beskrevet i EPO 0.484.071. Disse kombinasjonene kan ha uventede virkninger på begrensning av spredningen og graden av infeksjon av HIV. Foretrukne kombinasjoner innbefatter de med de følgende (1) indinavir med efavirenz og, eventuelt, AZT og/eller 3TC og/eller ddl og/eller ddC; (2) indinavir og hvilke som helst av AZT og/eller ddl og/eller ddC og/eller 3TC, særlig indinavir og AZT og 3TC; (3) stavudin og 3TC og/eller zidovudin; (4) zidovudin og lamivudin og 141W94 og 1592U89; (5) zidovudin og lamivudin.
I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og andre virkestoffer administreres separat eller sammen. Dessuten kan administreringen av ett element være før, samtidig med eller etter administreringen av andre midler.
Foretrukne kombinasjoner er samtidige eller vekslende behandlinger med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en inhibitor for HIV protease og/eller en ikke-nukleosid inhibitor av HIV revers transkriptase. En eventuell fjerde komponent i kombinasjonen er en nukleosid inhibitor av HIV revers transkriptase, så som AZT, 3TC, ddC eller ddl. En foretrukket inhibitor av HIV protease er indinavir, som er sulfatsaltet av N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid-etanolat og syntetiseres i henhold til U.S. 5.413.999. Indinavir administreres i alminnelighet i en dose på 800 mg tre ganger per dag. Andre foretrukne proteaseinhibitorer er nelfinavir og ritonavir. En annen foretrukket inhibitor av HIV protease er saquinavir som administreres i en dose på 600 eller 1200 mg tid. Foretrukne ikke-nukleoside inhibitorer av HIV revers transkriptase inkluderer efavirenz. Fremstillingen av ddC, ddl og AZT er også beskrevet i EPO 0.484.071. Disse kombinasjonene kan ha uventede virkninger på begrensning av spredningen og graden av infeksjon av HIV. Foretrukne kombinasjoner inkluderer de med de følgende (1) indinavir med efavirenz og, eventuelt, AZT og/eller 3TC og/eller ddl og/eller ddC; (2) indinavir og hvilken som helst av AZT og/eller ddl og/eller ddC og/eller 3TC, særlig indinavir og AZT og 3TC; (3) stavudin og 3TC og/eller zidovudin; (4) zidovudin og lamivudin og 141W94 og 1592U89; (5) zidovudin og lamivudin.
I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og andre virkestoffer administreres separat eller sammen. Dessuten kan administreringen av ett element kan være før, samtidig med eller etter administreringen av andre midler.
Forkortelser
Følgende forkortelser, hvorav de fleste er konvensjonelle forkortelser som er velkjent for fagmannen, benyttes gjennom beskrivelsen inklusivt eksemplene. Enkelte av de anvendte forkortelsene er som følger:
h = time(r)
rt = romtemperatur
mol = mol
mmol = millimol
g = gram
mg = milligram
ml_ = milliliter
TFA = trifluoreddiksyre
DCE = 1,2-dikloretan
CH2CI2= diklormetan
TPAP = tetrapropylammonium-perruthenat
THF = tetrahydofuran
DEPBT = 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on DMAP = 4-dimetylaminopyridin
P-EDC = polymer-båret 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
EDC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
DMF = A/,A/-dimetylformamid
Hunigs base = A/,A/-diisopropyletylamin
MCPBA = mefa-klorperbenzoesyre
azaindol = 1/-/-pyrrolo-pyridin
4- azaindol = 1/-/-pyrrolo[3,2-6]pyridin
5- azaindol = 1/-/-pyrrolo[3,2-c]pyridin
6- azaindol = 1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridin
7- azaindol = 1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridin
PMB = 4-metoksybenzyl
DDQ = 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon
OTf = trifluormetansulfonoksy
NMM = 4-metylmorfolin
PIP-COPh = 1-benzoylpiperazin
NaHMDS = natrium-heksametyldisilazid
EDAC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
TMS = trimetylsilyl
DCM = diklormetan
DCE = dikloretan
MeOH = metanol
THF = tetrahydrofuran
EtOAc = etylacetat
LDA = litium-diisopropylamid
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyllitium
DME = dimetoksyetan
DIBALH = diisobutylaluminium-hydrid
HOBT = 1-hydroksybenzotriazol
CBZ = benzyloksykarbonyl
PCC = pyridinium-klorkromat
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres peroralt, parenteralt (inklusivt subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker), ved sprayinhalasjon eller rektalt, i enhetsdoseformuleringer inneholdende konvensjonelle ugiftige farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og fortynningsmidler.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes dessuten en forbindelse med formel I for behandling og en farmasøytisk blanding for behandling av virus-infeksjoner som HIV-infeksjon og AIDS. Behandlingen innebærer administrering av en farmasøytisk blanding omfattende en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske blandingene kan være i form av peroralt administrerbare suspensjoner eller tabletter; nesespray, sterile injiserbare preparater, foreksempel som sterile injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner eller suppositorier.
For peroral administrering som en suspensjon, fremstilles disse blandingene etter velkjente teknikker innen farmasøytisk formulering, og disse kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose som fyllmiddel, alginsyre eller natriumalginat som suspenderingsmiddel, metylcellulose som viskositetsforbedrer og/eller søtningsmiddel/aromamidler kjent på området. Som tabletter med umiddelbar frigjøring kan disse blandingene inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsium-fosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose og/eller andre hjelpestoffer, binde-midler, fyllmidler, sprengemidler, fortynningsmidler og smøremidler kjent på området.
De injiserbare løsningene eller suspensjonene kan formuleres i henhold til kjent teknikk, ved å benytte egnede ugiftige, parenteralt akseptable fortynnings-eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isotonisk natriumklorid-løsning eller passende dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, så som sterile blandinger av ikke-flyktige oljer, inklusivt syntetiske mono- eller diglycerider, og fettsyrer inklusivt oljesyre.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres peroralt til mennesker i et doseringsområde på 1 til 100 mg/kg kroppsvekt i avdelte doser. Et foretrukket doseringsområde er 1 til 10 mg/kg kroppsvekt peroralt i avdelte doser. Et annet foretrukket doseringsområde er 1 til 20 mg/kg kroppsvekt i avdelte doser. Det vil imidlertid være klart at det spesifikke dosenivå og hyppigheten av dosering for en bestemt pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke faktorer inklusivt aktiviteten til den bestemte forbindelse som benyttes, den metabolske stabilitet og lengden av virkningen av vedkommende forbindelse, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diett, administreringsmåte og -tid, utskillingshastighet, medikamentkombinasjon, alvoret av vedkommende sykdom og av verten som gjennomgår behandling.
Kjemi
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, deres farmasøytiske formuleringer og deres anvendelse til pasienter som lider av eller er mottagelige for HIV-infeksjon. Forbindelsene med formel I inkluderer farmasøytisk akseptable salter derav. Generelle fremgangsmåter for å konstruere forbindelser med formel I og mellomprodukter anvendelige for deres syntese er beskrevet i de etterfølgende Skjemaer.
Reaksjonsskjemaer.
Fremstilling av forbindelser med Formel I
Fremstillingen av templat A-CO-CO-CI og A-CO-CO-OH er beskrevet i detalj i US6469006B1, US6573262B2, US6900323B2, US20050090522A1, US6825201, US20050261296A1, US20040186292A1, US20050267130A1, US6900206B2, US20040063746, WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 og US-2004/0063744.
En kjemiker med kunnskap på området vil vite om mange standard-betingelser for omsetning av et amin med et acylhalogenid 1 (Skjema 1) og karboksylsyre 4 (Skjema 2) som vil kunne benyttes til å omdanne syrekloridet eller syren til de ønskede amidprodukter. Noen generelle referanser til disse metoder og retningslinjer for bruk finnes i "Comprehensive Organic Transformation" av Richard C. Larock, Wiley-VCH, New York, 1989, 972 (Carboxylic acids to amides), 979 (Acid halides to amides).
Skjema 1
Skjema 1 viser en generell fremgangsmåte for fremstilling av et amid fra piperazinamidin 2 og acylklorid 1. En passende base (fra katalytisk mengde til et overskudd) valgt fra natriumhydrid, kaliumkarbonat, trietylamin, DBU, pyridin, DMAP eller di-isopropyletylamin ble tilsatt til en løsning av forbindelse 2 og acylklorid i et passende løsningsmiddel valgt blant diklormetan, kloroform, benzen, toluen, THF, dietyleter, dioksan, aceton, N,N-dimetylformamid eller pyridin ved romtemperatur. Reaksjonen ble foretatt enten ved romtemperatur eller eksperimentelt bestemte optimaltemperaturer opptil 150°C over et tidsrom på 30 minutter til 16 timer, for å gi forbindelse 3 som kan være enten forbindelser med formel I eller forløpere. Enkelte utvalgte referanser som innebærer slike reaksjoner omfatter a) Indian J. Chem., Sed B 1990, 29, 1077; 2) Chem. Sei. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539.
Som vist i Skjema 2 kan struktur 2 alternativt kobles med en syre 4 ved å benytte standardreagenser for dannelse av amidbinding eller peptidbinding. Mange reagenser for amidbindingskoblinger vil være kjent av organiske kjemikere, og nesten alle disse er anvendelige for å fremstille koblede amidprodukter. Kombinasjonen av EDAC og trietylamin i tetrahydrofuran eller BOPCI og diisopropyletylamin i kloroform har oftest vært benyttet, men DEPBT eller andre koblingsreagenser som PyBop vil kunne benyttes. Andre egnede koblings-betingelser gjør bruk av HATU ((a) J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201; (b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580). Dessuten representerer DEPBT (3-(dietoksyfosforyloksy)-l ,2,3-benzotriazin-4(3/-/)-on) og A/,A/-diisopropyletylamin, vanlig kjent som Hunigs base, en annen effektiv metode for å danne amid-bindingen og gi forbindelser med formel I. DEPBT anskaffes enten fra Aldrich eller fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Organic Lett., 1999, 1, 91. Typisk benyttes et inert løsningsmiddel som DMF eller THF, men andre aprotiske løsningsmidler vil kunne benyttes.
Det generelle middel 2, hvis anvendelse er eksemplifisert i Skjema 1 og 2, er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles etter de generelle metoder som er beskrevet i den eksperimentelle del. Noen få ikke-begrensende eksempler på enten kommersielt tilgjengelige eller syntetiserte reagenser 2 er angitt nedenfor:
Når X er N i Formel I, kan den også fremstilles ved å koble acylklorid 1 eller syre 4 med Boc-beskyttet piperazin under betingelsene beskrevet i Skjema 1 og 2 for å gi forbindelse 5. Den følgende veletablerte avbeskyttelse av Boc-gruppen under sure betingelser vil gi piperazinamid 6. TFA og vandig HCI er de syrer som typisk benyttes for å bevirke fjerning av Boc-gruppen, mens de mest vanlig anvendte løsningsmidler enten er eter eller diklormetan. TFA kan i enkelte tilfeller benyttes både som reagens og løsningsmiddel. Andre sure midler, som f.eks. maursyre og løsningsmidler vil også kunne benyttes for å bevirke fjerning av BOC. Amidet 6 vil kunne omsettes med halogenid under Sn2, SNAr og metall-mediert krysskobling for å gi forbindelse 3 (forbindelser med formel I eller forløpere).
For Sn2 og SNAr reaksjon i et aprotisk (f.eks. THF, DMF, DMSO, benzen) eller protisk løsningsmiddel (f.eks. MeOH, EtOH, PrOH, BuOH) ved en temperatur fra romtemperatur til 150°C uten eller i nærvær av en base som NaH, pyridin, Et3N, di-Pr2NEt, Na2C03, K2CO3, kan piperazinamid 6 reagere med halogenid eller heteroarylsulfon 7 for å gi forbindelse 3.
For metall-mediert krysskobling kan temperaturen variere fra romtemperatur til 150°C og løsningsmidler fortrinnsvis være aprotiske løsningsmidler som THF, dioksan, DME, DMF og DMSO. Baser kan velges blant NaH, KH, pyridin, Et3N, di-Pr2NEt, Na2C03, K2CO3, NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, Na3P04, Na2HP04 og NaH2P04. Pd-, Rh-, Ru-, Ni- eller Pt-midler kan benyttes som katalysatorer.
EKSEMPLER
De etterfølgende eksempler illustrerer typiske synteser av forbindelsene med Formel I slik som generelt beskrevet ovenfor. Disse eksemplene er kun illustrerende. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.
Kjemi
Typiske fremgangsmåter og karakterisering av utvalgte eksempler:
Om intet annet er angitt ble løsningsmidler og reagenser benyttet direkte som mottatt fra kommersielle kilder, og reaksjoner ble foretatt under nitrogen atmosfære. Hurtigkromatografi (Flash chromatography) ble foretatt på silikagel 60 (0,040-0,063 partikkelstørrelse; EM Science supply).<1>H NMR spektra ble tatt opp på Bruker DRX-500f ved 500 MHz (eller Bruker DPX-300B eller Varian Gemini 300 ved 300 MHz som angitt). Kjemiske skift ble angitt i ppm og etter 5 skala i forhold til 5TMS = 0. De følgende interne referanser ble benyttet for restprotoner i følgende løsningsmidler: CDCb (8h 7,26), CD3OD (8h 3,30) og DMSO-d6 (8h 2,50). Vanlige akronymer ble benyttet for å beskrive multiplisitetsmønsterne: s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), b (bred), app (tilsynelatende). Koblingskonstanten ( J) er i Hertz. Alle væskekromatografiske data (LC) ble registrert med en Shimadzu LC-10AS væskekromatograf ved å benytte en SPD-10AV UV-Vis-detektor, hvor massespektrometriske (MS) data ble bestemt ved å benytte en Micromass Platform for LC i elektrospray-modus.
Alle væskekromatografiske data (LC) ble registrert med en Shimadzu LC-10AS væskekromatograf ved å benytte en SPD-10AV UV-Vis-detektor, hvor massespektrometriske (MS) data ble bestemt ved å benytte en Micromass Platform for LC i elektrospray-modus.
Fremstillingen av templater A-CO-CO-CI og A-CO-CO-OH er om intet annet er angitt detaljert beskrevet i US6469006B1, US6573262B2, US6900323B2, US20050090522A1, US6825201, US20050261296A1, US20040186292A1, US20050267130A1, US6900206B2, US20040063746, WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 eller US-2004/0063744. Nærmere bestemt ble fremstillingen av 7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre, 2-(4-metoksy-7-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre, 2-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre og 2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre fremstilt som beskrevet i US20050090522A1.
Eksempelkjemi Seksjon A
De følgende generelle metoder gjelder Eksempelkjemi Seksjon A:
LC/ MS- metoder ( dvs. identifisering av forbindelse)
Kolonne A: Xterra MS C18 5(xm 4,6x30mm kolonne
Kolonne B: Phenomenex 5n C18 4,6x30mm kolonne
Kolonne C: Xterra MS C18 4,6x30mm kolonne
Kolonne D: Phenomenex 4,6x50mm C18 5 nm kolonne
Kolonne E: Xterra 4,6x30mm S5 kolonne
Kolonne F: Phenomenex-Luna 4,6x50mm S10 kolonne
Kolonne G: Phenomenex 10n 3,0x50mm kolonne
Kolonne H: Phenomenex-Luna 4,6x30mm S5 kolonne
Kolonne I: Phenomenex 4,6x30mm 10 n kolonne
Kolonne J: Phenomenex C18 10^3,0x50mm kolonne
Kolonne K: Phenomenex, Onyx Monolithic C18 50x4,6mm kolonne
Gradient: 100% Løsningsmiddel A/0% Løsningsmiddel B til 0% Løsningsmiddel
A/100% Løsningsmiddel B
Gradienttid: Alle LC-MS, unntatt de som er angitt på annen måte, gjør bruk av 2
minutters gradienttid.
Holdetid: 1 minutt
Strømningshastighet: a. 5 mL/min
b. 4 mL/min
(Alle LC-MS, unntatt de som angis å benytte strømningshastighet b, ble oppnådd ved bruk av strømningshastighet a).
Detektorbølgelengde: 220 nm
Løsningsmiddelsystem I
Løsningsmiddel A: 10% MeOH/90% H2O/0,1% trifluoreddiksyre Løsningsmiddel B: 10% H2O/90% MeOH/0,1% trifluoreddiksyre
Løsningsmiddelsystem II
Løsningsmiddel A: 5% MeCN/95% H2O/10 mm ammoniumacetat Løsningsmiddel B: 95% MeCN/5% H2O/10 mm ammoniumacetat
(Alle LC-MS i de etterfølgende seksjoner, bortsett fra de som er angitt å benytte løsningsmiddelsystem II, ble oppnådd ved å benytte løsningsmiddelsystem I).
Forbindelser renset ved preparativ HPLC ble fortynnet i metanol (1,2 mL) og renset ved bruk av de etterfølgende metoder i et Shimadzu LC-10A automatisert preparativt HPLC-system.
Preparativ HPLC- metode ( dvs. rensing av forbindelse)
Rensemetode: Startgradient (40% B, 60% A) stigende til en sluttgradient (100% B, 0% A) i løpet av 20 minutter, holdetid i 3 minutter (100% B, 0% A).
Løsningsmiddel A: 10% MeOH/90% H2O/0,1% trifluoreddiksyre Løsningsmiddel B: 10% H.20/90% MeOH/0,1% trifluoreddiksyre Kolonne: YMC C18 S5 20x100 mm kolonne Detektorbølgelengde: 220 nm
Typiske fremgangsmåter og karakterisering av utvalgte eksempler: Fremstilling av middel 2
Metode A
Et overskudd av piperazin (5-10 ekv.) ble tilsatt til en løsning av elektrofil i THF, dioksan eller DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur eller 115°C og reaksjonen avbrutt med mettet vandig NaHCCh. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgSCUog filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Et overskudd av base (1-20 ekv., så som Et3N, iPr2NEt eller NaH) ble tilsatt til en løsning av N-Boc-piperazin (2-5 ekv.) i THF, dioksan eller DMF, etterfulgt av tilsetning av elektrofil (1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur eller 115°C og reaksjonen deretter avbrutt med mettet vandig NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
N-Boc-piperazin-derivat ble løst i en sur løsning av TFA eller HCI i CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol. Etter 0,5 til 17 timer ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi en saltrest, som ble fordelt mellom vandig NaHCChog EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en omrørt løsning av piperazin (2 ekv.) i tørr THF ble det tilsatt n-BuLi (2 til 4 ekv.) i THF ved romtemperatur. Etter omrøring i 0,5 timer ved romtemperatur, ble arylhalogenid (1 ekv.) tilsatt til anionløsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 til 17 timer ved romtemperatur til 115°C. Reaksjonen ble avbrutt med MeOH og løsningsmidlene fordampet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgSCMog konsentrert for å gi råproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av metyltio-derivat (1 ekv.) i tørr CH2CI2eller HOAc ble det tilsatt mCPBA (2-5 ekv.) ved romtemperatur. Etter omrøring i 17 timer ved romtemperatur ble reaksjonen avbrutt med NaHS03og løsningsmidlene fordampet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi råproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Et overskudd av piperazin (5-10 ekv.) ble tilsatt til en løsning av sulfon- eller sulfoksyd-derivat i 1-butanol eller 1-pentanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen avbrutt med mettet vandig NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av alkohol-derivat (1 ekv) i tørr pyridin ble det tilsatt Ts-CI (1-2 ekv.) ved romtemperatur. Etter omrøring i 17 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlene fordampet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgSCMog konsentrert for å gi råproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
En blanding av et overskudd av piperazin (5-10 ekv.) og tosylat (1 ekv.) i et forseglet rør, ble oppvarmet til 115°C-170°C i 1 til 17 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen avbrutt med mettet vandig NaHCCh. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av dihalogenid-derivat (1 ekv.) i tørr THF eller dioksan eller
DMF ble det tilsatt amin (1-1,5 ekv.) alene eller alkohol (1-1,5 ekv.) med NaH (1-5 ekv.) ved romtemperatur. Etter omrøring i 17 timer ved romtemperatur eller 115°C, ble piperazin-derivat (1-5 ekv.) tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 115°C i 1 time til 1 uke. Deretter ble løsningsmidlene fordampet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04og konsentrert for å gi råproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av N-Boc-piperidin-derivat (1 ekv.) og en nukleofil så som et amin (1-5 ekv.) i tørr THF eller dioksan eller DMF, ble det tilsatt iPr2Net (1-10 ekv.) i et forseglbart rør. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 115°C-170°C i 1-17 timer før avkjøling. Deretter ble reaksjonen avbrutt med NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi råproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
N-Boc-piperidin-derivat ble løst i en sur løsning av TFA eller HCI i CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol. Etter 0,5 til 17 timer ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi en saltrest som ble fordelt mellom vandig NaHC03og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av piperidin- eller piperazinamin-derivat (1-2 ekv.) og en umettet ester (1 ekv.) i tørr THF eller dioksan, ble det tilsatt NaOMe (1 -10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur eller 120°C i 1-17 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom NaHC03og EtOAc. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi det rå laktamprodukt, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
UAIH4(1-5 ekv.) ble tilsatt til en løsning av laktam-derivat (1 ekv.) i tørr THF ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer før reaksjonen ble avbrutt med MeOH. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom NaHC03og EtOAc. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi det rå laktamproduktet, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Ved romtemperatur ble Mel (1-5 ekv.) tilsatt til en løsning av tioderivat (1 ekv.) med KOH (5-10 ekv.) i vann eller med NaH (5-10 ekv.) i THF, dioksan eller DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 til 17 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom NaHC03og EtOAc. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi det rå metyltioprodukt, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Til en løsning av metyltio-derivat (1 ekv.) i tørr CH2CI2eller HOAc ble det tilsatt mCPBA (2-5 ekv.) ved romtemperatur. Etter omrøring i 17 timer ved romtemperatur ble reaksjonen avbrutt med NaHS03og løsningsmidlene fordampet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi råproduktene, sulfon- eller/og sulfoksyd-derivat, som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Sulfon- eller sulfoksyd-derivat (1 ekv.) ble tilsatt til THF-løsningen av piperazinanion (5-10 ekv.) som ble fremstilt fra piperazin og BuLi (ekv. av BuLi/ekv. av piperazin = 1 til 2) ved romtemperatur i tørr THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur eller kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen avbrutt med mettet vandig NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Hydroksyl- eller tio-derivat (1 ekv.) ble tilsatt til POCI3eller POBr3med eller uten DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C-170°C i 1 til 17 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen avbrutt med mettet vandig NaHCCb. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
En blanding av et overskudd av piperazin (5-10 ekv.) og halogenid (1 ekv.) i BuOH, PrOH, THF, dioksan eller DMF, ble omrørt ved romtemperatur eller oppvarmet til 170°C i 1 til 17 timer. Cu- eller Pd-katalysator kan benyttes. Reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgS04og filtrert, og filtratet ble konsentrert til en rest som ble benyttet i de videre reaksjoner uten rensing, eller renset ved silikagel kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Fremstilling av forbindelse 3
Metode A
Et3N eller iP^NEt (1-100 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 2-ketoacylklorid
(1 ekv.) og piperazin eller piperidinderivat (1-5 ekv.) i et aprotisk løsningsmiddel (så som THF, DMF, dioksan, eter, acetonitril) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur eller 50°C eller 80°C eller 115°C i 17 timer før behandling med mettet vandig NaHC03-løsning. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt MgSCM. Konsentrasjon i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved utgnidning eller omkrystallisering eller silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Metode B
2-ketosyre (1 ekv.), piperazin (1-5 ekv.), 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) eller 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) (1-5 ekv.) og Hunigs base eller N-metylmorfolin (1-100 ekv.) ble samlet i THF eller DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. THF eller DMF ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat og 5-10% Na2C03vandig løsning. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt MgS04. Konsentrasjon i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved utgnidning eller omkrystallisering eller silikagel-kolonnekromatografi eller Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system. Metode C
Et3N eller iP^NEt (1-100 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 2-ketoacylklorid
(1 ekv.) og Boc-piperazin (1-5 ekv.) i et aprotisk løsningsmiddel (så som THF, DMF, dioksan, eter, acetonitril) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur eller 50°C eller 80°C eller 115°C i 17 timer før reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig NaHCCh-løsning. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt MgSCM. Konsentrering i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved utgnidning eller omkrystallisering eller silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
N-Boc-piperazin-ketoamidderivat ble løst i en sur løsning av TFA eller HCI i CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol. Etter 0,5 til 17 timer ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi en saltrest, som ble benyttet i neste trinn uten rensing. Eller ble salt utfeltfra løsningen vasket med CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol før videre anvendelse.
Et overskudd av base (1-20 ekv., så som Et3N, iPr2NEt eller NaH) ble tilsatt til en løsning av 2-ketoacylpiperazin (1 ekv.) i THF eller DMF, etterfulgt av tilsetning av elektrofil (1 til 10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur eller 115°C og reaksjonen deretter avbrutt med mettet vandig NaHCCh. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet konsentrert til en rest, som ble anvendt i de videre reaksjoner uten rensing eller renset ved silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Metode D
2-ketosyre (1 ekv.), N-Boc-piperazin (1-5 ekv.), 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) eller 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) (1-5 ekv.) og Hunigs base (1-100 ekv.) ble kombinert i THF eller DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. THF eller DMF ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat og 5-10% Na2C03vandig løsning. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt MgSCU. Konsentrering i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved utgnidning eller omkrystallisering eller silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
N-Boc-piperazin-ketoamidderivat ble løst i en sur løsning av TFA eller HCI i CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol. Etter 0,5 til 17 timer ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi en saltrest som ble benyttet i neste trinn uten rensing. Eller salt utfelt fra løsning ble vasket med CH2CI2, eter, dioksan eller alkohol før videre anvendelse.
Et overskudd av base (1-20 ekv., så som Et3N, iPr2NEt eller NaH), ble tilsatt til en løsning av 2-ketoacylpiperazin (1 ekv.) i THF eller DMF, etterfulgt av tilsetning av elektrofil (1 til 10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur eller 115°C og reaksjonen deretter avbrutt med mettet vandig NaHCCh. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet konsentrert til en rest, som ble benyttet i videre reaksjoner uten rensing eller renset ved silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Metode E
I et forseglet rør ble azaindol eller indolhalogenid (bromid eller klorid), boran- eller stannan-middel (1-20 ekv.), Pd-katalysator (omfattende men ikke begrenset til Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCI2(dppf)2, 0,05-2 ekv.), base (omfattende men ikke begrenset til Na2C03, K2C03, Cs2C03, Na2HP03, NaH2P03, Na3P04, NaOAc, NaOEt, NaOtBu, EfeN, iPr2NEt, NaH, K2HPO3, KH2P03, K3PO4, KOAc, KOEt, KOtBu, 1-20 ekv.) kombinert i dioksan, toluen eller DMF i nærvær eller fravær av vann, med eller uten bruk av en ligand (omfattende men ikke begrenset til BINOL, BINAP, 2,2'-bipyridyl, trialkylfosfin, dppe, dppf, AsPhi3, 1-2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50-170°C i 2-17 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den helt over i vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc eller diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert for å gi en rest som ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi eller i et Shimadzu automatisert preparativt HPLC-system.
Eksempelkjemi. Seksjon B
De etterfølgende generelle metoder gjelder Eksempelkjemi Seksjon B:
LCMS data:
Metode 1
Gradienttid: 2 min
Strømningshastighet: 4 mL/min
Holdetid: Gradienttid + 1 minutt
Startkons.: 0% B
Elueringsmiddel A: 10% MeOH/90% H20 med 0,1% TFA Elueringsmiddel B: 90% MeOH/10% H2O med 0,1% TFA Kolonne: Phenomenex-luna 3,0 x 50 mm S10
Metode 2
Gradienttid: 2 min
Strømningshastighet: 5 mL/min
Holdetid: Gradienttid + 1 minutt Startkons.: 0% B
Elueringsmiddel A: 10% MeOH/90% H20 med 0,1% TFA Elueringsmiddel B: 90% MeOH/10% H2O med 0,1% TFA Kolonne: Phenomenex-luna 10^ C18 3,0 x 50 mm
Metode 3
Gradienttid: 2 min
Strømningshastighet: 5 mL/min
Holdetid: Gradienttid + 1 minutt Startkons.: 0% B
Elueringsmiddel A: 5% ACN/95% H2O med 10 mm
ammoniumacetat
Elueringsmiddel B: 95% ACN/5% H2O med 10 mm
ammoniumacetat
Kolonne: Luna 4,6 x 500 mm S10
Metode 4
Gradienttid: 3 min
Strømningshastighet: 4 mL/min
Holdetid: Gradienttid + 1 minutt Startkons.: 0% B
Elueringsmiddel A: 10% MeOH/90% H2O med 0,1% TFA Elueringsmiddel B: 90% MeOH/10% H2O med 0,1% TFA Kolonne: Phenomenex-luna 10^ C18 3,0 x 50 mm
Metode 5
Gradienttid: 4 min
Strømningshastighet: 4 mL/min
Holdetid: Gradienttid + 1 minutt
Metode 6 Metode 7 Fremstilling av 1-( 7- brom- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 1)
7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (2,0 g, 9,3 mmol) ble tilsatt til en blanding av AICI3(7,5 g, 55,8 mmol) og etylmetylimidazoliumklorid (2,7 g, 18,6 mmol). Metylkloroksoacetat (2,1 ml_, 18,6 mmol) ble langsomt tilsatt til løsningen
ovenfor og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonskolben ble anbrakt i et isbad, og vann ble langsomt tilsatt inntil det oppsto et hvitt bunnfall. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann for å gi 2-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (2,4 g, 92%). LCMS: m/e 287 (M+H)<+>, retensjonstid 0,91 min (Metode 1).
2-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (5,0 g, 17,5 mmol) ble løst i DMF (100 ml_) og behandlet med 1-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin (4,0 g, 17,5 mmol), Hunigs base (9,2 ml_, 52,6 mmol) og TBTU (5,6 g, 17,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og vann ble tilsatt. Det ble utfelt et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert to ganger med MeOH for å gi tittelforbindelsen (4,58 g) som et hvitt faststoff. Moderluten ble konsentrert og renset ved bruk av silikagel (CH2CI2til 5% MeOH/ChbCb) for å gi mer tittel-forbindelse (1,8 g).<1>HNMR (500 MHz, DMSO) 6 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 5H), 3,67 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (m, 2H). LCMS: m/e 499 (M+H)<+>, retensjonstid 1,50 min (Metode 1).
Fremstilling av 1-( 4- fluor- 7-( 3- metyl- 1H- pyrazol- 1- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)-2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 2) og 1-( 4- fluor- 7-( 5- metyl- 1H- pyrazol- 1- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)^ 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 3)
En blanding av 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (50 mg, 0,1 mmol), kaliumkarbonat (13 mg, 0,1 mmol), kobber (6,0 mg, 0,1 mmol) og 3-metylpyrazol (32^L,
0,4 mmol) i /V-metylpyrrolidinon (0,5 mL) ble oppvarmet til 160°C i 6 timer. MeOH (3 mL) ble tilsatt og løsningen filtrert gjennom Celite. Løsningsmidlet ble fjernet i
vakuum og residuet løst i DMF og renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi 1-(4-fluor-7-(3-metyl-1 H-pyrazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (6,9 mg) som et hvitt faststoff;<1>HNMR(500MHz, CDCb) 6 8,46 (d, J = 2Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 5H), 6,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). LCMS: m/e 501 (M+H)<+>, retensjons-
tid 2,34 min (Metode 2) og 1-(4-fluor-7-(5-metyl-1H-pyrazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (13,7 mg);<1>HNMR (500 MHz, CDCb) 8 8,25 (m, 1H), 8,08 (bs, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 5H), 6,27 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). LCMS: m/e 501 (M+H)<+>, retensjonstid 2,34 min (Metode 2).
Fremstilling av 1-( 7-( 3- amino- 1H- pyrazol- 1- yl)- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3-yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 4) og 1-( 7-( 5- amino- 1H- pyrazol- 1- yl)- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)^ 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 5).
En blanding av 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (100 mg, 0,2 mmol), kaliumkarbonat (26 mg, 0,2 mmol), kobber (13 mg, 0,2 mmol) og 3-aminopyrazol (100^L, 1 mmol) i /V-metylpyrrolidinon (0,5 mL) ble oppvarmet til 160°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet løst i DMF og renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi 1-(7-(3-amino-1H-pyrazol-1-yl)-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (15,9 mg) som et blekgult faststoff;<1>HNMR (500 MHz, DMSO) 6 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 5H), 5,92 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 2H). LCMS: m/e 502 (M+H)<+>, retensjonstid 1,26 min (Metode 3); og 1-(7-(5-amino-1H-pyrazol-1-yl)-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)etan-1,2-dion (8,8 mg) som et blekgult faststoff;<1>HNMR (500 MHz, CDCIa) 6 8,21 (m, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7,60 (m, 6H), 6,94 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,16 (m, 2H); LCMS: m/e 502 (M+H)<+>, retensjonstid 1,26 min (Metode 3).
Fremstilling av 1-( 4- fluor- 7-( 1H- pyrazol- 3- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1-fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion
En blanding av 2-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (500 mg, 1,0 mmol) (Forbindelse B-1), 3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol (358 mg, 1 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (346 mg, 0,3 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) ble oppvarmet til 110°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med DMF og metanol, filtrert gjennom Celite og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble deretter løst opp igjen i DMF og renset ved bruk av revers fase HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (180 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 3,17 (s, 2 H) 3,33 (s, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,69 (s, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H). LCMS: m/e 487 (M + H)<+>, retensjonstid 1,32 min (Metode 2).
Fremstilling av 1-( 4- fluor- 7-( 1- metyl- 1H- pyrazol- 3- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)-2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion
1 -(4-fluor-7-(1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (30 mg, 0,06 mmol) i DMF (1 mL) ble behandlet med natriumhydrid (60% i olje, 31,2 mg, 0,78 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 min. Metyljodid (56 jxL, 0,9 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt H2O og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i DMF og renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (20 mg, 67%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 5 ppm 3,15 (s, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 6,92 (s, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 3 H) 7,69 (s, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 8,30 (d, J=12,83Hz, 2 H) 12,30 (s, 1 H). LCMS: m/e 501 (M + H)<+>, retensjonstid 1,37 min (Metode 3). Fremstilling av 1-( 7-( 1-( 2-( dimetylamino) etyl)- 1H- pyrazol- 3- yl)- 4- fluor- 1H-pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- d^ 1 -(4-fluor-7-(1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (40 mg, 0,08 mmol) i DMF (1 mL) ble behandlet med natriumhydrid (60% i olje, 33,0 mg, 0,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 min. 2-klor-N,N-dimetyletanamin-hydroklorid (115,2 mg,
0,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt med H2O og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i DMF og renset ved bruk av revers fase prep arativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (15 mg, 34%).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 2,96 (s, 6 H) 3,37 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 7,11 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,68 (s, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H). LCMS: m/e 558 (M + H)<+>, retensjonstid 1,37 min (Metode 3).
Fremstilling av 1-( 4- fluor- 7-( 1-( 2- morfolinoetyl)- 1H- pyrazol- 3- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion 1 -(4-fluor-7-(1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (40 mg, 0,08 mmol) i DMF (1 mL) ble behandlet med natriumhydrid (60% i olje, 33 mg, 0,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 min. 4-(2-kloretyl)morfolin (149 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt med H2O og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i DMF og renset ved bruk av av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (20 mg, 67%).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 3,43 (s, 1 H) 3,77 (s, 5 H) 3,81 (s, 5 H) 4,08 (s, 2 H) 4,28 (s, 3 H) 4,37 (s, 4 H) 5,27 (s, 6 H) 7,56 (s, 1 H) 8,06 - 8,12 (m, 2 H) 8,13 (s, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H). LCMS: m/e 600 (M + H)<+>, retensjonstid 1,22 min (Metode 3).
Fremstilling av 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 7- oksyd
3-(2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oksoacetyl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oksyd (2,0 g, 4,9 mmol) i en 10% vandig løsning av HCI (20 mL) ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet vasket med etylacetat og kloroform. NaOH (1N) ble tilsatt inntil pH=7. Deretter ble etylacetat tilsatt for å vaske faststoffet. Faststoff inneholdende 3-(karboksykarbonyl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oksyd ble deretter overført til neste trinn uten videre rensning.
En blanding av faststoffet inneholdende 3-(karboksykarbonyl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oksyd ovenfor (200 mg, 0,84 mmol), trietylamin (0,5 mL, sssss), 1-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin (234 mg, 1,01 mmol) og TBTU
(404 mg, 1,26 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i DMF (1 mL) i 24 timer. H2O ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (15 mg, 4%).<1>H NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 3,32 (s, 2 H) 3,37 (s, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,13 (s, 3 H) 6,83 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=6,71Hz, 1 H) 7,54 - 7,60 (m, 3 H) 8,16 (s, 1 H) 8,34 (d, J=6,71Hz, 1 H). LCMS: m/e 449 (M + H)<+>, retensjonstid 0,99 min (Metode 2).
Fremstilling av 1-( 7- klor- 4- metoksy- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 6)
Til en løsning av2-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (5,3 g, 20,8 mmol) (fremstilt som beskrevet i US20050090522A1) i DMF (100 mL) ble det tilsatt 1-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin (4,8 g,
20.8 mmol), TBTU (7,4 g, 23,0 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (12,0 mL,
68.9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende residuet oppløst i varm MeOH. Etter avkjøling oppsto et bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med H2O (3 x 75 mL). Moderluten ble konsentrert under redusert trykk, deretter underkastet en andre krystallisering ved anvendelse av samme metode. De samlede bunnfall ga 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion som et lysebrunt faststoff (7,3 g, 15,6 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCb) 6 9,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,33-3,32 (m, 2H). LCMS: m/e 467,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,99 min (Metode 2).
Fremstilling av etyl- 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5-yl) piperazin- 1- yl) aætyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5- karboksylat
( Forbindelse B- 7)
Til en suspensjon av 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (2,50 g, 5,35 mmol) i 1,4-dioksan (60 mL) i en forseglbar kolbe ble det tilsatt etyl-3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (2,30 g, 5,36 mmol) etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (1,86 g, 1,61 mmol). Blandingen ble spylt med N2, kolben ble forseglet og blandingen oppvarmet til 120°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med MeOH (50 mL). Det gjenværende faststoff ble fjernet ved å filtrere blandingen gjennom et lag Celite og vasket med MeOH
(25 mL). Det gjenværende løsningsmiddel ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble løst i MeOH og avsatt på silikagel. Etter at gelen var tørr, ble det benyttet en kolonne under bruk av "biotage" systemet med en 0 til 10% MeOH i CH2Cl2-gradient. Etter konsentrering av de ønskede fraksjoner ble 1,05 g etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat gjenvunnet som et orange faststoff. LCMS: m/e 571,2 (M + H)<+>, retensjonstid 2,01 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 12,39 - 12,72 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,52 - 7,76 (m, 6 H) 4,68 - 4,85 (m, 1 H) 4,38 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 3 H) 3,67 - 3,73 (m, 2 H) 3,43 - 3,49 (m, 2 H) 3,28 - 3,36 (m, 2 H) 3,14 - 3,22 (m,2H)1,36 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Fremstilling av N-( 2- hydroksyetyl)- 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 8)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g,
0,175 mmol) ble blandet med etanolamin (0,75 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,085 g av N-(2-hydroksyetyl)-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 586,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,19 min. (Metode 1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-De) 8 ppm 12,51 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 6 H) 7,25 (bre, 1H) 4,01 (s, 3 H) 3,70 (s, 2 H) 3,55 (t, J=6,22 Hz, 2 H) 3,27 - 3,48 (m, 7 H) 3,16 (s, 2 H).
Fremstilling av N-( 2-( 2- hydroksyetoksy) etyl)- 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl-1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)-^ karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 9)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g,
0,175 mmol) ble blandet med 2-(2-aminoetoksy)etanol (0,75 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,064 g av N-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 630,2 (M + H)<+>, retensjonstid 1,84 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,55 - 8,62 (m, 1 H) 7,99 - 8,07 (m, 1 H) 7,53 - 7,75 (m, 6 H) 4,07 - 4,18 (m, 3 H) 3,79 - 3,88 (m, 2 H) 3,58 - 3,76 (m, 8 H) 3,29 - 3,43 (m, 6 H).
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyirdin- 7- yl)- N-( 3-( 4- metylpiperazin- 1- yl) propyl)- 1H^ pyrazol- 5- karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 10)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g, 0,175 mmol) ble blandet med 1-(3-aminopropyl)-4-metyl piperazin (0,75 ml) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,093 g av 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propyl)-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 682,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,11 min (Metode 1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 12,48 (s, 1 H) 10,82 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,53 - 7,72 (m, 6 H) 4,01 (s, 3 H) 3,10 - 3,79 (m, 20 H) 2,89 (s, 3 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H).
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2-( pyrrolidin- 1- yl) etyl)- 1H^ karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 11)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g,
0,175 mmol) ble blandet med 1-(2-aminoetyl)-pyrrolidin (0,75 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,100 g av 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et mørkorange faststoff. LCMS: m/e 639,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,78 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 8,56 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,55 - 7,73 (m, 6 H) 4,11 (s, 3 H) 3,79 - 3,92 (m, 4 H) 3,13 - 3,67 (m, 12 H) 2,03 - 2,25 (m, 4 H).
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2-( pyhdin- 4- yl) etyl)- 1H- pyrazo karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 12)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g,
0,175 mmol) ble blandet med 4-(2-aminoetyl)-pyridin (0,75 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,035 g av 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-(pyridin-4-yl)etyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 647,2 (M + H)<+>, retensjonstid 1,77 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,74 - 8,83 (m, 2 H) 8,52 - 8,60 (m, 1 H) 8,02 - 8,12 (m, 3 H) 7,56 - 7,74 (m, 6 H) 4,08 - 4,16 (m, 3 H) 3,79 - 3,90 (m, 4 H) 3,59 - 3,67 (m, 2 H) 3,28 - 3,45 (m, 6
H).
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2- morfolinoetyl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 13)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,075 g,
0,131 mmol) ble blandet med 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,75 mL) i etforseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,073 g 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-morfolinoetyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 655,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,74 min (Metode 2).<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 6 ppm 8,57 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,56 - 7,74 (m, 6 H) 3,17 - 4,17 (m, 23 H).
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2-( piperazin- 1- yl) etyl)- 1H- pyrazo^ karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 14)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,100 g,
0,175 mmol) ble blandet med 1-(2-aminometyl)piperazin (0,75 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 67 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,089 g 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-(piperazin-1 -yl)etyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et gyldenbrunt faststoff. LCMS: m/e 654,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,73 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,54 - 8,62 (m, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 1 H) 7,54 - 7,74 (m, 6 H) 4,08 - 4,16 (m, 3 H) 3,77 - 3,89 (m, 4 H) 3,60 (s, 10 H) 3,22 - 3,47 (m, 6 H).
Fremstilling av N-( 3-( dimetylamino) propyl)- 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl-1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)-^ karboksamidTFA ( Forbindelse B- 15)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,125 g, 0,219 mmol) ble blandet med 3-dimetylaminopropylamin (0,70 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 36 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,010 g N-(3-(dimetylamino)propyl)-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 627,6 (M + H)<+>, retensjonstid 1,75 min (Metode 2).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-De) 8 ppm 8,78 - 9,19 (m, 2 H) 8,23 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,55 - 7,73 (m, 6 H) 4,00 (s, 3 H) 2,70 - 2,79 (m, 6 H) 2,68 - 3,93 (m, 12 H) 1,96 - 2,15 (m, 2 H).
Fremstilling av N-( 2-( dimetylamino) etyl)- 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA ( Forbindelse B- 16)
Etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,05 g,
0,088 mmol) ble blandet med N,N-dimetyletylendiamin (0,70 mL) i et forseglbart rør. Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet. Blandingen ble omrørt i 38 timer ved rt. Blandingen ble fortynnet med DMF og avsatt på revers fase preparativ HPLC for rensing. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende produkt, ble 0,020 g N-(2-(dimetylamino)etyl)-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA gjenvunnet som et gyldenbrunt faststoff. LCMS: m/e 613,2 (M + H)<+>, retensjonstid 1,75 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,56 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,59 - 7,73 (m, 6 H) 4,13 (s, 3 H) 3,82 - 3,86 (m, 4 H) 3,62 - 3,66 (m, 2 H) 3,40 - 3,48 (m, 4 H) 3,33 - 3,37 (m, 2 H) 3,03 (s, 6 H).
Fremstilling av 1-( 7- amino- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 17)
4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amin (2,26 g, 15 mmol) ble tilsatt til en blanding av AICI3(12,0 g, 90,0 mmol) og etylmetylimidazoliumklorid (4,38 g, 30,0 mmol). Metylkloroksoacetat (3,6 mL, 30,0 mmol) ble langsomt tilsatt til løsningen ovenfor og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonskolben ble anbrakt i et isbad og langsomt tilsatt vann inntil det oppsto et hvitt bunnfall. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i DMF. TEA (7 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Kloroform (50 mL) ble tilsatt og faststoffet oppsamlet ved filtrering for å gi 2-(7-amino-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre som et klart gult faststoff (2,3 g, 90% rent). LCMS: m/e 238 (M+H)<+>, retensjonstid 0,96 min (Metode 3). 2-(7-amino-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (2,3 g, 10,0 mmol) ble løst i DMF (66 mL) og behandlet med 1-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin (2,31 g, 10,0 mmol), trietylamin (2,8 mL, 20,0 mmol) og TBTU (3,5 g, 11,0 mmol) og en katalytisk mengde DMAP. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og vann tilsatt. Det ble utfelt et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert med MeOH for å gi tittelforbindelsen (2,4 g) som et gult faststoff.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-De) 8 8,53 (s, 1H), 7,81 (d, J=4, 0 Hz; 1H), 7,75-7,54 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (m, 2H). LCMS: m/e 436 (M+H)<+>, retensjonstid 1,73 min (Metode 2). Fremstilling av N-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl) acetamid ( Forbindelse B- 18)
1-(7-amino-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (100 mg, 0,23 mmol) ble løst i pyridin (2 mL) og
blandingen oppvarmet til 50°C. Acetylklorid (65^L, 0,92 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (55 mg).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 5 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). LCMS: m/e 478 (M+H)<+>, retensjonstid 1,07 min (Metode 3).
Fremstilling av 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1, 1- dimetylurea ( Forbindelse B- 19)
1-(7-amino-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (100 mg, 0,23 mmol) ble løst i pyridin (1 mL). Dimetylkarbamylklorid (0,21 mL, 2,3 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 50°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et blekt gyldenbrunt faststoff (10 mg).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 8,89 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 5H), 3,67 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,88(s, 3H). LCMS: m/e 507 (M+H)<+>, retensjonstid 1,04 min (Metode 3).
Fremstilling av N1-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- N2, N2- dimetyloksalamid ( Forbindelse B- 20)
1-(7-amino-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (100 mg, 0,23 mmol) ble løst i DMF (2 mL) og behandlet med A/,A/-dimetyloksaminsyre (27 mg, 0,23 mmol), Hunigs base (0,14 mL, 0,8 mmol) og TBTU (81 mg, 0,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og vann tilsatt. Det utfeltes et faststoff som ble oppsamlet ved filtrering, løst i DMF og renset ved bruk av revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (11 mg).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70-7,50 (m, 5H), 5,76 (m, 1H), 4,10- 3,10 (m, 6H), 3,16 (s, 6H). LCMS: m/e 535 (M+H)<+>, retensjonstid 1,33 min (Metode 1). Fremstilling av 3-( tributylstannyl)- 1H- pyrazol- 5- karbaldehyd og ( 3-( tributylstannyl)-1 H- pyrazol- 5- yl) metanol
En løsning av etyl-3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-karboksylat (3,94 g, 9,18 mmol) i toluen (10 mL) ble avkjølt til -78°C. En 1M løsning av DIBAL-H i toluen (11,5 mL, 11,5 mmol) ble langsomt tilsatt blandingen. Blandingen ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 9 timer. Etter 9 timer ble blandingen forsiktig behandlet med H2O (50 mL) under fortsatt avkjøling av blandingen. Blandingen ble ekstrahert (4 X 75 mL) med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter avsatt på en silikagelkolonne og renset ved bruk av "biotage" systemet med 0 til 40% EtOAc i heksan-gradient for først å fjerne aldehydet og uomsatt utgangsmateriale. Kolonnen ble deretter spylt med 50% CH2CI2i MeOH-løsning for å fjerne den gjenværende alkohol. Etter konsentrering av de ønskede fraksjoner ble 3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-karbaldehyd (1,125 g) gjenvunnet som en klar fargeløs olje og (3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metanol (0,525 g) gjenvunnet som et hvitt faststoff. LCMS: m/e 387,2 (M + H)<+>, retensjonstid 2,01 min (Metode 3) for 3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-karbaldehyd og LCMS: m/e 389,3 (M + H)<+>, retensjonstid 2,59 min (Metode 2) for (3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metanol.
De etterfølgende aminopyrazol-mellomprodukter ble dannet etter den følgende standardiserte reduktive amineringsprosedyre: 2-((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metylamino)etanol (pyrazol 1)
N<1>,N<1->dimetyl-N<2->((3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin
(pyrazol 2)
N<1>,N<1>,N<2->trimetyl-N<2->((3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin
(pyrazol 3)
2-(pyridin-4-yl)-N-((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)etanamin (pyrazol 4)
Til en løsning av 3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-karbaldehyd (1,0 ekv, ca. 0,5 mmol skala) i DCE (2-3 mL) ble det tilsatt AcOH (1,0 ekv) etterfulgt av aminet (1,05-1,1 ekv) og tilslutt natrium-triacetoksyborhydrid (1,4 ekv). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1-3 timer. Blandingen ble gjort basisk med 1N NaOH (pH = 13) og ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og den resulterende løsning konsentrert under redusert trykk. Ingen ytterligere rensing var nødvendig. LCMS: m/e 432,1 (M + H)<+>, retensjonstid 2,52 min (Metode 2) for 2-((3-(tributyl-stannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metylamino)etanol. LCMS: m/e 459,2 (M + H)<+>, retensjonstid 3,44 min (Metode 4) for N<1>,N<1->dimetyl-N<2->((3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin. LCMS: m/e 473,3,1 (M + H)<+>, retensjonstid 2,65 min (Metode 2) for N<1>,N<1>,N<2->trimetyl-N<2->((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin. LCMS: m/e 493,6 (M + H)<+>, retensjonstid 4,29 min (Metode 5) for 2-(pyridin-4-yl)-N-((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)-etanamin.
Fremstilling av 3-( 4- metoksy- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5- karboksylsyre ( Forbindelse B- 21)
Til en suspensjon av etyl-3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,124 g, 0,217 mmol) i DMF (1,5 mL) og H2O (1,5 mL) ble det tilsatt LiOH monohydrat (0,027 g, 0,651 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 24 timer. Reaksjonen var ikke fullstendig slik at ytterligere 0,05 g LiOH-hydrat sammen med 2 mL H2O ble tilsatt til blandingen som igjen ble oppvarmet til 120°C. Etter oppvarming i 24 timer var reaksjonen nesten fullstendig ifølge LCMS, og den ble avkjølt til romtemperatur og surgjort (pH = 1) med 6N HCI. Blandingen ble fortynnet med H2O og fordelt med EtOAc. Produktet utfelt fra de to lagene ble oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med kald MeOH og H2O. 3-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1H-pyrazol-5-karboksylsyren (0,08 g) ble oppsamlet som et lysegult faststoff. LCMS: m/e 542,97 (M + H)<+>, retensjonstid 1,86 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 12,10 -12,22 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,56 - 7,77 (m, 5 H) 7,39 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,67 - 3,72 (m, 2 H) 3,40 - 3,46 (m, 2 H) 3,29 - 3,36 (m, 2 H) 3,14 - 3,20 (m, 2 H).
Fremstilling av 1-( 7-( 5-( hydroksymetyl)- 1H- pyrazol- 3- yl)- 4- metoksy- 1H- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion
( Forbindelse B- 22)
I en forseglbar kolbe ble det fremstilt en blanding av 1-(7-klor-4-metoksy-
1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,150 g, 0,321 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL). (3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metanol (0,137 g, 0,353 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,150 g, 0,130 mmol). Blandingen ble spylt med N2,og kolben ble forseglet. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ble fortynnet med DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Væsken ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i DMF. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,037 g av et hvitaktig faststoff som 1-(7-(5-(hydroksymetyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)etan-1,2-dion. LCMS: m/e 529,2 (M + H)<+>, retensjonstid 1,78 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,65 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 7,56 - 7,80 (m, 5 H) 7,16 (s, 1 H) 4,81 (s, 2 H) 4,15 (s, 3 H) 3,83 - 3,87 (m, 2 H) 3,63 - 3,68 (m, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 2 H). Fremstilling av N1, N1- dimetyl- N2-( 1H- pyrazol- 3- yl) etan- 1, 2- diamin
3-aminopyrazol (5,0 g, 60,2 mmol) ble løst i AcOH (20 mL). En 50% i bo-løsning av kloracetaldehyd (8,0 mL, 63,2 mmol) ble langsomt tilsatt til blandingen. Blandingen ble avkjølt til 0°C og natriumcyanoborhydrid (4,2 g, 66,8 mmol) tilsatt til den avkjølte løsningen i to porsjoner i løpet av ti minutter. Blandingen ble opp-
varmet til romtemperatur og omrørt i 5 timer. Blandingen ble forsiktig gjort basisk med 1N NaOH til pH = 10. Blandingen ble fordelt i CH2CI2og ekstrahert fem ganger. De samlede organiske lag ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. En kolonne ble benyttet for å rense produktet ved bruk av en 0 til 5% MeOH i CH2Cl2-gradient. Det resulterende N-(2-kloretyl)-1 H-pyrazol-3-
amin ble gjenvunnet som en klar fargeløs olje (2,1 g). LCMS: m/e 146,2 (M + H)<+>, retensjonstid 0,72 min (Metode 3).
I en forseglbar kolbe ble N-(2-kloretyl)-1H-pyrazol-3-amin (0,214 g, 1,47
mmol) kombinert med 1,5 mL dimetylamin (40% i H2O). Kolben ble forseglet og blandingen oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og overført til en rundkolbe med MeOH. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi N<1>,N<1->dimetyl-N<2->(1H-pyrazol-3-yl)etan-1,2-diamin i kvantitativt utbytte. LCMS: m/e 155,3 (M + H)<+>, retensjonstid 0,96 min (Metode 3).
Fremstilling av 1 -(7-(3-(2-(dimetylamino)etylamino)-1 H-pyrazol-1 -yl)-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dionTFA
(Forbindelse B-23)
1 -(7-brom-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,100 g, 0,200 mmol) ble blandet med N<1>,N<1->dimetyl-N<2->(1H-pyrazol-3-yl)etan-1,2-diamin (0,140 g, 0,200 mmol), 1-metyl-2-pyrrolidinon (0,5 mL), K2CO3(0,028 g, 0,200 mmol) og Cu-pulver (0,013 g, 0,200 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 160°C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DMF. DMF-blandingen ble filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff og løsningen renset ved preparativ HPLC. Etter rensing ble 1-(7-(3-(2-(dimetylamino)etylamino)-1H-pyrazol-1 -yl)-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion-TFA (0,010 g) gjenvunnet som et brunt faststoff. LCMS: m/e 573,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,88 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,42 (d, J=2,52 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 7,95 (d, J=2,06 Hz, 1 H) 7,56 - 7,72 (m, 5 H) 6,01 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 3,78 - 3,86 (m, 4 H) 3,59 - 3,64 (m, 2 H) 3,42 - 3,46 (m, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 4 H) 2,95 (s, 6 H).
Fremstilling av 1-( 7-( 5-(( 2- hydroksyetylamino) metyl)- 1H- pyrazol- 3- yl)- 4- metoksy-1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2-dion- TFA ( Forbindelse B- 24)
I en forseglbar kolbe ble det anbrakt en blanding av 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,240 g, 0,509 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL). 2-((3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metylamino)etanol (0,241 g, 0,560 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (0,177 g, 0,153 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og kolben ble forseglet. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Væsken ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i DMF. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,050 g av et lysegult faststoff som 1-(7-(5-((2-hydroksyetylamino)metyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion-TFA. LCMS: m/e 572,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,68 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,57 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,60 - 7,75 (m, 5 H) 7,42 (s, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 4,14 (s, 3 H) 3,83 - 3,91 (m, 4 H) 3,62 - 3,68 (m, 2 H) 3,24 - 3,45 (m, 6 H).
Fremstilling av 1-( 7-( 5-(( 2-( dimetylamino) etylamino) metyl)- 1H- pyrazol- 3- yl)- 4-metoksy- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) etan- 1, 2- dion TFA ( Forbindelse B- 25)
I en forseglbar kolbe ble det anbrakt en blanding av 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,140 g, 0,306 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL). 2-((3-(tributylstannyl)-1H-pyrazol-5-yl)metylamino)etanol (0,14 g, 0,306 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (0,106 g, 0,092 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og kolben ble forseglet. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ble fortynnet med DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Væsken ble konsentrert under redusert trykk og residuet adsorbert på silikagel. En hurtigkolonne ble benyttet under bruk av en 0 til 100% MeOH i CbCb-gradient. Mens produktet enda var på kolonnen ble den spylt med DMF for å fjerne produktet. Det meste av DMF ble fjernet under redusert trykk og ble fjernet ytterligere ved oppløsning av produktet i CH2CI2og vask av det organiske lag 5 ganger med H2O. Det organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. 1-(7-(5-((2-(dimetylamino)etylamino)metyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dionTFA (0,053 g) ble gjenvunnet som et lysegult faststoff. LCMS: m/e 599,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,73 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,27 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,54 - 7,68 (m, 5 H) 6,92 (s, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 3,77 - 3,82 (m, 2 H) 3,52 - 3,58 (m, 2 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,24 - 3,30 (m, 2 H) 2,78 (t, J=6,71 Hz, 2 H) 2,53 (t, J=6,71 Hz, 2 H) 2,28 (s, 6 H).
Fremstilling av 1-( 7-( 5-((( 2-( dimetylamino) etyl)( metyl) amino) metyl)- 1H- pyrazol- 3-yl)- 4- metoksy- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5-yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion- TFA ( Forbindelse B- 26)
I en forseglbar kolbe ble det anbrakt en blanding av 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,165 g, 0,353 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL). N<1>,N<1>,N<2->trimetyl-N<2->((3-(tributyl-stannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin (0,175 g, 0,371 mmol) ble tilsatt etterfulgt avtetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,122 g, 0,106 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og kolben ble forseglet. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 15 timer. Siden reaksjonen ifølge LCMS var ufullstendig, ble ytterligere 0,050 g N1,N1,N2-trimetyl-N2-((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)etan-1,2-diamin tilsatt sammen med 0,075 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Blandingen ble spylt med N2, forseglet og igjen oppvarmet til 120°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Væsken ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i DMF. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,040 g av et lysegult faststoff som 1-(7-(5-(((2-(dimetylamino)etyl)(metyl)amino)-metyl)-1 H-pyrazol-3-yl)-4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion-TFA. LCMS: m/e 613,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,80 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,66 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,59 - 7,74 (m, 5 H) 7,45 (s, 1 H) 4,33 (s, 2 H) 4,15 (s, 3 H) 3,82 - 3,87 (m, 2 H) 3,62 - 3,67 (m, 2 H) 3,56 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 3,39 - 3,44 (m, 2 H) 3,32 - 3,38 (m, 4 H) 2,99 (s, 6 H) 2,66 - 2,69 (m, 3 H). Fremstilling av 1-( 4- metoksy- 7-( 5-(( 2-( pyridin- 4- yl) etylamino) metyl)- 1H- pyrazol- 3-yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) p^ 1, 2- dion TFA ( Forbindelse B- 27)
I en forseglbar kolbe ble det anbrakt en blanding av 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,195 g, 0,417 mmol) i 1,4-dioksan (7 mL). 2-(pyridin-4-yl)-N-((3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-yl)metyl)etanamin (0,205 g, 0,417 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,144 g, 0,125 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og kolben ble forseglet. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med CH2CI2og MeOH og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Faststoffet ble vasket med MeOH for å sikre at intet produkt var igjen. Væsken ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i DMF. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 0,028 g av et lysegult faststoff som 1-(7-(5-((2-hydroksyetylamino)metyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion TFA. LCMS: m/e 633,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,70 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,80 - 8,85 (m, J=6,10 Hz, 2 H) 8,60 (s, 1 H) 8,05 - 8,10 (m, 3 H) 7,59 - 7,73 (m, 5 H) 7,50 (s, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 4,14 (s, 3 H) 3,81 - 3,87 (m, 2 H) 3,60 - 3,68 (m,4H) 3,04-3,07 (m, 6 H).
Fremstilling av etyl- 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5- karboksylat
I et forseglet rør inneholdende 1-( 7- brom- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3-yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse B- 1)
(1,24 g, 2,48 mmol) i 1,4-dioksan (20 mL) ble det tilsatt etyl-3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (1,12 g, 2,61 mmol) og Pd(PPhi3)4(0,87 g, 0,75 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og kolben ble forseglet og oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 14 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med MeOH og ble filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og på nytt løst i DMF. DMF-løsningen ble avsatt på preparativ HPLC for rensing. Etter rensning ble tittel-produktet isolert som et hvitaktig faststoff (0,901 g). LCMS: m/e 559,6 (M + H)<+>, retensjonstid 2,283 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 14,52 (s, 1 H) 12,35 (s, 1 H) 8,26 - 8,41 (m, 2 H) 7,36 - 7,76 (m, 6 H) 4,29 - 4,47 (m, J=6,71 Hz, 2 H) 3,09 - 3,80 (m, 8 H) 1,36 (s, 3 H).
Fremstilling av 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5- karboksylsyre
Til en rundkolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,058 g, 0,10 mmol) i DMF (5 mL) og vann (5 mL) ble det tilsatt litiumhydroksyd-monohydrat (0,044 g, 1,05 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 21,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og HCI tilsatt til pH = 1. Faststoffet ble utfelt fra løsningen og oppsamlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,03 g). LCMS: m/e 531,15 (M + H)<+>, retensjonstid 2,10 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 14,37 (s, 1 H) 13,58 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H) 8,21 - 8,42 (m, 2 H) 7,52 - 7,77 (m, 5 H) 7,35 (s, 1 H) 3,08 - 3,76 (m, 8 H). C-7 pyrazolkarboksamider ble fremstilt ved bruk av to forskjellig metoder. En generell fremgangsmåte for hver metode er angitt sammen med karakteristikaene av forbindelsene fra hver metode.
Metode 1
Til en kolbe inneholdende 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylsyre (0,02-0,07 g, 1 ekv) i DMF (2 mL) ble det tilsatt Hunigs base (0,2 mL) etterfulgt av amin (1,2 ekv) og TBTU (1,1 ekv). Blandingen ble spylt med N2og omrørt ved romtemperatur. Etter 15-72 timer ble blandingen behandlet med vann og løsningen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble løst i DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt gjenværende faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi amidproduktene som deres TFA-salter.
Forbindelse: N-(2-(dimetylamino)etyl)-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-metyl-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,37 - 8,42 (m, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 7,58 - 7,74 (m, 5 H) 7,49 (s, 1 H) 3,97 - 4,04 (m, 2 H) 3,82 - 3,87 (m, 2 H) 3,61 - 3,67 (m, 2 H) 3,27 - 3,55 (m, 9 H) 3,06 (s, 6 H)
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,45 (s, 1 H) 8,28 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,57 - 7,71 (m, 5 H) 7,42 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 3,71 - 3,89 (m, 6 H) 3,62 - 3,66 (m, 2 H) 3,16-3,46 (m, 7 H)
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,39 (s, 1 H) 8,24 (d, J=2,44Hz, 1 H) 7,57 - 7,71 (m, 5 H) 7,44 (s, 1 H) 3,81 - 3,85 (m, 2 H) 3,76 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,61 - 3,66 (m, 2 H) 3,55 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,36 - 3,41 (m, 2 H) 3,29 - 3,35 (m, 2 H)
Forbindelse: N-(3-(dimetylamino)propyl)-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-metyl-1 H-pyrazol-5-karboksamidTFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,40 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 7,59 - 7,73 (m, 5 H) 7.47 (s, 1 H) 3,81 - 3,87 (m, 2 H) 3,69 - 3,76 (m, 2 H) 3,62 - 3,66 (m, 2 H) 3,16 - 3.48 (m, 7 H) 2,97 (s, 6 H) 2,87 - 2,91 (m, 2 H) 2,11 - 2,25 (m, 2 H)
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,37 (s, 1 H) 8,27 (d, J=2,44Hz, 1 H) 7,58 - 7,74 (m, 5 H) 7,46 (s, 1 H) 3,80 - 3,86 (m, 2 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,27 - 3,58 (m, 14 H) 3,05 - 3,12 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 1,99 - 2,07 (m, 2 H)
Metode 2
Til en forseglbar kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,05 g, 0,09 mmol) ble det tilsatt aminet (0,5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre dager og deretter fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble deretter renset ved preparativ HPLC for å gi de ønskede amidproduktene.
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)-1 H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,38 (s, 1 H) 8,25 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,56 - 7,70 (m, 5 H) 7,45 (s, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 6 H) 3,61 - 3,66 (m, 2 H) 3,50 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 3,29 - 3,35 (m, 2 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 2,01 - 2,26 (m, 4 H).
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-(pyridin-4-yl)etyl)-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,78 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 8,37 (s, 1 H) 8,23 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 7,62 - 7,69 (m, 5 H) 7,38 (s, 1 H) 3,80 - 3,86 (m, 4 H) 3,61 - 3,64 (m, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 6 H).
Forbindelse: 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-morfolinoetyl)-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,38 (s, 1 H) 8,27 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,58 - 7,71 (m, 5 H) 7,47 (s, 1 H) 4,11 (s, 2 H) 3,68 - 3,89 (m, 8 H) 3,63 (d, J=4,88 Hz, 4 H) 3,61 - 3,65 (m, 2 H) 3,48 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,37 - 3,40 (m, 2 H).
Fremstilling av etyl- 3-( 4- fluor- 1- metyl- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5-yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1- metyl- 1 H- pyrazol- 5-karboksylat og etyl- 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1- metyl- 1H- pyrazol- 5- karboksylat.
Til en løsning av etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,050 g, 0,09 mmol) i DMF (2 mL) ble det dråpevis tilsatt en 2M-løsning i THF av NaHMDS (0,11 mL, 0,22 mmol) etterfulgt av Mel (0,05 mL, 0,9 mmol). Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved rt, og reaksjonen avbrutt med 2 mL H2O. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet igjen løst i DMF. DMF-løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt gjenværende faststoff og renset ved preparativ HPLC for å gi etyl-3-(4-fluor-1-metyl-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,011 g) og etyl 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,011 g) som produktene.
Etyl-3-(4-fluor-1 -metyl-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1-metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat: LCMS: m/e 587,7 (M + H)<+>, retensjonstid 2,213 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,42 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,51 - 7,70 (m, 5 H) 7,25 (s, 1 H) 4,40 (q, J=6,92 Hz, 2 H) 4,27 (s, 3 H) 3,77 - 3,83 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,57 - 3,63 (m, 2 H) 3,33 - 3,40 (m, 2 H) 3,26 - 3,33 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1-metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat: LCMS: m/e 573,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,747 min (Metode 1).<1>H NMR (500 MHz, KLOROFORM-D) 6 ppm 11,55 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,48 - 7,67 (m, 5 H) 4,35 - 4,48 (m, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 3,80 - 3,89 (m, 2 H) 3,62 - 3,72 (m, 2 H) 3,30 - 3,47 (m, 4 H) 1,34-1,49 (m, 3 H).
Fremstilling av 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- N-( 2- hydroksyetyl)- 1- metyl- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA.
Til en forseglbar kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,047 g, 0,08 mmol) ble det tilsatt etanolamin (0,7 mL). Blandingen ble forseglet og oppvarmet til 50°C i 20,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-N-(2-hydroksyetyl)-1-metyl-1 H-pyrazol-5- karboksamid-TFA (0,014 g) som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 588,7 (M + H)<+>, retensjonstid 2,03 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, CDCb) 8 ppm 8,35 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 6 H) 4,29 (s, 3 H) 3,78 - 3,85 (m, 4 H) 3,54 - 3,64 (m, 4 H) 3,40 (s, 2 H) 3,29 - 3,34 (m, 2 H) 2,79 (s, 1 H).
Fremstilling av N-( 3-( dimetylamino) propyl)- 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1- metyl- 1 H-pyrazol- 5- karboksamid- TFA.
Til en forseglbar kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 -metyl-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,058 g, 0,10 mmol) ble det tilsatt N1,N1-dimetylpropan-1,3-diamin (0,7 mL). Blandingen ble forseglet og oppvarmet til 50°C i 20,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi N-(3-(dimetylamino)propyl)-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-5-karboksamid-TFA. (0,020 g) som et hvitaktig faststoff. LCMS: m/e 629,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,93 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,75 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 7,97 - 8,11 (m, 5 H) 7,79 (s, 1 H) 4,69 (s, 3 H) 4,21 - 4,25 (m, 2 H) 4,01 - 4,04 (m, 2 H) 3,91 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,76 - 3,82 (m, J=3,66 Hz, 2 H) 3,65 - 3,75 (m, 10 H) 2,45 - 2,52 (m, 2 H).
Fremstilling av 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1 - fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- karbonitril.
Til en forseglbar kolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,10 g, 0,20 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble det tilsatt tributyltinn-cyanid (0,07 g,
0,22 mmol) etterfulgt av Pd(PPhi3)4 (0,07 g, 0,06 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 16 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble løst i DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt gjenværende faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,028 g). LCMS: m/e 446,2 (M + H)<+>, retensjonstid 1,81 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 14,06 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,50 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,56 - 7,70 (m, 5 H) 3,67 - 3,72 (m, 2 H) 3,33 - 3,50 (m, 4 H) 3,13-3,17 (m, 2 H).
Fremstilling av 1-( 7- acetyl- 4- fluor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion.
Til en forseglbar kolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,10 g, 0,20 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL) ble det tilsatt tributyl(1-etoksyvinyl)tinn (0,079 g, 0,22 mmol) etterfulgt av Pd(PPhi3)4 (0,07 g, 0,06 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 16 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble løst i DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt gjenværende faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,025 g). LCMS: m/e 463,38 (M + H)<+>, retensjonstid 1,88 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm 11,02 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,31 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 5 H) 3,81 - 3,85 (m, 2 H) 3,61 - 3,65 (m, 2 H) 3,39 - 3,43 (m, 2 H) 3,31 - 3,35 (m, 2 H) 2,80 - 2,83 (m, 3 H).
Fremstilling av ( E)- 1-( 4- fluor- 7-( 1-( metoksyimino) etyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3-yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion.
Til en suspensjon av 1-(7-acetyl-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,05 g, 0,11 mmol) i EtOH (10 mL) ble det tilsatt metoksylamin-hydroklorid (0,05 g, 0,60 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med MeOH og det dannede faststoff oppsamlet og vasket med vann. Tittelforbindelsen ble isolert som et lysegult faststoff (0,025 g). LCMS: m/e 492,4 (M + H)<+>, retensjonstid 2,068 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 12,02 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 7,56-7,71 (m, 5 H) 4,13 - 4,16 (m, 3 H) 3,68-3,73 (m, 2 H) 3,43 - 3,48 (m, 2 H) 3,29 - 3,36 (m, 2 H) 3,13 - 3,18 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H).
Fremstilling av ( E)- 1-( 4- fluor- 7-( 1-( hydroksyimino) etyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3-yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion.
Til en suspensjon av 1-(7-acetyl-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,05 g, 0,11 mmol) i EtOH (10 mL) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (0,04 g, 0,58 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med MeOH og det dannede faststoff oppsamlet og vasket med vann. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitaktig faststoff (0,027 g). LCMS: m/e 478,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,53 min (Metode 1).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De)D 6 ppm 11,95 (s, 1 H) 11,61 (s, 1 H) 8,34 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 5 H) 3,68 - 3,72 (m, 2 H) 3,43 - 3,48 (m, 2 H) 3,30 - 3,34 (m, 2 H) 3,13 - 3,17 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H). Fremstilling av 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1 - fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- karboksamid.
Til en forseglbar kolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (1,0 g, 2,0 mmol) i 1,4-dioksan (20 mL) ble det tilsatt tributyltinn-cyanid (0,70 g, 2,2 mmol) etterfulgt av Pd(PPh3)4(0,12 g, 0,1 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 20 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med MeOH (50 mL) og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff. Løsningen ble tilsatt H2O (20 mL) og blandingen oppvarmet med en varmepistol. Faststoffet dannet etter avkjøling ble oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble løst i DMF og renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (30 mg). LCMS: m/e 464,11 (M + H)<+>, retensjonstid 1,095 min (Metode 3).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 12,78 (s, 1 H) 8,34 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,25 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 5 H) 3,67 - 3,72 (m, 2 H) 3,43 - 3,47 (m, 2 H) 3,30 - 3,34 (m, 2 H) 3,13-3,17 (m, 2 H).
Fremstilling av etyl- 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 3- fenyl- 1H- pyrazol- 4- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5- karboksylat.
Til en forseglbar kolbe inneholdende 2-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,15 g, 0,52 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL) ble det tilsatt 2-(7-(5-(etoksykarbonyl)-1 H-pyrazol-3-yl)-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,24 g, 0,55 mmol) etterfulgt av Pd(PPhi3)4(0,18 g, 0,16 mmol). Blandingen ble spylt med N2, og røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 3 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med MeOH. Løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff og den resulterende løsning konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i DMF og avsatt på preparativ HPLC for rensing. 2-(7-(5-(etoksykarbonyl)-1H-pyrazol-3-yl)-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre ble isolert som et hvitaktig faststoff (0,043 g). LCMS: m/e 347,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,68 min (Metode 2).
Til en løsning av 2-(7-(5-(etoksykarbonyl)-1 H-pyrazol-3-yl)-4-fluor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,017 g, 0,049 mmol) i DMF (1,5 mL) ble det tilsatt TBTU (0,017 g, 0,054 mmol), diisopropyletylamin (0,15 mL) og 1-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin (0,011 g, 0,049 mmol). Blandingen ble omrørt under N2ved romtemperatur i 14,5 timer og behandlet med 10 mL H2O. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet løst i DMF. DMF-løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff og DMF-løsningen renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (13,3 mg). LCMS: m/e 557,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,79 min (Metode 1).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,44 (s, 1 H) 8,31 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,46 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,36 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 4,46 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 - 3,92 (m, 2 H) 3,65 - 3,70 (m, 2 H) 3,00 - 3,04 (m, 2 H) 2,91 -2,95 (m, 2 H) 1,45 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Fremstilling av 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 3- fenyl- 1H- pyrazol- 4- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2- hydroksyetyl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA.
Til en kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,025 g, 0,045 mmol) ble det tilsatt etanolamin (0,5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15,5 timer og fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,010 g). LCMS: m/e 572,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,87 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 12,23 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,95 - 8,00 (m, 2 H) 7,57 - 7,64 (m, 2 H) 7,38 - 7,44 (m, 6,87 Hz, 2 H) 7,28 (t, J=6,56 Hz, 1 H) 3,74 - 3,80 (m, 2 H) 3,32 - 3,62 (m, 7 H) 2,84 - 2,91 (m, 2 H) 2,73 - 2,80 (m, 2 H).
Fremstilling av N-( 3-( dimetylamino) propyl)- 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 3- fenyl- 1H-pyrazol- 4- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA.
Til en kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat (0,043 g, 0,077 mmol) ble det tilsatt N1,N1-dimetylpropan-1,3-diamin (0,5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 113 timer og fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,03 g). LCMS: m/e 613,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,91 min (Metode 6).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 8,40 (s, 1 H) 8,27 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 3 H) 7,35 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 3,87 - 3,91 (m, 2 H) 3,64 - 3,68 (m, 2 H) 3,53 (t, J=6,41 Hz, 2 H) 3,24 - 3,29 (m, 2 H) 2,99 - 3,03 (m, 2 H) 2,95 (s, 6 H) 2,90 - 2,94 (m, 2 H) 2,05 - 2,13 (m, 2 H).
Fremstilling av 3-( 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 3- fenyl- 1H- pyrazol- 4- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyhdin- 7- yl)- N-( 2- morfolinoetyl)- 1H- pyrazol- 5-karboksamid- TFA.
Til en kolbe inneholdende etyl-3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylat
(0,038 g, 0,068 mmol) ble det tilsatt 2-morfolinoetanamin (0,5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 113 timer og fortynnet med DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,041 g). LCMS: m/e 641,6 (M + H)<+>, retensjonstid 1,73 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6 ppm 8,39 (s, 1 H) 8,25 - 8,31 (m, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 3 H) 7,35 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 4,07 - 4,16 (m, 2 H) 3,79 - 3,91 (m, 6 H) 3,70 - 3,77 (m, 2 H) 3,63 - 3,69 (m, 2 H) 3,46 - 3,50 (m, 2 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 2,98 - 3,03 (m, 2 H) 2,89 - 2,94 (m, 2 H).
Fremstilling av 4- fluor- N-( 2- hydroksyetyl)- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5-yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- karboksamid.
Til en 15 mL rundkolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,05 g, 0,10 mmol) ble det tilsatt DMF (2,0 mL), trietylamin (0,4 mL), etanolamin (0,02 g, 0,33 mmol) og tilslutt Pd(PPh3)4(0,03 g, 0,03 mmol). Kolben ble anbrakt i en Parr-reaksjonsbeholder forsynt med en trykkmåler og en gass-innløpsventil. Beholderen ble forseglet og spylt med N2tre ganger og deretter spylt med karbonmonoksyd tre ganger, med et endelig karbonmonoksydtrykk på 3,4 atm. Beholderen ble oppvarmet til 50°C. Etter oppvarming i 15 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, karbonmonoksydet ble fjernet med vakuum og beholderen spylt med N2. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med DMF. DMF-løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff og renset ved preparativ HPLC. Tittelforbindelsen ble gjenvunnet som et hvitaktig faststoff (0,014 g). LCMS: m/e 508,3 (M + H)<+>, retensjonstid 1,35 min (Metode 1).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 8 ppm 12,85 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 5 H) 3,67 - 3,72 (m, 2 H) 3,55 - 3,60 (m, 2 H) 3,39 - 3,50 (m, 5 H) 3,30 - 3,35 (m, 2 H) 3,13 - 3,17 (m, 2 H).
Fremstilling av 4-( dimetylamino)- N-( 2- hydroksyetyl)- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H-tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- karboksamidTFA.
Til en 15 mL rundkolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,05 g, 0,10 mmol) ble det tilsatt DMF (2,0 mL), trietylamin (0,4 mL), etanolamin (0,02 g, 0,33 mmol) og tilslutt Pd(PPh3)4(0,03 g, 0,03 mmol). Kolben ble anbrakt i en Parr-reaksjonsbeholder forsynt med en trykkmåler og en gass-innløpsventil. Beholderen ble forseglet og spylt med N2tre ganger og deretter spylt med karbonmonoksyd tre ganger, med et endelig karbonmonoksydtrykk på 3,4 atm. Beholderen ble oppvarmet til 70°C. Etter oppvarming i 15 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, karbonmonoksydet ble fjernet med vakuum og beholderen spylt med N2. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med DMF. DMF-løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff og renset ved preparativ HPLC. Tittelforbindelsen ble gjenvunnet som et gult faststoff (0,020 g). LCMS: m/e 533,5 (M + H)<+>, retensjonstid 1,35 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,96 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 7,59 - 7,72 (m, 5 H) 3,86 - 3,89 (m, 2 H) 3,79 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,68 - 3,71 (m, 2 H) 3,64 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,58 (s, 6 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 3,30 - 3,35 (m, 2 H).
Fremstilling av etyl- 4- fluor- 3-( 2- okso- 2-( 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1-yl) acetyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 7- karboksylat.
Til en 15 mL rundkolbe inneholdende 1-(7-brom-4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (0,10 g, 0,20 mmol) ble det tilsatt DMF (4,0 mL), trietylamin (0,8 mL), etanol (0,05 g, 1,00 mmol) og tilslutt Pd(PPhi3)4 (0,06 g, 0,06 mmol). Kolben ble anbrakt i en Parr-reaksjonsbeholder forsynt med en trykkmåler og en gass-innløpsventil. Beholderen ble forseglet og spylt med N2tre ganger og deretter spylt med karbonmonoksyd tre ganger, med et endelig karbonmonoksydtrykk på 3,4 atm. Beholderen ble oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 6 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, karbonmonoksydet ble fjernet med vakuum og beholderen spylt med N2. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med DMF. DMF-løsningen ble sendt gjennom et lag Celite for å fjerne faststoff og renset ved preparativ HPLC. Tittelforbindelsen ble gjenvunnet som et hvitaktig faststoff (0,020 g). LCMS: m/e 493,4 (M + H)<+>, retensjonstid 1,82 min (Metode 2).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 12,82 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,35 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 7,57 - 7,70 (m, 5 H) 4,46 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,67 - 3,72 (m, 2 H) 3,43 - 3,47 (m, 2 H) 3,31 - 3,35 (m, 2 H) 3,13 - 3,17 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Til en rundkolbe tilkoblet en Dean-Stark felle inneholdende molekylsikt, 4Å
(0,25 g) ble det tilsatt 4-bromtiazol-2-karbaldehyd (4,4 g, 22,91 mmol). Utgangsmaterialet ble løst i benzen (45 mL) og tilsatt etylenglykol (1,406 mL, 25,2 mmol) etterfulgt av pTsOH (0,218 g, 1,146 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløps-
kjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med mettet vandig NaHCCh. Blandingen ble vasket 2x med mettet NaHC03(40 mL), deretter én gang med mettet NaCI (40 mL). Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "biotage" hurtigkromatografi under bruk av en 40 + M kolonne og en gradient med 0 til 20% EtOAc i heksaner. Produktet, 4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol (5,1 g, 21,60 mmol, 94% utbytte) ble oppnådd som en lysegul olje.
Til en løsning av 4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol (5,09 g, 21,56 mmol) i toluen (100 mL) ble det tilsatt heksametylditinn (10 g, 30,5 mmol) etterfulgt av tetrakis (2,491 g, 2,156 mmol). Blandingen ble forbundet med en kjøler og spylt med N2. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og avsatt på en 40 + M "biotage" patron som på forhånd var mettet med heksaner med 0,1% Et3N. Det ønskede produkt ble renset ved bruk av 0-20% EtOAc i heksaner med 0,1% Et3N-gradient. Etter konsentrering i vakuum ble produktet 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-4-(trimetylstannyl)tiazol (4,64 g, 14,50 mmol, 67,3 % utbytte) isolert som en lysegul olje. LCMS: m/e 322,0 (M + H)<+>, retensjonstid 2,23 min (Metode 7);<1>H NMR (500 MHz, CDCb) 6 ppm 7,39 (s, 1 H) 6,20 (s, 1 H) 4,03 - 4,20 (m, 4 H) 0,27 - 0,42 (m, 9 H).
Fremstilling av 1-( 7-( 2-( 1, 3- dioksolan- 2- yl) tiazol- 4- yl)- 4- metoksy- 1H- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion B-58
Til en forseglbar 75 mL kolbe inneholdende 1-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,3 g, 0,643 mmol) ble det tilsatt en løsning av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-4-(trimetyl-stannyl)tiazol (0,210 g, 0,655 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL). Blandingen ble spylt med N2og tilsatt Pd(PPh3)4(0,149 g, 0,129 mmol). Blandingen ble på nytt spylt med N2, og kolben ble forseglet og oppvarmet i et oljebad til 100°C. Etter oppvarming i 20 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble over-ført til en rundkolbe under bruk av MeOH som overførings-løsningsmiddel. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst på nytt i DMF og sendt gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt gjenværende faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC. Etter preparativ HPLC ble det oppsamlet en hovedsakelig ren prøve som et hvitaktig faststoff. En liten del av dette materialet ble fjernet og renset på nytt ved hurtigkromatografi (0-5% MeOH i diklormetan-gradient) [20 mg etter rensingen]. Resten av produktet ble brakt videre til neste trinn uten ytterligere rensing (0,305 g). LCMS: m/e 588,1 (M + H)<+>, retensjonstid 1,30 min (Metode 3).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-De) 6 ppm 12,20 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) 7,57 - 7,66 (m, 3 H) 6,29 (s, 1 H) 4,16 - 4,20 (m, 2 H) 4,07 - 4,10 (m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 3,67 - 3,71 (m, 2 H) 3,41 - 3,45 (m, 2 H) 3,30 - 3,32 (m, 2 H) 3,15 - 3,19 (m, 2 H). Fremstilling av 1-( 4- metoksy- 7-( 2-(( metylamino) metyl) tiazol- 4- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- 3- yl)- 2-( 4-( 1- fenyl- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dionTFA.
Til en suspensjon av 1-(7-(2-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol-4-yl)-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,305 g, 0,519 mmol) i H2O (2 mL, 111 mmol) ble det tilsatt TFA (1 mL, 12,98 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 70°C. Etter oppvarming i 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i ytterligere 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan og ekstrahert med mettet NaHCCh. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL) og tørket med Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering. Den organiske løsningen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende blanding renset ved hurtigkromatografi (0 til 5% metanol i diklormetan-gradient). Produktet 4-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 - yl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)tiazol-2-karbaldehyd (0,103 g, 0,189 mmol, 36,5% utbytte) ble oppsamlet som et lysegult faststoff.
Til en løsning av 4-(4-metoksy-3-(2-okso-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)tiazol-2-karbaldehyd (0,088 g, 0,162 mmol) i DCE (3 mL) ble det tilsatt eddiksyre (9,27 (j.L, 0,162 mmol) og 2M (i THF) metylamin (0,405 mL, 0,809 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved rt og tilsatt natrium-triacetoksyborhydrid (0,069 g, 0,324 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Ytterligere 0,05 g Na(OAc)3BH ble tilsatt og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble nøytralisert med mettet NaHCCte. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL) og tørket med Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og løsningen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble løst i DMF og filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne eventuelt faststoff. DMF-løsningen ble renset ved preparativ HPLC for å gi 1-(4-metoksy-7-(2-((metylamino)metyl)tiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion, TFA (32,6 mg, 0,048 mmol, 29,9% utbytte) som et lysegult faststoff. LCMS: m/e 559,1 (M + H)<+>, retensjonstid 1,12 min (Metode 3).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,54 - 8,59 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 7,57 - 7,74 (m, 5 H) 4,82 (s, 2 H) 4,11 (s, 3 H) 3,82 - 3,86 (m, 2 H) 3,60 - 3,63 (m, 2 H) 3,39 - 3,42 (m, 2 H) 3,33 (s, 2 H) 2,95 (s, 3 H).
Eksempelkjemi Seksjon C
De følgende generelle metoder gjelder Eksempelkjemi Seksjon C:
HPLC metoder
#1 Dynamex C18, 4,6 x 250 mm, 8 mikrometer, Løsning A 0,05% TFA i vann/ACN (90:10), Løsning B 0,05% TFA i vann/ACN (10:90). gradient 0% B til 100% B;
#2 Phenomenex Gemini C18, 4,6 x 150 mm, 5 mikrometer, Løsning A 10 mM ammonium-bikarbonat (pH 7,8) i vann/ACN (95:5). Løsning B 10 mM ammonium-bikarbonat (pH 7,8) i vann/ACN (10:90), gradient 10% B til 50% B;
#3 Waters Xterra C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 mikrometer, Løsning A 10 nM ammoniumacetat (pH 6,8) i vann/ACN (95:5). Løsning B 10 nM ammoniumacetat (pH 6,8) i vann/ACN (10:90), gradient 5% B til 100% B (13,15 min retensjon).
Fremstilling av 1-(( 2R, 6S)- 2, 6- dimetyl- 4-( 1- fenyl- 1 H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl)- 2-( 4- fluor- 7-( 1H- 1, 2, 3- thazol- 1- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- cjpyr^
( Forbindelse C- 1)
(3R,5S)-3,5-dimetyl-1-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin ble fremstilt etter Metode A i Kjemiseksjon 1 ved å benytte (2R,6S)-2,6-dimetylpiperazin og 5-klor-1 -fenyl-1 H-tetrazol. (3R,5S)-3,5-dimetyl-1 -(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin ble koblet med 2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre å benytte Metode B for fremstillingen av forbindelse 3 i Kjemiseksjon A for å gi det ønskede produkt 1-((2R,6S)-2,6-dimetyl-4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)-2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)etan-1,2-dion med de følgende karakteristika:
Renhet og retensjonstider oppnådd ved hver HPLC metode:
Metode 1) 98,6% renhet, 15,8 min. retensjonstid
Metode 2) 98,8% renhet, 12,85 min. retensjonstid
Metode 3) 99,1 % renhet, 13,15 min retensjonstid
MS 516(M+H) + ,514(M-H)-
HRMS beregnet 516,2020
funnet 516,2007
Smp. 254-256°C
<1>H NMR DMSO-d6: 1,19-1,24 (t, 6H, J= 6,6 Hz), 2,99-3,05 (dd, 1H, J= 3,9, 12,6 Hz), 3,15-3,21 (dd, 1H, J= 4,5, 12,6 Hz), 3,24-3,42 (m, 2H), 3,87-3.,90 (m, 1H), 4,58-4,61 (m, 1H), 7,62-7,71 (m, 5H), 8,11-8,12 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 8,30-8,31 (m, 2H), 9,00-9,01 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 13,04 (s, 1H).
Eksempelkjemi Seksjon D
De følgende generelle metoder gjelder Eksempelkjemi Seksjon D:
LC- MS analysemetode:
Metode 1
Gradienttime: 4 min
Strømningshastighet: 3 mL/min
Holdetid: Gradienttime + 1 minutt
Startkonkons.: 10% B
Elueringsmiddel A: H2O med 10 mM NH4OACElueringsmiddel B: ACN
Kolonne: Phenomenex, Onyx Monolithic C18 50x4,6mm
Metode 2
Gradienttid: 3 min
Strømningshastighet: 1 mL/min
Holdetid: Gradient time + 1 minutt
Startkons.: 0% B
Elueringsmiddel A: 5:95 ACN:vann med 10 mM NH4OACElueringsmiddel B: 95:5 ACN:vann med 10 mM NH4OACKolonne: Waters Xbridge 2,1x50 mm 5 nm C18
Metode 3
Gradienttid: 7,5 min
Strømningshastighet: 1,2 mL/min
Holdetid: Gradient time + 1 minutt
Startkons.: 10% B
Elueringsmiddel A: Vann med 10 mM NH4OACElueringsmiddel B: ACN
Kolonne: Agilent Zorbax SB-CN 4,6x75 mm 3,5 mikron
Fremstilling av forbindelse D
2-ketosyre (1 ekv.), piperazin (1-5 ekv.), 0-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) (1-5 ekv.) og Hunigs base (1-5 ekv.) ble kombinert i DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Produktet ble renset ved et Waters eller Dinox automatisert preparativt HPLC-system. 2-ketosyre (1 ekv.), piperazin (1-5 ekv.), (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat) (HATU) (1-5 ekv.) og Hunigs base (1-5 ekv.) ble kombiner i DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Produktet ble renset ved et Waters eller Dinox automatisert preparativt HPLC-system.
Eksempelkjemi Seksjon E
Fremstilling av 1-( 4- fluor- 7-( 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- yl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridinyl- 3- yl)- 2-( 4-( 1-( pyridin- 2- yl)- 1H- tetrazol- 5- yl) piperazin- 1- yl) etan- 1, 2- dion ( Forbindelse E- 1)
Del A: Til en løsning av 2-aminopyridin (9,41 g, 100 mmol) i metylenklorid (200 mL) ble det ved 25°C tilsatt tiokarbonyl-diimidazol (18,75 g, 100 mmol) og den resulterende blanding omrørt ved 25°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt tert-butylpiperazin-1-karboksylat (18,60 g, 100 mmol) og den resulterende blanding omrørt ved 25°C i 24 timer til. Blandingen ble fortynnet med dietyleter, vasket med vann (X3) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel (eluering: 0-20% dietyleter/metylenklorid) ga tert-butyl-4-(pyridin-2-ylkarbamotioyl)piperazin-1 - karboksylat (13,60 g) som et fargeløst faststoff etter krystallisering fra en blanding av 1-klorbutan/heksan;<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 7,97 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Om kommersielt tilgjengelige fikk isotiocyanatene reagerer direkte med tert-butylpiperazin-1-karboksylat i metylenklorid ved 25°C. Det ønskede tiourea ble deretter isolert som beskrevet ovenfor.
Del B: En blanding av tert-butyl-4-(pyridin-2-ylkarbamotioyl)piperazin-1-karboksylat (15,30 g, 47,5 mmol), kaliumkarbonat (13,10 g, 95,0 mmol), jodmetan (3,00 mL, 47,5 mmol) og DMSO (200 mL) ble omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann (X4) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tert-butyl-4-(metyltio(pyridin-2-ylimino)metyl)piperazin-1-karboksylat (12,00 g) som et voksaktig faststoff;<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 8 8,25 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Del C: Til en løsning av tert-butyl-4-(metyltio(pyridin-2-ylimino)metyl)piperazin-1 -karboksylat (12,00 g, 36,0 mmol) i DMF (200 mL) ved 25°C ble det tilsatt natriumazid (11,60 g, 178 mmol), etterfulgt av kvikksølv(ll)klorid (10,90 g, 40,0 mmol) og den resulterende blanding omrørt ved 25°C i 19 dager. Blandingen deretter ble filtrert og faststoffet vasket med DMF. Det samlede filtrat ble konsentrert under vakuum og residuet fortynnet med etylacetat. Den resulterende blanding ble filtrert på nytt. Filtratet ble vasket med vann (X3) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel (eluering: 0-20% dietyleter/metylenklorid) ga tert-butyl-4-(1-(pyridin-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat (10,10 g) som et hvitaktig faststoff etter krystallisering fra en blanding av 1-klorbutan/heksan; massespektrometri: m/e: 332,11 (M+H)<+>[beregnet: 332,17];<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 8 8,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J= 8Hz), 7,40 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
De følgende tetrazol-mellomprodukter ble fremstilt fra de angitte kommersielle utgangsmaterialene ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Del D: Til en løsning av tert-butyl-4-(1-(pyridin-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat (0,166 g, 0,50 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) ble det ved 25°C tilsatt 4,00 N HCI i 1,4-dioksan (10 mL) og blandingen omrørt ved 25°C i 16 timer. Blandingen deretter ble konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble løst i DMF (10 mL). Denne løsningen ble suksessivt tilsatt 2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,137 g, 0,50 mmol), N-metylmorfolin (0,165 mL, 1,50 mmol) og TBTU (0,176 g, 0,55 mmol) og blandingen omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i varm metanol og løsningen deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket under vakuum for å gi 1-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl-3-yl)-2-(4-(1 -(pyridin-2-yl)-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,076 g) som et hvitaktig faststoff; HRMS: 489,1662 (M+H)<+>[beregnet: 489,1660];<1>H NMR (500MHz, DMSO-De) 6 13,08 (brs, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (t, 1H, J= 7,8Hz), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, 1 H, J = 7,8Hz), 7,64 (m, 1H), 3,74 (m 2H), 3,50 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (m, 2H).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Fremstilling av 1 -(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-tirazoM-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 - fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperidin-1 -yl)etan-1,2-dion (Forbindelse E-13)
Del A: Til en løsning av N-Boc-heksahydroisonikotinsyre (4,85 g, 21,2 mmol) i tetrahydrofuran (80 mL) ble det ved 25°C tilsatt karbonyldiimidazol (3,80 g, 23,3 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,00 timer ved 25°C. Den resulterende blanding ble tilsatt anilin (2,10 mL, 23,3 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) (3,20 mL, 21,2 mmol) og løsningen omrørt ved 25°C i 90 timer til. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, 1,00 N saltsyre (80 mL) og etylacetat. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med vann (X2) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel (eluering: 0-20% dietyleter/metylenklorid) førte til tert-butyl-4-(fenylkarbamoyl)-piperidin-1-karboksylat (4,25 g) som et hvitt faststoff;<1>H NMR (300 MHz, CDCIa) 6 7,48 (d,
2H, J = 8,0Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0Hz), 7,20 (br s, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 8,0Hz), 4,16 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,89 -1,61 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Del B: Til en løsning av tert-butyl-4-(fenylkarbamoyl)piperidin-1-karboksylat (4,24 g, 13,9 mmol) og diisopropylazodikarboksylat (5,40 mL, 27,9 mmol) i tetrahydrofuran (100 mL) ble det ved 25°C tilsatt trifenylfosfin (7,31 g, 27,9 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding oppviste en svak eksoterm, og løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i -0,25 timer inntil reaksjonsblandingen hadde vendt tilbake til 25°C. Den resulterende blanding ble tilsatt azidotrimetylsilan (3,65 mL, 27,9 mmol). I løpet av minutter dannet det seg et bunnfall, hvorpå blandingen ble omrørt ved 25°C i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for å gi råproduktet. Kolonnekromatografi på silikagel (eluering: 10-50% etylacetat/heksan) førte til tert-butyl-4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-karboksylat (2,58 g) som et hvitt faststoff etter krystallisering fra en blanding av 1-klorbutan/heksan;<1>H NMR (300MHz, CDCIa) 8 7,58 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Del C: Til en løsning tert-butyl-4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-karboksylat (0,165 g, 0,50 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) ble det ved 25°C tilsatt 4,00 N HCI i 1,4-dioksan (10 mL) og blandingen omrørt ved 25°C i 16 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble løst i DMF (10 mL). Denne løsningen ble suksessivt tilsatt 2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,137 g, 0,50 mmol), N-metylmorfolin (0,165 mL, 1,50 mmol) og TBTU (0,176 g, 0,55 mmol) og blandingen omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i varm metanol, hvorpå løsningen langsomt fikk avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket under vakuum for å gi 1-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperidin-1 -yl)etan-1,2-dion (0,142 g) som et hvitaktig faststoff; Smp.: 257-258°C; HRMS: 487,1740 (M+H)<+>
[beregnet: 487,1755];<1>H NMR (500MHz, DMSO-De) 8 13,06 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 1,8Hz), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (s, 5H), 4,37 (m, 1H),
3,67 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,83- 1,70 (m, 2H).
Eksempelkjemi Seksjon F
Fremstilling av biblioteket av amidopyrazoler
V=°R2RiNN / N-\ // \ NH R1R2NH, TBTU, [ / \, Jl fl NH f<=>\ N-N _^\^-N N— Njy
En blanding av 3-(4-fluor-3-(2-okso-2-(4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl)acetyl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-1 H-pyrazol-5-karboksylsyre (42 mg,
0,8 mmol), et amin (3,36 mmol), TBTU (0,88 mmol) og DIPEA (38,4 mmol) ble omrørt ved romtemperatur natten over. De rå reaksjonsblandingene ble renset ved revers fase preparativ HPLC.
LC-betingelser benyttet for å analysere sluttforbindelser:
Kolonne: Waters Xbridge 4,6x50 mm 5 nm C18
Metode: 10%B/90%A + modifikator til 95%B/5%A + modifikator A = Vann
B = ACN
Modifikator = 10 mM NH4OAC
Strømningshastighet = 2,5 mL/min
Gradienttid: 4 min
Holdetid: 5 min
Eksempelkjemi Seksjon G
Fremstilling av forbindelse G- I a og G- 2b
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,12 g) ble anbrakt i tørr DMF (5 mL) og en løsning av 3-amino-4-fenyl-isoksazol (0,2 g i 2 mL DMF) ble tilsatt langsomt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C og en løsning av bis-(2-kloretylamin)hydroklorid (0,22 g) i DMF (1 mL) ble tilsatt meget langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt med kaldt vann (5 mL), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Inndampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-1-ln som et rent fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 3,02(d, 4H), 3,50 (d, 4H), 7,27 - 7,80 (m, 5H). LCMS: 230,9 (M++ 1).
Trinn - 2
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,18 g), G-1-ln (0,1 g), TBTU (0,15 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL), og flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL), vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-1a som gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 2,58 (s, 3H), 3,26 (bs, 2H), 3,36 (bs, 2H), 3,63 (bs, 2H), 3,89 (bs, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,53 (s, 3H), 7,77 (d, 3H, J = 8 Hz), 8,21 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
<13>C NMR (400 MHz, CDCI3): 6 14,04, 40,48, 45,1, 48,91, 49,26, 57,02, 115,77, 121,39, 123,2, 124,14, 126,25, 127,79, 129,21, 129,55, 130,7, 136,52, 141,13, 147,66, 149,71, 158,53, 166,37, 185,23.
LCMS: 514,1 (M<+>+ 1), 512,6 (M<+>-1).
HPLC: 97,6% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-tirazoM -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,18 g g), G-1-ln (0,1 g), TBTU (0,15 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL), og flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL), og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-1b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 3,27 (t, 2H, J = 6Hz), 3,35 (t, 2H, J = 6Hz), 3,71 (t, 2H, J = 6Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6Hz), 7,52 (t, 3H, J = 4Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).
LCMS: 488,1 (M++ 1).
HPLC: 96,6% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 2a, G- 2b og G- 2c
Fremstilling av mellomprodukt G- 2- ln
Trinn - 1
Til 4,7-dimetoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-hydroklorid (50 g) anbrakt i en 2L trehalset rundkolbe, ble det tilsatt 250 mL N-metyl-2-pyrrolidinon etterfulgt av 8 mL vann, som ble oppvarmet til 90°C i ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (1L) og hele blandingen oppbevart i et kaldt rom i ca. 1 time. Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket i vakuumovn ved 50°C i 4 timer for å gi 7-hydroksyl-4-metoksy-6-azaindol som hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,70 (s, 3H), 6,32 - 6,33 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,25-7,26 (d, 1H, J = 4 Hz), 10,5 (bs, 1H), 12,1 (bs, 1H).
Trinn - 2
Til ovennevnte forbindelse 7-hydroksyl-4-metoksy-6-azaindol (33 g) i en 1-halset rundkolbe, ble det tilsatt fosforoksyklorid (400 mL) og blandingen oppvarmet til 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid. Residuet ble langsomt helt over på is og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x100 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi 7-klor-1-4-metoksy-6-azaindol som hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 4,03 (s, 3H), 6,73 - 6,74 (dd, 1H), 7,36 - 7,37 (t,
1H), 7,63 (s, 1H) 8,9 (bs, 1H).
LCMS: 182,7 (M++ 1).
Trinn - 3
En løsning av 7-klor-4-metoksy-6-azaindol (3 g) og aluminiumklorid (2,3 g) i 100 mL diklormetan ble tilsatt til en blanding av metylkloroksalat (6 g) og aluminiumklorid (3,7 g) i 50 mL diklormetan. Hele blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avbrutt med 100 mL mettet vandig ammoniumacetatløsning, og blandingen ekstrahert med etylacetat (2x100 mL). De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble behandlet med metanol og filtrertfor å gi ren ester som hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,85 - 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 13,3 (bs, 1H).
Trinn - 4
Ovennevnte ester (1 g) og K2CO3(0,95 g) ble kombinert i 6 mL metanol/vann (1:1) blanding og omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat for å fjerne upolare forurensninger. Det vandige lag ble nøytralisert med 1,5N HCI til pH 5. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi ønsket syre, 2-(7-klor-4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre som ble benytett i det neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,91 (s, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 13,30 (bs, 1H).
LCMS: 254,9 (M<+>+ 1).
Trinn - 5
Natriumhydrid (2,1 g) i tørr DMF (10 mL) ble dråpevis tilsatt 5-klor-1H-tetrazol (5 g) løst i tørr DMF (20 mL) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ca. 30 min og dråpevis tilsatt piperazin (2,8 g) i DMF (10 mL) ved 0°C i ca. 10 min. Hele blandingen ble oppvarmet til 80°C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og langsomt helt over på is. Det
resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 1-(1 -fenyl-
1 H-tetrazol-5-yl)piperazin som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,91 - 2,93 (m, 4H), 3,22 - 3,33 (m, 4H), 7,49 - 7,63 (m, 5H).
Trinn - 6
Til 2-(7-klor-4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre
(0,15 g) i tørr DMF (3 mL) ble det tilsatt 1-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)-piperazin (0,1 g), TBTU (0,219 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og de flyktige forbindelsene fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-2-ln som gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 3,31 - 3,34 (s, 3H), 3,39 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,87-3,91 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 7,57 0-7,7 (8, 1H), 8,31 -8,34 (d, 1H), 13,3 (bs, 1H).
LCMS: 465,3 (M++ 1).
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,20 g) i tørr THF (15 mL) ble tilsatt N-metyl-piperazin
(0,93 mL) under nitrogen ved 0°C. 2,3-dibrompyrazin (2 g) i 15 mL tørr THF ble tilsatt til blandingen ovenfor ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp natten over og behandlet med vann (5 mL). Det organiske lag ble fjernet under vakuum. Den resulterende rå masse ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 2-brom-5-(4-metylpiperazin-1-yl)pyrazin som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,39 (s, 3H), 2,57 (t, 4H, J = 6 Hz), 3,62 (t, 4H, J = 6 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,14 (s,1H).
Trinn - 2
Forbindelsen 2-brom-5-(4-metylpiperazin-1-yl)pyrazin (0,25 g) løst i tørr DMF (5 mL) ble tilsatt heksa-n-butyl-di-tinn (0,615 mL). Reaksjonsblandingen ble avgasset under argonatmosfære 3-5 ganger. Tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0,128 g) ble tilsatt til blandingen ovenfor og ytterligere avgasset under argon atmosfære 3-5 ganger. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over, deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom et Celite-lag. Filtratet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi for å gi forbindelsen 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-(tributylstannyl)pyrazin som en lysegul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,36 (s, 10H), 1,58 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 1,69 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,07 (s, 4H), 8,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av mellomprodukt 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-(tributylstannyl)pyrazin (0,25 g) og G-ln-2 (0,38 g) i tørrxylen (15 mL) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt kobber(l)jodid (10 mg). Reaksjonsblandingen ble avgasset med nitrogen og blandingen tilsatt Pd(Ph)4(0,065 g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(1:9) som elueringsmiddel for å gi G-2a som hvitt fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,26 (s, 3H), 3,16 (s, 2H) 3,32 og 3,42 (m, 7H), 3,67 (s, 7H), 3,97 (s, 3H), 7,57 - 7,64 (m, 3H), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).
LCMS: 609,2 (M++ 1).
HPLC: 95,3% (NH4OAc + 0,1%TFA/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,20 g) i THF (15 mL) ble tilsatt morfolin (0,735 mL) under nitrogen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 15 minutter og deretter tilsatt 2,3-dibrompyrazin (2 g) løst i tørr THF (15 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpsbetingelser natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (5 mL) og flyktige forbindelser fjernet under vakuum. Den resulterende rå masse ble renset ved kolonnekromatografi for å gi rent 4-(5-brompyrazin-2-yl)morfolin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 3,53 (t, 4H, J = 6 Hz), 3,84 (t, 4H, J = 6 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Trinn - 2
Forbindelse 4-(5-brompyrazin-2-yl)morfolin (0,25 g) i tørr THF (5 mL) avkjølt til -78°C, ble tilsatt n-butyllitium (0,4 mL, 1M løsning i heksan) og omrørt i 2 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen ovenfor ble dråpevis tilsatt tri-n-butyl-tinnklorid (1,1 mmol) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i én time, behandlet med mettet ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med etylacetat (3x15 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (20 mL) etterfulgt av saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved anvendelse av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 4-(5-(tributylstannyl)pyrazin-2-yl)morfolin som lysegul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): de 1,36 (s, 10H), 1,58 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 1,67 (s, 6H), 3,57 (s, 4H), 3,85(s, 4H), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av mellomprodukt 4-(5-(tributylstannyl)pyrazin-2-yl)morfolin (0,25 g) og G-2-ln (0,38 g) i tørrxylen under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt kobber(l)jodid (10 mg). Reaksjonsblandingen ble avgasset ved bruk av nitrogen, og tilsatt Pd(PPhi3)4 (0,065 g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer og konsentrert under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-2b som et hvitt fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 3,16 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,63, 3,68, 3,75 (3s, 11H), 4,04 (s, 3H), 7,57-7,7 (m, 6H), 8,1, 8,19, 8,32 (3s, 3H), 9,09 (s, 1H). LCMS: 596,1 (M++ 1).
HPLC: 92% (0,1%TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av G- 2c
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,20 g) i THF (15 mL) ble tilsatt imidazol (0,57 g) og avkjølt til 0°C. Ovennevnte blanding ble tilsatt 2,3-dibrompyrazin (2 g) og hele
reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann 5 mL, og flyktige forbindelser ble fjernet under vakuum. Den resulterende rå masse ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 2-brom-5-(1H-imidazol-1-yl)pyrazin som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Trinn - 2
Forbindelse 2-brom-5-(1H-imidazol-1-yl)pyrazin (0,25 g) i tørr xylen ble tilsatt heksa-n-butyl-di-tinn (0,615 mL). Reaksjonsblandingen ble avgasset under argonatmosfære 3-5 ganger. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,128 g) ble tilsatt og ytterligere avgasset under argonatmosfære 3-5 ganger. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom et Celite-lag. Filtratet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi for å gi 2-(1H-imidazol-1-yl)-5-(tributylstannyl)pyrazin som en lysegul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,36 (s,10H ), 1,58 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 1,67 (s, 6H), 3,57 (d, 1H), 4,45(d, 1H), 4,65 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av mellomproduktet 2-(1 H-imidazol-1 -yl)-5-(tributyl-stannyl)pyrazin (0,25 g) og G-2-ln (0,38 g) i tørrxylen under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt kobber(l)jodid (10 mg). Reaksjonsblandingen ble avgasset ved bruk av nitrogen og tilsatt Pd(PPh3)4(0,065 g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 24 timer og konsentrert under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-2c som et hvitt fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,44 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,04 (s, 3H), 7,24 (bs, 1H), 7,56 - 7,71 (m, 5H), 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,26 (s, 2H), 8,73 (bs, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 12,65 (s, 1H).
LCMS: 575,2 (M<+->1).
HPLC: 90,6% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 3a og G- 3b
Trinn - 1
1-(3-jodpyridin-2-yl)piperazin (0,5 g) i tørr toluen (10 mL) ble tilsatt fenyl-boronsyre (0,25 g) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilsatt Pd(PPh3)4(10 mg) og en løsning av natriumkarbonat (0,3 g) i vann (2 mL). Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med nitrogengass i ca. 10 min og tilbakeløpskokt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og fortynnet med
EtOAC, vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-3-ln som en brun viskøs væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 3,06 (d, 4H), 3,14 (d, 4H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 - 7,68 (m, 5H), 8,25 (s, 1H).
LCMS: 239,9 (M++ 1).
Trinn - 2
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,18 g), G-3-ln (0,1 g), TBTU (0,15 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL), vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-3a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,56 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 7,0 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,53 og 7,57 (2 x d, 3H, J = 8 Hz og 4 Hz), 7,72 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,09 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
<13>C NMR (400 MHz, CDCI3): 8 14,16, 41,12, 45,72, 48,49, 49,09, 56,93, 115,86, 117,62, 121,29, 123,11, 124,14, 127,51, 127,74, 127,89, 128,92, 136,44, 141,32, 149,66, 162,2, 166,47, 185,64.
LCMS: 523,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 97,7% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,18 g), G-ln-3 (0,1 g), TBTU (0,15 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL), vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-3b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 3,15 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,73(t, 2H, J = 4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,54 og 7,57 (dd, 3H, J = 8 Hz og 4 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,76 (s, 1H), 11,22 (s, 1H). LCMS: 497,1 (M++ 1).
HPLC: 95,7% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 4a, G- 4b, G- 4c og G- 4d
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av cyanomellomprodukt G-4-ln-1 (300 mg) i tørr diklormetan (10 mL) under nitrogen, ble det tilsatt N-diklormetylen-N,N-dimetyl-ammoniumklorid (0,39 g) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet ved 50°C i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt fenyl-hydrazin (0,168 g) og trietylamin (0,6 mL) i diklormetan (5 mL) i løpet av én time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter tilbakeløpsbehandlet ved 55°C i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C og tilsatt vann (10 mL) og konsentrert KOH (2 g i 5 mL) og omrørt i 15 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (5 x 20 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende rå blanding av G-4-ln-2 og G-4-ln-3 ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av heksan/etylacetat (2:8) som elueringsmiddel for å gi rent G-4-ln-2 og G-4-ln-3 som lysegule væsker.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 1,45 (s, 9H), 2,95 (s, 6H), 3,09 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,44 (bs, 4H), 7,38 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz). LCMS: 373 (M+ + 1).
HPLC: 97,6% (0,1% HCOOH/ACN; kolonne: Genesis C18, 4,6 x 50 mm).
Trinn - 2
BOC-beskyttet amin G-4-ln-2 (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. De flyktige forbindelsene ble fjernet fullstendig under redusert trykk og det resulterende råprodukt fortynnet med diklormetan (10 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03(2x10 mL) og saltvann (20 mL) og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin ln-4-ln-4, som ble benyttet i den neste reaksjon uten rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,68 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 3,17 (t, 4H, J = 4 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,48 (m, 4H).
<13>C NMR (DMSO-d6): 8 40,21 (2C), 41,29 (2C), 45,37, 47,06, 123,57 (2C), 127,09, 129,57 (2C), 139,3, 158,16, 162,97.
LCMS: 273 (M+ + 1).
HPLC: 97,5% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-4-ln-4 (0,099 g), TBTU (0,178 g) og DIPEA (0,15 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert i rotasjonsfordamper. Det resulterende halvfaste stoff ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (0,5:9,5) som elueringsmiddel for å gi G-4a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,85 (s, 6H), 3,06 (bs, 2H), 3,17 (bs, 2H), 3,49 (bs, 2H), 3,71 (bs, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
LCMS: 530,1 (M++ 1).
HPLC: 95,9% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Trinn - 4
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-4-ln-4 (0,090 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,15 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (0,5:9,5) som elueringsmiddel for å gi G-4b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,5 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,07 (bs, 2H), 3,16 (bs, 2H), 3,43 (bs, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,39 (s, 1H).
LCMS: 556,1 (M<+>+ 1), 554,4 (M<+>-1).
HPLC: 98,5% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Trinn - 5
Til BOC-beskyttet amin G-4-ln-3 (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig under redusert trykk og residuet fortynnet med diklormetan (10 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03(2 x 10 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert til tørrhet for å gi amin G-4-ln-5, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,68 (s, 6H), 2,75 (bs, 4H), 3,18 (bs, 4H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (m, 4H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 40,21 (2C), 41,29 (2C), 45,37 , 47,06, 123,57 (2C), 127,09, 129,57 (2C), 139,3, 158,16, 162,97.
LCMS: 272,9 (M++ 1).
HPLC: 97,5% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Trinn - 6
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-4-ln-5 (0,099 g), TBTU (0,127 g) og DIPEA (0,15 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Oljen ble fortynnet med etylacetat (50 mL), vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (0,5:9,5) som elueringsmiddel for å gi G-4c som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,69 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (d, 2H, J = 4Hz), 3,47 (d, 2H, J = 4Hz), 3,73 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,36 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 4 Hz).
LCMS: 530,2 (M++ 1).
HPLC: 96,3% (0,1% TFA/ACN; Hypersil BDS C18, 4,6 x 50).
Trinn - 7
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-4-ln-5 (0,090 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,15 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og løsningsmidler fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(0,5:9,5) som elueringsmiddel for å gi G-4d som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,49 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 3,28 (bs, 2H), 3,42 (bs, 4H), 3,70 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,39 (s, 1H).
LCMS: 556,1 (M<+>+ 1), 554,4 (M<+>-1).
HPLC: 99,5% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse 5a og 5b
Fremstilling av mellomprodukt G- 5- ln
Trinn - 1
En 1L trehalset rundkolbe ble fylt med Boc-piperazin (20 g), tørt kaliumkarbonat (44,5 g) og tørr DMF (150 mL) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og meget langsomt tilsatt bromacetofenon (23,5 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen tilsatt iskaldt vann (200 mL). Det utfelte hvite faststoff ble frafiltrert, vasket med vann (4x50 mL) og tørket for å gi tert-butyl-4-(2-okso-2-fenyletyl)piperazin-1-karboksylat som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,48 (s, 9H), 2,59 (s, 4H), 3,52 - 3,54 (s, 4H), 3,87 (s, 2H), 7,27-7,29(m, 1H).
Trinn - 2
Forbindelsen tert-butyl-4-(2-okso-2-fenyletyl)piperazin-1-karboksylat (18 g) anbrakt i en rundkolbe, ble meget langsomt tilsatt Brederecks reagens (11,33 g) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C over natten. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble dietyleter tilsatt til reaksjonsblandingen. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket under redusert trykk for å gi tert-butyl-4-(1-(dimetylamino)-3-okso-3-fenylprop-1-en-2-yl)piperazin-1-karboksylat som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,36-1,41 (s, 9H), 2,87(s, 4H), 3,01 (s, 6H), 3,33 (s, 4H), 6,53(s, 1H), 7,32 - 7,42(m, 5H).
Trinn - 3
Forbindelsen tert-butyl-4-(1 -(dimetylamino)-3-okso-3-fenylprop-1 -en-2-yl)piperazin-1 -karboksylat (4 g) løst i etanol (40 mL) ble tilsatt hydrazinhydrat (1,17g) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer under kraftig omrøring. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å gi tert-butyl-4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,48 (s, 9H), 2,81 (s, 4H), 3,48 - 3,55 (m, 4H), 7,27 -7,43(m, 5H), 7,94 (s, 1H), 8,3 (bs, 1H).
Trinn - 4
Til det BOC-beskyttede amin tert-butyl-4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (1 g) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga det ønskede amin G-5-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,81 (s, 4H), 3,48 - 3,55 (m, 4H), 7,27 - 7,43(m, 5H),7,94 (s, 1H), 8,3 (bs, 1H).
LCMS: 228,29 (M<+>+ 1).
HPLC: 99,64% (TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 5a
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (90 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-5-ln (75 mg), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL), og de flyktige forbindelsene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-5a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,78 (d, 2H), 2,87 (d, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,77 (d, 2H), 7,27-7,63 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 9,01 (s, 1H), 12,62 (bs, 1H), 13,06 (bs, 1H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 54,14, 51,83, 52,13, 112,53, 122,59, 121,18, 121,39, 122,37, 125,31, 125,58, 126,36, 127,84, 128,24, 130,96, 133,24, 133,58, 140,85, 150,42, 153,0, 164,92, 183,79.
LCMS: 486,1 (M++ 1).
HPLC: 98,28% (H2O/ACN; kolonne: C18XDB, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av G- 5b
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-5-1 n (75 mg), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og de flyktige forbindelsene fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-5b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,48 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,40 - 8,23 (m, 3H), 9,24 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H), 12,63 (bs, 1H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 14,44, 46,02, 52,82, 52,95, 57,34, 114,71, 121,57, 123,27, 124,24, 126,20, 127,35, 128,85, 130,11, 139,18, 142,67, 149,77, 161,85, 166,67, 186,09.
LCMS: 512,0 (M++ 1).
HPLC: 97,27% (H2O/ACN; kolonne: C18XDB, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 6a og G- 6b
Fremstilling av mellomprodukt G- ln- 6
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,1 g) i en tørr 100 mL trehalset rundkolbe avkjølt til 0°C, ble tilsatt tørr dimetylformamid (2 mL). Ovennevnte blanding ble langsomt tilsatt forbindelse tert-butyl-4-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,5 g) i DMF (2 mL) ved 0°C. Etter 30 min ble 2-klor-N,N-dimetyletylamin (200 mg) i DMF (1 mL) tilsatt til ovennevnte blanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, behandlet med is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (10 mL) og saltvann og tørket over natriumsulfat. Det organiske lag ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av 6% etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(1-(2-(dimetylamino)etyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat som et gråhvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,49 (s, 9H), 2,33 (s, 6H), 2,83-2,85 (t, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,27 - 7,29(m, 1H), 8,01 (s, 1H).
Trinn - 2
Det BOC-beskyttede amin tert-butyl-4-(1-(2-(dimetylamino)etyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (300 mg) løst i tørr diklormetan (5 mL) ble tilsatt en eterløsning av HCI (10 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i en time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt G-6-ln ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2,33 (s, 6H), 2,83 - 2,85 (t, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,27 - 7,29(m, 1H), 8,01 (s, 1H).
Fremstilling av G- 6a
Til 2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,15 g) i tørr DMF (3 mL) ble det tilsatt amin G-6-ln (0,1 g), TBTU (0,219 g, 0,67 mmol) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCte (2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-6a som et fast produkt.
<1>H NMR (CDCb): 8 2,58 (s, 8H), 2,8 - 3,0 (m, 5H), 3,35 (bs, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,97 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
LCMS: 583,3 (M++ 1).
HPLC: 94,1% (vann/ACN; kolonne: C 18, XDB, 4,6 x 250 mm).
Til 2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-tirazoM-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,15 g) i tørr DMF (3 mL) ble det tilsatt amin G-6-ln (0,1 g), TBTU (0,219 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-6b som et fast produkt.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 2,31 (s, 6H), 2,80 (m, 6H), 3,53 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,38 (t, 2H, 8 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).
LCMS: 557,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 99% (0,1% HCOOH/ACN; kolonne: Genesis C18, 50 * 4,6 mm, 3
Fremstilling av forbindelse G- 7a og G- 7b
Fremstilling av mellomprodukt G- 7- ln
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,1 g) i en tørr 100 mL trehalset rundkolbe avkjølt til 0°C, ble tilsatt tørr DMF (2 mL) under nitrogen. Ovennevnte blanding ble langsomt tilsatt forbindelsen tert-butyl-4-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat (0,5 g) i DMF (2 mL) omrørt ved 0°C i 30 minutter. 2-klormetylpyridin (300 mg) i DMF
(1 mL) ble langsomt tilsatt ovennevnte blanding ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur natten over og behandlet med is. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 6% etylacetat i heksan for å gi tert-butyl-4-(3-fenyl-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat som et gråhvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,48 (s, 9H), 2,80 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 5,57 (s, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 5H), 7,85 - 8,02 (m, 4H), 8,61 (s, 1H).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(3-fenyl-1 -(pyridin-2-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 - karboksylat (300 mg) løst i tørr diklormetan (5 mL) ble det tilsatt en eterløsning av HCI (10 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i én time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt G-7-ln ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,80 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 5,57 (s, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 5H), 7,85 - 8,02 (m, 4H), 8,61 (s, 1H).
Fremstilling av G- 7a
Til 2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,15 g) i tørr DMF (3 mL) ble det tilsatt amin G-7-ln (0,1 g), TBTU (0,219 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og de flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann
(20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-7a som et fast produkt.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 2,77 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 4 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,38 (bs, 1H). LCMS: 603,2 (M++ 1).
HPLC: 96% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x50mm, 5^).
Fremstilling av G- 7b
Til 2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,15 g) i tørr DMF (3 mL) ble det tilsatt amin G-7-ln (0,1 g), TBTU (0,219 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-7b som et fast produkt.
<1>H NMR (DMSO-de): 6 2,77 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 4H), 7,76 (s, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 8Hz), 8,12 (s, 1H), 8,34 (d, 2H, J = 12 Hz), 8,53 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).
HPLC: 98% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 5 n, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 8a og G- 8b
Fremstilling av mellomprodukt G- 8- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av N-Boc-piperazin (1 g) i tørr THF (20 mL) ble det dråpevis tilsatt trietylamin (3 mL) etterfulgt av kloracetonitril (5,02 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet fortynnet med etylacetat (20 mL). Det organiske lag ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi tert-butyl-4-(cyanometyl)-piperazin-1-karboksylat som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,47 (s, 9H), 2,55 (t, 4H, J = 6 Hz), 3,49 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,55 (s, 2H).
GC MS: 225
Trinn - 2
Natriumhydrid (0,1 g) i tørr DMF (5 mL) under nitrogen, ble tilsatt forbindelsen tert-butyl-4-(cyanometyl)piperazin-1 -karboksylat (0,5 g) og omrørt ved romtemperatur i en halv time. Benzaldehyd (280 mg) ble tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med isvann (50 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOhLChhCb (0,5:9,5) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(1-cyano-2-fenylvinyl)piperazin-1-karboksylat som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,48 (s, 9H), 3,09 (t, 4H, J = 6 Hz), 3,56 (t, 4H, J = 4 Hz), 6,22 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av tert-butyl-4-(1-cyano-2-fenylvinyl)piperazin-1-karboksylat (100 mg) i tørr DMSO (2 mL) ble det tilsatt natriumazid (0,2 g) og blandingen oppvarmet til 110°C natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med vann (10 mL) og reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH:CH2Cl2(1:9) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(5-fenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,4 (s, 9H), 2,92 (d, 4H, J = 4 Hz), 3,43 (m, 4H), 7,33 (m, 1H, J = 12 Hz og 16 Hz), 7,45 (t, 2H, 8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 14,32 (s, 1H).
Trinn - 4
Til tert-butyl-4-(5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat
(500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL), ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-8-ln, som ble benyttet i neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,84 (2s, 8H), 7,32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz).
LCMS: 230,1 (M++ 1).
Fremstilling av G- 8a
Trinn - 5
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble et tilsatt G-8-ln (0,083 g), TBTU (0,128 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-8a som gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,99 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,34 (d, 2H, J = 16 Hz), 9,02 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 14,4 (s, 1H).
LCMS: 487,1 (M++ 1).
HPLC: 95,2% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 8b
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-8-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-8b som et amorft faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,1 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,0 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,88 (t, 3H, J = 4 Hz), 8,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,4 (bs, 1H), 14,5 (bs, 1H).
LCMS: 513,1 (M++ 1).
HPLC: 90,39% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 9a og G- 9b
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,3 g) i tørr DMF (2 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av 5-amino-1-fenyl-pyrazol (0,5 g) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den ble på nytt avkjølt til 0°C og meget langsomt tilsatt en løsning av bis-(2-kloretylamin)-hydroklorid (0,61 g) i DMF (2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med kaldt vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga råproduktet, som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(2:8) som elueringsmiddel for å gi G-9-ln som et rent fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,36 - 3,06 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,30-8,32 (m, 5H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 45,45, 52,50, 94,80, 122,58, 126,91, 129,47, 140,16, 140,53, 152,63.
Trinn - 2
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-9-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med
etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(1:9) som elueringsmiddel for å gi G-9a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,57 (s, 3H), 2,93 - 2,94 (t, 2H), 3,02 - 3,04 (t, 2H), 3,55 - 3,57 (t, 2H), 3,80 - 3,82 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31- 7,46 (m, 5H), 7,80 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,06 (bs,1 H).
<13>C NMR (CDCI3): 8 14,13, 41,03, 45,63, 50,77, 51,15, 56,97, 94,80, 115,74, 121,38, 123,13, 124,15, 127,22, 129,11, 129,70, 136,51, 139,74, 139,90, 141,28, 149,63, 150,74, 162,12, 166,39, 185,36.
LCMS: 512,1 (M++ 1).
HPLC: 96,12% (H2O/ACN; kolonne: C18XDB, 4,6 * 250 mm).
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-9-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med
etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-9b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,93 - 2,95 (t, 2H), 3,01 - 3,04 (t, 2H), 3,57 - 3,59 (t, 1H), 3,79-3,81 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,51 -7,75 (m, 5H), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 31,13, 45,47, 51,06, 51,42, 95,85, 113,44, 113,50, 122,34,
122,55, 122,72, 123,58, 126,27, 127,16, 129,61, 132,22, 134,42, 140,16, 140,22, 142,83, 151,26, 151,47, 154,05, 166,08, 184,49.
LCMS: 486,1 (M++ 1).
HPLC: 99,08% (HCOOH/ACN; kolonne: C18XDB, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 10a og G- 10b
Fremstilling av mellomprodukt G- 10- ln
Trinn - 1
Til fe/f-butyl-4-[(2-aminoetyl)amino]piperidin-1 -karboksylat (6 g) i tørr toluen (50 mL) avkjølt til -10°C, ble det langsomt tilsatt trimetylaluminium i tørr toluen under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og en andre porsjon av en løsning av ferf-butyl-4-[(2-aminoetyl)amino]piperidin-1-karboksylat (6 g i 50 mL toluen) ble tilsatt meget langsomt. Den samlede blanding ble oppvarmet til 55°C i 30 minutter. En løsning av etylbenzoat (7,4 g i 50 mL tørr toluen) ble tilsatt meget meget langsomt til reaksjonsblandingen ved 55°C i løpet av 40 minutter. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt vann (3x50 mL). Den samlede blanding ble filtrert gjennom et Celite-lag. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende olje renset ved kolonnekromatografi for å gi tert-butyl-4-(2-fenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl)piperidin-1-karboksylat som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 1,45 (s, 9H), 1,71-1,75 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 4,91 (m, 2H), 7,56 - 7,63 (m, 5H).
LCMS: 330,1 (M++ 1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(2-fenyl-4,5-dihyclro-1 H-imidazol-1 -yl)piperidin-1 -karboksylat (2,2 g) løst i tørr diklormetan (100 mL), ble det tilsatt TFA (50 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet fortynnet med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x50 mL) og saltvann (40 mL) og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel førte til det ønskede amin G-10-ln som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,88-1,91 (m, 2H), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 3,22 - 3,25 (m, 2H), 3,88 - 4,05 (m, 5H), 7,46 - 7,74 (m, 5H), 10,98 (bs, 1H).
<13>C NMR (DMSO-de): 8 26,05, 42,12, 43,31, 45,48, 51,19, 123,20, 129,07, 129,83, 133,54, 166,19.
LCMS: 229,9 (M++ 1).
Fremstilling av G- 10a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,09 g) i tørr DMF (5 mL) ble tilsatt amin G-10-ln (0,08 g), TBTU (0,12 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og løsningsmidler fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende halvfaste produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-10a som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 2,22 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 7,70 (m, 5H), 8,01 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 30,14, 30,89, 41,25, 45,92, 46,23, 48,36, 79,47, 114,44, 124,50, 124,69, 124,96, 126,02, 126,30, 128,26, 129,21, 129,56, 130,32, 132,84, 134,46, 147,54, 153,38, 155,95, 168,48, 185,58.
LCMS: 487,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 98,14% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av G- 10b
Til 2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-10-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og Hunigs base (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-10b som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,55 (s, 3H), 2,76 - 2,81 (bs,1 H), 3,03 - 3,09 (t, 1H), 3,78 - 3,97 (m, 6H), 4,65 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 7,57 - 7,58 (d, 5H), 7,83 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 13,73, 30,31, 30,77, 41,48, 45,62, 46,36, 48,36, 48,58, 54,70, 57,35, 115,64, 122,02, 124,98, 127,28, 129,17, 130,08, 130,54, 131,53, 132,05, 141,34, 143,24, 151,20, 162,78, 168,53, 168,59,187,35.
LCMS: 513,1 (M++ 1).
HPLC: 95,26% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av G- 11a og G- 11b
Fremstilling av mellomprodukt G- 11- ln
Trinn - 1
Tert-butyl-4-(2-fenyl-4,5-dihydro-1/-/-imidazol-1-yl)piperidin-1-karboksylat (0,1 g) og nikkelperoksyd ble løst i tørr benzen (20 mL) og kokt under tilbakeløps-kjøling ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, ble filtrert gjennom et Celite-lag og vasket med CHCI3(2x20 mL). Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat. Fordampning av løsningsmiddel ga et rent produkt, tert-butyl-4-(2-fenyl-1H-imidazol-1-yl)piperidin-1-karboksylat.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,47 (s, 9H), 1,89-1,96 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,52 - 7,55 (m, 5H).
LCMS: 328,1 (M++ 1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(2-fenyl-1H-imidazol-1-yl)piperidin-1-karboksylat (600 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble TFA (5 mL) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og residuet fortynnet med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann (20 mL) og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel førte til det ønskede amin G-11-In som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,88-2,02 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 5H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 34,83, 43,73, 46,16, 55,27, 62,18, 118,47, 128,36, 128,47, 128,64, 129,52, 129,61, 130,33, 130,46, 148,59.
Fremstilling av G- 11a
Til 2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g) løst i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-11-In (0,074 g), TBTU (0,12 g) og Hunigs base (0,2 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-11a som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,05 - 2,17 (m, 4H), 2,94 (bs,1H), 3,27-3,32 (bs, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,90 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,44-7,92 (m, 5H), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 33,69, 34,54, 41,73, 46,44, 55,03, 114,80, 114,85, 118,64, 123,64, 127,23, 127,51, 128,92, 130,02, 130,40, 130,60, 131,52, 134,80, 141,91, 148,70, 167,63, 185,78.
LCMS: 485,1 (M++ 1).
HPLC: 95,38% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av G- 11b
Til 2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g) løst i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-11-In (0,079 g), TBTU (0,11 g) og Hunigs base (0,1 mL) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCO3(2x20 mL) og saltvann (20 mL). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-11b som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 6 2,05 - 2,20 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,94 - 3,20 (t,1H), 3,23 - 3,27 (bs, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,51 (bs, 1H), 4,91 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 - 7,55 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 13,77, 33,80, 34,32, 41,68, 46,43, 55,09, 57,38, 115,74, 118,62, 122,15, 124,64, 125,30, 128,96, 130,01, 130,40, 130,56, 131,03, 131,56, 139,49, 142,80, 148,70, 151,08, 162,93, 168,46, 187,54.
LCMS: 511,2 (M++ 1).
HPLC: 95,35% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18XDB, 250 * 4,6 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 12a og G- 12b
Fremstilling av mellomprodukt G- 12- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av N-fenyletylendiamin (2 g) i absolutt alkohol (30 mL) ble det tilsatt karbondisulfid (2,23 g) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer og fikk anta romtemperatur. Det resulterende hvite faststoff (tioamid-mellomprodukt) ble frafiltrert, tørket og benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en omrørt løsning av tioamid-mellomprodukt (2 g) i tørr metanol (20 mL) ble det tilsatt metyljodid (3,1 g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer. Flyktige forbindelser ble fjernet under vakuum og det resulterende hvite faststoff, 2-(metyltio)-1-fenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 2,65 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 7,46 - 7,57 (m, 5H).
LCMS: 192,9 (M++ 1).
Trinn - 2
Til en omrørt løsning av2-(metyltio)-1-fenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
(100 mg) i toluen (5 mL) ble det tilsatt N-Boc-piperazin (0,48 g), og hele reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over. Løsningsmidlet ble fjernet fullstendig og etylacetat tilsatt til residuet. Det resulterende hvite faststoff, tert-butyl-4-(1 -fenyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)piperazin-1 -karboksylat, ble frafiltrert, tørket og benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 1,49 (s, 9H), 3,17 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,89 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,40 - 7,56 (m, 5H).
LCMS: 331,1 (M<+>+ 1).
Trinn - 3
Til tert-butyl-4-(1 -fenyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)piperazin-1 -karboksylat (500 mg) i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk og residuet fortynnet med diklormetan (10 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann (20 mL) og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-12-ln som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,52 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 3,66 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,18-7,44 (m, 5H).
LCMS: 230,9 (M++ 1).
Fremstilling av G- 12a
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (50 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-12-ln (41 mg), TBTU (64 mg) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-12a som et gult faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 3,21 (d, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,73 - 3,77 (t, 2H), 4,14-4,18 (t,2H), 7,30-7,50 (m, 5H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
LCMS: 488,1 (M++ 1).
HPLC: 99,66% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 12b
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (50 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt amin G-12-ln (38 mg), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-12b som et gult faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 2,72 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,33 - 3,62 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 7. 02 - 7,26 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 11,89 (bs, 1H).
LCMS: 514,2 (M++ 1).
HPLC: 99,25 % (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av G- 13a og G- 13b
Trinn - 1
Til en løsning av 4-brom-1-metyl-5-fenyl-1H-pyrazol (0,2 g) i tørr toluen
(5 mL) ble det tilsatt piperizen (0,36 g) og natrium-tert-butoksyd (0,12 g) og reaksjonsblandingen ble avgasset i 5 minutter. Deretter ble BINAP (0,05 g), Pd(dba)2og DMF (0,1 mL) tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding og på nytt avgasset med nitrogen i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et Celite-lag og vasket med etylacetat (2x20 mL). Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-13-ln som en lysegul olje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,36-7,53 (m, 5H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 30,77, 41,09, 46,34, 48,37, 52,90, 53,78, 54,09, 129,88, 130,65, 131,21, 134,72, 135,53, 136,39, 163,08.
LCMS: 242,9 (M++ 1).
Trinn - 2
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoedcliksyre (150 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-13-ln (96 mg), TBTU (175 mg) og DIPEA (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-13a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (t, 2H), 2,70 (t,2H), 3,38 (bs,2H), 3,61 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (bs, 1H), 9,01 (s, 1H), 13,05 (bs, 1H).
LCMS: 500,2 (M++ 1).
HPLC: 97,37% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS 4,6 x 50 mm).
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (150 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-13-ln (96 mg), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-13b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 2,56 (s, 3H), 2,84 (s,1 H), 2,93 (bs,1 H), 3,50 (bs, 2H), 3,77 (bs, 4H), 4,09 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,37 - 7,48 (m, 5H), 8,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
LCMS: 526,2 (M<+>+ 1).
HPLC: 94,59% (NH4OAc/ACN; kolonne: C18 XDB, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 14a og G- 14b
Fremstilling av mellomprodukt G- 14- ln
Trinn - 1
En 100 mL trehalset rundkolbe ble tilsatt 6-fenyl-5-(piperazin-1-yl)pyridazin-3(2H)-on (2,0 g), tørr kaliumkarbonat (2,1 g) og tørr DMF (150 mL) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og meget langsomt tilsatt benzoylklorid (1,5 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 4 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og tilsatt iskaldt vann (20,0 mL), hvorpå den organiske forbindelse ble ekstrahert over i etylacetat (4x20 mL). De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(1:9) som elueringsmiddel for å gi 5-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-6-fenylpyridazin-3(2H)-on.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,94 - 3,41 (bs, 4H), 3. 49 - 3,73 (bs, 4H), 6,33 (s, 1H), 7,27-7,68 (m, 10H), 11,5(bs, 1H).
LCMS: 361,0 (M++ 1).
Trinn - 2
Til 5-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-6-fenylpyridazin-3(2H)-on (1,3 g) i en énhalset rundkolbe ble det tilsatt fosforoksyklorid (10 mL) og blandingen oppvarmet til 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid. Residuet ble langsomt helt over på is og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x100 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi (4-(6-klor-3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)(fenyl)metanon som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,96 - 3,09 (bs, 4H), 3. 43 - 3,51 (bs, 2H), 3,80 (bs, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,26 - 7,84 (m, 10H).
LCMS: 378,8 (M<+->1).
Trinn - 3
Til (4-(6-klor-3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)(fenyl)metanon (1 g) løst i metanol (40 mL) ble det tilsatt dimetylamin i THF (10 mL) under nitrogenatmosfære og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 18 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi (4-(6-(dimetylamino)-3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)(fenyl)metanon som en gul væske.
LCMS: 387,9 (M++ 1).
Trinn - 4
Til (4-(6-(dimetylamino)-3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)(fenyl)metanon (18 g) i en rundkolbe ble det tilsatt konsentrert saltsyre (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i 6 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Residuet ble langsomt helt over på is og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi G-14-ln som en gul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,46 (s, 6H), 2,96 - 3,13 (d, 4H), 3,14 - 3,49 (d, 4H), 6,14 (s, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 5H), 7,87 (s, 1H).
LCMS: 283,9 (M<+>+ 1).
Fremstilling av G- 14a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-14-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-14a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,90 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,11 (s, 6H), 3,31 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (t, 2H), 9,01 (s, 1H), 13,01 (bs,1H).
LCMS: 541,1 (M++ 1).
HPLC: 99,64% (0,1% TFA/ACN; kolonne: BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 14b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-14-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base
(0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med
etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(1:9) som elueringsmiddel for å gi G-14b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,35 (bs,1H).
LCMS: 567,2 (M++ 1).
HPLC: 99,82% (0,1% TFA/ACN; kolonne: BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 15a og G- 15b
Fremstilling av mellomprodukt G- 15- ln
Trinn - 1
Til (4-(6-klor-3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)(fenyl)metanon (1 g) løst i metanol (40 mL) ble det meget langsomt tilsatt palladium på kull (10 mol%) under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære (1 kg trykk) i 3 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite, vasket med metanol og filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi fenyl(4-(3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)metanon som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,45 - 4,04 (bs, 8H), 7,40 (s, 1H), 7,42 - 7,95 (m, 10H), 9,0 (s, 1H).
Trinn - 2
Til fenyl(4-(3-fenylpyridazin-4-yl)piperazin-1-yl)metanon (18 g) i en rundkolbe ble det tilsatt konsentrert saltsyre (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i 6 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Residuet ble langsomt helt over på is og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi G-15-ln som en gul væske.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,64 (d, 4H), 2,80 (d, 4H), 4,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,42 - 7,83 (m, 5H), 8,82 (s, 1H).
Fremstilling av G- 15a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-15-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-15a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,94 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,88 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 13,01 (bs,1H).
LCMS: 498,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 99,41% (0,1% HCOOH/ACN; kolonne: Genesis C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 15b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-15-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base
(0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med
etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCl3(1:9) som elueringsmiddel for å gi G-15b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 5H), 8,21 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,39 (bs,1H).
LCMS: 524,1 (M++ 1).
HPLC: 96,79% (0,1% HCOOH/ACN; kolonne: Genesis C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 16
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,1 g) i tørr DMF (2 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av tert-butyl-4-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,5 g i 2 mL DMF) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C og meget langsomt tilsatt en løsning av 2-kloretylmorfolin-hydroklorid (0,3 g) i DMF (1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt med kaldt vann (5 mL), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga råproduktet, som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat/heksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi forbindelsen tert-butyl-4-(1-(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat som et rent fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,48 (s, 9H), 2,65 - 2,70 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,3-3,54 (m, 4H) 3,63 (m, 6H,), 3,76 (m, 4H), 7,27 - 7,43(m, 5H), 7,54 (s, 1H).
LC-MS: 441 (M<+>+1)
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(1 -(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 - karboksylat (1 g) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble TFA (5 mL) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuet fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-16-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2,65 - 2,70 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,3-3,54 (m, 4H) 3,53 (m, 6H,), 3,66 (m, 4H), 7,27 - 7,43(m, 5H), 7,54 (s, 1H).
LC-MS: 340 (M++1)
Trinn - 3
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-16-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble blandet i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-16 som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,41 (m, 4H), 2,69 - 2,75 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 3,53 (d, 6H, 4 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,30 og 8,34 (2s, 2H), 9,02 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
LCMS: 599,2 (M++ 1).
HPLC: 95,4% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 17a og G- 17b
Fremstilling av mellomprodukt G- 17- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av metyl-piperidin-4-karboksylat-HCI-salt (5 g) i diklormetan ble det tilsatt trietylamin inntil løsningen var basisk. Denne basiske reaksjonsblandingen ble tilsatt Boc-anhydrid (7,2 g) og omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (20 mL) og ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over Na2SCMog konsentrert til tørrhet for å gi 1 -tert-butyl-4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylat som et hvitt faststoff, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,45 (s, 9H), 1,62 - 1,64 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,83 (m,2H), 3,69 (s, 3H), 4,1 (m, 2H).
LC-MS: 244 (M++1)
Trinn - 2
Til en omrørt løsning avfenyletylendiamin (3 g) i tørr toluen (50 mL), avkjølt til -10°C, ble det dråpevis tilsatt trimetylaluminium (36 mL, 2M løsning i heksan) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble oppvarmet til 50°C. 1-tert-butyl-4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylat (8 g) i tørr toluen (50 mL) ble dråpevis tilsatt til ovennevnte blanding. Den samlede blanding ble omrørt ved 110°C i 5 timer, og deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (50 mL) etterfulgt av metanol (50 mL) og ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Hele blandingen ble deretter filtrert gjennom et Celite-lag og vasket med kloroform. Det samlede filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (2:8) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(1-fenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-karboksylat som et fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 1,47(s, 9H), 1,57 - 1,60 (m, 2H), 1,72 - 1,76(m, 2H), 2,56 - 2,57 (m, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H).
LCMS: 230,1 (M<+>+ 1).
Trinn - 3
Til tert-butyl-4-(1 -fenyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-1 -karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-17-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDsOD): 6 1,93 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 7,51 - 7,62 (m, 5H).
<13>C NMR (CDsOD): 8 31,28, 35,85, 46,45, 49,45, 52,11, 54,67, 79,48, 126,54, 127,54, 130,76, 142,57, 170,43.
LCMS: 231,0 (M++ 1).
Fremstilling av G- 17a
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-17-ln (0,083 g), TBTU (0,128 g,) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-17a som et gult faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de): 6 1,5-1,9 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 3,01 (t, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,77 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,36 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
LCMS: 487,1 (M++ 1).
HPLC: 94,7% (0,1% HCOOH/ACN; kolonne: Genesis C18 50 x 4,6 mm, 3u)
Fremstilling av G- 17b
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-17-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-17b (30 mg, 17%) som et gult faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 1,65 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,01 (t, 1H), 3,55 (t, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,29 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
LCMS: 513,2 (M<+>+ 1).
HPLC: 90,3% (0,1% TFA/CAN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 250 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 18
Fremstilling av mellomprodukt G- 18- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av tert-butyl-4-(1-fenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-karboksylat (100 mg) i tørr benzen (5 mL) ble det tilsatt nikkelperoksyd (350 mg) løst i tørr benzen (20 mL). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt over natten og filtrert gjennom et Celite-lag ved bruk av CHCI3som elueringsmiddel. De samlede organiske lag ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksan (3:7) for å gi tert-butyl-4-(1 -fenyl-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-1 - karboksylat som et rent produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 1,47(s, 9H), 1,67 - 1,70 (m, 2H), 1,72 - 1,76(m, 2H), 2,56 - 2,57 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,0-7,2 (S, 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H).
LC-MS: 328,1 (M++ 1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(1 -fenyl-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-1 -karboksylat (500 mg) i tørr diklormetan (10 mL) ble TFA (5 mL) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet ved bruk av redusert trykk og residuet fortynnet med diklormetan (10 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCCh(2x10 mL) og saltvann (20 mL) og tørket over Na2SCM. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-18-ln som ble benyttet i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,76 - 1,82 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,0-7,15 (S, 2H), 7,37 - 7,48 (m, 5H).
LCMS: 228,1 (M++ 1).
Fremstilling av G- 18a
Til en omrørt løsning av2-(4-fluor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-18-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-18a som et gult faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de): 6 1,8 (m, 4H), 3,0 (m, 3H), 3,62 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 13,06 (bs, 1H).
LCMS: 485,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 97,3% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 18b
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-tnazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-18-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-18b som et gult faststoff.
<1>H NMR (CD3OD): 6 1,9 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,59 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): 8 13,76, 31,63, 32,18, 34,95, 42,24, 47,52, 57,55, 115,88, 122,15, 122,71, 124,57, 125,39, 127,52 (2C), 127,94, 130,25, 130,98 (2C), 131,65, 138,62, 139,54, 142,83, 151,21, 151,64, 162,93, 168,43, 187,37. LCMS: 511,2 (M++ 1).
HPLC: 97,3% (0,1% TFA/ACN; kolonne C18, BDS 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 19a og G- 19b
Fremstilling av mellomprodukt G- 19- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning avformamidin-acetat (2,8 g) i trietylamin (6 mL) i et forseglet rør, ble det tilsatt tert-butyl-4-(1 -(dimetylamino)-3-okso-3-fenylprop-1 -en-2-yl)piperazin-1-karboksylat (1,0 g), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 140°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, hvorpå trietylamin ble fjernet under redusert trykk. Vann (10 mL) ble tilsatt residuet og den organiske forbindelse ekstrahert over i etylacetat (4x20 mL). De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) for å gi tert-butyl-4-(4-fenylpyrimidin-5-yl)piperazin-1 -karboksylat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,48 (s, 9H), 2,59 (s, 4H), 3,52 - 3,54 (s, 4H), 7,27 - 7,50 (m,5H), 8,41 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
LC-MS: 341 (M<+>+1)
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(4-fenylpyrimidin-5-yl)piperazin-1-karboksylat (1 g) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble TFA (5 mL) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-19-ln (0,5 g), som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,59 (s, 4H), 3,52 - 3,54 (s, 4H), 7,27 - 7,50 (m, 5H), 8,41 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
LC-MS: 240 (M<+>+1)
Fremstilling av G- 19a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-tirazoM -yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-19-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-19a som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,92 (bs, 2H), 3,02 (bs, 2H), 3,45 (bs, 2H), 3,67 (bs, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 3H), 8,09 - 8,12 (m, 3H), 8,33 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 13,06 (bs,1H).
<13>C NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 14,13, 41,03, 45,63, 50,77, 51,15, 56,97, 94,80, 115,74, 121,38, 123,13, 124,15, 127,22, 129,11, 129,70, 136,51, 139,74, 139,90, 141,28, 149,63, 150,74, 162,12, 166,39, 185,36.
LCMS: 498,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 96,67% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil, BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av G- 19b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), G-19-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-19b som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,57 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 7,27 - 7,51 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,05 (bs, 1H).
LCMS: 524,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 98,38% (0,1% TFA i H2O/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse 20
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,1 g) i tørr DMF (2 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av tert-butyl-4-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,5 g i 2 mL DMF) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C og meget langsomt tilsatt en løsning av etylbromacetat (1 g) i DMF (1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med kaldt vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(1 -(2-etoksy-2-oksoetyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 - karboksylat som et rent fast produkt.
<1>H NMR (400MHz, CDCb): 8 1,2 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,86 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,28-7,43 (m, 5H), 7,8 (s, 1H).
LC-MS: 415 (M++1)
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(1 -(2-etoksy-2-oksoetyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 - karboksylat (1 g) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-20-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
Trinn - 3
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g), amin G-20-ln (0,08 g), TBTU (0,12 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 5% metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-20.
<1>H NMR (400MHz,CDCb): 8 1,2 (t, 3H),2,75 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,54 (t, 2H),3,77 (t,2H), 4,18 (t, 2H),5,0 (s, 2H),7,28 (m, 1H),7,3 (m, 2H),7,6 (S, 1H),7,95 (d, 2H),8,1 (s, 1H),8,35 (d, 2H),9,0(s,1H),13(s,1H).
LC-MS: 572 (M++1).
HPLC: 95,166% (0,1% TFA/ACN; kolonne: HypersilBDSC18 5u (4,6 x 50) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 21
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,1 g) i tørr DMF (2 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av tert-butyl-4-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,5 g i 2 mL DMF) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C og meget langsomt tilsatt en løsning av kloracetonitril (0,138 g) i DMF (1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med kaldt vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(1 -(cyanometyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat som et rent fast produkt.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 5 1,48 (s, 9H), 2,90 (s, 4H), 3,53 - 3,55 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 7,99 (s, 1H).
LC-MS: 367 (M++1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(1 -(cyanometyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)piperazin-1 - karboksylat (1 g) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-21-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,90 (s, 4H), 3,53 - 3,55 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 7,99 (s, 1H).
LC-MS: 367 (M++1).
Trinn - 3
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,098 g), forbindelse G-21-ln (0,076 g), TBTU (0,116 g) og Hunigs base (0,1 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2SCMog konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-21 som et hvitaktig faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2,6 (s, 3H), 2,9 - 3,2 (d, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).
LCMS: 551,1 (M<+>+ 1).
HPLC: 95,7% (0,1% TFA/ACN; kolonne: Hypersil BDS C18, 4,6 x 50 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 22a og G- 22b
Fremstilling av mellomprodukt G- 22- ln
Trinn - 1
1,2,3-triazol (5 g), 2-brompyridin (8,5 mL) og kobberjodid (0,68 g) ble anbrakt i tørr DMF under nitrogenatmosfære. 1,2-(N,N-dimetyl)cykloheksyldiamin (1,02 g) og kaliumfosfat (30,73 g) ble tilsatt ovennevnte blanding. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 110°C natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble fortynnet med vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble inndampet og råproduktet renset ved kolonnekromatografi ved bruk av 60-120 silikagel og petroleter/etylacetat som elueringsmiddel for å gi forbindelsen 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridin som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,47 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,6 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).
LC-MS: 147 (M++1)
Trinn - 2
I en 100 mL trehalset rundkolbe ble 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridin (2 g) i tørr THF (2 mL) tilsatt under nitrogen, n-butyllitium (2,3 mL) ble tilsatt ved - 78°C og blandingen omrørt i 5 minutter, hvorpå brom (1,86 mL) dråpevis ble tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (50 mL) og tilsatt etylacetat. Det organiske lag ble vasket med natriumbisulfat og saltvann, tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av petroleter/etylacetat som elueringsmiddel for å gi forbindelsen 2-(5-brom-1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridin som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,68 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,7 (m, 1H).
LC-MS: 226 (M++1).
Trinn - 3
En 100 mL enhalset rundkolbe ble tilsatt 2-(5-brom-1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridin (1,5 g), piperazin (2,8 g) og natrium-tert-butoksyd (0,56 g) i tørr toluen (20 mL) og avgasset i 20 min. Deretter ble Pd(dba)2(0,3 g), BiNAP (0,41 g) tilsatt og blandingen på nytt avgasset i 10 min. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 107°C natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 mL vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 60-120 silikagel og 6% metanol/kloroform som elueringsmiddel for å gi forbindelsen G-22-ln som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 2,6-2,87 (d, 8H), 7,41 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,73(d, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,64 (d, 1H).
LC-MS: 231(M++1).
Fremstilling av G- 22a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,119 g), forbindelse G-22-ln (0,1 g), BOP-reagens (0,19 g) og Hunigs base (0,22 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-22a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,96-2,98 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,37-3,46 (t, 2H), 3,68-3,71 (t, 2H), 7,52 (s,1H), 7,58 (d,1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (t, 2H), 8,31-8,36 (d,2H), 8,65 (t, 1H), 9,0 (s, 1H), 13 (s, 1H).
LC-MS: 487(M++1).
HPLC: 84,9% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 22b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,12 g), forbindelse G-22-ln (0,1 g), BOP-reagens (0,19 g) og Hunigs base (0,22 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-22b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,5 (s, 3H), 2,96-2,98 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,37-3,46 (t, 2H), 3,68-3,71 (t, 2H), 4,0 (s, 1H), 7,52 (s,1H), 7,58 (m,1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) 8,1 (t, 1H), 8,31-8,36 (d,1H), 8,65 (d, 1H), 9,23 (s, 1H). LC-MS: 513(M++1).
HPLC: 96,9% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 23
Trinn - 1
Natriumhydrid (0,02 g) i tørr DMF (5 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av tert-butyl-4-(5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,015 g i 5 mL DMF) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C, hvorpå metyljodid (0,13 g) ble tilsatt meget langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med kaldt vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av 60-120 silikagel metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(2-metyl-5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,4 (s, 9H), 2,92 (d, 4H), 3,43 (m, 5H), 4,05 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,85 (d, 2H).
LCMS: 345,1 (M<+>+ 1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(2-metyl-5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1 -karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-23-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,92 (d, 4H), 3,23 (m, 5H), 4,05 (m, 2H), 7,33 (m, 1H),7,45 (t, 2H), 7,85 (d, 2H).
LCMS: 245,1 (M<+>+ 1).
Trinn - 3
Til en omrørt løsning av2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (100 mg) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt G-23-ln (0,076 g), TBTU (0,117 g) og DIPEA (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble avbrutt med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert ved bruk av rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (2:8) som elueringsmiddel for å gi G-23 som et amorft faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,5 (s, 3H), 2,98-3,0 (t, 2H), 3,0-3,10 (t, 2H), 3,5-3,53 (t, 2H),3,73-3,79 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (s, 1H),8,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
LCMS: 527 (M<+>+ 1).
HPLC: 95% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 24a og G- 24b
Fremstilling av mellomprodukt G- 24- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av N-Boc-piperazin (5 g) i tørr diklormetan (100 mL) ble det dråpevis tilsatt trietylamin (10 mL) etterfulgt av kloracetonitril (25,02 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet fortynnet med diklormetan (200 mL). Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi tert-butyl-4-(cyanometyl)piperazin-1 -karboksylat, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,47 (s, 9H), 2,55 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 3,55 (s, 2H). GC MS: 225
Trinn - 2
I en 100 mL trehalset rundkolbe ble mellomprodukt tert-butyl-4-(cyano-metyl)piperazin-1 -karboksylat (7 g) anbrakt i tørr THF (125 mL) under nitrogen. Litium-bis-trimetylsilylamid (10,8 g) ble tilsatt dråpevis ved - 78°C og blandingen omrørt i 1 time, hvorpå dietylklorfosfat (5,84 g) i 5 mL tørr THF ble tilsatt dråpevis til ovennevnte reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (250 mL) og tilsatt etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 230-400 silikagel 2,5% metanol/kloroform som elueringsmiddel for å gi forbindelse tert-butyl-4-(cyano(dietoksyfosforyl)metyl)-piperazin-1-karboksylat som en gul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 6 1,37 (t, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,55 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,87-3,93 (d, 1H), 4,3 (q, 4H).
LCMS: 262 (M+-101).
Trinn - 3
I en 100 mL trehalset rundkolbe ble mellomprodukt tert-butyl-4-(cyano(dietoksyfosforyl)metyl)piperazin-1-karboksylat (5,5 g) anbrakt i tørr THF (25 mL) under nitrogen. Natrium-bis-trimetylsilylamid (3,3 g) ble tilsatt dråpevis ved 0°C og blandingen omrørt i 30 min, hvorpå pyridin-2-karboksaldehyd (1,67 g) i 15 mL tørr THF dråpevis ble tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (50 mL) og tilsatt etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til et råprodukt, forbindelsen tert-butyl-4-(1-cyano-2-(pyridin-2-yl)vinyl)piperazin-1 -karboksylat som en gul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,47 (s, 9H), 3,10-3,2 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 6,24 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 2H), 8,58-8,6 (d, 1H).
LCMS: 315(M++1).
Trinn - 4
Til en omrørt løsning av tert-butyl-4-(1-cyano-2-(pyridin-2-yl)vinyl)piperazin-1-karboksylat (2,5 g) og natriumazid (0,4 g) i tørr DMSO (4 mL) ble oppvarmet til 110°C natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med vann (10 mL), hvorpå reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol:kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(5-(pyridin-2-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 5 1,49 (s, 9H), 3,17-3,2 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 7,44 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,88 (d, 1H).
LCMS: 331 (M<+>+1).
Trinn - 5
Til tert-butyl-4-(5-(pyridin-2-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-24-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,17-3,2 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 7,44 (m, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,88 (bs, 1H).
LCMS: 231 (M<+>+1).
Fremstilling av G- 24a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (95 mg), forbindelse G-24-ln (100 mg), BOP-reagens (0,16 mg) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-24a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 3,17-3,2 (t, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,33-8,36 (d, 2H),8,5 (m, 1H),9 (s, 1H), 13 (bs,1H), 14,48 (s, 1H).
LCMS: 488,8 (M<+>+1).
HPLC: 90,4% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 24b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (95 mg), forbindelse G-24-ln (100 mg), BOP-reagens (0,16 mg) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-24b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,55 (s, 3H), 3,17-3,2 (t, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4 (s, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,4 (bs,1H), 14,48 (s, 1H).
LCMS: 512,8 (M<+>+1).
HPLC: 98,0% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 25a og G- 25b
Fremstilling av mellomprodukt G- 25- ln
Trinn - 1
I en 100 mL trehalset rundkolbe ble tert-butyl-4-(cyano(dietoksy-fosforyl)metyl)piperazin-1-karboksylat (5,0 g) anbrakt i tørr THF (25 mL) under nitrogen. Natrium-bis-trimetylsilylamid (3,0 g) ble dråpevis tilsatt ved 0°C og blandingen omrørt i 30 min, hvorpå tiazol-2-karboksaldehyd (1,60 g) i 15 mL tørr THF dråpevis ble tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (50 mL) og tilsatt etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket og konsentrert til et råprodukt tert-butyl-4-(1-cyano-2-(tiazol-2-yl)vinyl)-piperazin-1-karboksylat som en gul væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,49 (s, 9H), 3,33 (t, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,8 (s, 1H), 7,31(s, 1H), 7,82 (s, 1H).
LCMS: 321 (M<+>+1).
Trinn - 2
En omrørt løsning av tert-butyl-4-(1-cyano-2-(tiazol-2-yl)vinyl)piperazin-1-karboksylat (2,25 g) og natriumazid (0,4 g) i tørr DMSO (4 mL) ble oppvarmet til 110°C natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med vann (10 mL) og ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol:kloroform (1:9) som elueringsmiddel for å gi tert-butyl-4-(5-(tiazol-2-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,55 (s, 9H), 3,33 (t, 4H), 3,68 (m, 4H), 7,45(s, 1H), 7,98 (s, 1H).
LCMS: 335,7 (M<+>+1).
Trinn - 5
Til tert-butyl-4-(5-(tiazol-2-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCO3(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-25-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 3,33 (t, 4H), 3,68 (m, 4H), 7,45(s, 1H), 7,98 (s, 1H). LCMS: 237 (M<+>+1).
Fremstilling av G- 25a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (95 mg), forbindelse G-25-ln (100 mg), BOP-reagens (0,16 mg) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHC03og saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-25a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,47-3,56 (dd, 6H), 3,8 (t, 2H), 7,7-7,9 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,33-8,36 (d, 2H), 9 (s, 1H), 13 (bs, 1H), 14,7 (s, 1H). LCMS: 492 (M+-1).
HPLC: 86,6% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 25b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (95 mg), forbindelse G-25-ln (100 mg), BOP-reagens (0,16 mg)
og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-25b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,5 (s, 3H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,4 (bs, 1H), 14,7 (s, 1H).
LCMS: 518,6 (M<+->1).
HPLC: 91,2% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 26a og G- 26b
Fremstilling av mellomprodukt G- 26- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av fenylhydrazin (3 g) i absolutt alkohol (30 mL) ble det langsomt tilsatt dimetyl-N-cyanoditiokarbonat (4 g) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i to timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble flyktige forbindelser fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra petroleter for å gi 3-(metyltio)-1-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-amin som et gult faststoff. Det oppnådde faststoff ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 6,54 (s, 2H), 7,33 - 7,53 (m, 5H). LCMS: 206,7 (M<+>+ 1).
Trinn - 2
Natriumhydrid (4,7 g) i tørr DMF (100 mL) ble langsomt tilsatt en løsning av forbindelse 3-(metyltio)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-amin (4 g i 10 mL DMF) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C og meget langsomt tilsatt en løsning av bis-(2-kloretyl)amin-hydroklorid (4,15 g) i tørr DMF (20 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med kaldt vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3x40 mL). Fordampning av løsningsmiddel under redusert trykk ga et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi 1-(3-(metyltio)-1-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin, G-26-ln som en brun olje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 2,54 - 2,72 (m, 4H), 2,82 - 3,37 (m, 4H), 7,38-7,60 (m, 5H).
LCMS: 275,9 (M<+>+ 1).
Fremstilling av G- 26a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g), amin G-26-ln (0,09 g), TBTU (0,128 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk.
Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-26a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,54 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 7,38 - 7,66 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 9,01 (s, 1H). LCMS: 532,9 (M<+>+ 1).
HPLC: 97,66% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av G- 26b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g), amin G-26-ln (0,09 g), TBTU (0,11 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOaog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-26b.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,39 - 7,67 (m, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
LCMS: 559,0 (M++ 1).
HPLC: 99,71% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 50 x 4,6 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 27a og G- 27b
Fremstilling av mellomprodukt G- 27- ln
Til en omrørt løsning av Raney-nikkel (2 g) i tørr THF (10 mL) ble det langsomt tilsatt forbindelse 1 -(3-(metyltio)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin (1 g) i tørr THF (10 mL) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt ved 70°C i tre timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved TLC. Etter at utgangsmaterialet var forbrukt ble katalysatoren fjernet ved filtrering ved bruk av metanol (10x2 mL). Filtratet ble konsentrert for å fjerne flyktige forbindelser. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-27-ln som en fargeløs væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 2,84 - 2,87 (t, 4H), 3,11 - 3,13 (t, 4H), 7,45 - 7,79 (m,5H), 7,92 (s, 1H).
LCMS: 229,9 (M++ 1).
Fremstilling av G- 27a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g), amin G-27-ln (0,08 g), TBTU (0,12 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-27a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,07 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,40 - 7,83 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 13,01 (bs, 1H).
LCMS: 487,1 (M++ 1).
HPLC: 94,16% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av G- 27b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (0,1 g), amin G-27-ln (0,076 g), TBTU (0,11 g) og Hunigs base (0,15 mL) ble kombinert i tørr DMF (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCChog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-27b.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,50 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H).
LCMS: 513,1 (M++ 1).
HPLC: 99,01% (0,1% TFA/ACN; kolonne: C18 BDS, 250 x 4,6 mm).
Fremstilling av forbindelse G- 28a og G- 28b
Fremstilling av mellomprodukt G- 28- ln
Trinn - 1
Til en omrørt løsning av G-26-ln (5 g) i diklormetan (10 mL) ble det tilsatt trietylamin (7,6 mL) inntil løsningen var basisk. Denne basiske reaksjonsblandingen ble tilsatt Boc-anhydrid (4,8 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (20 mL) og ekstrahert med diklormetan (3x10 mL). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert til tørrhet for å gi tert-butyl-4-(3-(metyltio)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat (6 g) som et hvitt faststoff, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,49 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,54 - 2,72 (m, 4H), 2,82 - 3,37 (m, 4H), 7,38 - 7,60 (m, 5H).
LC-MS: 378 (M++ 1).
Trinn - 2
Til en omrørt løsning av tert-butyl-4-(3-(metyltio)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1 -karboksylat (3 g) i diklormetan (25 mL) ble det tilsatt m-klorperbenzoesyre (5,5 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og Celite-laget vasket med kloroform (3x10 mL). De samlede organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann og konsentrert til tørrhet til et råprodukt tert-butyl-4-(3-(metylsulfonyl)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1 -karboksylat. Dette ble kolonnekromatografert ved anvendelse av 60-120 silikagel og 1,0% metanol/ kloroform som elueringsmiddel for å gi den rene forbindelse tert-butyl-4-(3-(metylsulfonyl)-l-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,49 (s, 9H), 3,1 (t, 4H), 3,31-3,36 (m, 7H), 7,38 -7,60 (m, 5H).
LC-MS: 411 (M++ 1).
Trinn - 3
Til tert-butyl-4-(3-(metylsulfonyl)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1 - karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga det ønskede amin G-28-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,1 (t, 4H), 3,31-3,36 (m, 4H), 3,4-3,5 (s, 3H), 7,38-7,60 (m, 5H).
LC-MS: 310(M++ 1).
Fremstilling av G- 28a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (60 mg), forbindelse G-28-ln (80 mg), BOP-reagens (0,1 g) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHC03og saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-28a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,15 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,01 (s, 1H),13,07 (s, 1H).
LC-MS: 565 (M++ 1).
HPLC: 95,2% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 28b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (75 mg), forbindelse G-28-ln (80 mg), BOP-reagens (0,1 g) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-28b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,5 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,21 (s, 1H),12,4 (s, 1H).
LC-MS: 591 (M++ 1).
HPLC: 96,0% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 29a og G- 29b
Fremstilling av mellomprodukt G- 29- ln
Trinn - 1
Tørr metanol (10 mL) ble anbrakt i en ren og tørr trehalset rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, rørestav og et nitrogeninnløp. Natriummetall (564 mg) ble tilsatt porsjonsvis til ovennevnte reaksjonsblanding ved romtemperatur. Etter fullstendig oppløsning av natriummetall, ble tert-butyl-4-(3-(metylsulfonyl)-1-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat (1,0 g) i 5 mL metanol tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og langsomt behandlet med is. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert til et rent tert-butyl-4-(3-metoksy-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1 -karboksylat som et hvitaktig faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,49 (s, 9H), 3,0 (t, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,38-7,60 (m, 5H).
LC-MS: 360 (M++ 1).
Trinn - 2
Til tert-butyl-4-(3-metoksy-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)piperazin-1-karboksylat (500 mg) løst i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt TFA (5 mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet fullstendig og det resulterende residuum fortynnet med diklormetan (20 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03(2x10 mL) og saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel ga den ønskede aminforbindelse G-29-ln, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,0 (t, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,38 - 7,60 (m, 5H).
LC-MS: 259 (M++ 1).
Fremstilling av G- 29a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (95 mg), forbindelse G-29-ln (100 mg), BOP-reagens (0,16 mg) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-29a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 3,08 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 2H),8,11 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),9,01 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
LC-MS: 517 (M++ 1).
HPLC: 97,4% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 29b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (116 mg), forbindelse G-29-ln (100 mg), BOP-reagens (0,176 mg) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet
med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHC03og saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-29b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,48 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 2H),7,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
LC-MS: 543 (M++ 1).
HPLC: 97,1% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av forbindelse G- 30a og G- 30b
Fremstilling av mellomprodukt G- 30- ln
Trinn - 1
1,2,3-triazol (5 g), jodbenzen (9,72 mL) og kobberjodid (0,68 g) ble anbrakt i tørr DMF under nitrogenatmosfære. 1,2-(N,N-dimetyl)cykloheksyldiamin (1,02 g) og kaliumfosfat (30,73 g) ble tilsatt til ovennevnte blanding. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet ved 110°C natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble fortynnet med vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble inndampet og råproduktet renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 60-120 silikagel og petroleter/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 1-fenyl-1 H-1,2,3-triazol som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7,47 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LC-MS: 145,6 (M<+>+1).
Trinn - 2
I en 100 mL trehalset rundkolbe ble det tilsatt 1-fenyl-1 H-1,2,3-triazol (1,2 g) i tørr THF (25 mL) under nitrogen, n-butyllitium (3,36 mL) ble tilsatt ved - 78°C og blandingen omrørt i 5 minutter, hvorpå brom (3,76 mL) dråpevis ble tilsatt til ovennevnte reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. TLC indikerte intet utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (50 mL) og tilsatt etylacetat. Det organiske lag ble vasket med natriumbisulfat og saltvann, tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av petroleter/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 5-brom-1 -fenyl-1 H-1,2,3-triazol som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 5 7,47 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).
LC-MS: 225 (M++1).
Trinn - 3
I en 100 mL énhalset rundkolbe ble det tilsatt 5-brom-1 -fenyl-1 H-1,2,3-triazol (0,6 g), piperazin (1,11 g) og natrium-tert-butoksyd (0,38 g) i tørr toluen (20 mL) og blandingen avgasset i 20 min. Deretter ble Pd(dba)2(0,11 g) og BiNAP (0,16 g) tilsatt og blandingen på nytt avgasset i 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet ved 107°C natten over. TLC indikerte intet utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 mL vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 60-120 silikagel og 6% metanol/kloroform som elueringsmiddel for å gi forbindelse G-30-ln som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,5-2,72 (d, 8H), 7,41 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,73(d, 2H).
LC-MS: 230 (M++1).
Fremstilling av G- 30a
2-(4-fluor-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (60 mg), forbindelse G-30-ln (50 mg), BOP-reagens (0,094 g) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCOsog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-30a som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,86-2,88 (t, 3H), 2,97-2,99 (t, 3H), 3,45-3,38 (t, 3H), 3,67-3,7 (t, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,3-8,35 (d,2H), 9,0 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).
LC-MS: 487 (M++1).
HPLC: 96,4% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Fremstilling av G- 30b
2-(4-metoksy-7-(3-metyl-1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oksoeddiksyre (60 mg), forbindelse G-30-ln (50 mg), BOP-reagens (0,094 g) og Hunigs base (0,2 mL) ble kombinert i tørr DMF (4 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble behandlet med metanol (10 mL) og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje
ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% NaHCCteog saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/CHCb (1:9) som elueringsmiddel for å gi G-30b som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 2,5 (s, 3H), 2,86-2,88 (t, 2H), 2,95-2,98 (t, 2H), 3,4-3,42 (t, 2H), 3,65-3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,76-7,78 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H),12,4 (s, 1H).
LC-MS: 513(M++1).
HPLC: 97,7% (0,1% H3PO4/ACN; kolonne: YMC-PACK ODS-AQ (4,6x250) mm).
Biologi
• "nM" betyr mikromolar; • "mL" betyr milliliter; • "nL" betyr mikroliter;
• "mg" betyr milligram.
Materialene og de eksperimentelle prosedyrene som er benyttet for å oppnå resultatene angitt i Tabell 3-4 er beskrevet nedenfor.
Celler:
• Virusfremstilling - Den humane embryoniske nyrecellelinje, 293T, ble formert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Invitrogen, Carlsbad, CA) inneholdende
10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
• Virusinfeksjon - Den humane epitelcellelinje, HeLa, som uttrykker HIV-1 - reseptoren CD4 ble formert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Invitrogen, Carlsbad, CA) inneholdende 10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) og supplert med 0,2 mg/mL Geneticin (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus - Enkeltrunde infeksiøse rapportørvirus ble fremstilt ved co-transfektering av humane embryoniske nyre-293-celler med en HIV-1 envelope DNA-ekspresjons-vektor og et proviralt cDNA inneholdende en envelope-delesjonsmutasjon, og luciferase-rapportørgenet innsatt i stedet for HIV-1 nef-sekvenser (Chen et al., Ref. 41). Transfeksjoner ble foretatt ved bruk av NpofectAMINE PLUS reagens som beskrevet av produsenten (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Eksperiment
1. HeLa CD4-celler ble utplatet i 96 brønns plater i en celletetthet på 1 X 10<4>celler per brønn i 100 (j.L Dulbecco's Modified Eagle Medium inneholdende
10% føtalt bovint serum og inkubert natten over.
2. Forbindelsen ble tilsatt til en 2 nL dimetylsulfoksyd-løsning, slik at den endelige testkonsentrasjon ble <10 nM. 3. 100 nl<_>enkeltrunde infeksiøse rapportørvirus i Dulbecco's Modified Eagle Medium ble deretter tilsatt til de utplatede celler og dyrket til en omtrentlig infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 0,01 for å gi et endelig volum på 200 nl_ per brønn. 4. Virusinfiserte celler ble inkubert ved 37°C i et C02-varmeskap og høstet 72 timer etter infeksjon. 5. Virusinfeksjon ble overvåket ved å måle luciferase-ekspresjon fra viral DNA i de infiserte celler ved å benytte et testsett for luciferaserapportør-gen, som beskrevet av produsenten (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Infiserte cellesupernatanter ble fjernet og 50 jxl_ lyseringsbuffer tilsatt per brønn. Etter 15 minutter ble 50 nl_ friskt rekonstituert luciferase-testreagens tilsatt per brønn. Luciferaseaktivitet ble deretter kvantifisert ved å måle luminescens i en Wallac mikrobeta-scintillasjonsteller. 6. Prosent inhiberng for hver forbindelse ble beregnet ved å kvantifisere nivået av luciferase-ekspresjon i celler infisert i nærvær av hver forbindelse som en prosentdel av den observert for celler infisert i fravær av forbindelse og ved å subtrahere den således bestemte verdi fra 100. 7. En ECso-verdi gir en fremgangsmåte for sammenligning av den antivirale styrke av forbindelsene ifølge denne beskrivelsen. Den effektive konsentrasjon for femti prosent inhibering (ECso) ble beregnet ved hjelp av Microsoft Excel X1fit kurvetilpasnings-programmet. For hver forbindelse ble kurver frem brakt fra prosent inhibering beregnet ved 10 forskjellige konsentrasjoner ved å benytte en fire-parameters logistikkmodell (modell 205). ECso data for forbindelsene er vist i Tabell 4. Tabell 3 utgjør nøkkelen for dataene i Tabell 4.
Resultater
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79470306P | 2006-04-25 | 2006-04-25 | |
US79470006P | 2006-04-25 | 2006-04-25 | |
US11/733,283 US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2007-04-10 | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
PCT/US2007/066700 WO2007127635A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-04-16 | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20084257L NO20084257L (no) | 2008-11-19 |
NO341412B1 true NO341412B1 (no) | 2017-10-30 |
Family
ID=38335673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084257A NO341412B1 (no) | 2006-04-25 | 2008-10-10 | Diketo-piperazin- og –piperidinderivater, farmasøytiske blandinger omfattende slike, slike blandinger omfattende ytterligere anti-HIV midler og slike blandinger for behandling av sykdom |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7807671B2 (no) |
EP (1) | EP2010525B1 (no) |
JP (1) | JP5214590B2 (no) |
KR (1) | KR101450349B1 (no) |
AR (1) | AR060658A1 (no) |
AU (1) | AU2007242989B2 (no) |
BR (1) | BRPI0710919A2 (no) |
CA (1) | CA2650382C (no) |
EA (1) | EA014957B1 (no) |
ES (1) | ES2432758T3 (no) |
IL (1) | IL194540A (no) |
MX (1) | MX2008013265A (no) |
NO (1) | NO341412B1 (no) |
NZ (1) | NZ571995A (no) |
PE (1) | PE20080318A1 (no) |
TW (1) | TWI394754B (no) |
WO (1) | WO2007127635A2 (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
US7504399B2 (en) | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
CA2687931C (en) * | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
CA2695331A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands |
US8242124B2 (en) | 2008-06-25 | 2012-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketopiperidine derivatives as HIV attachment inhibitors |
ES2462403T3 (es) * | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH |
US8536176B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-09-17 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | GPR119 agonist |
SI2323633T1 (sl) * | 2008-09-04 | 2012-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilni farmacevtski sestavek za optimizirano razdeljevanje hiv pripetih inhibitorjev |
BRPI0923051B1 (pt) | 2008-12-19 | 2022-07-19 | Centrexion Therapeutics Corporation | Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende |
EP2424840B1 (en) * | 2009-04-27 | 2014-08-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cxcr3 receptor antagonists |
KR101530234B1 (ko) | 2009-12-17 | 2015-06-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 ccr2 수용체 길항제 및 이의 용도 |
US8952004B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
TW201200518A (en) * | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
JP5646736B2 (ja) | 2010-05-12 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用 |
EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
WO2011144501A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 antagonists and uses thereof |
JP5636094B2 (ja) | 2010-05-25 | 2014-12-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2受容体アンタゴニスト |
JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2アンタゴニスト |
JP5613461B2 (ja) * | 2010-06-02 | 2014-10-22 | 日本農薬株式会社 | ピリミジン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
WO2011159794A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Deuterated hiv attachment inhibitors |
EP2601174B1 (en) * | 2010-08-06 | 2014-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
US8912195B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amides as HIV attachment inhibitors |
ES2636312T3 (es) * | 2011-04-12 | 2017-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH |
EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
US8859550B2 (en) | 2011-09-12 | 2014-10-14 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
WO2014025854A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors |
JP6318156B2 (ja) * | 2012-09-06 | 2018-04-25 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標 |
EP2933247B1 (en) * | 2012-12-11 | 2018-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
PT2968316T (pt) | 2013-03-13 | 2019-10-29 | Forma Therapeutics Inc | Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro |
WO2014160692A1 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-keto amide derivatives as hiv attachment inhibitors |
CN105229006A (zh) * | 2013-03-27 | 2016-01-06 | 百时美施贵宝公司 | 作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物 |
TWI630205B (zh) | 2013-07-22 | 2018-07-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 1-(哌-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物 |
WO2015063709A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-(3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)piperazine |
AR103399A1 (es) | 2015-01-15 | 2017-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
HUE042559T2 (hu) | 2015-01-15 | 2019-07-29 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Hidroxialkil-piperazin származékok mint cxcr3 receptor modulátorok |
CN108026087B (zh) | 2015-07-02 | 2021-06-04 | 中枢疗法公司 | 氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐 |
KR102014335B1 (ko) * | 2017-12-01 | 2019-08-26 | 한국과학기술연구원 | 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
CN113382633A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-10 | 福马治疗股份有限公司 | (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式 |
US11377438B2 (en) * | 2018-11-02 | 2022-07-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as Nav1.8 inhibitors |
CN111004213B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-07-20 | 北京欣奕华科技有限公司 | 一种有机电致发光化合物及其应用 |
TW202321229A (zh) * | 2021-08-18 | 2023-06-01 | 美商富曼西公司 | 殺真菌的取代的雜環化合物 |
US20240208980A1 (en) * | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Navinta, Llc | Fostemsavir Intermediates and Process for the Preparation Thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3135794A (en) * | 1959-09-25 | 1964-06-02 | Sterling Drug Inc | 1-(n, n-dibenzylamino)-2-[n'-(halo-loweralkanoyl)-n'-(substituted)]-loweralkylenediamines |
WO1999067237A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
WO2005004801A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic n-substituted piperazine derivatives |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8615562D0 (en) | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
MX19185A (es) | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
US5023265A (en) | 1990-06-01 | 1991-06-11 | Schering Corporation | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides |
IL99843A0 (en) | 1990-11-01 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors |
US5811432A (en) | 1990-11-09 | 1998-09-22 | Pfizer Inc | Azaoxindole derivatives |
US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
WO1993001181A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals |
US5124327A (en) | 1991-09-06 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | HIV reverse transcriptase |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
IT1265057B1 (it) | 1993-08-05 | 1996-10-28 | Dompe Spa | Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi |
US5424329A (en) | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TW429256B (en) | 1995-12-27 | 2001-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives |
WO1998008842A1 (en) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic ether compounds as sodium channel modulators |
DE19636150A1 (de) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
WO1998028292A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperidine containing compounds |
WO1999024065A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | COMPOUNDS INHIBITING CD4-gp120 INTERACTION AND USES THEREOF |
JP3794469B2 (ja) | 1998-03-26 | 2006-07-05 | 塩野義製薬株式会社 | 抗ウイルス作用を有するインドール誘導体 |
DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
WO2000000201A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | BICYCLIC sPLA2 INHIBITORS |
US6410540B1 (en) | 1998-08-28 | 2002-06-25 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-αkinase |
GB9905010D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ATE376547T1 (de) | 1999-05-21 | 2007-11-15 | Scios Inc | Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren |
US6469006B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
US20020061892A1 (en) | 2000-02-22 | 2002-05-23 | Tao Wang | Antiviral azaindole derivatives |
US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
ATE304853T1 (de) | 2000-07-10 | 2005-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin- derivaten |
US6573262B2 (en) | 2000-07-10 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Sqibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20030207910A1 (en) | 2001-02-02 | 2003-11-06 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
PT1363705E (pt) | 2001-02-02 | 2012-08-17 | Bristol Myers Squibb Co | Composição e actividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídos |
US6825201B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
US6667378B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-12-23 | L'oreal, S.A. | Reshapable hair styling composition comprising heterogeneous (meth)acrylic copolymer particles |
JP2005511616A (ja) | 2001-11-09 | 2005-04-28 | サイオス インク. | 嚢胞性繊維症を治療する方法 |
US20030236277A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
AU2003215469A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Procyon Biopharma Inc. | Pyridoxal-5-phosphate derivatives as hiv integrase inhibitors |
US7037913B2 (en) | 2002-05-01 | 2006-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives |
US7348337B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
US20040063744A1 (en) | 2002-05-28 | 2004-04-01 | Tao Wang | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
AU2003273608A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Viral envelope mediated fusion assay |
US6900206B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives |
US20040063746A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-04-01 | Alicia Regueiro-Ren | Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives |
MXPA06001762A (es) | 2003-08-14 | 2006-05-12 | Pfizer | Derivados de piperazina. |
US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
US20050215543A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Pin-Fang Lin | Methods of treating HIV infection |
US20050215544A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Pin-Fang Lin | Methods of treating HIV infection |
US7776863B2 (en) | 2004-03-24 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating HIV infection |
US7449476B2 (en) | 2004-05-26 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydrocarboline antiviral agents |
US7087610B2 (en) | 2004-06-03 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole antiviral agents |
WO2005121094A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Limited | Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents |
US20060100209A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US7183284B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents |
US7396830B2 (en) | 2005-10-04 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazine amidines as antiviral agents |
US7501419B2 (en) | 2006-04-25 | 2009-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
US7572810B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene piperidine derivatives as antiviral agents |
US7504399B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
-
2007
- 2007-04-10 US US11/733,283 patent/US7807671B2/en active Active
- 2007-04-16 EP EP07760706.7A patent/EP2010525B1/en active Active
- 2007-04-16 JP JP2009507893A patent/JP5214590B2/ja active Active
- 2007-04-16 NZ NZ571995A patent/NZ571995A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-16 MX MX2008013265A patent/MX2008013265A/es active IP Right Grant
- 2007-04-16 EA EA200802203A patent/EA014957B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-16 CA CA2650382A patent/CA2650382C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-16 KR KR1020087028634A patent/KR101450349B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-16 BR BRPI0710919-9A patent/BRPI0710919A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-16 ES ES07760706T patent/ES2432758T3/es active Active
- 2007-04-16 AU AU2007242989A patent/AU2007242989B2/en not_active Ceased
- 2007-04-16 WO PCT/US2007/066700 patent/WO2007127635A2/en active Application Filing
- 2007-04-25 AR ARP070101807A patent/AR060658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-25 TW TW096114657A patent/TWI394754B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-04-25 PE PE2007000513A patent/PE20080318A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-23 US US11/877,001 patent/US7807676B2/en active Active
-
2008
- 2008-10-05 IL IL194540A patent/IL194540A/en active IP Right Grant
- 2008-10-10 NO NO20084257A patent/NO341412B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3135794A (en) * | 1959-09-25 | 1964-06-02 | Sterling Drug Inc | 1-(n, n-dibenzylamino)-2-[n'-(halo-loweralkanoyl)-n'-(substituted)]-loweralkylenediamines |
WO1999067237A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
WO2005004801A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic n-substituted piperazine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5214590B2 (ja) | 2013-06-19 |
IL194540A0 (en) | 2009-08-03 |
NZ571995A (en) | 2011-11-25 |
PE20080318A1 (es) | 2008-04-10 |
CA2650382C (en) | 2014-05-27 |
US20080139572A1 (en) | 2008-06-12 |
AU2007242989A1 (en) | 2007-11-08 |
AR060658A1 (es) | 2008-07-02 |
EA200802203A1 (ru) | 2009-04-28 |
AU2007242989B2 (en) | 2012-06-28 |
BRPI0710919A2 (pt) | 2012-06-26 |
WO2007127635A3 (en) | 2008-03-13 |
KR101450349B1 (ko) | 2014-10-14 |
TW200811174A (en) | 2008-03-01 |
US20070249579A1 (en) | 2007-10-25 |
JP2009535352A (ja) | 2009-10-01 |
ES2432758T3 (es) | 2013-12-05 |
EP2010525B1 (en) | 2013-08-28 |
KR20090005393A (ko) | 2009-01-13 |
CA2650382A1 (en) | 2007-11-08 |
MX2008013265A (es) | 2008-10-27 |
EP2010525A2 (en) | 2009-01-07 |
US7807671B2 (en) | 2010-10-05 |
US7807676B2 (en) | 2010-10-05 |
NO20084257L (no) | 2008-11-19 |
IL194540A (en) | 2015-03-31 |
TWI394754B (zh) | 2013-05-01 |
EA014957B1 (ru) | 2011-04-29 |
WO2007127635A2 (en) | 2007-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341412B1 (no) | Diketo-piperazin- og –piperidinderivater, farmasøytiske blandinger omfattende slike, slike blandinger omfattende ytterligere anti-HIV midler og slike blandinger for behandling av sykdom | |
AU2003301958B2 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides | |
JP5433690B2 (ja) | 抗−hiv薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン | |
US7902204B2 (en) | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents | |
JP5433691B2 (ja) | Hiv結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体 | |
CN101432278B (zh) | 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物 | |
JP2016515580A (ja) | Hiv結合阻害剤としての2−ケトアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO. 5) LIMITED, GB |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |