BRPI0923051B1 - Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende - Google Patents

Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende Download PDF

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alkylene
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phenyl
cycloalkyl
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Sara Frattini
Riccardo Giovanni
Christoph Hoenke
Patrick Tielmann
Stefan Scheuerer
Silke (Marie Katrin) Hobbier
Heiner Ebel
Thomas Trieselmann
Frank Buettner
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Abstract

PIRIMIDIN-4-CARBOXAMIDAS CÍCLICAS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE CCR2 PARA O TRATAMENTO DE INFLAMAÇÃO, ASMA E COPD. A presente invenção refere-se aos novos antagonista para CCR2 (receptor 2 de quimiocina CC) e seu uso para fornecer medicamentos para tratar condições e doenças, especialmente doenças pulmonares como asma e COPD. (I) Em que A é selecionado dentre uma ligação simples, =CH-, -CH2-, -O-, -S-, e -NH-; em que n é 1, 2 ou 3; em que Z é C ou N, as outras variáveis são como definidas nas reivindicações, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos novos antagonistas para CCR2 (receptor 2 de quimiocina CC) e seu uso para fornecer medicamentos para tratar condições e doenças onde ativação de CCR2 representa um papel causativo, especialmente doenças pulmonares como asma e COPD, doença neurológica, especialmente doenças de dor, doenças relacionadas imunes, especialmente diabetes melito incluindo nefropatia diabética, e doenças cardiovasculares, especialmente doença aterosclerótica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As quimiocinas são uma família de citocinas pequenas, pró-inflamatórias, com atividades quimiotáticas potentes. Quimiocinas são citocinas quimiotáticas que são liberadas por uma ampla variedade de células para atrair várias células, tais como monócitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos para os sítios de inflamação.
[003] Receptores de quimiocina, tais como CCR2 ou CCR5, foram implicados como sendo mediadores importantes de distúrbios e doenças inflamatórios e imunorreguladores como também patologias au- toimunes tais como artrite reumatoide e aterosclerose. Consequentemente, agentes que modulam os receptores de quimiocina tais como o receptor CCR2 e CCR5 seriam úteis em tais distúrbios e doenças.
[004] Em particular, é amplamente aceito que numerosas condições e doenças envolvam processos inflamatórios. Tais inflamações são criticamente desencadeadas e/ou promovidas pela atividade dos macrófagos, que são formados por diferenciação fora os monócitos. Foi ainda descoberto que os monócitos são caracterizados, por exem- plo, por uma expressão alta de CCR2 resistente à membrana, enquanto que a expressão de CCR2 em macrófagos é mais baixa. CCR2 é um regulador crítico do tráfego de monócitos que pode ser descrito como o movimento dos monócitos em direção a uma inflamação ao longo de um gradiente de proteínas quimioatrativas para os monócitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4).
[005]
[006] Portanto para reduzir a inflamação induzida por macrófa-gos, seria desejável bloquear o CCR2 dos monócitos por um antagonista, de modo que os monócitos pudessem ser menos desencadeados para moverem-se em direção a uma área de inflamação para conversão em macrófagos.
[007] Com base no supracitado, há uma necessidade em forne cer antagonistas efetivos para CCR2, que sejam farmacologicamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[008] Foi agora descoberto que tais inibidores de CCR2 efetivos podem ser fornecidos pelos compostos de acordo com a fórmula geral (I),
Figure img0001
[009] em que R1 é -L1-R7,
[010] em que L1 é um ligador selecionado de uma ligação ou um grupo selecionado de -C1-C2-alquileno, e -C1-C2-alquenileno que opci-onalmente compreende um ou mais grupos selecionados de -O-, - C(O)-, e -NH- na cadeia e sendo opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6-alquila, e -CN,
[011] em que R7 é um anel selecionado dentre -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C5-C10-arila, e -C5-C10-heteroarila,
[012] em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -CF3, -O-CF3, -CN, e -halogênio, ou em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C6-alquila, -O-C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5- C10-heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C1-C6-alquenila, e -C1-C6-alquinila, opcionalmente sendo ainda substituído por um ou mais grupos selecionados de -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, -O- C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, halogênio, e =O,
[013] ou em que o anel R7 é opcionalmente ainda bivalentemente substituído em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado por um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C6- alquileno, -C2-C6-alquenileno e -C4-C6-alquinileno, em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, o grupo bivalente sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -OH, - NH2, -C1-C3-alquila, -O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, halogênio, e =O;
[014] R2 é selecionado dentre -H, -halogênio, -CN, -O-C1-C4-alquila, -Ci-C4-alquila, -CH=CH2, -C^CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H, e - OCFH2;
[015] R3 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, -OCH3, e -CN;
[016] R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, -Ci-C6-alquila, -NH2, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8- heterociclila, -C5-Ci0-arila, -C5-Ci0-heteroarila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H e -Ci-C6- alquila,
[017] em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons ou –H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -halogênio, -OH, -CF3, -CN, -Ci-C6- alquila, -O-Ci-C6-alquila, -O-C3-C8-cicloalquila, -O-C3-C8-heterociclila, - O-C5-C10-arila, -O-C5-C10-heteroarila, -C0-C6-alquileno-CN, -C0-C4- alquileno-O-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno-O-C3-C8-cicloalquila, -C0- C4-alquileno-O-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-O-C5-C10-arila, -C0- C4-alquileno-O-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-C0-C4-alquil- N(R9,R9’), -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-N(R11,R11’), -C0-C4- alquilen-N(R12)-Q-N(R13,R13’), -C0-C4-alquilen-R14, -C0-C4-alquileno-Q- C1-C6-alquila, -C0-C4-alquileno-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno- Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-O-Q-N(R15,R15’), e -C0-C4-alquileno-N(R16)-Q-O-(R17)
[018] em que Q é selecionado dentre -C(O)- e -SO2-
[019] em que R12, R16, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6-cicloalquila,
[020] em que R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’ são independentemente selecionados dentre -H e -C1-C6-alquila, e -C3-C6- cicloalquila,
[021] ou em que R9 e R9’, R11 e R11’, R13 e R13’, R15 e R15’, juntos formam um grupo -C2-C6-alquileno, preferivelmente um grupo -C5-C6- alquileno,
[022] em que R14 e R17 são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8- cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que a dita -C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende nitrogênio e/ou -SO2- no anel, e em que R14 e R17 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -halogênio, -C1-C4- alquila, =O, e -SO2-C1-C4-alquila,
[023] ou em que R4 e/ou R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18,
[024] em que L2 é selecionado dentre -NH-, e -N(C1-C4-alquil)-,
[025] em que R18 é selecionado dentre -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila,
[026] em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1- C4-alquila, -C1-C6-alquila, -NH-C(O)-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)- C(O)-C1-C6-alquila, -C(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, -NH- S(O)2-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)-S(O)2-C1-C6-alquila, e -C(O)-O-C1- C6-alquila,
[027] e em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda substituídos por espiro-C3-C8-cicloalquila ou espiro-C3-C8-heterociclila de modo que juntos com R4, R5 e/ou R18 um espirociclo é formado, em que a dita espiro-C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende um ou mais grupos selecionados dentre nitrogênio, -C(O)-, -SO2-, e -N(SO2-C1-C4- alquil)- no anel,
[028] ou em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalen-temente substituídos por um ou mais grupos formadores de anel espi- rocíclico ou anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, -C2-C6- alquenileno, e -C4-C6-alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroáto- mos selecionados dentre N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel selecionados dentre -OH, -NH2, -C1-C3- alquila, O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, e halogênio;
[029] R6 é selecionado dentre -H, -C1-C4-alquila, -OH, -O-C1-C4- alquila, -halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3;
[030] A é selecionado dentre uma ligação simples, =CH-, -CH2-, -O-, -S-, e -NH-;
[031] n é 1, 2 ou 3;
[032] Z é C ou N,
[033] como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis, como também na forma de seus solvatos e/ou hidratos.
[034] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R1 é -L1-R7,
[035] com L1 sendo um ligador selecionado de uma ligação ou um grupo selecionado dentre -C1-C2-alquileno, e -C1-C2-alquenileno opcionalmente compreendendo um ou mais grupos selecionados dentre -O-, -C(O)-, e, -NH- na cadeia e opcionalmente sendo substituído por um grupo selecionado dentre -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6- alquila, e -CN,
[036] em que R7 é um anel selecionado dentre -C3-C8-cicloalquila,-C5-C10-arila, -C3-C8-heterociclila compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N, e O, e -C5-C10-heteroarila compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N, e O,
[037] em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -CF3, -O-CF3, -CN, e -halogênio,
[038] ou em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C6-alquila, -O-C1-C6-alquila, - C5-C10-arila, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C1-C6-alquenila, e -C1-C6-alquinila, opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, -O-C1-C6-alquila, -CN, - CF3, -OCF3, halogênio, e =O,
[039] ou em que o anel R7 é opcionalmente ainda bivalentemente substituído por um ou mais grupos formadores de anel anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, -C2-C6-alquenileno e -C4-C6- alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, e O, em que o grupo bivalente é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, -O-C1-C6- alquila, -CN, -CF3, -OCF3, halogênio, e =O.
[040] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’ R12, R13, R13’, R14, R15, R15’ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R1 é -L1-R7,
[041] em que L1 é um ligador selecionado dentre uma ligação, metileno, etileno, metenileno, e etenileno,
[042] em que L1, se diferente de uma ligação, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre metila, e etila,
[043] em que R7 é um anel selecionado dentre ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, oxepanila, fenila, piri- dila, e furanila,
[044] em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -F, -Cl, -metila, -etila, -propila, -i- propila, -ciclopropila, -t-butila, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metila, -furanila e -fenila, em que a dita furanila e a dita fenila são opcionalmente de maneira independente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C6-alquila, ou halogênio, -OCH3, -CF3, e -OCF3.
[045] ou em que R7 é bivalentemente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre
Figure img0002
[046] em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado.
[047] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’ R12, R13, R13’, R14, R15, R15’ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R1 é -L1-R7,
[048] e em que L1 é um ligador selecionado dentre uma ligação, metileno, etileno, metenileno, e etenileno e em que L1 é opcionalmente substituído com um ou mais de metila ou etila
[049] e em que L1 opcionalmente compreende um ou mais átomos -O-.
[050] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’ R12, R13, R13’, R14, R15, R15’ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R1 é selecionado dentre
Figure img0003
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
[051] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com venção são os compostos com R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R2 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, -butila, -i- butila, -t-butila, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2, -C=CH, e -OCH3, mais preferido dentre H, -metila, -etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, e - OCH3.
[052] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a in venção são os compostos com R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q,e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R2 é selecionado dentre -H, -Metila, -Etila, -Br, e -OCH3.
[053] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R3 é selecionado dentre -H, e -metila.
[054] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a in venção são os compostos com R1, R2, R3, R6, R7, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, -i-propila, -amino, - pirrolidinila, -piperidinila, -morfolinila, -azepanila, -oxazepanila, - piperazinila, -azetidinila, -tetra-hidropiranila, -ciclopentila, -ciclo-hexila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H e -C1-C6-alquila,
[055] em que R4 e R5 são opcionalmente de maneira independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -fluoro, - metila, -etila, propila, -i-propila, -butila, -i-butila, -t-butila, -hidróxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)- C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)- SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, - N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2- C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2- N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2- NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2- N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH- CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)- NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, - CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2,-N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenila, - piridin-4-ila, -CH2-3-metil-oxetan-3-ila, -O-1,2-difluoro-fen-5-ila, -O- piridin-2-ila, -pirrolidino-2-ona-1-ila, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ila, -3- metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila,
Figure img0007
[056] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R4 e R5 são independen-temente selecionados dentre um par de elétrons, -H, -amino, -piperidinila, -tetra-hidropiranila, e -pirrolidinila,
[057] em que R4 e R5 são opcionalmente de maneira independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -fluoro, - CF3, -hidróxi, -O-CH3, -OCF3, -CN, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, - N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2- C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, - N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2- C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, - CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2- N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2- NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)- NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, - N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)- NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)- C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2- C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2,-N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -piridin-4-ila, -CH2-3-metil-oxetan-3-ila, -O-1,2-difluoro-fen-5- ila, -O-piridin-2-ila, -pirrolidino-2-ona-1-ila, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4- ila, -3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila,
Figure img0008
[058] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, A, L1, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R4 e R5 são independentemente um grupo da estrutura -L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH-, -N(CH3)- e -N(C2H5)-,
[059] em que R18 é selecionado dentre -tetra-hidropiranila, -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila, -ciclo-hexila, -ciclo-heptila, -ciclo- octila, -pirrolidinila, -piperidinila, -piperazinila, -morfolinila, -cromanila, - octa-hidro-pirano-pirrolila, -octa-hidro-pirano-piridinila, -octa-hidro-pirano-oxazinila, -oxaespirodecanila, e -tetra-hidro-naftiridinila,
[060] em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, - NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2- CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, e -C(O)-O-C2H5.
[061] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais gru-pos selecionados dentre
Figure img0009
[062] em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel, de modo que anéis espirocíclicos ou anelados são formados.
[063] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R4 é selecionado dentre
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
[064] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a in-venção são os compostos com R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8’, R9,R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18,A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R5 é selecionado dentre um par de elétrons, -H, e -C(O)-NH2.
[065] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que R6 é selecionado dentre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3, e - OCF3, e mais preferido em que R6 é selecionado dentre H, e -O-CH3, e o mais preferido em que R6 é -H.
[066] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, L1, L2, Z, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que A é selecionado dentre uma ligação simples, =CH-, -CH2, -O-, e -NH-, e mais preferido em que A é selecionado dentre -O- e -NH-, e o mais preferido em que A é -NH-.
[067] Compostos preferidos da fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos com R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R9’, R10, R11, R11’, R12, R13, R13’, R14, R15, R15’, R16, R17, R18, A, L1, L2, Q, e n como aqui antes ou abaixo definidos, em que Z é selecionado dentre C, e N, e mais preferido em que Z é o C.
[068] Todas as modalidades acima sob fórmula (I) têm que ser entendidas para opcionalmente estar presente na forma de seus isô- meros ópticos individuais, misturas de seus isômeros ópticos individu- ais, ou racematos, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis, como também na forma de seus solvatos e/ou hidratos.
DEFINIÇÕES
[069] A menos que do contrário declarado, todos os substituintes são independentes um do outro. Se por exemplo pudesse haver uma pluralidade de grupos C1-C6-alquila como substituintes em um grupo, no caso de três substituintes C1-C6-alquila, um poderia representar metila, um n-propila e um terc-butila.
[070] Dentro do escopo deste pedido de patente, na definição dos possíveis substituintes, estes podem também ser representados na forma de uma fórmula estrutural. Um asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte é para ser entendido como sendo o ponto de ligação ao resto da molécula.
[071] Além disso, o átomo do substituinte que segue o ponto de ligação é referido como o átomo na posição número 1. Desse modo, por exemplo, os grupos N-piperidinila (Piperidina-A), 4-piperidinila (Pi- peridina-B), 2-tolila (Tolila-C), 3-tolila (Tolila-D), e 4-tolila (Tolila-E) são mostrados como segue:
Figure img0015
[072] Se não houver nenhum asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte, cada átomo de hidrogênio pode ser removido do subs- tituinte e a valência desse modo liberada pode agir como um sítio de ligação ao resto de uma molécula. Desse modo, por exemplo, (Tolila- F) pode representar 2-tolila, 3-tolila, 4-tolila, e benzila
Figure img0016
[073] Pelo termo "cadeia de C1-C6-carbono ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada" é significado uma cadeia de áto- mos de carbono que são constituídos por seis átomos de carbono dis-postos seguidos e que pode opcionalmente ainda compreender ramifi-cações ou um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S. A dita cadeia de carbono pode ser saturada ou insaturada compreendendo ligações duplas ou triplas.
[074] Pelo termo "C1-C6-alquila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquila ramificada e não ramifi-cada com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-C4-alquila" é sig-nificado grupos alquila ramificada e não ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos para grupos alquila com 1-6 átomos de carbono incluem: metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila ou hexila. Opcionalmente as abreviações Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. podem também ser usadas para os grupos supracitados. A menos que do contrário declarado, as definições propila, butila, pentila e hexila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propila inclui n-propila e iso-propila, butila inclui iso-butila, sec-butila e terc-butila etc.
[075] Pelo termo "C1-C8-alquileno" (incluindo aqueles que são partes de outros grupos) é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 1 a 8 átomos de carbono. Pelo termo "C2-C8- alquileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 2 a 8 átomos de carbono. Pelo termo "C2-C6-alquileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 2 a 6 átomos de carbono. Pelo termo "C1-C4-alquileno" é significado grupos alquile- no ramificado e não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Pelo termo "C1-C2-alquileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 1 a 2 átomos de carbono. Pelo termo "C0-C4-alquileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 0 a 4 átomos de carbono, desse modo também uma ligação simples é abrangida. Pelo termo "C1-C3-alquileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos para C1-C8-alquileno incluem: metileno, etileno, propileno, 1- metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno, heptileno ou octileno. A menos que do contrário declarado, as definições propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno e octileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila também inclui 1- metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2- dimetiletileno.
[076] Se a cadeia de carbono for para ser substituída por um grupo que junto com um ou dois átomos de carbono da cadeia de al- quileno forma um anel carbocíclico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, este inclui os exemplos seguintes dos anéis:
Figure img0017
[077] Pelo termo "C2-C6-alquenila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquenila ramificada e não ramificada com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-C4- alquenila" é significado grupos alquenila ramificada e não ramificada com 2 a 4 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos para C2-C6-alquenilas incluem: etenila ou vinila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila. A menos que do contrário declarado, as definições propenila, butenila, pentenila e hexenila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propenila inclui 1-propenila e 2-propenila, butenila inclui 1-, 2- e 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila etc.
[078] Pelo termo "metenileno" é significado um grupo com 1 átomo de carbono, contanto que seja ligado por uma ligação simples co- mo também no outro lado por uma ligação dupla:
Figure img0018
[079] Pelo termo "C2-C8-alquenileno" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquenileno ramificado e não ramificado com 2 a 8 átomos de carbono e pelo termo "C2-C6- alquenileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 2 a 6 átomos de carbono. Pelo termo "C1-C2-alquenileno" é signi-ficado grupos alquenileno com 1 a 2 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla, enquanto que pelo termo "C1-alquenileno" é significado "metenileno". Exemplos para C2-C8- alquenilenos incluem: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, buteni- leno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2- dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno, heptenileno ou octenileno. A menos que do contrário declarado, as definições propeni- leno, butenileno, pentenileno e hexenileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propenila também inclui 1- metiletenileno e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.
[080] Pelo termo "C2-C6-alquinila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquinila ramificada e não ramificada com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-C4-alquinila" é significado grupos alquinila ramificada e não ramificada com 2 a 4 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tripla. Exemplos para C2-C6-alquinilas incluem: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila. A menos que do contrário declarado, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo por exemplo propinila inclui 1-propinila e 2-propinila, butinila inclui 1-, 2-, e 3-butinila, 1-metil-1-propinila, 1-metil-2-propinila etc.
[081] Pelo termo "C2-C8-alquinileno" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquinileno ramificado e não ramificado com 2 a 8 átomos de carbono e pelo termo "C2-C6- alquinileno" é significado grupos alquileno ramificado e não ramificado com 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de C2-C8-alquinilenos incluem: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno, heptinileno ou octinileno. A menos que do contrário declarado, as definições propinileno, butinileno, penti- nileno e hexinileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo por exemplo propinila também inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
[082] Pelo termo "anel" é significado carbociclo que pode ser saturado, insaturado ou aromático e que opcionalmente pode compreender um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[083] Pelo termo "-C3-C8-heterociclila" é significado anéis hetero-cíclicos saturados ou insaturados de três, quatro, cinco, seis, ou sete membros, que podem conter um, dois, ou três heteroátomos, selecio-nados dentre oxigênio, enxofre, e nitrogênio, enquanto o anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou através de um átomo de nitrogênio, se houver um. Pelo termo "-C5-C8-heterociclila" é significado anéis heterocíclicos saturados ou insaturados de cinco, seis, ou sete membros, que podem conter um, dois, ou três heteroá- tomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre, e nitrogênio, enquanto o anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou através de um átomo de nitrogênio, se houver um. Exemplos incluem:
Figure img0019
[084] A menos que do contrário mencionado, um anel heterocícli- co (ou "heterociclo") pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos incluem:
Figure img0020
[085] Pelo termo "C3-C8-cicloalquila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos alquila cíclica com 3 a 8 átomos de carbono. Igualmente, pelo termo "C3-C6-cicloalquila" é signi-ficado grupos alquila cíclica com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de C3-C8-cicloalquilas incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila ou ciclooctila. A menos que do contrário declarado, os grupos alquila cíclica podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, isopropila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo, e iodo.
[086] Pelo termo "arila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado sistemas de anel aromático. Pelo termo "C5- C10-arila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é signifi-cado sistemas de anel aromático com 5 a 10 átomos de carbono. Pre-feridos são grupos "C6-C10-arila" enquanto que anéis aromáticos são significados com 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem: fenila ou naftila. Também preferidos são grupos "C5-C6-arila" enquanto que anéis aromáticos são significados com 5 a 6 átomos de carbono a menos que do contrário declarado, os sistemas de anel aromático podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
[087] Pelo termo "C5-C10-heteroarila" (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) é significado grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou 5-10 membros, anéis de heteroarila bicí- clica que podem conter um, dois, ou três heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre, e nitrogênio, e contêm tantas ligações duplas conjugadas que um sistema aromático é formado. Os seguintes são exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis ou no-ve membros:
Figure img0021
[088] Preferidos são grupos "C5-C6-heteroarila" enquanto que anéis aromáticos são significados grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros. A menos que do contrário declarado, estas heteroarilas podem ser substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, isopropila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo, e iodo.
[089] Quando uns grupos combinados genéricos forem usados,por exemplo -X-C1-C4-alquila- com X sendo um grupo funcional tal como -CO-, -NH-, -C(OH)- e outros, o grupo funcional X pode estar localizado em qualquer uma das extremidades da cadeia de -C1-C4-alquila.
[090] Pelo termo "espiro-C3-C8-cicloalquila" (espiro) são significados anéis espirocíclicos de 3-8 membros, enquanto o anel é ligado à molécula através de um átomo de carbono. Pelo termo "espiro-C3-C8- heterociclila" (espiro) são significados anéis espirocíclicos de 3-8 membros que podem conter um, dois, ou três heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre, e nitrogênio, enquanto o anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou através de um átomo de nitrogênio, se houver um.
[091] A menos que do contrário mencionado, para um anel espi-rocíclico pode ser proporcionado um grupo oxo, metila, ou etila. Exemplos incluem:
Figure img0022
[092] "Halogênio" dentro do escopo da presente invenção denota flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que do contrário declarado, flúor, cloro e bromo como halogênio são considerados preferidos.
[093] "Ligador" dentro do escopo da presente invenção denomina um grupo bivalente ou uma ligação.
[094] Os grupos e resíduos listados acima podem ser combina dos para formar estruturas mais complexas compostas de cadeias e anéis de carbono ou outros.
[095] Compostos da fórmula geral (I) podem ter grupos ácidos, principalmente grupos carboxila, e/ou grupos básicos tais como por exemplo funções amino. Compostos da fórmula geral (I) podem ocorrer, portanto, como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizáveis tais como ácido clorídrico, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico, ácido sulfônico ou ácidos orgânicos (tais como por exemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com bases farmaceuticamente utilizáveis tais como hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino ou alcalino terroso, hidróxidos de zinco ou amônio ou aminas orgânicas tais como por exemplo dietilamina, trietilamina, trietanolamina inter alia.
[096] Como mencionado anteriormente, os compostos da formula (I) podem ser convertido nos sais dos mesmos, particularmente para o uso farmacêutico, nos sais fisiológica e farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Estes sais podem ser por um lado na forma do sais de adição de ácido fisiológica e farmacologicamente aceitáveis dos com-postos da fórmula (I) com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, se R for hidrogênio, o composto da fórmula (I) pode também ser convertido através de reação com bases inorgânicas em sais fisiológica e farmacologicamente aceitáveis com cátions de metal alcalino ou alcalino terroso como contraíon. Os sais de adição de ácido podem ser preparados por exemplo usando ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartá- rico ou ácido maleico. É também possível usar misturas dos ácidos supracitados. Os sais de metal alcalino e alcalino terroso do composto da fórmula (I) são preferivelmente preparados usando os hidróxidos e hidretos de metal alcalino e alcalino terroso dos mesmos dos quais os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos terrosos, particularmente de sódio e potássio, são preferidos e hidróxido de sódio e potássio são particularmente preferidos.
[097] Se desejado, os compostos da fórmula geral (I) podem ser convertidos nos sais dos mesmos, particularmente, para uso farma-cêutico, nos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis com um ácido inorgânico ou orgânico. Ácidos adequados incluem por exemplo ácido succínico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido fumá- rico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico. É também possível usar misturas dos supracitados ácidos.
[098] A invenção diz respeito aos compostos em questão, opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, na forma dos tautômeros como também na forma das bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tais como por exemplo sais de adição de ácido com ácidos hidroálicos - por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico ou ácidos orgânicos - tais como por exemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
[099] Os compostos de acordo com a invenção podem opcional mente ocorrer como racematos, mas eles podem também ser obtidos como enantiômeros / diastereômeros puros.
[0100] A invenção diz respeito aos compostos em questão, opcio nalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, na forma dos tautômeros como também na forma das bases livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tais como por exemplo sais de adição de ácido com ácidos hidroálicos - por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico ou ácidos orgânicos - tais como por exemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
[0101] Os compostos de acordo com a fórmula (I) de acordo com a invenção têm os significados anteriores enquanto que em particular as modalidades preferidas definidas por R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9’, R10, R11, R11’ R12, R13, R13’, R14, R15, R15’ R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q, e n em cada caso são independentemente selecionadas umas das outras.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
[0102] As substâncias exemplares acima foram testadas para ligara CCR2 usando um ensaio de ligação como esboçado aqui abaixo:
CULTURA DE CÉLULA:
[0103] Células THP-1 (células de leucemia monocítica aguda humana) foram cultivadas sob condições padronizadas a 37°C e 5% de CO2 em uma incubadora umedecida. As células THP-1 foram cultivadas em meio RPMI 1640 (Gibco 21875) contendo 1% de MEM-NEAA (Gibso 11140), 2 mM de L-glutamina, 1,5 g/l de bicarbonato de sódio, 4,5 g/l de glicose, 10 mM de HEPES e 1,0 mM de piruvato de sódio, 90%; 10% soro de bezerro fetal (FCS Gibco 10500-064).
[0104] As membranas foram preparadas de células THP-1. As células THP-1 foram centrifugadas a 300xg a 4°C por 10 min. A pelota de célula foi ressuspensa em Solução Salina de Tampão de Fosfato (PBS, incluindo 10 μM de Pefabloc e uma mistura de inibidor de protease ‘completo’, Boehringer Mannheim (1 tablete / 50 ml)), para uma concentração de 80 células/ml. A preparação da membrana foi executada rompendo as células através de decomposição de nitrogênio (em 5 MPa (50 bars), por 1h) em uma "Bomba de Nitrogênio" (Parr Instrument). Os restos celulares foram removidos através de centrifugação (800xg a 4°C, 1 min). O sobrenadante foi centrifugado a 80000xg, 4°C por 30 min para sedimentar as membranas das células. Usualmente 50 mg de proteína (ensaio de Bradford) foram rendidos de 1x10E9 células. As membranas foram ressuspensas em 25 mM de HEPES, 25 mM de MgCl2, 1 mM de CaCl2, 10% de Glicerina para armazenamento em alíquotas a -80°C em 25 mM de HEPES, 25 mM de MgCl2, 1 mM de CaCl2, 10% de Glicerina e armazenadas a -80°C.
MEMBRANA DE ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR:
[0105] Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, Matéria-prima: 2200 Ci/mmol solucionada em 2000 μl de tampão de ensaio, armazenada a - 20°C. Membrana de THP-1 foi ajustada com 25 mM de HEPES, pH 7,2; 5 mM de MgCl2; 0,5 mM de CaCl2; 0,2% de tampão de ensaio de BSA para uma concentração de 2,5 μg/15 μl. Contas de Amersham Biosciences PVT-WGA (RPNQ0001) foram ajustadas com tampão de ensaio a uma concentração de 0,24 mg/30 μl. Para preparação da suspensão de membrana-conta, as membranas e as contas foram incubadas por 30 min em TA sob rotação (60 rpm) com uma razão de 1:2. Compostos de teste dissolvidos em 100% de DMSO a uma concentração de 10 mM e é ainda diluído com 100% de DMSO a 1 mm. Todas as diluições adicionais do composto foram obtidas com tampão de ensaio, 1% de DMSO final. Compostos, suspensão de membrana-conta e [125I]MCP-1 (ca. 25000 cpm/10 μl) foram incubados. Radioatividade ligada foi determinada através de contracintilação após 8h. Determinação da afinidade dos compostos de teste (constante de dissociação hKi) é calculada por ajuste iterativo dos dados experimentais usando o programa o "easy sys" que é com base em lei de ação de massa (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142).
[0106] Todos os exemplos acima referidos foram observados ter uma atividade neste ensaio de 10 μM ou menos.
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[0107] Com base na habilidade das substâncias descritas pela fórmula (I) de ligar efetivamente a CCR2 uma faixa de aplicações tera-pêuticas pode ser visada. A presente invenção fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença relacionada a MCP-1, em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente, como conhecido na técnica ou como descrito aqui, usando pelo menos um antagonista de CCR2 da presente invenção. A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença relacionada a MCP-1, em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente incluindo, mas não limitado a, pelo menos uma de doença maligna, doença metabólica, uma doença imune ou relacionada inflamatória, uma doença cardiovascular, uma doença infecciosa, ou uma doença neurológica. Tais condições são selecionadas de, mas não limitadas a, doenças ou condições mediadas por adesão celular e/ou angiogênese. Tais doenças ou condições incluem um distúrbio ou doença imune, um distúrbio ou doença cardiovascular, um distúrbio e/ou doença infecciosa, maligna, e/ou neurológica, ou outras condições relacionadas a MCP-1 conhecidas ou especificadas. Em particular, os antagonistas de CCR2 são úteis para o tratamento de doenças que envolvem inflamação tal como COPD, angiogênese tal como doença do olho e doença neoplás- tica, remodelagem de tecido tal como restenose, e proliferação de cer- tos tipos de células particularmente carcinomas de células epiteliais e escamosas. Indicações particulares incluem o uso no tratamento de aterosclerose, restenose, metástase de câncer, artrite reumatoide, re- tinopatia diabética e degeneração macular. Os antagonistas podem também ser úteis no tratamento de várias doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática, nefropatia diabética, hepatite, e cirrose. Desse modo, a presente invenção fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença relacionada a CCR2, em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente, como conhecido na técnica ou como descrito aqui, usando pelo menos um antagonista de CCR2 da presente invenção. Indicações particulares são debatidas abaixo:
DOENÇAS PULMONARES
[0108] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença maligna em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos um de: pneumonia; abscesso pulmonar; doenças pulmonares ocupa- cionais causadas por agentes na forma de pós, gases, ou névoas; asma, bronquiolite fibrosa obliterante, insuficiência respiratória, doenças de hipersensibilidade dos pulmões incluindo pneumonite de hipersen- sibilidade (alveolite alérgica extrínseca), aspergilose broncopulmonar alérgica, e reações a fármacos; síndrome de angústia respiratória adulta (ARDS), Síndrome de Goodpasture, distúrbios das vias aéreas obstrutivas crônicas (COPD), doenças pulmonares intersticiais idiopá- ticas tais como fibrose pulmonar idiopática e sarcoidose, pneumonia intersticial descamativa, pneumonia intersticial aguda, doença pulmonar intersticial associada à bronquite respiratória, bronquiolite idiopáti- ca obliterante com pneumonia organizante, pneumonite intersticial lin- focítica, granulomatose de células de Langerhans, hemosiderose pulmonar idiopática; bronquite aguda, proteinose pulmonar alveolar, bronquiectase, distúrbios pleurais, atelectase, fibrose cística, e tumores do pulmão, e embolia pulmonar.
DOENÇAS MALIGNAS
[0109] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença maligna em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), ALL de célula B, célula T ou de FAB, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células cabeludas, síndrome mielodisplástica (MDS), um linfoma, doença de Hodgkin, um linfoma maligno, linfoma de não Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorretal, carcinoma pancreático, carcinoma de células renais, câncer de mama, carcinoma nasofaríngeo, histiocitose maligna, síndrome paraneoplástica/hipercalcemia de malignidade, tumores sólidos, adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, sarcomas, melanoma maligno, particularmente melanoma metastático, hemangioma, doença metastática, ressorção óssea relacionada a câncer, óssea relacionada a câncer, e outros.
DOENÇAS RELACIONADAS IMUNES
[0110] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença relacionada imune, em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide juvenil de princípio sistêmico, artrite psoriática, es- pondilite ancilosante, úlcera gástrica, artropatias seronegativas, osteo- artrite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de antifosfolipídeo, iridocicli- te/uveíte/neurite óptica, fibrose pulmonar idiopática, vasculite sistêmi- ca/granulomatose de wegener, sarcoidose, orquite/procedimentos de reversão de vasectomia, doenças alérgicas/atópicas, asma, rinite alérgica, eczema, dermatite de contato alérgica, conjuntivite alérgica, pneumonite de hipersensibilidade, transplantes, rejeição de transplante de órgão, doença de enxerto-versus-hospedeiro, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, síndrome de sepse, sepse gram-positiva, sepse gram-negativa, sepse de cultura negativa, sepse fúngica, febre neu- tropênica, urosépse, meningococcemia, trauma/hemorragia, queimaduras, exposição à radiação de ionização, pancreatite aguda, síndro- me da angústia respiratória adulta, artrite reumatoide, hepatite induzida por álcool, patologias inflamatórias crônicas, sarcoidose, patologia de Crohn, anemia de célula Sickle, diabetes, nefrose, doenças atópi- cas, reações de hipersensibilidade, rinite alérgica, febre do feno, rinite perene, conjuntivite, endometriose, asma, urticária, anafalaxia sistêmica, dermatite, anemia perniciosa, doenças hemolíticas, trombocitope- nia, rejeição de enxerto de qualquer órgão ou tecido, rejeição de transplante renal, rejeição de transplante cardíaco, rejeição de transplante hepático, rejeição de transplante pancreático, rejeição de transplante pulmonar, rejeição de transplante de medula óssea (BMT), rejeição de aloenxerto de pele, rejeição de transplante de cartilagem, rejeição de enxerto de osso, rejeição de transplante de intestino pequeno, rejeição de implante de timo fetal, rejeição de transplante da paratiroide, rejeição de xenoenxerto de qualquer órgão ou tecido, rejeição de aloenxerto, reações de hipersensibilidade antirreceptor, doença de Grave, doença de Raynoud, diabetes insulino-resistente tipo B, asma, miastenia, citotoxicidade mediada por anticorpo, reações de hipersensibilidade do tipo IU, lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, e síndrome de alterações da pele), polineuropatia, orga- nomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, síndrome de alterações da pele, síndrome de antifosfolipídeo, pênfigo, escleroderma, doença de tecido conjuntivo misturada, doença idiopática de Addison, diabetes melito, hepatite ativa crônica, cirrose biliar primária, vitiligo, vasculite, síndrome de cardiotomia pós-MI, hipersensibilidade tipo IV, dermatite de contato, pneumonite de hipersensibilidade, rejeição de aloenxerto, granulomas devido a organismos intracelulares, sensibilidade a fármacos, metabólica/idiopática, doença de Wilason, hema- cromatose, deficiência de alfa-1-antitripsina, retinopatia diabética, tiroi- dite de hashimoto, osteoporose, avaliação do eixo hipotalâmico- pituitário-ad-renal, cirrose biliar primária, tiroidite, encefalomielite, caquexia, fibrose cística, doença pulmonar crônica neonatal, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), linfoistiocitose hematofagocítica familial, condições dermatológicas, psoríase, alopecia, síndrome nefró- tica, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, hemodiálise, uremia, toxicidade, pré-eclampsia, terapia de OKT3, terapia de anti- CD3, terapia de citocina, quimioterapia, terapia de radiação (por exemplo, incluindo mas não limitada a toastenia, anemia, caquexia, e outros), intoxicação crônica de salicilato, e outros.
DOENÇAS CARDIOVASCULARES
[0111] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença cardiovascular em uma célula, tecido, órgão, animal, ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de síndrome do atordoamento cardíaco 25, infartação do miocárdio, parada cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia, arteriosclerose, ate- rosclerose, restenose, doença ateriosclerótica diabética, hipertensão, hipertensão arterial, hipertensão renovascular, síncope, choque, sífilis do sistema cardiovascular, parada cardíaca, cor pulmonale, hipertensão pulmonar primária, arritmias cardíacas, batidas ectópicas atriais, agitação atrial, fibrilação atrial (contínua ou paroxismal), síndrome de pós-perfusão, resposta de inflamação de desvio cardiopulmonar, ta- quicardia atrial caótica ou multifocal, taquicardia de QRS estreita regular, arritmias específicas, fibrilação ventricular, arritmias do feixe de His, bloco atrioventricular, bloco de ramificação do feixe, distúrbios is- quêmicos do miocárdio, doença de artéria coronária, angina pectoris, infartação do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva dilatada, cardiomiopatia restritiva, doenças cardíaca valvulares, endo- cardite, doença pericardial, tumores cardíacos, aneurismas aórdicos e periféricos, dissecação aórtica, inflamação da aorta, oclusão da aorta abdominal e suas ramificações, distúrbios vasculares periféricos, dis- túrbios arteriais oclusivos, doença aterosclerótica periférica, tromboan- gite obliterante, distúrbios arteriais periféricos funcionais, fenômeno e doença de Raynaud, acrocianose, eritromelalgia, doenças venosas, trombose venosa, veias varicosas, fístula arteriovenosa, linfoderma, lipedema, angina instável, lesão de reperfusão, síndrome pós-bomba, lesão de isquemia-reperfusão, e outras. Um tal método pode opcio-nalmente compreender administrar uma quantidade efetiva de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um antagonista de CCR2 para uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.
DOENÇAS NEUROLÓGICAS
[0112] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença neurológica em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de: dor neuropática tal como dor na lombar, dor no quadril, dor nas pernas, neuralgia não herpética, neuralgia pós-herpética, neu- ropatia diabética, dor induzida por lesão de nervo, síndrome de deficiência imune adquirida (AIDS), dor neuropática relacionada, trauma de cabeça, lesões de nervo causadas por toxina e quimioterapia, dor de membro fantasma, esclerose múltipla, avulsões de raiz, mononeuropa- tia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, síndrome de dor talâmica, dor pós-acidente vascular cerebral, lesão do sistema nervoso central, dor pós-cirúrgica, síndrome de túnel carpal, neuralgia trigeminal, síndrome de pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor de coto, dor de movimento repetitivo, dor neuropática associada à hipe- ralgesia e alodinia, alcoolismo e outra dor induzida por fármaco; doenças neurodegenerativas, esclerose múltipla, dor de cabeça de enxaqueca, complexo AIDS-demência, doenças desmielinizante, tal como esclerose múltipla e mielite transversal aguda; distúrbios extrapirami- dais e cerebelares tais como lesões do sistema corticoespinhal; distúrbios dos gânglios basais ou distúrbios cerebelares; distúrbios de movimento hipercinético tais como coreia de Huntington e coreia senil; distúrbios de movimento induzidos por fármaco, tais como aqueles in-duzidos por fármacos que bloqueiam os receptores de dopamina de CNS; distúrbios de movimento hipocinético, tais como doença de Parkinson; Paralisia Supranuclear Progressiva; lesões estruturais do ce- rebelo; degenerações espinocerebelar, tais como ataxia espinhal, ataxia de Friedreich, degenerações corticais cerebelares, degenerações de sistemas múltiplos (Mencel, Dejerino-Thomas, Shi-Drager, e Machado-Joseph); distúrbios sistêmicos (doença de Refsum, abetalipo- protemia, ataxia, telangiectasia, e distúrbio multissistêmico mitocondri- al); distúrbios de núcleo desmielinizante, tais como esclerose múltipla, mielite transversal aguda; e distúrbios da unidade motora tais como atrofias musculares neurogênicas (degeneração de célula do corno anterior, tal como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal infantil e atrofia muscular espinhal juvenil); doença de Alzheimer; síndrome de Down na meia-idade; doença difusa de corpos de Lewy; Demência Senil do tipo de corpos de Lewy; síndrome de Wernicke- Korsakoff; alcoolismo crônico; Doença de Creutzfeldt-Jakob; panence- falite esclerosantes subagudo, doença de Hallerrorden-Spatz; e Demência pugilística, e outras.
CONDIÇÕES FIBRÓTICAS
[0113] Além das condições e doenças descritas acima, a presente invenção também fornece um método para modular ou tratar condições fibróticas de várias etiologias tais como fibrose hepática (incluindo mas não limitada à cirrose induzida por álcool, cirrose induzida por vírus, hepatite induzida por autoimunidade); fibrose pulmonar (incluindo mas não limitada a escleroderma, fibrose pulmonar idiopática); fibrose renal (incluindo mas não limitada a escleroderma, nefrite diabética, nefrite glomerular, nefrite de lúpus); fibrose dérmica (incluindo mas não limitada a escleroderma, cicatrização hipertrófica e queloide, queimadura); mielofibrose; Neurofibromatose; fibroma; fibrose intestinal; e adesões fibróticas resultantes de procedimentos cirúrgicos.
[0114] A presente invenção também fornece um método para mo dular ou tratar pelo menos um ferimento, trauma ou lesão de tecido ou condição crônica resultante ou relacionada a estes, em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de: lesão corporal ou um trauma associado à cirurgia incluindo cirurgia torácica, abdominal, craniana, ou oral; ou em que a ferida é selecionada do grupo que consiste em feridas assépticas, feridas contundidas, feridas incisas, feridas laceradas, feridas não penetrantes, feridas abertas, feridas penetrantes, feridas perfurantes, feridas puntiformes, feridas sépticas, infartações e feridas subcutâneas; ou em que a ferida é selecionada do grupo que consiste em úlceras isquêmicas, chagas de pressão, fístulas, mordidas severas, queimaduras térmicas e feridas de local doador; ou em que a ferida é uma ferida aftosa, uma ferida traumática ou uma ferida associada a herpes. Feridas de local doador são feridas que, por exemplo, ocorrem com relação à remoção do tecido duro de uma parte do corpo para outra parte do corpo, por exemplo, com relação à transplantação. As feridas resultantes de tais operações são muito dolorosas e uma cura melhorada é, portanto, muito valiosa. Fibrose de ferida é também tratável com terapia de antagonista de CCR2 como as primeiras células para invadir a área da ferida são neutrófilos seguidos por monócitos que são ativados por macrófagos. Acredita-se que os macrófagos sejam essenciais para a cura eficiente da ferida em que eles também são responsáveis pela fagocitose de organismos patogênicos e uma limpeza dos restos celulares. Além disso, eles liberam numerosos fatores envolvidos em eventos subsequentes do processo curativo. Os macrófagos atraem os fibroblastos que iniciam a produção de colágeno. Quase todos os processos de reparo de tecido incluem a formação de tecido conjuntivo prematuro, uma estimulação destes processos subsequentes melhora a cura do tecido, porém, superprodução do tecido conjuntivo e coláge- no pode conduzir a um tecido fibrótico caracterizado como não elástico e hipóxico. O antagonista de CCR2 da invenção pode ser usado em métodos para modular, tratar ou impedir tais sequelas de cura de feri- da.
OUTROS USOS TERAPÊUTICOS DE ANTAGONISTAS DE CCR2
[0115] A presente invenção também fornece um método para modular ou tratar pelo menos uma doença infecciosa em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente, incluindo, mas não limitada a, pelo menos uma de: infecção bacteriana aguda ou crônica, processos parasitários ou infecciosos agudos e crônicos, incluindo infecções bacte- rianas, virais e fúngicas, infecção de HIV, neuropatia de HIV, meningite, hepatite (A, B ou C, ou outras), artrite séptica, peritonite, pneumonia, epiglotite, e. coli 0157:h7, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombolítica, malária, febre hemorrágica de dengue, leishmaniase, lepra, síndrome de choque tóxico, miosite estreptocóci- ca, gangrena gasosa, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, pneumonia de Pneumocystis carinii, doença inflamatória pélvica, orquitelepididimita, legionela, doença de lyme, influenza a, vírus epstein-barr, síndrome hemafagocítica associada vital, encefalite vital/meningite séptica, e outros.
[0116] Qualquer método da presente invenção pode compreender administrar uma quantidade efetiva de uma composição ou composição farmacêutica compreendendo pelo menos um antagonista de CCR2 a uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente em necessidade de tal modulação, tratamento ou terapia.
[0117] Além de ser útil para o tratamento humano, estes compostos são também úteis para tratamento veterinário de animais de com-panhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e outros.
COMBINAÇÕES
[0118] Os compostos da fórmula I podem ser usados por eles mesmos ou junto com outras substâncias ativas da fórmula I de acordo com a invenção. Se desejado, os compostos da fórmula I podem também ser usados em combinação com outras substâncias farmacologi- camente ativas. É preferível usar para este propósito substâncias ati- vas selecionadas por exemplo dentre betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de MRP4, agonistas de dopamina, anti- histamínicos H1, antagonistas de PAF e inibidores de PI3-cinase ou combinações duplas ou triplas dos mesmos, tais como por exemplo combinações dos compostos da fórmula I com um ou dois compostos selecionados dentre: - betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, ini-bidores de EGFR e antagonistas de LTD4, - anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4, - inibidores de PDE4, corticosteroides, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4 - inibidores de EGFR, inibidores de PDE4 e antagonistas de LTD4 - inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4 - inibidores de CCR3, inibidores de iNOS- (inibidores de óxido nítrico sintase induzíveis), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetra- hidrobiopterina (doravante referido como "BH4") e os derivados dos mesmos como mencionado em WO 2006/120176 e inibidores de SYK- (inibidores de tirosina cinase do baço) - anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4 e inibidores de MRP4.
[0119] A invenção também abrange combinações de três substâncias ativas, cada uma selecionada de uma das categorias de compostos supracitadas.
[0120] Os betamiméticos usados são preferivelmente compostos selecionados dentre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbu- terol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexopre- nalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, repro- terol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}- butil)-benzil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2- feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2- fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8- il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo- 4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil- 2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H- 1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2- terc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1- hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato etil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi- acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2- [1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1- hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2- (3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5- fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos ra cematos, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos.
[0121] Preferivelmente os miméticos betas são selecionados den tre bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4- hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)- benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2- [4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo- 4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2- isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro- 5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2- (4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato etil)-1,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4- fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1- hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2- (3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5- fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos ra-cematos, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos.
[0122] Betamiméticos particularmente preferidos são selecionados dentre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi- 3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8- il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2- [2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato etil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2- (ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2- hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)- etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos.
[0123] Destes betamiméticos aqueles que são particularmente pre feridos de acordo com a invenção são formoterol, salmeterol, 3-(4-{6- [2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)- benzenossulfonamida, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1- hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato etila)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi- acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2- [1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1- hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2- (3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona e 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi- etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, sol- vatos ou hidratos dos mesmos.
[0124] De acordo com a invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados dentre cloridrato, bromidrato, iodrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidroxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hi- drossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácido supracitados, os sais de ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido benzoico e ácido acético são particularmente preferidos de acordo com a invenção.
[0125] Os anticolinérgicos usados são preferivelmente compostos selecionados dentre os sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flu- trópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio, sais de tróspio, meto- brometo de tropenol 2,2-difenilpropionato, metobrometo de escopino 2,2-difenilpropionato, metobrometo de escopino 2-fluoro-2,2- difenilacetato, metobrometo de tropenol 2-fluoro-2,2-difenilacetato, me- tobrometo de tropenol 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzilato, metobrometo de escopino 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzilato, metobrometo de tropenol 4,4’- difluorobenzilato, metobrometo de escopino 4,4’-difluorobenzilato, me- tobrometo de tropenol 3,3’-difluorobenzilato, metobrometo de escopino 3,3’-difluorobenzilato, metobrometo de tropenol 9-hidróxi-fluoreno-9- carboxilato, metobrometo de tropenol 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de escopino 9-hidróxi-fluoren-9-carboxilato, metobrometo de escopino 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de tropenol 9-metil-fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de escopino 9-metil- fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de ciclopropiltropina benzilato, metobrometo de ciclopropiltropina 2,2-difenilpropionato, metobrometo de ciclopropiltropina 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de ciclopropiltropina 9-metil-fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de ciclo- propiltropina 9-metil-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de ciclopro- piltropina 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato, metobrometo de ciclopropil- tropina 4,4’-difluorobenzilato de metila, metobrometo de tropenol 9- hidróxi-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de escopino 9-hidróxi- xanteno-9-carboxilato, metobrometo de tropenol 9-metil-xanteno-9- carboxilato, metobrometo de escopino 9-metil-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de tropenol 9-etil-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de tropenol 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato, metobrometo de esco- pino 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato, opcionalmente na forma dos solvatos ou hidratos dos mesmos.
[0126] Nos sais supracitados, os cátions tiotrópio, oxitrópio, flutró- pio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio são os ingredientes farmacologi- camente ativos. Como ânions, os sais supracitados podem preferivel-mente conter cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfo- nato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, enquanto cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contraíons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iode- tos e metanossulfonato são particularmente preferidos.
[0127] De importância particular é brometo de tiotrópio. No caso de brometo de tiotrópio as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção preferivelmente o contêm na forma do monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que é conhecido de WO 02/30928. Se o brometo de tiotrópio for usado na forma anidra nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, é preferível usar brometo de tiotrópio cristalino anidro, que é conhecido de WO 03/000265.
[0128] Corticosteroides usados aqui são preferivelmente compos tos selecionados dentre prednisolona, prednisona, butixocortpropiona- to, flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17- carbotionato de (S)-fluorometila e 6,9-difluoro-11-hidróxi-16-metil-3- oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo- tetra-hidro-furan-3S-ila), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0129] Particularmente preferido é o esteroide selecionado dentre flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, 6,9- difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta- 1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila e 6,9-difluoro-11-hidróxi- 16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ila), opcionalmente na forma dos race-matos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0130] Particularmente preferido é o esteroide selecionado dentre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e 6,9-difluoro-17- [(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17- carbotionato de (S)-fluorometila, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0131] Qualquer referência a esteroides inclui uma referência a qualquer sal ou derivados, hidratos ou solvatos dos mesmos que possa existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais de metal alcalino, tais como por exemplo sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfato, palmitatos, pivalatos ou furoatos dos mesmos.
[0132] Outros inibidores de PDE4 que podem ser usados são pre ferivelmente compostos selecionados dentre enprofilina, teofilina, ro- flumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl- 1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, IM-58997, Z-15370, N-(3,5- dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3- ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b- hexa-hidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N- diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4- metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N’-[N-2- ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3- ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi- 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexano-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1- ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2- ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2- ilideno]acetato, 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7- etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcio-nalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0133] Particularmente de preferência o inibidor de PDE4 é seleci onado dentre enprofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizo- ram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V- 11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, IM-58997, Z-15370, N-(3,5- dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3- ciclopropilmetoxibenzamida, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4- metoxifenil)ciclo-hexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona, cis[4-ciano-4- (3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ol], 9- ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H- pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, sol- vatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0134] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamen- te aceitáveis que os inibidores de PDE4 supracitados poderiam estar em uma posição para formar é significado, por exemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofos- fato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
[0135] Antagonistas de LTD4 que podem ser usados são preferivelmente compostos selecionados dentre montelukast, pranlukast, za- firlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEM-91507 (LM-1507), VUF- 5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2- quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano- acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-iI)-(E)- etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano- acético e ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0136] Preferivelmente o antagonista de LTD4 é selecionado dentre montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEM-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, opcio-nalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis e opcionalmente na forma dos sais e derivados, sol- vatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0137] Particularmente de preferência o antagonista de LTD4 é selecionado dentre montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD- 3523), MN-001 e MEM-91507 (LM-1507), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0138] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamen-te aceitáveis que os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de for- mar é significado, por exemplo, sais selecionados dentre os cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfona- to, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoa- to e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivados que os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de formar é significado, por exemplo: sais de metal alcalino, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di- hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
[0139] Os inibidores de EGFR usados são preferivelmente compostos selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin- 4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- (N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten- 1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)- propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]- 6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2- metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5-dimetil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)- etóxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2- acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4- il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4- {N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4- il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi- etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi- acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(cis-2.6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3- metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0140] Inibidores de EGFR preferidos são selecionados dentre 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- (N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten- 1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)- propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]- 6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2- metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5-dimetil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)- etóxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2- acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4- il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4- {N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4- il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi- etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi- acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(cis-2.6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3- metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e Cetuximab, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0141] É particularmente preferível dentro do escopo da presente invenção usar aqueles inibidores de EGFR que são selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- {[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)- etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra- hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N- (2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1- fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5-dimetil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino- ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran- 3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2- metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4- ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N- acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N- metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino- ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- [2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0142] Inibidores de EGFR particularmente preferidos de acordo com a invenção são os compostos selecionados dentre 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- ((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- [(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4- (5.5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]- 6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereô- meros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
[0143] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamen-te aceitáveis que os inibidores de EGFR podem ser capazes de formar é significado, por exemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bro- midrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoa- to e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
[0144] Exemplos de agonistas de dopamina que podem ser usados preferivelmente incluem compostos selecionados dentre bromo- criptina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pra- mipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozan. Qualquer refe-rência aos agonistas de dopamina supracitados dentro do escopo da presente invenção inclui uma referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidratos opcionalmente dos mesmos que podem existir. Por sais de adição de ácido fisiologica- mente aceitáveis que podem ser formados pelos agonistas de dopa- mina supracitados é significado, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis que são selecionados dos sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maleico.
[0145] Exemplos de anti-histamínicos H1 preferivelmente incluem compostos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fexo- fenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedasti- na, dimetinden, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazi- na, ebastina, desloratidina e meclozina. Qualquer referência aos anti- histamínicos H1 supracitados dentro do escopo da presente invenção inclui uma referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologi- camente aceitáveis que possam existir.
[0146] Exemplos de antagonistas de PAF preferivelmente incluem compostos selecionados dentre 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4- morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas, 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas.
[0147] Inibidores de MRP4 usados são preferivelmente compostos selecionados dentre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colato, diclo- fenaco, 3-glucuronida de deidroepiandrosterona, 3-sulfato de deidroe- piandrosterona, dilazep, dinitrofenil-s-glutationa, 17-β-glucuronida de estradiol, 3,17-dissulfato de estradiol, 3-glucuronida de estradiol, 3- sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5- formil-tetra-hidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido clicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]- propanoico), α- naftil-β-D-glucuronida, ribosídeo de mercaptopurina de nitrobenzila, probenecid, PSC833, sildenafila, sulfinpirazona, tauro- quenodeoxicolato, taurocolato, taurodeoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsin e zaprinast, dipiridamol, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereôme- ros e os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hi- dratos dos mesmos.
[0148] Preferivelmente a invenção diz respeito ao uso de inibidores de MRP4 para preparar uma composição farmacêutica para o tra-tamento de queixas respiratórias, contendo os inibidores de PDE4B e inibidores de MRP4, os inibidores de MRP4 preferivelmente sendo se-lecionado dentre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, 3-sulfato de deidroepian- drosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol 3,17-dissulfato, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato de ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafila, tauroquenodeoxicolato, taurocolato, taurolitocola- to, sulfato de ácido taurolitocólico, trequinsin e zaprinast, dipiridamol, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereôme- ros e o sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidra- tos dos mesmos.
[0149] A invenção mais preferivelmente refere-se ao uso de inibidores de MRP4 para preparar uma composição farmacêutica para tratar queixas respiratórias, contendo os inibidores de PDE4B e inibidores de MRP4 de acordo com a invenção, os inibidores de MRP4 preferivelmente sendo selecionados dentre 3-sulfato de deidroepiandrostero- na, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, indometacina, indoprofe- no, MK571, taurocolato, opcionalmente na forma dos racematos, enan- tiômeros, diastereômeros e os sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis e hidratos dos mesmos. A separação dos enantiôme- ros dos racematos pode ser realizada usando métodos conhecidos da técnica (por exemplo cromatografia em fases de quiral, etc.).
[0150] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamen- te aceitáveis é significado, por exemplo, sais selecionados dentre os cloridratos, bromidratos, iodidratos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hi- drometanossulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hi- drobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxala- tos, hidrosuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenossulfonatos, pre-ferivelmente os cloridratos, bromidratos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanossulfonatos.
[0151] A invenção ainda diz respeito às preparações farmacêuticas contendo uma combinação tripla dos inibidores de PDE4B, inibidores de MRP4 e outra substância ativa de acordo com a invenção, tal como, por exemplo, um anticolinérgico, um esteroide, antagonista de LTD4 ou um betamimético, e a preparação dos mesmos e o uso dos mesmos para tratar queixas respiratórias.
[0152] Os inibidores de iNOS usados são preferivelmente compostos selecionados dentre: S-(2-aminoetil)isotioureia, aminoguanidina, 2- aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S- isopropilisotioureia, S-metilisotioureia, S-etilisotioureia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nw-nitro-L-arginina), L-NAME (metiléster de Nw-nitro-L-arginina), L-NMMA (NG-monometil-L- arginina), L-NIO (Nw-iminoetil-L-ornitina), L-NADA (Nw-iminoetil- lisina), ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (1H-tetrazol-5- il)-amida (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilasulfanil)-2-amino-butírico (GW274150)(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metóxi-piridin-2- il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propóxi)-4-cloro-5- fluorobenzonitrila (WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1- tiazol-5-il-butilasulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilasulfanil)- 4-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi- 1-tiazol-5-il-butilasulfanil)-5-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilasulfanil)-4-tiazol-5-il- butan-1-ol. (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol- 5-il-butilasulfanil)-5-cloro-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 4-((S)-3- amino-4-hidróxi-1-fenil-butilasulfanil)-6-metóxi-nicotinonitrila (WO 02/090332), 3-fenil-3,4-di-hidro-1-isoquinolinaminas substituídas tais como por exemplo AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S,5S,6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R.5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R.5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetra- hidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-cloro- fenil)-N-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-ilóxi)-piperidin-1-il]- etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1- ilmetil-fenóxi)-etóxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4- (2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxilato de metila (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil- pirimidin-4-il)-pirrolidino-2-carboxílico (2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etil)-amida (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) e os sais farmacêuticos, pró-medicamentos ou solvatos dos mesmos.
[0153] Outros inibidores de iNOS que podem ser usados dentro do escopo da presente invenção são oligonucleotídeos antissensos, parti-cularmente oligonucleotídeos antissensos que ligam ácidos nucleico de codificação de iNOS. Por exemplo, WO 01/52902 descreve oligo- nucleotídeos antissensos, particularmente oligonucleotídeos antissen- sos que ligam ácidos nucleicos de codificação de iNOS para modular a expressão de iNOS. Aqueles oligonucleotídeos antissensos de iNOS como descritos particularmente em WO 01/52902 podem portanto também ser combinados com os inibidores de PDE4 da presente invenção com base em sua atividade similar aos inibidores de iNOS.
[0154] Compostos que podem ser usados como inibidores de SYK são preferivelmente compostos selecionados dentre: R343 ou R788.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[0155] Formas adequadas para administração são por exemplo tabletes, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós inaláveis ou aerossóis. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente efetivo(s) em cada caso deveria ser na faixa de 0,1 a 90% p., preferivelmente 0,5 a 50% p. da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para alcançar a faixa de dosagem especificada doravante.
[0156] As preparações podem ser administradas oralmente na forma de um tablete, como um pó, como um pó em uma cápsula (por exemplo uma cápsula de gelatina dura), como uma solução ou suspensão. Quando administrada por inalação, a combinação de substância ativa pode ser dada como um pó, como uma solução aquosa ou aquosa-etanólica ou usando uma formulação de gás propulsor.
[0157] Portanto, preferivelmente as formulações farmacêuticas são caracterizadas em que elas contêm um ou mais compostos da fórmula I de acordo com as modalidades preferidas acima.
[0158] É particularmente preferível se os compostos da fórmula I forem administrados oralmente, e é também particularmente preferível se eles forem administrados algumas vezes ao dia. Tabletes adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para tardar a liberação, tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os tabletes podem também compreender várias camadas.
[0159] Tabletes revestidos podem ser preparados consequentemente revestindo os núcleos produzidos analogamente aos tabletes com substâncias normalmente usadas para revestimentos de tablete, por exemplo colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para alcançar liberação atrasada ou impedir incom-patibilidades o núcleo pode também consistir em várias camadas. Si-milarmente ao tablete, o revestimento pode consistir em várias camadas para alcançar liberação atrasada, possivelmente usando os exci- pientes mencionados acima para os tabletes.
[0160] Xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações dos mesmos de acordo com a invenção pode adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um in- tensificador aroma, por exemplo um aroma tal como baunilha ou extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes tais como carboximetil celulose de sódio, agentes umec- tantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de alcoóis graxos com óxido de etileno, ou conservantes tais como p- hidroxibenzoatos.
[0161] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem ser por exemplo preparadas misturando as substâncias ativas com veículos inertes tais como lactose ou sorbitol e os empacotando em cápsulas de gelatina.
[0162] Supositórios adequados podem ser feitos por exemplo misturando com veículos fornecidos para este propósito, tal como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.
[0163] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo,água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como pa-rafinas (por exemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim ou gergelim), alcoóis mono ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerol), veículos tais como por exemplo pós minerais naturais (por exemplo caulins, argila, talco, greda), pós minerais sintéticos (por exemplo ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo açúcar de cana, lactose e glicose), emulsifican- tes (por exemplo lignina, líquidos de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).
[0164] Para administração oral os tabletes podem, claro, conter,além dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio junto com vários aditivos tais como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e outros. Além disso, lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de formação de tabletes. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificado- res aromatizantes ou colorações além dos excipientes mencionados acima.
[0165] É também preferido se os compostos da fórmula I fossem administrados por inalação, Particularmente de preferência se eles são administrados algumas vezes ao dia. Para este propósito, os compostos da fórmula I têm que ser feitos disponíveis em formas adequadas para inalação. Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis dosimetrados contendo propulsor ou soluções inaláveis livres de propulsor que estão presentes opcionalmente em admistão com os exci- pientes convencionais fisiologicamente aceitáveis.
[0166] Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis livres de propulsor também inclui concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas-para-usar. As preparações que podem ser usadas de acordo com a invenção são descritas em mais detalhes na próxima parte do relatório descritivo.
PÓS INALÁVEIS
[0167] Se as substâncias ativas da fórmula I estiverem presents em admistão com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser usados para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeo (por exemplo glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacarídeos (por exemplo dextrana), poliálcoois (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo clo-reto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes um com o outro. Preferivelmente, mono ou dissacarídeos são usados, en-quanto o uso de lactose ou glicose é preferido, particularmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Para o propósito da invenção, lactose é o excipiente particularmente preferido, enquanto monoidrato de lactose é o mais particularmente preferido. Métodos de preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção por moagem ou micronização e por fim mistura dos componentes são conhecidos da técnica anterior.
AEROSSÓIS INALÁVEIS CONTENDO PROPULSOR
[0168] Os aerossóis inaláveis contendo propulsor que podem ser usados de acordo com a invenção podem conter 1 dissolvido no gás propulsor ou em forma dispersa. Os gases propulsores que podem ser usados para preparar os aerossóis de inalação de acordo com a invenção são conhecidos da técnica anterior. Gases propulsores adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano e haloidrocarbonetos tais como preferivelmente derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propulsores mencionados acima podem ser usados por eles mesmos ou em misturas dos mesmos. Gases propulsores particularmente preferidos são derivados de alcano fluorado selecionados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano) e misturas dos mesmos. Os aerossóis de inalação acionados por propulsor usados dentro do escopo do uso de acordo com a invenção podem também conter outros ingredientes tais como cossolventes, estabilizantes, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.
SOLUÇÕES INALÁVEIS LIVRES DE PROPULSOR
[0169] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são preferivelmente usados para preparar soluções inaláveis e suspensões inaláveis livres de propulsor. Solventes usados para este propósito in-cluem soluções aquosas ou alcoólicas, preferivelmente etanoicas. O solvente pode ser água por si só ou uma mistura de água e etanol. As soluções ou suspensões são ajustadas para um pH de 2 a 7, preferi-velmente 2 a 5, usando ácidos adequados. O pH pode ser ajustado usando ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tar- tárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico etc. Ácidos inorgânicos preferidos são clorídricos e ácidos sulfúricos. É também possível usar os ácidos que já têm formado um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem também ser usadas, particularmente no caso de ácidos tendo outras propriedades além de suas qualidades de acidificação, por exemplo como aromas, antioxidantes ou agentes complexadores, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particularmente preferido usar ácido clorídrico para ajustar o pH.
[0170] Cossolventes e/ou outros excipientes podem ser acrescentados às soluções inaláveis livres de propulsor usadas para o propósito de acordo com a invenção. Cossolventes preferidos são aqueles contendo grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo al- coóis - particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, alcoóis de polioxietileno e ésteres de ácido graxo de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos neste contexto denotam qualquer subs-tância farmacologicamente aceitável que não seja uma substância ativa mas em que possa ser formulada com a substância ou substâncias ativas no solvente farmacologicamente adequado para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferi- velmente, estas substâncias não têm nenhum efeito farmacológico ou, com relação à terapia desejada, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menos nenhum indesejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, tensoativos tais como lecitina de soja, ácido olei- co, ésteres de sorbitan, tal como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes complexadores, antioxidantes e/ou conservantes que garantem ou prolongam a vida de prateleira da formulação farmacêutica acabada, aromas, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem sais farmacologica- mente aceitáveis tais como cloreto de sódio como agentes isotônicos. Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tais como ácido as- córbico, por exemplo, contanto que tenha sido já usado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares ou pró- vitaminas que ocorrem no corpo humano. Conservantes podem ser usados para proteger a formulação de contaminação com os patóge- nos . Conservantes adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de cetil piridínio, cloreto de benzalcô- nio ou ácido benzoico ou benzoatos tais como benzoato de sódio na concentração conhecida da técnica anterior.
[0171] Para as formas de tratamento descritas acima, os pacotes prontos-para-usar de um medicamento para o tratamento de queixas respiratórias são fornecidos, contendo uma descrição inclusa incluindo por exemplo a doença das vias respiratórias de palavras, COPD ou asma, uma pteridina e um ou mais pares de combinação selecionados daqueles descritos acima. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS E EXEMPLOS SINTÉTICOS LISTA DE ABREVIAÇÕES ACN acetonitrila APCI ionização química por pressão atmosférica (em MS) Contr. controle DAD detector de arranjo de diodo DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila EI impacto de elétron (em MS) ESI ionização de eletropulverização (em MS) ex exemplo GC/MS cromatografia gasosa com detecção espectrométrica de massa h hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de desempenho alto HPLC/MS cromatografia líquida de desempenho alto-espectrometria de massa acopladas min minutos MS espectrometria de massa RMN ressonância magnética nuclear Rt tempo de retenção (em HPLC) sec secundário TBTU tetrafluoroborato de O-(1H-benzo-1,2,3-triazol-1-il)- N,N,N’,N’- tetrametilurônio terc terciário TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografia de camada fina UV absorção ultravioleta MÉTODOS ANALÍTICOS MÉTODOS DE HPLC MÉTODOS: - 1A Coluna: Sunfire MS-C8, 5 μm, 4,6 x 100 mm Fase móvel: A = (10 nM de solução aquosa de NH4COOH) + 10% ACN; B = ACN + 10% (10 nM de solução aquosa de NH4COOH). Taxa de fluxo: 1500 μL/min Gradiente: A/B (95/5%) por 1 min depois para A/B (5/95%) em 10 min por 2 min. - 1E Coluna: Simetria C8, 5 μm, 3 x 150 mm Fase móvel: A = (10 nM de solução aquosa de NH4COOH) + 10% ACN; B = ACN + 10% (10 nM de solução aquosa de NH4COOH). Taxa de fluxo: 1200 μL/min Gradiente: A (100%) por 1,5 min depois para B (100%) em 10 min por 3 min - 1E (FUSÃO) Coluna: Fusão de sinergia RP80A, 4 μm, 4,6 x 100 mm Fase móvel: A = (10 nM de solução aquosa de NH4COOH) + 10% ACN; B = ACN + 10% (10 nM de solução aquosa de NH4COOH). Taxa de fluxo: 1200 μL/min Gradiente: A (100%) por 1,5 min depois para B (100%) em 10 min por 3 min - 1E (HIDRO) Coluna: Synergy Hydro RP80A, 4 μm, 4,6 x 100 mm Fase móvel: A = (10 nM de solução aquosa de NH4COOH) + 10% ACN; B = ACN + 10% (10 nM de solução aquosa de NH4COOH). Taxa de fluxo: 1200 μL/min Gradiente: A (100%) por 1,5 min depois para B (100%) em 10 min por 3 min EQUIPAMENTO: INSTRUMENTO: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, DETECÇÃO: UV @ 254 nm DETECÇÃO: Finnigan MSQ, quadrupolo FONTE DE ÍON: APCI MÉTODO: - 1F Coluna: Xterra MS-C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm Fase móvel: A = (H2O+ 0,1% TFA) + 10% ACN; B = ACN Taxa de fluxo: 1300 μL/min Gradiente: A (100%) depois para A/B (10/90%) em 3,25 min por 0,75 min - 1Fa Coluna: Xterra MS-C18, 5 μm, 4,6 x 50 mm Fase móvel: A = (H2O + 0,1% NH4COOH) + 10% ACN; B = ACN Taxa de fluxo: 1300 μL/min Gradiente: A (100%) depois para A/B (10/90%) em 3,25 min por 0,75 min EQUIPAMENTO: INSTRUMENTO: HPLC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupolo DETECÇÃO: UV @ 254 nm DETECÇÃO: ZQ Waters, Quadrupolo FONTE DE ÍON: ESI MÉTODOS: - 2A Coluna: X-Terra MS C18 4,6 x 50 mm, 3,5 μm; Temperatura da coluna: Fase móvel: 40,0°C A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN + 0,1% TFA Taxa de fluxo: 1500 μL/min
Figure img0032
Figure img0033
- 2B Coluna: X-Terra MS C18 4,6 x 50mm, 3,5 μm; Temperatura da coluna: 40,0°C Fase móvel: A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN + 0,1% TFA Taxa de fluxo: 1000 μL/min
Figure img0034
- 2C Coluna: Sunfire C18 4,6 x 50mm, 3,5 μm; Temperatura da coluna: 40,0°C Fase móvel: A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN + 0,1% TFA Taxa de fluxo: 1500 μL/min
Figure img0035
EQUIPAMENTO INSTRUMENTO:espectrômetro de massa Waters ZQ2000 DETECÇÃO: HP1100 HPLC + DAD (Faixa de comprimento de on da: 210 a 500 nM) + Gilason 215 Autosampler FONTE DE ÍON: ESI + MÉTODO: - 2Ca Coluna: MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25 x 4,6 mm Fase móvel: A = água + 0,1% HCOOH; B = ACN + 0,1% HCOOH Taxa de fluxo: 1,6 ml/min
Figure img0036
- 2Cb Coluna: MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25 x 4,6 mm Móvel: A = água + 0,1% HCOOH; B = MeOH Taxa de fluxo: 1,6 ml/min
Figure img0037
EQUIPAMENTO INSTRUMENTO:Agilent Technology; HP 1200 Série, DAD SL, DETECÇÃO: UV 240 - 254 nm DETECÇÃO: ZQ Waters Single Quad FONTE DE ÍON: ESI + MÉTODO: - 2F Coluna: Symmetry Shield RP8, 5 μm, 4,6 x 150 mm Fase móvel: A = (H2O + HCOOH 0,1%) + 10% ACN B = ACN + 10% (H2O + 0,1% HCOOH) Taxa de fluxo: 1000 μL/min Gradiente: A/B (95/5%) por 1,5 min depois para A/B (5/95%) em 10 min por 1,5 min - 2M Coluna: Symmetry Shield RP8, 5 μm, 4,6 x 150 mm Fase móvel: A = (H2O + HCOOH 0,1%) + 10% ACN B = ACN + 10% (H2O + 0,1% HCOOH) Taxa de fluxo: 1200 μL/min Gradiente: A/B (90/10%) por 1,5 min depois para A/B (5/95%) em 10 min por 2 min EQUIPAMENTO: INSTRUMENTO: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQDuo Ion Trap DETECÇÃO: UV À 254 nm DETECÇÃO: Finnigan LCQDuo Ion Trap FONTE DE ÍON: ESI MÉTODO: - 2G Eluente: A = H2O+ 0,05% TFA; B = CAN Coluna: Gradiente: Waters SunFire C18 30x100mm 5 μm elevação 5% / min Inicial: Fluxo = 40 mL/min % A = 80 % B = 20 8 min Fluxo = 40 mL/min % A = 40 % B = 60 9 min Fluxo = 40 mL/min % A = 40 % B = 60 10 min Fluxo = 40 mL/min % A = 5 % B = 95 11 min Fluxo = 40 mL/min % A = 5 % B = 95 11,5 min Fluxo = 40 mL/min % A = 80 % B = 20
[0172] Parar a operação após método de pré-operação de 12 min: Condição inicial para 3 min EQUIPAMENTO:
Figure img0038
Figure img0039
MÉTODO: - 2Ga Coluna: BEH C18, 1,8 um, 2,1 x 100 mm Fase móvel: A = (H2O + NH4COOH 0,1%) B = ACN + 10% H2O Taxa de fluxo: 450 μL/min Gradiente: 100% a por 1,5 min depois para 100% B em 2,2 min - 2Gb Coluna: BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 mm Fase móvel: A = H2O 90%+0,1% TFA + 10% ACN B = ACN + 10% H2O Taxa de fluxo: 480 μL/min Gradiente: A/B(90:10), depois para A/B (10:90) em 1,2 minuto du rante 0,46 minuto EQUIPAMENTO: INSTRUMENTO: UPLC/MS AcquityWaters DETECÇÃO: UV À 254 nm DETECÇÃO: SQD Waters, Quadrupolo FONTE DE ÍON: ESI MÉTODO: - 2H (ISOCRÁTICO) Coluna: DAICEL (IC) 5 μm, 4,6 x 250 mm Fase móvel: A = (hexano + 0,2% dietilamina); B = (MeOH/EtOH 50/50%). A/B = 50/50% Taxa de fluxo: 1 ml/min - 2I (ISOCRÁTICO) Coluna: DAICEL AS-H 5 μm, 4,6 x 250 mm Fase móvel: A = Hexano; B = EtOH (con AS-H), IPA (con AD-H) A/B = 98/2% Taxa de fluxo: 1 ml/min EQUIPAMENTO INSTRUMENTO: LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie, DAD Ver-são A DETECÇÃO: UV 220 - 300 nm MÉTODOS DE GC-MS: MÉTODO: - 3A Coluna: Agilent DB-5MS, 25m x 0,25 mm x 0,25 μm Gás de veículo: Hélio, fluxo constante de 1 ml/min Programa de forno: 50°C (retenha 1 min.), a 100°C em 10°C/min, para 200°C em 20°C / min, a 300°C em 30°C / min EQUIPAMENTO INSTRUMENTO: GC/MS Finnigan TRACE GC, TRACE MS quadru- polo DETECÇÃO: TRACE MS quadrupolo FONTE DE ÍON: EI AQUECIMENTO DE MICRO-ONDA: - Discover® CEM Instruments, equipado com vasos de 10 e 35 ml. SÍNTESE DOS INTERMEDIÁRIOS INTERMEDIÁRIO 1a
Figure img0040
[0173] Hidróxido de potássio (37,9 g, 0,67 mol) foi suspenso em 200 ml de etanol seco, acetato de formamidina (28,1 g, 0,27 mol) e oxalpropionato de dietila (50 ml, 0,27 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e o precipitado formado foi filtrado, lavado com etanol e éter dietílico, dissolvido em 200 ml de água e a solução obtida acidificada por uma solução aquosa a 37% de ácido clorídrico até pH=2. A solução aquosa acídica foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi suspenso e agitado em 100 ml de metanol. Os sais inorgânicos insolúveis foram separados por filtração. A solução foi concentrada. 15 g (97,4 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 1b
Figure img0041
[0174] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 1a, a partir de cloridrato de acetamidina. INTERMEDIÁRIO 1c
Figure img0042
[0175] Potássio-terc-butilato (185,4 g, 1,65 mol) foi dissolvido em 650 ml de etanol seco e adicionado lentamente a -10°C por uma sus-pensão de éster de dietila de ácido 2-etil-3-oxo-succínico (274,3 g, 1,27 mol) e acetato de formamidina (171,4 g, 1,65 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada a vácuo e água gelada adicionada. A mistura foi acidificada por uma solução aquosa a 37% de ácido clorídrico até pH=5 e extraída com clorofórmio. Após secar a camada orgânica, evaporação a vácuo do solvente e cristalização de acetato de etila / hexano (2:3) deram 38 g (0,19 mol) do composto desejado.INTERMEDIÁRIO 1d
Figure img0043
[0176] Uma suspensão de terc-butóxido de sódio (3,9 g, 40,5 mmol) em 25 ml de etanol seco foi acrescentada a uma solução de oxalpropionato de dietila (3,0 ml, 16,2 mmol) e cloridrato de O- metilisoureia (2,15 g, 19,5 mmol) em 25 ml de etanol seco e a mistura de reação foi refluxada por 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e o precipitado removido através de filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa para dar o produto desejado (752 mg, 3,5 mmol).INTERMEDIÁRIO 1e
Figure img0044
[0177] Intermediário 1d (550 mg, 2,6 mmol) foi dissolvido em um 4 M de solução aquosa de hidróxido de sódio (3,0 ml, 12,0 mmol) e agitado por 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para render o produto desejado como precipitado (443 mg, 2,4 mmol).INTERMEDIÁRIO 2a
Figure img0045
[0178] Intermediário 1a (7,0 g, 45,4 mmol) foi suspenso em 35 ml de cloreto de tionila (0,45 mol), 0,10 ml de DMF foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. 8,6 g (45 mmol) do produto desejado foram obtidos e usados nas próximas etapas sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 2b
Figure img0046
[0179] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 2a, a partir do Intermediário 1b. INTERMEDIÁRIO 2c
Figure img0047
[0180] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 2a, a partir do Intermediário 1e. INTERMEDIÁRIO 3a
Figure img0048
[0181] Carbonato de potássio (43,34 g, 0,31 mol) foi suspenso em 350 ml de etanol seco. Uma solução do Intermediário 2a (20 g, 0,10 mol) em 10 ml de diclorometano foi adicionada lentamente a 0°C. A mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada por 1 h. Carbonato de potássio foi separado por filtração e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (BIOTAGE SP1; cartucho de sílica-gel: 65i; elu- ente: diclorometano/acetato de etila = 95/5%). 5,3 g (26 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 3b
Figure img0049
[0182] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 3a, a partir do Intermediário 2b. INTERMEDIÁRIO 3c
Figure img0050
[0183] Intermediário 1c (38 g, 0,19 mol) foi acrescentado a uma mistura de fosforpentacloreto (40,3 g, 0,19 mol) em 240 ml de fosforo- xicloreto. A mistura de reação foi refluxada até que uma solução clara foi observada. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado através da destilação a vácuo. 12 g (94,5 mmol) do composto desejado foram obtidos e usados nas próximas etapas sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 3d
Figure img0051
[0184] Éster de etila de ácido 5-bromo-6-hidróxi-pirimidino-4-carboxílico (63 g, 0,26 mol) foi suspenso em 140 ml de fosforoxiclore- to. Fosforpentacloreto (54 g, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada por 72 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi suspenso e agitado em hexano aquecido (50°C); um precipitado foi formado e separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter 64 g (243 mmol) do produto desejado que foi usado nas próximas etapas sem outra purificação. INTERMEDIÁRIO 4a
Figure img0052
[0185] 3-Fenilciclo-hexanona (500 mg, 2,87 mmol) e 1-isocianometanossulfonil-4-metil-benzeno (750 mg, 3,84 mmol) em 10 ml de 1,2-dimetoxietano foi agitado a 0°C. Uma solução de terc- butóxido de potássio (650 mg, 5,79 mmol) em 10 ml de 1,2- dimetoxietano e 20 ml de terc-butanol foi adicionada a gotas e a mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico e lavada com água gelada. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 439 mg (2,3 mmol) do produto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 4b
Figure img0053
[0186] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 4a, a partir de (R)-3-Fenilcicloexanona. GC/MS (método 3A) Rt = 11,52 min e 11,68 min (mistura diastereoisomérica) [M]+ = 185 INTERMEDIÁRIO 4c
Figure img0054
[0187] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 4a, a partir de (S)-3-fenilcicloexanona.
[0188] GC/MS (método 3A) Rt = 11,50 min e 11,65 min (mistura diastereoisomérica) [M]+=185
[0189] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 4a.
Figure img0055
Figure img0056
INTERMEDIÁRIO 4n
Figure img0057
[0190] Intermediário 4j (400 mg, 2,11 mmol) foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho Biotage SP1 25g; eluente: cicloexa- no/acetato de etila = 99/1%). 60 mg (0,22 mmol) de intermediário cis diastereoisomericamente puro foi eluído como segunda fração (este- reoquímica relativa atribuída por RMN). GC/MS (método 3A) Rt = 9,62 min [M]+=189 INTERMEDIÁRIO 4o
Figure img0058
[0191] Intermediário 4n (120 mg, 4,22 mmol) foi separado através de HPLC semipreparativa de quiral. 20 mg do intermediário enantio- mericamente puro 4o foi obtido (estereoquímica absoluta desconhecida).
[0192] HPLC de quiral (método 2I (isocrático)) Rt = 6,94 min INTERMEDIÁRIO 4p
Figure img0059
[0193] Outra elução da coluna deu 20 mg do intermediário enanti- omericamente puro 4p (estereoquímica absoluta desconhecida).
[0194] HPLC de quiral (método 2I (isocrático)) Rt = 7,27 INTERMEDIÁRIO 5
Figure img0060
[0195] Intermediário 4b (2,1 g, 11,28 mmol) foi agitado sob refluxo em 20 ml de 96% ácido sulfúrico e 20 ml de água durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, tratada com uma solução aquosa a 30% de hidróxido de sódio e gelo e lavada com diclorometano. A fase de água básica foi tratada com solução aquosa a 37% de ácido clorídrico. A solução aquosa acídica foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 1,85 g (9,1 mmol) do composto desejado foi obtido como uma mistura diastereoisomérica e usado nas próximas etapas sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 6a
Figure img0061
[0196] Intermediário 5 (1,85 g, 9,06 mmol, mistura de 2 diastereô-meros) e trietilamina (2,02 ml, 14 mmol) foram agitados a 0°C em 10 ml de tetra-hidrofurano. Uma solução de etilcloroformato (1,29 ml, 13,58 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada a gotas e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1h. Depois, 10 ml de uma solução aquosa a 30% de hidróxido de amônio foram adicionadas a gotas e a mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvido com diclorometano, lavada com uma solução aquosa a 1M de hidróxido de sódio, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica Isolute 70 g; eluente: diclorometano/metanol=99/1%). 145 mg (0,71 mmol) de diastereoiso- mericamente puro amida de ácido (1R,3R)-3-fenil- cicloexanocarboxílico (estereoquímica relativa atribuída por RMN) foram obtidos. GC/MS (método 3A) Rt = 12,88 min [M]+=203 INTERMEDIÁRIO 6b
Figure img0062
[0197] Outra elução da coluna deu 230 mg (1,13 mmol) da amida de ácido (1S,3R)-3-fenil-cicloexanecarboxílico diastereoisomericamen- te pura (estereoquímica relativa atribuída por RMN). GC/MS (método 3A) Rt = 13,03 min [M]+=203 INTERMEDIÁRIO 6c
Figure img0063
[0198] Intermediário 4c (300 mg, 1,61 mmol) foi agitado sob refluxo em 2 ml de 96% ácido sulfúrico e 2 ml de água por 3 h. A mistura de reação foi esfriada, tratada com uma solução aquosa a 30% de hidróxido de sódio e gelo e lavada com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica Isolute 20 g; eluente: diclorometano/metanol = 99/1%). 37 mg (0,18 mmol) da amida de ácido (1S,3S)-3-fenil-cicloexanecarboxílico diastereomericamente pura foram obtidos (este- reoquímica relativa atribuída por RMN).GC/MS (método 3A) Rt = 12,88 min [M]+=203 INTERMEDIÁRIO 6d
Figure img0064
[0199] Outra elução da coluna deu 40 mg da amida de ácido (1R,3S)-3-fenil-cicloexanecarboxílico diastereomericamente pura (0,2 mmol) (estereoquímica relativa atribuída por RMN). GC/MS (método 3A) Rt = 13,03 min [M]+=203 INTERMEDIÁRIO 6e
Figure img0065
[0200] Ácido 5-bromo-3-furano carboxílico (1,0 g, 5,23 mmol), ácido fenilborônico (0,77 g, 6,28 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (1,21 g, 1,04 mmol) e uma solução a 2M de carbonato de sódio (6,28 ml, 12,57 mmol) foram dissolvidos em 12 ml de 1,2-dimetóxi-etano e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com diclorometano e tratada com uma solução aquosa a 1M de ácido clorídrico até pH 1. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. o ácido carboxílico foi obtido e usado sem outra purificação para a síntese de intermediário 6e em analogia ao intermediário 6a.INTERMEDIÁRIo 6f
Figure img0066
[0201] Intermediário 6f foi sintetizado em analogia ao intermediário 6a, a partir de ácido trans 3-(4-clorofenil)-ciclobutano carboxílico (pre-parado como descrito na literatura para a preparação de ácido trans 3- fenil-ciclobutan-carboxílico: Wiberg, K. B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M., Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257).INTERMEDIÁRIO 6g
Figure img0067
[0202] Intermediário 6g foi sintetizado em analogia ao Intermediário 6a, a partir de ácido cis 3-(4-clorofenil)-ciclobutano carboxílico (pre-parado como descrito na literatura para a preparação de ácido cis 3- fenil-ciclobutan-carboxílico: Wiberg, K.B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M., Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257).INTERMEDIÁRIO 7a
Figure img0068
[0203] Intermediário 4a (390 mg, 2,10 mmol) e níquel de Raney (10 mg) em 10 ml de solução a 1M de amônia em etanol foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio (0,4 MPa (4 bars)) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fia rápida (diclorometano/metanol/NH3(solução aquosa a 30%) =95/5/0,1%) para obter 217 mg (1,15 mmol) do produto desejado. INTERMEDIÁRIO 7b
Figure img0069
[0204] 2,85 ml de uma solução a 1M de hidreto de alumínio de lítio (2,85 mmol) em tetra-hidrofurano foram dissolvidos em 10 ml de tetra- hidrofurano e agitados a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Intermediá- rio 6a (145 mg, 0,71 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois extinguida com água e gelo. A mistura de reação foi extraída com diclo- rometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 1M de hidróxido de sódio, salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 100 mg (0,55 mmol) do produto desejado foram obtidos.GC/MS (método 3A) Rt = 11,53 min [M]+=189 INTERMEDIÁRIO 7c
Figure img0070
[0205] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 7b, a partir do Intermediário 6b. GC/MS (método 3A) Rt = 11,47 min [M]+=189 INTERMEDIÁRIO 7d
Figure img0071
[0206] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 7b, a partir do Intermediário 6c. GC/MS (método 3A) Rt = 11,53 min [M]+=189 INTERMEDIÁRIO 7e
Figure img0072
[0207] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 7b, a partir do Intermediário 6d. GC/MS (método 3A) Rt = 13,03 min [M]+=189
[0208] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia ao Intermediário 7a.
Figure img0073
Figure img0074
INTERMEDIÁRIO 7r
Figure img0075
[0209] foi sintetizado em analogia ao intermediário 7b, a partir do intermediário 6e.INTERMEDIÁRIO 7s
Figure img0076
[0210] foi sintetizado em analogia ao intermediário 7b, a partir do intermediário 6f. INTERMEDIÁRIO 7t
Figure img0077
[0211] foi obtido e isolado como subproduto na preparação do In- termediário 7s INTERMEDIÁRIO 7u
Figure img0078
[0212] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 7b, a partir do Intermediário 6g. INTERMEDIÁRIO 7v
Figure img0079
[0213] foi obtido e isolado como subproduto na preparação do In- termediário 7u. INTERMEDIÁRIO 8a
Figure img0080
[0214] Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,71g, 1,87 mmol) e 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (2,32g, 3,72 mmol) foram agitados em 30 ml de tolueno por 10 min sob atmosfera de argônio.
[0215] Éster de terc-butila de ácido piperidino-3-il-metil-carbâmico (2 g, 9,33 mmol), bromobenzeno (1,27 ml, 0,01 mol) e terc-butóxido de sódio (1,43 g, 14,93 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concen- trada sob vácuo, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi filtrada em um bloco de celite. A fase orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de sódio saturada aquosa, com salmoura, secada em sulfato de sódio, concentrado sob vácuo. O pro- duto bruto obtido foi dissolvido em metanol e carregado sobre um car- tucho de SCX (25 g). Após lavar com metanol o produto foi eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. 1,17 g (4,03 mmol) do produto desejado foi obtido e usado nas próximas etapas sem qualquer outra purificação.INTERMEDIÁRIO 9a
Figure img0081
[0216] A uma solução do Intermediário 8a (1,1 g, 3,79 mmol) em 10 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4- dioxano (15 ml, 60 mmol) foi adicionada a gotas; a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser con-centrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de croma- tografia rápida (cartucho de sílica-gel Isolute: 50 g; eluente: diclorome- tano / metanol = 95/5%). 250 mg (1,31 mmol) do composto desejado foram obtidos.
[0217] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 8a e 9a.
Figure img0082
Figure img0083
INTERMEDIÁRIO 10
Figure img0084
[0218] Éster de terc-butila de ácido piperidino-3-il-metil-carbâmico (100 mg, 0,47 mmol), 2-cloro-4-fluoro-benzonitrila (72,5 mg, 0,47 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,160 ml, 1,23 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de DMF e a mistura de reação foi agitada a 125°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel Isolute: 5 g; eluente: acetato de etila). 125 mg (0,36 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 11
Figure img0085
[0219] A uma solução do Intermediário 10 (125 mg, 0,36 mmol) em 5 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4- dioxano (0,12 ml, 480 mmol) foi adicionada a gotas; a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de estar concentrada sob vácuo. 102 mg (0,36 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 12
Figure img0086
[0220] Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-metanossulfonilamino-piperidino-1-carboxílico (500 mg; 1,79 mmol) em 5 ml de acetonitrila foi esfriada para -5°C, iodoetano (308 mg, 1,79 mmol) e hidreto de sódio (96 mg, 3,59 mmol) foram adicionados; a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 72 h.
[0221] A mistura de reação foi concentrada sob vácuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de bicar-bonato de sódio saturada aquosa e depois com água.
[0222] A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cro- matografia rápida (cartucho de sílica-gel Isolute: 10 g, eluente: diclo- rometano) para obter 332 mg (1,1 mmol) do composto desejado. INTERMEDIÁRIO 13
Figure img0087
[0223] A uma solução do intermediário 12 (330 mg, 1,1 mmol) em 20 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4- dioxano (4,06 ml, 16 mmol) foi adicionada a gotas; a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter 262 mg (1,1 mmol) do composto desejado.INTERMEDIÁRIO 14
Figure img0088
[0224] Éster de terc-butila de ácido trans-4-azido-3-metóxi-piperidino-1-carboxílico (1,6 g, 6,24 mmol), Pd/C 10% (200 mg) e ácido acético (1,6 ml) foi dissolvido em 25 ml de metanol e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,4 MPa (4 bars)) por 3 h. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rá- pida (cartucho Biotage SP1 65i, eluente: diclorometa-no/metanol=95/5%). 900 mg (3,91 mol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 15a
Figure img0089
[0225] Intermediário 14 (900 mg, 3,91 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,86 ml, 5 mmol) foram dissolvidos em 25 ml de diclorometano. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e cloreto de metanossulfonila (0,33 ml, 4,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 min, depois, água foi adicionada. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica Isolute: 10 g, eluente: hexano/acetato de etila = 50/50%). 170 mg (0,55 mol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 15b
Figure img0090
[0226] Intermediário 15a (350 mg, 1,13 mmol) e carbonato de potássio (157 mg, 1,13 mmol) foram dissolvidos e agitados em 15 ml de acetonitrila. Uma solução de iodometano (0,071 ml, 1,13 mmol) em 5 ml de acetonitrila foi adicionada a gotas e a mistura de reação foi aquecida para 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 300 mg (0,93 mmol) do composto desejado foram obtidos e usados nas próximas etapas sem outra purificação. INTERMEDIÁRIO 16a
Figure img0091
[0227] Intermediário 15a (170 mg, 0,55 mmol) em 2 ml de 1,4- dioxano foi agitado a 10°C. Uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (8 ml, 32 mmol) foi adicionada a gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter 115 mg (0,55 mmol) do compos- to desejado.INTERMEDIÁRIO 16b
Figure img0092
[0228] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 16a, a partir do Intermediário 15b. INTERMEDIÁRIO 17
Figure img0093
[0229] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 15a, a partir de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-4-amino-3-metóxi-piperidino-1- carboxílico. INTERMEDIÁRIO 18
Figure img0094
[0230] Intermediário 17 (660 mg, 2,14 mmol) em 10 ml de 1,4-dioxano foi agitado a 10°C. Ácido trifluoroacético (2 ml, 26 mmol) foi adicionado a gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter 600 mg (1,86 mmol) do composto desejado, usado na próxima etapa sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 19a
Figure img0095
[0231] Cloridrato de N-metil-N-piperidin-4-il-metanossulfonamida (11 g, 47,91 mmol) foi suspenso em 200 ml de 1,2-dicloroetano, N,N- diisopropiletilamina (17,12 ml, 96,17 mmol) e 1-(terc-butoxicarbonil)- piperidin-4-ona (9,58 g, 48,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboroi- dreto de sódio (12,23 g, 57,50 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa.
[0232] A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fia rápida (Biotage SP1; cartucho de sílica-gel: 65i; eluente: acetato de etila/metanol = 50/50%) para obter 7,2 g (19,2 mmol) do composto de-sejado.INTERMEDIÁRIO 20a
Figure img0096
[0233] Intermediário 19a (7,2 g, 19,2 mmol) foi suspenso em 20 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico (48 ml, 192 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionada a gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. 6,3 g (18 mmol) do composto desejado foram obtidos.
[0234] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 19a e 20a.
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
INTERMEDIÁRIO 19Ia
Figure img0100
[0235] Éster de terc-butila de ácido 4-metilamino-piperidino-1-carboxílico (500 mg, 1,87 mmol) foi suspenso em 10 ml de 1,2- dicloroetano. Tetra-hidro-piran-4-ona (0,17 ml, 1,87 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (593 mg, 2,80 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 18 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa.
[0236] A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fia rápida (cartucho de sílica-gel de Isolute 10 g; eluente: diclorometa- no/metanol = 94/6%). 240 mg (0,80 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 20Ia
Figure img0101
[0237] Intermediário 19la (240 mg, 0,80 mmol) foi suspenso em 10 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico (2,0 ml, 8,0 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionada a gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. 200 mg (0,74 mmol) do composto desejado foram obtidos.
[0238] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 19la e 20la
Figure img0102
Figure img0103
INTERMEDIÁRIO 19m
Figure img0104
[0239] Cloridrato de N-metil-N-piperidin-4-il-metanossulfonamida (1,13 g, 4,95 mmol) foi suspenso em 10 ml de 1,2-dicloroetano, N,N- diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,9 mmol) e N-carbetóxi-3-metóxi- piperidin-4-ona (1 g, 4,95 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,16 g, 14,85 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa.
[0240] A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concen trada sob vácuo. 1,5 g (3,97 mmol) do composto desejado foi obtido e usado sem outra purificação.INTERMEDIÁRIO 20m
Figure img0105
[0241] Intermediário 19m (1,5g, 3,97 mmol) e hidróxido de potássio (4,46 g, 7,94 mmol) foi suspenso em 25 ml de etanol e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX (25g) e eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. 1,2 g (3,97 mmol) do composto desejado foram obtidos. INTERMEDIÁRIO 21
Figure img0106
[0242] Éster de terc-butila de ácido piperidin-4-il-carbâmico (6 g,30 mmol) e 1-(benziloxicarbonil)-4-oxopiperidina (9,6 g, 48 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min; triacetoxiboroidreto de sódio (12,23 g, 57,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi tratado com aceto- na/éter isopropílico e o precipitado obtido foi separado por filtração. 8,4 g (20 mmol) do produto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 22
Figure img0107
[0243] A uma solução do intermediário 21 (8,4 g, 20 mmol) em 150 ml de 1,4-dioxano previamente esfriado para 0°C, 12,6 ml (50 mmol) de uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano foi adicionada a gotas; a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada naquela temperatura durante a noite. O sólido precipitado da mistura de reação foi separado por filtração e secado a 50°C sob vácuo para obter 6 g (15 mmol) do composto desejado. INTERMEDIÁRIO 23
Figure img0108
[0244] Intermediário 22 (6,0 g, 15 mmol) foi suspenso em 55 ml de diclorometano; trietilamina (6,43 ml, 46 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi esfriada para 0°C e agitada naquela temperatura por 30 min. Cloreto de metanossulfonila (1,43 ml, 18 mmol) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1h; depois água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi tratado com éter diisopropílico, o precipitado foi separado por filtração e secado. 5 g (13 mmol) do produto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 24
Figure img0109
[0245] Intermediário 23 (5 g, 13 mmol) foi dissolvido em 50 ml de metanol; ácido acético (1,5 ml, 25,3 mmol) e Pd/C 10% (500 mg) foram adicionados em sequência e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (0,3 MPa (3 bars)) em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e a fase orgânica foi carregada em um cartucho de SCX (10g). Após la- var com metanol, o composto desejado foi eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. 3,7 g (4,6 mmol) do composto do título fo- ram obtidos.INTERMEDIÁRIO 25a
Figure img0110
[0246] Intermediário 24 (1,1 g, 4,21 mmol) foi suspenso em 20 ml de diclorometano seco, N,N-diisopropiletilamina (1,47 ml, 8,42 mmol) e DMF (137 μl, 1,67 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio e esfriada para 0°C. Intermediário 2a (812 mg, 4,21 mmol) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a gotas e a mistura de reação foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente e agitada para 1,5 h; a mistura de reação foi diluída com dicloro- metano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cro- matografia rápida (cartucho de sílica-gel de isolute: 10g; eluente: diclo- rometano/metanol = 95/5%). 1,0 g (2,41 mmol) do composto do título foi obtido.Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia ao Intermediário 25a.
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
INTERMEDIÁRIO 26a
Figure img0114
[0247] Intermediário 3a (10 g, 49,35 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (17 ml, 99 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de DMF seco; 2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (9,57 g, 49,35 mmol) em 10 ml de DMF seco foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclo- rometano; a fase orgânica foi concentrada sob vácuo, o produto bruto foi suspenso e agitado em éter dietílico e o precipitado foi separado por filtração e secado. 10,2 g (28,8 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 27a
Figure img0115
[0248] Intermediário 26a (10,0 g, 28,25 mmol) foi dissolvido em 70 ml de etanol e uma solução de LiOH (3,52 g, 83,88 mmol) em 70 ml de água foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 1 hora, concentrada sob vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada por 20 ml de solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano; o precipitado formado foi separado por filtração e secado. 8,6 g (26,37 mmol) do produto desejado foram obtidos.
[0249] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 26a e 27a.
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
INTERMEDIÁRIO 26i
Figure img0119
[0250] Intermediário 3d (2 g, 7,53 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,97 ml, 11,3 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMF seco; 4-tercbutil- benzilamina (1,6 ml, 9,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada para tem-peratura ambiente, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano; a fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (BIOTAGE SP1; cartucho de sílica-gel: 65i; eluente: hexano/acetato de etila = 70/30%). 1,5 g (3,82 mmol) do composto desejado foram obtidos. INTERMEDIÁRIO 26ib
Figure img0120
[0251] Intermediário 26hb (75 mg, 179 μmol), tributil(vinil)estanho (200 μl, 685 μmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (13 mg, 18 μmol) foram acrescentados a 3 ml 1,2-dicloroetano. A mistura de reação foi aquecida no micro-onda por 4 h a 120°C. Depois, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa para dar o produto desejado (56 mg, 117 mmol).INTERMEDIÁRIO 26ic
Figure img0121
[0252] foi sintetizado em analogia ao intermediário 26ib, a partir do intermediário 26hb e tributil(etinil)estanho.INTERMEDIÁRIO 27i
Figure img0122
[0253] Intermediário 26i (500 mg, 1,27 mmol) e CuCN (114 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMA e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, dilu- ída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 30 mg (0,1 mmol) do produto bruto foi obtido e usado na próxima etapa sem purificação.INTERMEDIÁRIO 27ib
Figure img0123
[0254] foi sintetizado em analogia a 27a a partir do intermediário 26ib. INTERMEDIÁRIO 27ic
Figure img0124
[0255] foi sintetizado em analogia a 27a a partir do intermediário 26ic. INTERMEDIÁRIO 28a
Figure img0125
[0256] Intermediário 27a (4 g, 12,14 mmol), TBTU (3,9 g, 12,14 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (5,34 ml, 30,35 mmol) foram dissolvidos em 25 ml de DMF. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 30 min; depois um cloridra- to (1,66 g, 12,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em diclorome- tano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com uma solução aquosa a 1M de hidróxido de sódio, com salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cro- matografia rápida (BIOTAGE SP1; cartucho de sílica-gel: 65i; eluente: diclorometano/metanol = 95/5%). 2,2 g (5,4 mmol) do composto desejado foram obtidos.
[0257] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia ao intermediário 28a.
Figure img0126
Figure img0127
INTERMEDIÁRIO 29
Figure img0128
[0258] Intermediário 28a (500 mg, 1,22 mmol), éster de terc-butila de ácido piperazino-1-carboxílico (228 mg, 1,23 mmol) e complexo de 2-picolino borano (131,3 mg, 1,22 mmol) em 15 ml de metanol foi agitado em temperatura ambiente por 72 h; a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel Isolute: 20g; eluente: diclorometano/metanol=98/2%). 280 mg (0,48 mmol) do composto de-sejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 30
Figure img0129
[0259] Intermediário 29 (280 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em 6 ml de 1,4-dioxano; 4 ml (16 mmol) de uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano foram adicionados a gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi con-centrado sob vácuo. 240 mg (0,46 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 31
Figure img0130
[0260] Intermediário 27c (500 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,67 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 10 min; depois éster de terc-butila de ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (334 mg, 1,67 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi suspenso em éter diisopropílico e agitado, o sólido obtido foi filtrado e secado. 700 mg (1,45 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 32
Figure img0131
[0261] Intermediário 31 (600 mg; 1,24 mmol) foi suspenso em 5 ml de éter dietílico, 5 ml de uma solução a 1M de ácido clorídrico em éter dietílico foi adicionado a gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado sob vácuo e o produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX (10g) e eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. 470 mg (1,23 mmol) do composto do título foi obtido.INTERMEDIÁRIO 33
Figure img0132
[0262] Intermediário 3a (1,5 g, 7,47 mmol) e tetra-quis(trifenilfosfino)paládio (143,9 mg, 0,12 mmol) foram suspensos em 40 ml de tolueno sob atmosfera de nitrogênio; brometo de 4-terc-butil- benzilzinco (29,9 ml, 15 mmol) foi adicionado a gotas e depois a mistura de reação foi agitada a 20°C por 8h. 5 ml de metanol, 40 ml de água e 100 ml de diclorometano foram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna Biotage 40M+; eluente: diclorometano/acetato de etila = 95/5%). 230 mg (0,74 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 34
Figure img0133
[0263] A uma solução de 4-terc-butilfenilacetileno (5 ml, 28 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de catecolborano (3,41 ml, 31 mmol) em 20 ml de tetra- hidrofurano seco foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi reflu- xada por 2 h e depois concentrada sob vácuo; o produto bruto obtido foi dissolvido em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 2M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna Biotage 40M+; eluente: diclorometano/acetato de etila = 95/5%). 230 mg (0,82 mmol) do composto desejado foram obtidos. INTERMEDIÁRIO 35
Figure img0134
[0264] Intermediário 3a (600 mg, 3 mmol), intermediário 34 e te-traquis(trifenilfosfino)paládio (347 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 3,6 ml de uma solução aquosa a 2M de carbonato de sódio e 40 ml de 1,2 dimetoxietano. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclo- rometano. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna Biotage 40M+; eluente: diclorometa- no/acetato de etila = 95/5%). 550 mg (1,60 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 36
Figure img0135
[0265] Intermediário 35 (250 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em 5 ml de etanol e 5 ml de tetra-hidrofurano. Pd/C (35 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e concentrada sob vácuo. 170 mg (0,52 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 37
Figure img0136
[0266] Acetato de paládio (170 mg, 0,75 mmol) e 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (936 mg, 1,5 mmol) foram dissolvidos em 25 ml de 1,4-dioxano e agitados a 40°C durante 30 minutos. Éster de etila de ácido 2-cloro-3-metilpiridino-4-carboxílico (500 mg, 2,5 mmol), 3,4-diclorobenzilamina (680 mg, 5 mmol) e carbonato de césio (715,5 mg, 3,76 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi refluxada por 48h. O solvente foi concentrado sob vácuo e o produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX (10g) e eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. O solvente foi concentrado sob vácuo e o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna Biotage 25M+; eluente: acetato de etila). 250 mg (0,73 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 38
Figure img0137
[0267] 3-(Bromometil)bifenila (150 mg, 0,58 mmol), carbonato de sódio (188 mg, 1,75 mmol) e éster de etila de ácido 3-amino-2-metil- benzoico (0,1 ml, 0,58 mmol) foram misturados em 2 ml de DMF e agi-tados a 100°C por 2 horas. O solvente foi depois concentrado sob vácuo e o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 131 mg (0,37 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 39a
Figure img0138
[0268] Intermediário 35 (300 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 4 ml de etanol e 4 ml de água. Hidróxido de lítio (194 mg, 4,7 mmol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 2 h, concentrada sob vácuo e a solução aquosa restante foi acidificada em 10 ml de uma solução a 4M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano e extraída com diclorometano; a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 250 mg (0,84 mmol) do produto desejado foram obtidos.
[0269] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia ao intermediário 39a.
Figure img0139
INTERMEDIÁRIO 40a
Figure img0140
[0270] Intermediário 27c (660 mg, 2,20 mmol), TBTU (849 mg, 2,65 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,57 ml, 3,31 mmol) foram dis-solvidos em 25 ml de DMF. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 10 min; depois éster de terc-butila de ácido piperidin-4-il carbâmico (441 mg, 2,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna Biotage 50g REPENTINA; eluente: diclorometa-no/metanol=90/10%). 990 mg (2,05 mmol) do composto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 41a
Figure img0141
[0271] Intermediário 40a (990 mg, 2,05 mmol) foi suspenso em 50 ml de 1,4-dioxano, uma solução a 4M de ácido clorídrico (8,5 ml, 34 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionada a gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. 780 mg (18 mmol) do composto desejado foram obtidos.
[0272] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 40a e 41a.
Figure img0142
INTERMEDIÁRIO 42
Figure img0143
[0273] 4,4-Difluorociclo-hexanona (500 mg, 3,73 mmol) e hidróxido de potássio (502 mg, 8,95 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de metanol. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e uma solução de iodo (1,04 g, 4,10 mmol) em 20 ml de metanol foi adicionada a gotas dentro de 1 h. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, e depois concentrada sob vácuo. O produto bruto foi agitado em 10 ml de diclorometano e o precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e 480 mg do produto desejado (2,45 mmol) foi obtido como um óleo.INTERMEDIÁRIO 43
Figure img0144
[0274] Hidreto de sódio (196 mg, 4,89 mmol) foi suspenso em 10 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e uma solução do Intermediário 42 (480 mg, 4,45 mmol) em 5 ml de te- tra-hidrofurano foi adicionada a gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, depois iodometano (0,305 ml, 4,89 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. 0,1 ml de uma solução aquosa a 37% de ácido clorídrico e 0,1 ml de água foi adicionado, depois 0,3 ml adicional de uma solução aquosa a 37% de ácido clorídrico foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e 400 mg (2,44 mmol) do produto desejado foram obtidos como um óleo.INTERMEDIÁRIO 44
Figure img0145
[0275] Iodometano (3,48 ml, 55,88 mmol) foi dissolvido em 250 ml de tetra-hidrofurano, a mistura de reação foi agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,23 mg, 5,88 mmol) foi adicionado. Após 15 minutos, trans 4-azido-tetra- hidropiran-3-ol (4,0 g, 27,94 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada por 18 h. 50 ml de água foram adicionados, a fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo bruto obtido foi purificado através de cromatografia rápida (Coluna SNAP Biotage 100 g; eluente: diclorometano/acetato de etila = 80/20%). 200 mg (1,27 mmol) do regioisômero desejado foram obtidos como racemato trans (configuração relativa atribuída por RMN).INTERMEDIÁRIO 45
Figure img0146
[0276] Intermediário 44 (200 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em 250 ml de metanol, Pd/C (50 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,4 MPa (4 bars)) por 18 h. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo. 110 mg (0,84 mmol) do produto desejado foram obtidos como racemato trans.INTERMEDIÁRIO 46a
Figure img0147
[0277] 3-Metóxi-tetra-hidro-piran-4-ona (500 mg, 3,84 mmol), ben-zilamina (0,42 ml, 3,84 mmol) e níquel de Raney (100 mg) foram sus-pensos em 20 ml de etanol seco e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,45 MPa (4,5 bars)) durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi dissolvido em 10 ml de metanol, carregado em um cartucho de SCX (10g) e eluído com uma solução a 2M de amônia em metanol. O solvente foi concentrado sob vácuo e o produto bruto obtido foi purificado através de cromato- grafia rápida (Cartucho Isolute 10 g; eluente: diclorometano/metanol = 96/4%). 163 mg (0,73 mmol) do produto desejado foram obtidos como racemato cis (configuração relativa atribuída por RMN).INTERMEDIÁRIO 46b
Figure img0148
[0278] 3-Metóxi-tetra-hidro-piran-4-ona (1 g, 7,68 mmol), (R)-(+)-1-feniletilamina (0,99 ml, 7,68 mmol) e níquel de Raney (200 mg) em 10 ml de etanol seco foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio (0,5 MPa (5 bars)) durante 15 dias. A mistura de reação foi diluída com 20 ml de metanol e 20 ml de tetra-hidrofurano, agitada durante 15 minutos, filtrada em um bloco de celite e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX (50g). O cartucho foi lavado com metanol e o produto desejado foi eluído com uma solução a 7 M de amônia em metanol. A fase orgânica básica foi concentrada sob vácuo e o produto bruto obtido foi purificado através de cromato- grafia rápida (diclorometano/metanol = 98/2%) para obter 710 mg (3,02 mmol) do produto desejado como estereoisômero simples (diastere- oisomérica pureza confirmou e estereoquímica cis relativa atribuída através de RMN).INTERMEDIÁRIO 46c
Figure img0149
[0279] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 46b, a partir de 3-metóxi-tetra-hidro-piran-4-ona e (S)-(-)-1-feniletilamina (diastere- oisomérica pureza confirmou e estereoquímica cis relativa atribuída através de RMN).INTERMEDIÁRIO 47a
Figure img0150
[0280] Intermediário 46a (163 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol, Pd/C (50 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,45 MPa (4,5 bars)) por 18 h. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo. 80 mg (0,61 mmol) do produto desejado foram obtidos como racemato cis.INTERMEDIÁRIO 47b
Figure img0151
[0281] Intermediário 46b (1,18 g, 5,01 mmol), Pd/C 10% (200 mg) e ácido acético (0,3 ml, 5,01 mmol) em 20 ml de metanol foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio (0,5 MPa (5 bars)) por 18 h. A mistura de reação foi diluída com 20 ml de metanol, agitada durante 15 minutos, filtrada em um bloco de celite e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX (50g). O cartucho foi lavado com metanol e o produto desejado foi eluído com uma solução a 7 M de amônia em metanol. A fase orgânica básica foi concentrada sob vácuo e 513 mg (3,91 mmol) do produto desejado foi obtido como estereoisômero simples.INTERMEDIÁRIO 47c
Figure img0152
[0282] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 47b, a partir do Intermediário 46c.INTERMEDIÁRIO 48b
Figure img0153
[0283] Intermediário 47b foi agitado em éter dietílico e uma solução a 2M de ácido clorídrico em éter dietílico foi adicionada a gotas até que um sólido branco foi formado. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, o produto bruto foi suspenso em metanol e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para dar o cloridrato desejado. INTERMEDIÁRIO 48c
Figure img0154
[0284] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 48b, a partir do Intermediário 47c.INTERMEDIÁRIO 49a
Figure img0155
[0285] 3-(trifluorometil)benzaldeído (6,46 ml, 48,24 mmol) foi dissolvido em 80 ml de tetra-hidrofurano seco, a mistura de reação foi es-friada para -78°C e uma solução de 0,5M de brometo de 3- butenilmagnésio em tetra-hidrofurano (106,13 ml, 53,06 mmol) foi adi-cionada por 30 minutos a gotas. A mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 30 minutos. Depois, a mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada 18 h. Depois, 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 200 ml de acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob produto desejado foram obtidos.INTERMEDIÁRIO 50a
Figure img0156
[0286] Intermediário 49a foi dissolvido em 70 ml de diclorometano seco, a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 0°C e N-bromossuccinimida foi adicionado. A mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada por 48h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho Isolera eluente: hexa- no/acetato de etila = 90/10%) para obter o produto desejado como mistura diastereoisomérica.INTERMEDIÁRIO 51a
Figure img0157
[0287] Intermediário 50a foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de Isolera; eluente: hexano/acetato de etila = 98/2%). 2,3 g (7,44 mmol) do diastereoisômero de trans foram obtidos como mistura racêmica (estereoquímica relativa atribuída por RMN).INTERMEDIÁRIO 52a
Figure img0158
[0288] Outra elução da coluna deu 1,05 g (3,39 mmol) do diaste-reoisômero cis como mistura racêmica (estereoquímica relativa atribu- ída por RMN).
[0289] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 49a, 50a, 51a e 52a.
Figure img0159
Figure img0160
INTERMEDIÁRIO 53a
Figure img0161
[0290] Intermediário 50a (1,7 g, 5,49 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMSO e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. Sal de potássio de ftalimida (2,54 g, 13,75 mmol) e iodeto de sódio (240 mg, 1,60 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com 40 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e com 100 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de Isolera; eluente: hexa- no/acetato de etila = 85/15%) para render 1,2 g (3,2 mmol) do intermediário de ftalimido. O intermediário de ftalimido (1,2g, 3,2 mmol) foi dissolvido em 15 ml de metanol. Hidrato de hidrazina (1,24 ml, 25,60 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, a camada orgânica foi lavada com água, separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 474 mg (1,93 mmol) do produto desejado fo- ram obtidos.INTERMEDIÁRIO 54a
Figure img0162
[0291] foi sintetizado em analogia ao Intermediário 53a a partir do intermediário 51a INTERMEDIÁRIO 55a
Figure img0163
[0292] foi sintetizado em analogia aos Intermediários 53a a partir do intermediário 52a.
[0293] Os intermediários seguintes foram sintetizados em analogia aos Intermediários 53a, 54a e 55a.
Figure img0164
Figure img0165
INTERMEDIÁRIO 56
Figure img0166
[0294] 2,3-Di-hidro-pirano[3,2-b]piridino-4-ona (250 mg, 1,7 mmol) e níquel de Raney (25 mg) foram acrescentados a uma solução de amônia em etanol (10 ml) e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,3 MPa (3 bars)) por 18 h em temperatura ambiente. Depois, o catalisador foi removido através de filtração em um bloco de celite e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa para dar o produto desejado (129 mg, 600 μmol).
SÍNTESE DOS EXEMPLOS
[0295] E e G dentro do escopo desta invenção denotam C ou N, preferido nitrogênio.
[0296] Os exemplos desta invenção são sintetizados de acordo com os procedimentos sintéticos gerais a seguir: PROCEDIMENTO SINTÉTICO A:
Figure img0167
EXEMPLOS: 1-159GC; 289-302 PROCEDIMENTO SINTÉTICO B:
Figure img0168
EXEMPLOS: 160-247; 228A; 228GA-228GN; 229-247
Figure img0169
EXEMPLOS: 286-288
Figure img0170
EXEMPLOS: 228B-228G; 228GO; 228GP PROCEDIMENTO SINTÉTICO C:
Figure img0171
EXEMPLOS: 248-283; 275A-275DJ EXEMPLO 1
Figure img0172
[0297] Intermediário 25b (70 mg, 0,16 mmol), 4-terc-butil- benzilamina (32 mg, 0,19 mmol) e N,N-diisopropil-etil amina (0,042 ml, 0,24 mmol) em 2 ml de 1,4-dioxano seco foram agitados a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (Cartucho de Sílica Isolute 5 g; eluente: acetato de etila/metanol = 90/10%). 16 mg (0,027 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método 2F): Rt. (min) = 7,59 [M+H]+ = 557
[0298] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 1.
Figure img0173
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Figure img0185
Figure img0186
EXEMPLO 99
Figure img0187
[0299] Intermediário 2a (200 mg, 1,047 mmol) foi dissolvido em 30 ml de diclorometano. [1,4’]Bipiperidinil-4-ol (192 mg, 1,047 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em 1 ml de DMSO. Fenetilamina (0,6 ml, 4,73 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,013 ml, 0,075 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 331 mg (0,616 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método C): Rt. (min) = 1,34 [M+H]+ = 424
[0300] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 99.
Figure img0188
EXEMPLO 104
Figure img0189
[0301] Intermediário 25i (17 mg, 0,05 mmol), 3-fluoro-4-metil- benzilamina (10 mg, 0,075 mmol) e diisopropiletilamina (0,013 ml, 0,075 mmol) em 1 ml de DMSO seco foram agitados a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 20 mg (0,047 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método C): Rt. (min) = 1,45 [M+H]+ = 426
[0302] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 104.
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
EXEMPLO 146
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[0303] Intermediário 25b (80 mg, 0,18 mmol), Intermediário 7c (40 mg, 0,21 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,26 mmol) em 0,2 ml de 1,4-dioxano seco foram misturados em um frasco de microonda e reagidos nas condições seguintes: Potência 100, Elevação 5 min, Retenção 2 h, Temperatura 150°C, Pressão 150°C, Agitando. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluída com diclorome- tano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 36 mg (0,06 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método 1E Hidro): Rt. (min) = 9,52 [M+H]+ = 583
[0304] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 146.
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EXEMPLO 160
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[0305] Intermediário 28b (80 mg, 0,20 mmol), Intermediário 13 (74 mg, 0,30 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (0,087 ml, 0,51 mmol) em 2 ml de diclorometano foram agitados em temperatura ambiente por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (129 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 39 mg (0,06 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método 2F): Rt. (min) = 7,25 [M+H]+ = 583
[0306] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 160.
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EXEMPLO 228h
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[0307] Exemplo 228b (22 mg, 0,032 mmol), formaldeído (0,003 ml,0,096 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,008 ml, 0,048 mmol) e ácido trifluoroacético (0,005 ml) em 1,5 ml de metanol foram agitados em temperatura ambiente por 5 min. Cianoboroidreto de sódio (10 mg, 0,160 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel de Isolute 5g, eluente: acetato de etila/metanol = 7:3%). 8,4 mg (0,016 mmol) do produto desejado foram obtidos.
[0308] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 228h.
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EXEMPLO 229
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[0309] Intermediário 28a (100 mg, 0,25 mmol), (S)-3- hidroxipiperidina (67 mg, 0,49 mmol) 9,82 mmol) em 5 ml de metanol foram agitados a 60°C por 1h. com- plexo de 2-picolino borano (26 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 64 mg (0,13 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método 1E): Rt. (min) = 7,18 [M+H]+ = 492
[0310] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 229.
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EXEMPLO 234
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[0311] Intermediário 28d (20 mg, 0,05 mmol), 2-metil-morfolina (0,012 ml, 0,10 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (43 mg, 0,20 mmol), ácido acético (0,05 ml) e trimetilortoformato (0,05 ml) em 0,9 ml de DMA foram agitados em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 3 mg (0,006 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método A): Rt. (min) = 1,74 [M+H]+ = 486
[0312] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 234.
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EXEMPLO 248
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[0313] Intermediário 27e (105 mg, 0,33 mmol), TBTU (215 mg,0,67 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (0,12 ml, 0,67 mmol) em 2 ml de DMF foram agitados em temperatura ambiente por 5 min. Intermediário 20f (100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em dicloro- metano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de Si de Isolute (5g); eluente: acetato de etila/metanol = 90/10%). 30 mg (0,057 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método 1E Hidro): Rt. (min) = 9,2 [M+H]+ = 521
[0314] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 248.
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EXEMPLO 276
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[0315] Intermediário 27g (50 mg, 0,14 mmol), HATU (55 mg, 0,14 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) em 2 ml DMF foram agitados em temperatura ambiente por 5 min. 4-piperidin-4-il- morfolina (24 mg, 0,14 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 3 h. A mistura de reação foi concen-trada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 80 mg (0,13 mmol) do produto desejado foram obtidos. HPLC (Método C): Rt. (min) = 1,57 [M+H]+ = 486
[0316] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 276.
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EXEMPLO 284
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[0317] Intermediário 30 (45 mg, 0,088 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,27 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada a 0°C e isobutirilcloreto (0,01 ml, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 min, depois foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi suspenso e agitado em éter diisopropílico, o sólido separado por filtração para obter 30 mg (0,05 mmol) do composto desejado.HPLC (Método 1E): Rt. (min) = 7,02 M+H]+ = 547
[0318] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 284.
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EXEMPLO 286
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[0319] Intermediário 32 (100 mg, 0,26 mmol) e ciclopentanona (0,02 ml, 0,26 mmol) em 2 ml de diclorometano foi agitado em tempe-ratura ambiente por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (132 mg, 0,62 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. 31 mg (0,07 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método 2F): Rt. (min) = 7,52 [M+H]+ = 450
[0320] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 286,
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EXEMPLO 289
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[0321] Intermediário 25b (200 mg, 0,46 mmol), ácido 4-terc-butilfenilborônico (99 mg, 0,56 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (53 mg, 0,05 mmol) e 0,56 ml de uma solução aquosa a 2M de carbonato de sódio em 2 ml de 1,2-dimetoxietano foram agitados a 80°C durante a noite. Após esfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de Si de Isolute (5 g); eluente: acetato de etila/metanol = 95/5%). 41 mg (0,08 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método 1E Hidro): Rt. (min) = 9,93[M+H]+= 528 EXEMPLO 290
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[0322] Intermediário 25b (60 mg, 0,14 mmol) e 4-clorofenol (0,014 ml, 0,14 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de DMF. Carbonato de césio (45 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado sob vácuo, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fia rápida (cartucho de Si de Isolute (5g); eluente: diclorometa- no/acetato de etila = 90/1%). 50 mg (0,09 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método 1E Hidro): Rt. (min) =8,9 [M+H]+ =522
[0323] O exemplo seguinte foi sintetizado em analogia à prepara ção do Exemplo 290.
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EXEMPLO 292
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[0324] Hidreto de sódio (19 mg, 0,46 mmol) e 4-cloro-3-metilbenzilálcool (44mg, 0,28 mmol) foram suspensos em 5 ml de te- tra-hidrofurano seco. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, depois o Intermediário 25b (100 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. O solvente foi concentrado sob vácuo, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (cartucho de Si de Isolute (5g); eluente: diclorometano/metanol = 95/5%). 40 mg (0,07 mmol) do produto desejado foram obtidos.HPLC (Método 1E Hidro): Rt. (min) = 9,95 [M+H]+=550
[0325] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia à preparação do Exemplo 292.
[0326] ciclo-hexilaciclo-heptilatetra-hidrotetra-hidrotetra-hidrociclo-hexilatetra-hidrociclo-hexilaciclo-heptila-ciclo-octilatetra-hidro.
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Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I),
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m que R1 é -L1-R7, e em que L1 é uma ligação ou um grupo selecionado dentre metileno, etileno, metenileno, e etenileno, e em que R7 é um anel selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, oxepanila, fenila, piridila, e furanila, em que L1 se diferente de uma ligação é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre metila, e etila, em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -F, -Cl, -metila, -etila, -propila, -i- propila, -ciclopropila, -t-butila, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metila, furanila e fenila, em que a dita furanila e a dita fenila são opcionalmente de maneira independente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C3-alquila, halogênio, -OCH3, -CF3, e -OCF3, ou em que o anel R7 é bivalentemente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre
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em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado em que R2 é selecionado dentre -H, -halogênio, -CN, -O-C1- C4-alquila, -Ci-C4-alquila, -CH=CH2, -C^CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H, e - OCFH2; em que R3 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, - i-propila, -ciclopropila, -OCH3, e-CN; em que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, e um grupo selecionado dentre -Ci-C6- alquila, -NH2, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C5-Ci0-arila, -C5- Ci0-heteroarila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H, e -Ci-C6-alquila, e em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons ou -H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -halogênio, -OH, -CF3, -CN, -Ci-C6- alquila, -O-Ci-C6-alquila, -O-C3-C8-cicloalquila, -O-C3-C8-heterociclila, - O-C5-Ci0-arila, -O-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C6-alquileno-CN, -C0-C4- alquileno-O-Ci-C4-alquila, -C0-C4-alquileno-O-C3-C8-cicloalquila, -C0- C4-alquileno-O-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-O-C5-Ci0-arila, -C0- C4-alquileno-O-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-C0-C4-alquil- N(R9,R9’), -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-Ci-C4-alquila, -C0-C4-alquileno- N(Ri0)-Q-C3_C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-C3-C8- heterociclila, -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-C5-Ci0-arila, -C0-C4-alquileno- N(Ri0)-Q-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-N(Rii,R11’), -C0-C4- alquilen-N(Ri2)-Q-N(Ri3,R13’), -C0-C4-alquilen-Ri4, -C0-C4-alquileno-Q- Ci-C6-alquila, -C0-C4-alquileno-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno- Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-Q-C5-Ci0-arila, -C0-C4-alquileno- Q-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-O-Q-N(Ri5,R15’), e -C0-C4- alquileno-N(R16)-Q-O-(R17), em que Q é selecionado dentre -C(O)-, e -SO2-, em que R12, R16, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6-cicloalquila, em que R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6- cicloalquila, ou em que R9 e R9’, R11 e R11’, R13 e R13’, R15 e R15’ juntos formam um grupo -C2-C6-alquileno, em que R14 e R17 são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8- cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que a dita -C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende nitrogênio e/ou -SO2- no anel, e em que R14 e R17 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, - halogênio, -C1-C4-alquila, =O, e -SO2-C1-C4-alquila, ou em que R4 e/ou R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH- e -N(C1-C4-alquil)-, em que R18 é selecionado dentre -C5-C10-arila, -C5-C10- heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1- C4-alquila, -C1-C6-alquila, -NH-C(O)-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)- C(O)-C1-C6-alquila, -C(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, -NH- S(O)2-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)-S(O)2-C1-C6-alquila, e -C(O)-O-C1- C6-alquila, ou em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais grupos formadores de anel espirocíclico ou anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, - C2-C6-alquenileno, e -C4-C6-alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel selecionados dentre -OH, - NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, e halogênio; em que R6 é selecionado dentre -H, -C1-C4-alquila, -OH, -O- C1-C4-alquila, -halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; em que A é selecionado dentre -CH2-, -O-, -S-, e -NH-; em que n é 1, 2 ou 3; em que Z é C ou N, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis. ou apresenta a fórmula (I),
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em que R1 é -L1-R7, e em que L1 é etenileno, e em que R7 é um anel selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, tetra-hidrofuranila, oxepanila, fenila, piridila, e furanila, em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -F, -Cl, -metila, -etila, -propila, -i- propila, -ciclopropila, -t-butila, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metila, furanila e fenila, em que a dita furanila e a dita fenila são opcionalmente de maneira independente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C3-alquila, halogênio, -OCH3, -CF3, e -OCF3, ou em que o anel R7 é bivalentemente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre
Figure img0257
em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado em que R2 é selecionado dentre -H, -halogênio, -CN, -0-C1- C4-alquila, -Ci-C4-alquila, -CH=CH2, -C^CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H, e - 0CFH2; em que R3 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, - i-propila, -ciclopropila, -OCH3, e-CN; em que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, e um grupo selecionado dentre -Ci-C6- alquila, -NH2, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C5-Ci0-arila, -C5- Ci0-heteroarila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H, e -Ci-C6-alquila, e em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons ou -H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -halogênio, -OH, -CF3, -CN, -Ci-C6- alquila, -O-Ci-C6-alquila, -O-C3-C8-cicloalquila, -O-C3-C8-heterociclila, - O-C5-Ci0-arila, -O-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C6-alquileno-CN, -C0-C4- alquileno-O-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno-O-C3-C8-cicloalquila, -C0- C4-alquileno-O-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-O-C5-C10-arila, -C0- C4-alquileno-O-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-C0-C4-alquil- N(R9,R9’), -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C3_C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C3-C8- heterociclila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-N(R11,R11’), -C0-C4- alquilen-N(R12)-Q-N(R13,R13’), -C0-C4-alquilen-R14, -C0-C4-alquileno-Q- C1-C6-alquila, -C0-C4-alquileno-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno- Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-O-Q-N(R15,R15’), e -C0-C4- alquileno-N(R16)-Q-O-(R17), em que Q é selecionado dentre -C(O)-, e -SO2-, em que R12, R16, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6-cicloalquila, em que R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6- cicloalquila, ou em que R9 e R9’, R11 e R11’, R13 e R13’, R15 e R15’ juntos formam um grupo -C2-C6-alquileno, em que R14 e R17 são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8- cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que a dita -C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende nitrogênio e/ou -SO2- no anel, e em que R14 e R17 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, - halogênio, -C1-C4-alquila, =O, e -SO2-C1-C4-alquila, ou em que R4 e/ou R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH- e -N(C1-C4-alquil)-, em que R18 é selecionado dentre -C5-C10-arila, -C5-C10- heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1-C4- alquila, -C1-C6-alquila, -NH-C(O)-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)-C(O)-C1- C6-alquila, -C(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, -NH-S(O)2-C1-C6- alquila, -N(C1-C4-alquil)-S(O)2-C1-C6-alquila, e -C(O)-O-C1-C6-alquila, ou em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais grupos formadores de anel espirocíclico ou anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, -C2-C6- alquenileno, e -C4-C6-alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel selecionados dentre -OH, -NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, e halogênio; em que R6 é selecionado dentre -H, -C1-C4-alquila, -OH, -O- C1-C4-alquila, -halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; em que A é uma ligação simples; em que n é 1, 2 ou 3; em que Z é C ou N, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I),
Figure img0258
em que R1 é -L1-R7, e em que L1 é uma ligação ou um grupo selecionado dentre metileno, etileno, metenileno, e etenileno, e em que R7 é um anel selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, oxepanila, fenila, piridila, e furanila, em que L1 se diferente de uma ligação é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre metila, e etila, em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -F, -Cl, -metila, -etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, -t-butila, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metila, furanila e fenila, em que a dita furanila e a dita fenila são opcionalmente de maneira independente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre - C1-C3-alquila, halogênio, -OCH3, -CF3, e -OCF3, ou em que o anel R7 é bivalentemente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre
Figure img0259
em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado em que R2 é selecionado dentre -H, -halogênio, -CN, -O-C1- C4-alquila, -Ci-C4-alquila, -CH=CH2, -C^CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H, e - OCFH2; em que R3 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, - i-propila, -ciclopropila, -OCH3, e-CN; em que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, e um grupo selecionado dentre -C1-C6- alquila, -NH2, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C5-C10-arila, -C5- C10-heteroarila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H, e -C1-C6-alquila, e em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons ou -H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -halogênio, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6- alquila, -O-C1-C6-alquila, -O-C3-C8-cicloalquila, -O-C3-C8-heterociclila, - O-C5-C10-arila, -O-C5-C10-heteroarila, -C0-C6-alquileno-CN, -C0-C4- alquileno-O-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno-O-C3-C8-cicloalquila, -C0- C4-alquileno-O-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-O-C5-C10-arila, -C0- C4-alquileno-O-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-C0-C4-alquil- N(R9,R9’), -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C1-C4-alquila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C3_C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C3-C8- heterociclila, -C0-C4-alquileno-N(R10)-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- N(R10)-Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-N(R11,R11’), -C0-C4- alquilen-N(R12)-Q-N(R13,R13’), -C0-C4-alquilen-R14, -C0-C4-alquileno-Q- C1-C6-alquila, -C0-C4-alquileno-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno- Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-Q-C5-C10-arila, -C0-C4-alquileno- Q-C5-C10-heteroarila, -C0-C4-alquileno-O-Q-N(R15,R15’), e -C0-C4- alquileno-N(R16)-Q-O-(R17), em que Q é selecionado dentre -C(O)-, e -SO2-, em que R12, R16, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6-cicloalquila, em que R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6- cicloalquila, ou em que R9 e R9’, R11 e R11’, R13 e R13’, R15 e R15’ juntos formam um grupo -C2-C6-alquileno, em que R14 e R17 são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8- cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que a dita -C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende nitrogênio e/ou -SO2- no anel, e em que R14 e R17 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, - halogênio, -C1-C4-alquila, =O, e -SO2-C1-C4-alquila, ou em que R4 e/ou R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH- e -N(C1-C4-alquil)-, em que R18 é selecionado dentre -C5-C10-arila, -C5-C10- heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1- C4-alquila, -C1-C6-alquila, -NH-C(O)-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)- C(O)-C1-C6-alquila, -C(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, -NH- S(O)2-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)-S(O)2-C1-C6-alquila, e -C(O)-O-C1- C6-alquila, ou em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais grupos formadores de anel espirocíclico ou anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, - C2-C6-alquenileno, e -C4-C6-alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel selecionados dentre -OH, - NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, e halogênio; em que R6 é selecionado dentre -H, -C1-C4-alquila, -OH, -O- C1-C4-alquila, -halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; em que A é selecionado dentre -CH2-, -O-, -S-, e -NH-; em que n é 1, 2 ou 3; em que Z é C ou N, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre
Figure img0260
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
Figure img0264
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre -H, -metila, - etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, -butila, -i-butila, -t-butila, -F, -Cl, - Br, -I, -CN, -CH=CH2, -C=CH, e -OCH3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre -H, -Metila, -Etila, -Br, e -OCH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre -H, e -metila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, e um grupo selecionado dentre -i-propila, -amino, -pirrolidinila, -piperidinila, - morfolinila, -azepanila, -oxazepanila, -piperazinila, -azetidinila, -tetra- hidropiranila, -ciclopentila, -ciclo-hexila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H e -C1-C6-alquila, em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons, e -H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -fluoro, -metila, -etila, propila, -i- propila, -butila, -i-butila, -t-butila, -hidróxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, - O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, - C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)- N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)- C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, - N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2- C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, - NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2- C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, - N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH- CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenila, -piridin-4-ila, -CH2-3- metil-oxetan-3-ila, pirrolidino-2-ona-1-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila,
Figure img0265
ou em que R4 e R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH-, -N(CH3)-, e -N(C2H5)-, e em que R18 é selecionado dentre -tetra-hidropiranila, - ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila, -ciclo-hexila, -ciclo-heptila, -ciclo- octila, -pirrolidinila, -piperidinila, -piperazinila, -morfolinila, -cromanila, - octa-hidro-pirano-pirrolila, -octa-hidro-pirano-piridinila, -octa-hidro- pirano-oxazinila, -oxaespirodecanila, e -tetra-hidro-naftiridinila, em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, - NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)- S(O)2-CH3, e -C(O)-O-C2H5, e em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre
Figure img0266
em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel, de modo que anéis espirocíclicos ou anelados são formados.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 2 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado dentre
Figure img0267
Figure img0268
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Figure img0271
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre um par de elétrons, -H, e -C(O)-NH2.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3, e -OCF3.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é H ou -O- CH3.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, caracterizado pelo fato de que A é -O- e -NH-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 12, caracterizado pelo fato de que A é -NH-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
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Figure img0297
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caractere- zado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0298
em que R1 é -L1-R7, e em que L1 é etenileno, e em que R7 é um anel selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, tetra-hidrofuranila, oxepanila, fenila, piridila, e furanila, em que o anel R7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre -F, -Cl, -metila, -etila, -propila, -i- propila, -ciclopropila, -t-butila, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metila, furanila e fenila, em que a dita furanila e a dita fenila são opcionalmente de maneira independente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre -C1-C3-alquila, halogênio, -OCH3, -CF3, e -OCF3, ou em que o anel R7 é bivalentemente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre
Figure img0299
em dois átomos vizinhos do anel, de modo que um anel anelado é formado em que R2 é selecionado dentre -H, -halogênio, -CN, -O-C1- C4-alquila, -Ci-C4-alquila, -CH=CH2, -C^CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H, e - OCFH2; em que R3 é selecionado dentre -H, -metila, -etila, -propila, -i-propila, -ciclopropila, -OCH3, e-CN; em que R4 e R5 são independentemente selecionados dentre um par de elétrons, -H, e um grupo selecionado dentre -Ci-C6- alquila, -NH2, -C3-C8-cicloalquila, -C3-C8-heterociclila, -C5-Ci0-arila, -C5- Ci0-heteroarila, e -C(O)-N(R8,R8’), com R8 e R8’ independentemente sendo selecionados dentre -H, e -Ci-C6-alquila, e em que R4 e R5 se diferentes de um par de elétrons ou -H são opcionalmente de modo independente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -halogênio, -OH, -CF3, -CN, -Ci-C6- alquila, -O-Ci-C6-alquila, -O-C3-C8-cicloalquila, -O-C3-C8-heterociclila, - O-C5-Ci0-arila, -O-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C6-alquileno-CN, -C0-C4- alquileno-O-Ci-C4-alquila, -C0-C4-alquileno-O-C3-C8-cicloalquila, -C0- C4-alquileno-O-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-O-C5-Ci0-arila, -C0- C4-alquileno-O-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-C0-C4-alquil- N(R9,R9’), -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-Ci-C4-alquila, -C0-C4-alquileno- N(Ri0)-Q-C3_C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-C3-C8- heterociclila, -C0-C4-alquileno-N(Ri0)-Q-C5-Ci0-arila, -C0-C4-alquileno- N(Ri0)-Q-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-Q-N(Rii,R11’), -C0-C4- alquilen-N(Ri2)-Q-N(Ri3,R13’), -C0-C4-alquilen-Ri4, -C0-C4-alquileno-Q- Ci-C6-alquila, -C0-C4-alquileno-Q-C3-C8-cicloalquila, -C0-C4-alquileno- Q-C3-C8-heterociclila, -C0-C4-alquileno-Q-C5-Ci0-arila, -C0-C4-alquileno- Q-C5-Ci0-heteroarila, -C0-C4-alquileno-O-Q-N(Ri5,R15’), e -C0-C4- alquileno-N(Ri6)-Q-O-(Ri7), em que Q é selecionado dentre -C(O)-, e -SO2-, em que R12, R16, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6-cicloalquila, em que R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’, são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, e -C3-C6- cicloalquila, ou em que R9 e R9’, R11 e R11’, R13 e R13’, R15 e R15’ juntos formam um grupo -C2-C6-alquileno, em que R14 e R17 são independentemente selecionados dentre -H, -C1-C6-alquila, -C5-C10-arila, -C5-C10-heteroarila, -C3-C8- cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que a dita -C3-C8-heterociclila opcionalmente compreende nitrogênio e/ou -SO2- no anel, e em que R14 e R17 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados dentre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, - halogênio, -C1-C4-alquila, =O, e -SO2-C1-C4-alquila, ou em que R4 e/ou R5 são independentemente um grupo da estrutura - L2-R18, em que L2 é selecionado dentre -NH- e -N(C1-C4-alquil)-, em que R18 é selecionado dentre -C5-C10-arila, -C5-C10- heteroarila, -C3-C8-cicloalquila, e -C3-C8-heterociclila, em que R18 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1- C4-alquila, -C1-C6-alquila, -NH-C(O)-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)- C(O)-C1-C6-alquila, -C(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, -NH- S(O)2-C1-C6-alquila, -N(C1-C4-alquil)-S(O)2-C1-C6-alquila, e -C(O)-O-C1- C6-alquila, ou em que R4, R5 e R18 são opcionalmente ainda bivalentemente substituídos por um ou mais grupos formadores de anel espirocíclico ou anelado selecionados dentre -C1-C6-alquileno, - C2-C6-alquenileno, e -C4-C6-alquinileno em que um ou dois centros de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos em um átomo do anel ou em dois átomos vizinhos do anel selecionados dentre -OH, - NH2, -C1-C3-alquila, O-C1-C6-alquila, -CN, -CF3, -OCF3, e halogênio; em que R6 é selecionado dentre -H, -C1-C4-alquila, -OH, -O- C1-C4-alquila, -halogênio, -CN, -CF3, e -OCF3; em que A é uma ligação simples; em que n é 1, 2 ou 3; em que Z é C ou N, como também na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis.
16. Composto de acordo om a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é um dos seguintes:
Figure img0300
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que as doenças inflamatórias são selecionadas de doenças inflamatórias do trato respiratório.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que as doenças são selecionadas de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, e fibrose cística.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de doenças de dor, especialmente para o tratamento de doença de dor neuropática.
21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas à imunidade, preferivelmente para o tratamento de diabetes melito.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, preferivelmente para o tratamento de doença aterosclerótica periférica.
23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de nefropatia diabética.
24. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso com ingrediente ativo em uma composição farmacêutica útil no tratamento de doenças inflamatórias, neurológicas, de doenças relacionadas à imunidade, de doenças cardiovasculares, ou de nefropatia diabética.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças inflamatórias, neurológicas, de doenças relacionadas à imunidade, de doenças cardiovasculares, ou de nefropatia diabética.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de osteoartrite, dor lombar, dor no quadril, dor nas pernas, neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética ou dor neuropática, lesões de nervo causadas por quimioterapia.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/12/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.