ES2548353T3 - Inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa - Google Patents

Inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa Download PDF

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ES2548353T3 ES13191894.8T ES13191894T ES2548353T3 ES 2548353 T3 ES2548353 T3 ES 2548353T3 ES 13191894 T ES13191894 T ES 13191894T ES 2548353 T3 ES2548353 T3 ES 2548353T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1- il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona y 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinoma cervical en un mamífero, administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa, a modos de prepararlos y a métodos de tratar 5 pacientes utilizando los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
PolI(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) es esencial para facilitar la reparación de ADN, controlar la transcripción de ARN, mediar en la muerte de las células y regular la respuesta inmune. Esta actividad hace a los inhibidores de PARP dianas para un cierto número de trastornos. Los inhibidores de PARP han mostrado utilidad para tratar 10 enfermedades tales como lesión por isquemia-reperfusión, enfermedad inflamatoria, infecciones retrovirales, lesión por isquemia-reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía y otro trauma neuronal, trasplante de órganos, reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC tal como MS y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis, diabetes y enfermedad de Parkinson, toxicidad del hígado tras una sobredosis de acetominofeno, toxicidades
15 cardiaca y del riñón de doxorubicina y agentes antineoplásicos basados en platino y lesión de la piel secundaria a mostazas sulfuradas. Inhibidores de PARP también han demostrado potenciar la radiación y la quimioterapia al aumentar la muerte de células cancerosas, limitar el crecimiento del tumor, disminuir las metástasis y prolongar la supervivencia de animales portadores de tumores. El documento US 2002/0183325 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El
20 documento US 2004/0023968 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El documento US 2005/0085476 A1 describe derivados de piridazina condensados en calidad de inhibidores de PARP. El documento US 2005/0059663 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El documento US 2006/0063767 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El documento US 2006/0142293 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El
25 documento US 2006/0149059 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. El documento US 2007/0093489 A1 describe derivados de ftalazinona en calidad de inhibidores de PARP. Por lo tanto, existe la necesidad en las técnicas terapéuticas de inhibidores de PARP. Compuestos de este tipo se pueden utilizar para tratar sujetos que padecen cáncer y, además, pueden ampliar la gama de opciones de tratamiento disponibles para este tipo de sujetos.
30 SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Una realización de esta invención pertenece, por lo tanto, a compuestos que inhiben la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa y tienen la fórmula I
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A1 es R1 o R2, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA; RA es H o alquilo; R1 es cicloalcano o cicloalqueno, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R1A; R1A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R2 es heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5; 5 en donde cada uno de los R4 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido con R10;
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10 y, adicionalmente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 independientemente seleccionados;
10 en donde cada uno de los R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar fijado en un átomo de carbono;
R10A
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
15 es
cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
20 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10C es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R10 independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres
25 de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
30 en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16, N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o
5 dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25, N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3),
10 N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
15 Todavía otra realización comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I y un excipiente.
Todavía otra realización comprende métodos de inhibir PARP en un mamífero, que comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar el cáncer en un mamífero, que comprende administrar al 20 mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I
o una sal del mismo, en donde A1 es R1 o R2, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA;
25 RA es H o alquilo; R1 es cicloalcano o cicloalqueno, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R1A; R1A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R2 es heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con R2A;
30 R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5; en donde cada uno de los R4 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido
con R10;
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10 y, adicionalmente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar fijado en un átomo de carbono;
R10A
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
es
cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
15 R10C es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R10 independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11,
20 C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
25 es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
30 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16, N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25, N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
Todavía otra realización comprende métodos para disminuir el volumen del tumor en un mamífero, que comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Todavía otra realización comprende un método de tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas cervicales en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas cervicales.
Todavía otra realización comprende métodos para potenciar la terapia del cáncer citotóxica en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos para potenciar la terapia de radiación en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la lesión por isquemia-reperfusión asociada con infarto de miocardio, apoplejía, trauma neuronal o trasplante de órganos en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la reperfusión del ojo, riñón, intestino o músculo esquelético en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación de SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar o uveitis en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende un método de tratar artritis reumatoide o choque séptico en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la diabetes o enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la hipoglucemia en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar una infección retroviral en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la toxicidad del hígado tras una sobredosis de acetominofeno en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende un método de tratar toxicidades cardiaca y del riñón de doxorubicina y agentes antineoplásicos basados en platino en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende métodos de tratar la lesión de la piel secundaria a mostazas sulfuradas en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula I.
Todavía otra realización comprende los compuestos
ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico; 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(((2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((ciclohexil(metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((2-etilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-(morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-(((2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((ciclohexil(metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-2-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 2-amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 3-ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidin-3-carboxamida; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidin-3-carboxamida; N-(2-(isopropilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida; N-(2-morfolin-4-iletil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 4-(3-((2-metilpirrolidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
N-azepan-1-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 4-(3-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-azetidin-3-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-piperidin-3-ilbenzamida; N-(4-(dimetilamino)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 4-(3-((4-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-fenilpiperidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; N-(1-metilazetidin-3-il)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxilato de metilo; N-metil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; 4-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((3-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxilato de metilo; N-etil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida; N-isopropil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-ciclohexil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-metil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-etil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-isopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-ciclopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; N-ciclohexil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxilato de metilo; 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-carboxilato de metilo; 4-((5-bromotien-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((3-bromotien-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-aminobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-bromobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(tien-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)thiofen-2-carboxilato de metilo; N-metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida; N-etil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida; N-metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida; N-etil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida; N,N-dimetil-N'-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)sulfamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida; 4-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida; 4-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-(2-oxoazetidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-(2-oxoazetidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida; N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)isonicotinamida; N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)nicotinamida; 4-((5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-2,2'-bipiridin-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)ona; N-metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-2-carboxamida; N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)glicinamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidin-2-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidin-3-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propano-2-sulfonamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)bencenosulfonamida;
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridin-3-sulfonamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)furan-2-sulfonamida; 1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofen-2-sulfonamida; 4-ciano-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1 il)metil)fenil)bencenosulfonamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)naftalen-1-sulfonamida; 4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida; 4-((3'-((isopropilamino)metil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((3'-((ciclopentilamino)metil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((3'-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona; 4-((3'-((ciclopropilamino)metil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((3'-((ciclobutilamino)metil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((2-bromo-1-oxidopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((1-oxido-2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofen-3-carboxilato de metilo; 4-(3-((4-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-1,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; 1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida; 2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida; 3-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; 5-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-prolinamida; 5-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-D-prolinamida; N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida; 2-(benciloxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenilpropanamida; 3-(2,5-dimetoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenilciclopropanocarboxamida; (2S)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilbutanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida; 2-(3-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 2-(2-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 2-(4-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; (2R)-2-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida; (2S)-2-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida; 1-acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxamida; 2-(3,5-difluorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; N2-acetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-leucinamida; N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N2,N2-dipropil-L-alaninamida; 4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida; N-(2-oxo-2-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilamino)etil)benzamida; 3-(3-metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; 3-(4-metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; (2R)-2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenoxibutanamida; 4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida; 2-((4-metilpirimidin-2-il)tio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 3-(2-clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; 3-(4-clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; 3-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilpentanamida; 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N'-fenilpentanodiamida; 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-difenilacetamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(fenilsulfonil)propanamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(3-fenoxifenil)acetamida; 4-etil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3-fluoo-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3-fluoro-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2,3-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida;
2,4-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2,5-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3,5-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propilbenzamida; 4-isopropil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-isopropoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-(dietilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-butoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-fluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-furamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida; 2,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofen-2-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 3-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida; 5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida; 1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo-2-carboxamida; 2,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo-3-carboxamida; 1,2,5-trimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo-3-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-2-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)esoxazol-5-carboxamida; 3,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isoxazol-4-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isonicotinamida; 3-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridina-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida; 6-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-2-ilacetamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-3-ilacetamida; 5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirazina-2-carboxamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-3-carboxamida; 5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-1H-pirazolo-4-carboxamida; 6-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2H-cromeno-3-carboxamida; N3,N3-dimetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-beta-alaninamida; 4-(2-(3-bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 2-hidroxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3-metoxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3-fluoro-4-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-naftamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida; 5-cloro-2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-terc.-butil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 4-(acetilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propoxibenzamida; 1-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida; 2-cloro-5-(metiltio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3,4-dietoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-bencil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-anilino-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-benzoil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,R-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-feniletil)benzamida; 5-bromo-2-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-(4-metilbenzoil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 2-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; 3-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida;
4-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida; N-(2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; 4-((6-fluoro-3'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-3'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; 2'-fluoro-N,N-dimetil-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida; 4-(3,3,3-trifluoro-2-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(3-bromofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo; 2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo 1-terc.-butilo; 4-(2-(3-nitrofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(3-aminofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(piperazin-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-2-fenoxiacetamida; 4-(2-(6-fluoro-3'-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo; 3-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-(6-fluoro-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(6-fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(6-fluoro-3'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-ciclopropil-2'-fluoro-5'-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-2'-fluoro-5'-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3carboxamida; 2'-fluoro-5'-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; N-(2'-fluoro-5'-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-il)metanosulfonamida; N-(2'-fluoro-5'-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; 4-(2-(6-fluoro-3'-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(6-fluoro-3'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-ciclopropil-2'-fluoro-5'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; 4-(3-amino-4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-amino-4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-amino-4-hidroxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-amino-4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-3'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; 3'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; N-(3'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; 3'-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; N-(3'-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3'-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; ácido 3-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoico; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrolo-2,5-diona; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona; 4-((4-(fenoxiacetil)piperazin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-fenilbutanamida; 2'-fluoro-5'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; N-(2'-fluoro-5'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; N-((2'-fluoro-5'-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-3il)metil)metanosulfonamida; 2-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidin-2,6-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(3-furilmetil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida;
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-2-ilmetil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-3-ilmetil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-(dimetilamino)propil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-piperidin-1-ilpropil)benzamida; N-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; 2-oxo-2-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenilamino)etilcarbamato de bencilo; 4-oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-(4-fenoxifenil)butanamida; 3-(((3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)amino)carbonil)piperidin-1-carboxilato de bencilo; 2-(4-metilfenoxi)-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)acetamida; 2-(4-metoxifenoxi)-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)acetamida; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-terc.-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo(2.2.1)hept-2-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-etilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-etilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-etilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-propilfenil)benzamida; N-(2-isopropilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-isopropilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-terc.-butilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-terc.-butilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-1,1'-bifenil-4-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-cloro-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-cloro-3-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-bromo-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-metoxi-4-metilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-etoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(4-propoxifenil)benzamida; N-(5-terc.-butil-2-metoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(5-(acetilamino)-2-metoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(3-(metiltio)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-(metiltio)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(4-piperidin-1-ilfenil)benzamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-anilinofenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(4-((4-metoxifenil)amino)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-quinolin-6-ilbenzamida; N-(5-hidroxi-1-naftil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-1H-indazol-6-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 8-(4-fluorobencil)pirido(2,3-d)piridazin-5(6H)-ona; 8-(3-cloro-4-fluorobencil)pirido(2,3-d)piridazin-5(6H)-ona; (3aR)-8-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo(2,1-c)(1,4)benzoxazin1-ona;
N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (3aS)-8-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo(2,1-c)(1,4)benzoxazin1-ona; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-feniletil)benzamida; N-(2-(2-metilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-metilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-metilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piridin-3-iletil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piridin-4-iletil)benzamida; N-(2-(2-metoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-metoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-metoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2-fluorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-fluorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2-clorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-clorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-clorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-bromofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-bromofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(1,1'-bifenil-4-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)benzamida; 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-(4-fenoxifenil)etil)benzamida; N-(2-(3,4-dimetilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,4-dimetilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,5-dimetilfenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,3-dimetoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,4-dimetoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3,5-dimetoxifenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,3-diclorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(3,4-diclorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(2,6-diclorofenil)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; (3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-metano(1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6(3aH)-ona; 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(1-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 8-(4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(3-bromo-4-fluorobencil)pirido(2,3-d)piridazin-5(6H)-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-(2-(dietilamino)etil)-N-metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-bencil-N-etil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-bencil-N-isopropil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-bencil-N-butil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N,N-dibencil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-bencil-N-(2-hidroxietil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; N-metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida; N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N-metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida; 4-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piperidin-3-carboxamida; 1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piperidin-4-carboxamida; 4-(3-((4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona; 4-(3-((4-metilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-etilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piperazin-1-carbaldehído; 4-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-fenilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
5 4-(3-((4-(2-(2-hidroxietoxy)etil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
10 4-(3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)pirido(2,3-d)piridazin-5(6H)-ona; 8-(3-cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 4-(1-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona;
15 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N'-fenilpentanodiamida;
20 2-(dimetilamino)-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilcarbamato de bencilo; 8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida;
25 8-(3-amino-4-fluorobencil)pirido(2,3-d)piridazin-5(6H)-ona; 8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo; 8-(3-amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; ácido 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoico;
30 N-etil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; N-ciclobutil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 8-(4-fluoro-3-((4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin5(1H)-ona;
35 N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-N'-fenilpentanodiamida; 1-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida;
40 N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-4-oxo-4-fenilbutanamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8il)metil)fenil)acetamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-2-(4-metoxifenoxi)acetamida; N-ciclopropil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida;
45 8-(3-((4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(3,2-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-1il)etil)benzamida; 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; y
50 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
y sales, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres y sales de amidas terapéuticamente de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Restos variables de compuestos en esta memoria se representan por identificadores (letras en mayúsculas con 55 superíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden realizar específicamente.
Se ha de entender que las valencias apropiadas se mantienen para todas las combinaciones en esta memoria, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo están fijados a través de sus extremos de la izquierda.
Se ha de entender también que una realización específica de un resto variable puede ser igual o diferente que otra realización específica que tiene el mismo identificador.
Abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son:
BOC es dicarbonato de di-terc.-butilo, C-18 es dimetil-octadecilsilano, DCI para ionización química por introducción directa, DME para 1,2-dimetoxietano, DMSO para dimetilsulfóxido, ESI para ionización por electro-proyección, HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, HPLC para cromatografía líquida de alta resolución, MS para espectrometría de masas, TFA para ácido trifluoroacético, Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, el símbolo "δ" se refiere a un desplazamiento químico de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "br" se refiere a una señal ancha de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "d" se refiere a un pico de doblete de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "dd" se refiere a un pico de doblete de dobletes de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "m" se refiere a un pico de multiplete de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "q" se refiere a un pico de cuartete de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "s" se refiere a un pico de singlete de 1H RMN. Tal como se utiliza en referencia a 1H RMN, la abreviatura "t" se refiere a un pico de triplete de 1H RMN.
El término "alquenilo", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados monovalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen un o más de un doble enlace carbono-carbono tales como alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6 y similares.
El término "alquilo", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados monovalentes, saturados, de cadena lineal o ramificada tales como alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6 y similares.
El término "alquinilo", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados monovalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen un o más de un triple enlace carbono-carbono tales como alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5, alquinilo C6 y similares.
El término "cicloalcano", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados saturados, cíclicos o bicíclicos tales como cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalcano C7, cicloalcano C8, cicloalcano C9, cicloalcano C10, cicloalcano C11, cicloalcano C12 y similares.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados monovalentes, saturados, cíclicos y bicíclicos tales como cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo C6, cicloalquilo C7, cicloalquilo C8, cicloalquilo C9, cicloalquilo C10, cicloalquilo C11, cicloalquilo C12 y similares.
El término "cicloalqueno", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados cíclicos y bicíclicos que tienen un o más de un doble enlace carbono-carbono tales como cicloalqueno C5, cicloalqueno C6, cicloalqueno C7, cicloalqueno C8, cicloalqueno C9, cicloalqueno C10, cicloalqueno C11, cicloalqueno C12 y similares.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa en esta memoria, significa restos hidrocarbonados monovalentes, cíclicos que tienen un o más de un doble enlace carbono-carbono tales como cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7, cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10, cicloalquenilo C11, cicloalquenilo C12 y similares.
El término "heteroareno", tal como se usa en esta memoria, significa furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiofeno, triazina y 1,2,3-triazol.
El término "heteroarilo", tal como se usa en esta memoria, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazoilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.
El término "heterocicloalcano", tal como se usa en esta memoria, significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH no reemplazados o reemplazados por N y significa también cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 no reemplazados o reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH reemplazados por N.
El término "heterocicloalqueno", tal como se usa en esta memoria, significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH no reemplazados o reemplazados por N y significa también cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 no reemplazados o reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH reemplazados por N.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa en esta memoria, significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH no reemplazados o reemplazados por N y significa también cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 no reemplazados o reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH reemplazados por N.
El término "heterocicloalquenilo", tal como se usa en esta memoria, significa cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH no reemplazados o reemplazados por N y significa también cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 no reemplazados o reemplazados por O, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH reemplazados por N.
La expresión "resto cíclico", tal como se usa en esta memoria, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, hctcroarcnc, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloqueno, heterocicloalquenilo y fenilo.
Compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbon asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se definen en Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. A los átomos que tienen un exceso de una configuración con respecto a la otra se les asigna la configuración en exceso, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención pretende abarcar mezclas racémicas, diastereoisómeros relativos y absolutos y los compuestos de las mismas.
Compuestos de esta invención también pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en que el término "Z" representa los dos sustituyentes mayores en el mismo lado de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa los dos sustituyentes mayores en lados opuestos de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "Z" y "E".
Compuestos de esta invención que contienen restos NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2, OH o SH pueden tener fijados a los mismos restos formadores de profármacos. Los restos formadores de profármacos se separan mediante procesos metabólicos y liberan in vivo los compuestos que tienen los NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2, OH o SH liberados. Los profármacos son útiles para ajustar propiedades farmacaocinéticas de los compuestos tales como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinalo, biodisponibilidad, penetración en los tejidos y velocidad de aclaramiento.
Metabolitos de compuestos que tienen la Fórmula I, producidos mediante procesos metabólicos in vitro o in vivo, pueden también tener utilidad para tratar enfermedades provocadas o exacerbadas por poli(ADP-ribosa)polimerasa no regulada o sobre-expresada.
Determinados compuestos precursors de compuestos que tienen la Fórmula I se pueden metabolizar in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula I y, con ello, pueden tener también la utilidad para tratar enfermedades provocadas o exacerbadas por poli(ADP-ribosa)polimerasa no regulada o sobre-expresada.
Compuestos que tienen la Fórmula I pueden existir como sales por adición de ácidos, sales por adición de bases o iones híbridos. Sales de compuestos que tienen la Fórmula I se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Sales por adición de ácidos son las derivadas de la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula I con ácido. Por consiguiente, sales que incluyen las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanfosulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroclouro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos que tienen la Fórmula I pretenden estar abarcadas por esta invención. Sales por adición de bases de compuestos son las derivadas de la reacción de los compuestos que tienen la Fórmula I con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Compuestos que tienen la Fórmula I se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdermal y vaginal.
Cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la Fórmula I dependen del receptor del tratamiento, de la enfermedad tratada y de su gravedad, de la composición que le comprende, del tiempo de administración, de la vía de administración, de la duración del tratamiento, de la potencia, velocidad de aclaramiento y de si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto que tiene la Fórmula I, utilizada para preparar una composición a administrar diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Compuestos que tienen la Fórmula I se pueden administrar may be adminestered con o sin un excipiente. Excipientes incluyen, por ejemplo, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampons, agents de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsionantes, extendedores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Compuestos que tienen la Fórmula I pueden estar radiomarcados con un isótopo radiactivo tal como carbono (es decir, 13C), hidrógeno (es decir, 3H), nitrógeno (es decir, 15N), fósforo (es decir, 32P), azufre (es decir, 35S), yoduro (es decir 125I) y similares. Isótopos radiactivos se pueden incorporar en los compuestos que tienen la Fórmula I hacienda reaccionar los mismos y un agente derivatizante radiactivo o incorporando en su síntesis un compuestos intermedio radiomarcado. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I son útiles para aplicaciones tanto de pronóstico como de diagnóstico y para la formación de imágenes in vivo e in vitro.
Compuestos que tienen la Fórmula I se pueden incorporar en dispositivos tales como, pero no limitados a injertos arterio-venosos, stents biliares, injertos de baipás, catéteres, derivaciones del sistema nervioso central, stents coronarios, globos de suministro de fármacos, stents periféricos y stents uretrales, cada uno de los cuales puede utilizarse en zonas tales como, pero no limitadas a la vasculatura para la introducción de un compuesto que tiene la Fórmula I en tejidos u órganos seleccionados en el cuerpo. Una medida de la eficacia de compuestos que tienen la Fórmula I es la reducción o eliminación de trombos asociados con los dispositivos y complicaciones asociadas con los mismos.
Compuestos que tienen la Fórmula I se pueden utilizar como radiosensibilizadores que potencian la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a radioterapia de haces externos, teleterapia, braquiterapia y terapia de fuente sellada y no sellada.
Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I a administrar por vía oral incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cros-povidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil-celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, fécula de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de sésamo, carboximetil-celulosa sódica, sales de fosfato, laurilsulfato de sodio, sorbitol, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y mezclas de los mismos . Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I pueden administrarse por vía oftalmológica o por vía oral incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cachuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la
Fórmula I a administrar por vía osmótica incluyen, por ejemplo, cloro-fluoro-hidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I a administrar por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite
5 de cacahuete, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de soja, U.S.P. o solución isotónica de cloruro sódico, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I a administrar por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera también que los compuestos que tienen la fórmula I sean útiles cuando se utilizan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, inhibidores de la aurora quinasa, inhibidores de bcr-abl quinasa, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de quinasa ciclina-dependiente, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor (ErbB2) homólogo del oncogen de la leucemia viral, inhibidores del factor de crecimientoinhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos,
15 antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasa, diana de inhibidores de rapomicina de mamíferos, inhibidores de quinasa regulados por señales extracelulares activadas por mitógeno, fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID's), agentes quimioterapéuticos del platino, inhibidores de quinasa de tipo polo, inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de la tirosina quinasa receptora, alcaloides vegetales retinoides/deltoides, inhibidores de topoisomerasa y similares.
Agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), cloroambucilo, Cloetazine™ (VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida y similares.
25 Inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor de tirosina quinasa específica endotelial (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR), inhibidores del factor de crecimiento insulínico de tipo 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR) tirosina quinasa (VEGFR) y similares.
Inhibidores de aurora quinasa incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680 y similares.
Inhibidores de bcr-abl quinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
35 Inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoicoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFr, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Inhibidores del recepto de ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna contra HER2), APC-8024 (vacuna contra HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu,
45 B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB (anticuerpo monoclonal) AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, suberoilanilida ácido hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus y similares.
Fármacos anti-inflamatorios no esteroides incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunesal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam) ibuprofeno crema, ALEVE® 5 y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Agentes quimioterapéuticos del platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino y similares.
10 Inhibidores de quinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (pegaptamib), NEXAVAR® (soafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, vatalanib, ZACTIMA™ (vandetanib,
15 ZD-6474) y similares.
Antimetabolitos incluyen ALIMTA® (premetrexed desódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflonitina, EICAR, enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, hidroxiurea, 5-fluoouracilo (5FU) solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán),
20 mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Antibioticos incluyen antibióticos intercalantes aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina), elsamitrucina, epirbucina,
25 glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, streptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (hidroclouro de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etopósido, exatecan, 10
30 hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxana, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos para IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab y similares.
35 Terapias homonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestana), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), fadrozol, FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), fomestán, glucocorticoides, HECTOROL® o RENAGEL® (doxercalciferol), lasofoxifena, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifeprestona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX®
40 (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), predesona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de homona luteinizante (LHRH)), vantas, VETORYL®, (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
45 Alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a vincrestina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (botezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y simlares.
Ejemplos de agentes inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmuno-potenciadores. Interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b), o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONA®, BAM-002, BEROMUN® (tasonarmin), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antigeno 4 del linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, leucocito interferón alfa, imiquimod, MDX-010, vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilan, teceleuquina, TheraCys®, ubenimex, VIRULIZIN®, Z-100, WF-10, PROLEUKIN® (aldesleuquina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan) y similares.
Modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos
o respuestas biológicas tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células tisulares para dirigirlas para que tengan actividad anti-tumores e incluyen crestina, lentinana, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881, vinflunina, ZK-EPO y similares.
También se pretende que compuestos de la presente invención se utilicen como un radiosensibilizador que potencie la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente a escala y no a escala.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la fórmula I se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN®, ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN™ (exesulinda), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazarotne), AVE-8062, BEC2 (mitumomab), cachectina o cachexina (factor de necrosis de tumores), canvaxina (vacuna), CeaVac™ (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleuquina), CEPLENE® (dihidroclouro de histamina), CERVARIX™ (vacuna del virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincrestina (ONCOVIN®); P: prednisona), CyPat™, combrestatina A4P, DAB(389)EGF o TransMID-107R™ (toxina diftérica), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposomas T4N5), discodermolida, DX8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EP0906, GARDASIL® (vacuna recombinante contra el virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18)), gastrinmune, genasense, GMK (vacuna conjugada de gangliósido), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-α, interferón-γ, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), OncoVAX (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OvaRex® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paditaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona del ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), Taxoprexin® (DHA-paclitaxel), TELCYTA™ (TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (dihidrocloruro de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4piridiltio)quinazolina), TNFerade™ (adenovector: portador del ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral-α), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentano), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraína (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), vitaxina (anticuerpo antialfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentán), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS™ (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), zometa (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
En una realización, los compuestos que tienen la Fórmula I se utilizan en un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado entre temozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU +/- leucovorina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecán, camptotecina, o topotecán.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I también podrían inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasma pediátrico incluyendo rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica pediátrica aguda, leucemia mielógena pediátrica aguda, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma macrocítico anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central pediátrico, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de los tumores de Ewing tales como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis pediátrica derivada de neuroblastoma, cánceres pediátricos de pre-células B (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor renal rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico y cánceres pediátricos de células T tales como linfoma y cáncer de piel y similares (Solicitud de Patente de Estados Unidos del mismo solicitante con Nº de serie 10/988,338), Cáncer Res., 2000, 60, 6101-10); y trastornos autoinmunes que incluyen, síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia y similares (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. septiembre de 2000; 110(3): 584-90; Blood, 15 de febrero de 2000;95(4):1283-92; y New England Journal of Medicine, septiembre de 2004; 351(14): 14091418).
Ensayo de inhibición enzimática de PARP
Se adquirieron perlas de nicotinamida[2,5’,8-3H]adenina dinucleótido y estreptavidina SPA de Amersham Biosiences. Se adquirió poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) humana recombinante, purificada de E. coli y 6-biotina-17-NAD+ de Trevigen. Se adquirieron NAD+, histona, aminobenzamida, 3-aminobenzamida y ADN de timo de ternera (ADNcd) de Sigma. Se adquirió oligonucleótido con estructura de horquilla que contiene la secuencia MCAT de Qiagen. Los oligos se disolvieron hasta 1 mM en tampón de anillamiento que contenía Tris HCl 10 mM a pH 7,5, EDTA 1 mM, y NaCl 50 mM, se incubaron durante 5 minutos a 95 °C y se anillaron a 45 °C durante 45 minutos. Se adquirió histona H1 (95 % pura electroforéticamente) de Roche. Se preparó histona H1 biotinilada por tratamiento de la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotina de Pierce. La reacción de biotinilación se llevó a cabo mediante añadiendo lenta e intermitentemente 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotina 10 mM a Histona H1 100 µM en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,5, a 4°C con agitación vorticial suave durante 1 minuto seguido de incubación posterior a 4°C durante 1 hora. Se adquirieron microplacas revestidas con estreptavidina (Placas Flash Plus) de Perkin Elmer. El ensayo de PARP1 se llevó a cabo en tampón de ensayo de PARP que contenía Tris 50 mM a pH 8,0, DTT 1 mM, y MgCl2 4 mM. Las reacciones de PARP contenían [3H]-NAD1 1,5 µM (1,6 uCi/mmol), histona H1 biotinilada 200 nM, ADNsl 200 nM, y enzima PARP 1 nM. Las auto-reacciones utilizando detección basada en perlas de SPA se llevaron a cabo en volúmenes de 100 µL en placas blancas de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron por adición de 50 µl de mezcla de sustrato NAD+ 2X a 50 µL de mezcla de enzima 2X que contenía PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron mediante la adición de 150 µL de benzamida 1,5 mM (~1000 veces por encima de su CI50). Se transfirieron 170 µL de las mezclas de reacción a las placas Flash de estreptavidina, se incubaron durante 1 hora, y se contaron usando un contador de centelleo de microplaca TopCount. Los CE50s para los compuestos ejemplificados de la invención se proporcionan en la Tabla 1.
Ensayo celular de PARP:
Se trataron células C41 con un compuesto de esta invención durante 30 minutos en una placa de 96 pocillos. A continuación se activó la PARP dañando el ADN con H2O2 1 mM durante 10 minutos. A continuación se lavaron las células una vez con PBS enfriado en hielo y se fijaron con una mezcla pre-enfriada de metanol:acetona (7:3) a -20ºC durante 10 minutos. Después de secarse al aire, las placas se rehidrataron con PBS y se bloquearon con leche seca no grasa al 5% en PBS-TWEEN20® (Sigma, St. Louis, MO) (0,05 %) (disolución de bloqueo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se incubaron con anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en solución de bloqueo a 37°C durante 60 minutos, seguido de lavado 5 veces con PBS-TWEEN20® e incubación con anticuerpo de cabra antiratón acoplado con 5(6)-isotiocianato de fluoresceína (1:50) y 1 µg/ml de 4’,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en disolución de bloqueo a 37°C durante 60 minutos. Después de lavar 5 veces con PBS-TWEEN20®, se llevó a cabo el análisis utilizando un lector de microplaca de fluorescencia (FMAX FLUORESCENCE MICROPLATE READER®, Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado a la longitud de onda de excitación de 490 nm y la longitud de onda de emisión de 528 nm del 5(6)-isotiocianato de fluoresceína (FITC) o a una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI). La actividad de PARP (señal de FITC) se normalizó con los números de células (DAPI).
El ensayo celular mide la formación de poli ADP-ribosa mediante la PARP dentro de las células y demuestra que los compuestos de la presente invención penetran las membranas celulares e inhiben la PARP en células intactas. Debido a la variabilidad en el ensayo celular, se procesó 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida como comparador en cada ensayo y los datos se reseñan como la relación entre la CE50 del compuesto de ensayo con respecto a la CE50 de la 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida obtenidos en ese ensayo particular. La CE50 media de la 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida para todos los ensayos llevados a cabo fue de 0,0032 µM (n = 270) y varió generalmente de 0,001 a 0,013 µM. (relación CE50 = CE50 del compuesto del ensayo/CE50 del compuesto comparador). Los datos de CE50 (nM) se muestran en la TABLA 1.
TABLA 1
24 25 26 27 28 29 30 31 32
Se procesaron compuestos seleccionados de Fórmula I, en donde A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente. También se procesaron compuestos que no son de Fórmula I, en donde en el lugar de la posición de A2 hay un enlace, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente. Los resultados de los ensayos se describen a continuación en la TABLA 2.
TABLA 2
Se procesaron compuestos seleccionados de Fórmula I, en donde A1 es R1, donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, en donde R5 está sustituido con R10, en donde R10 es fenilo, con un F sustituido en para tal como se muestra en la Fórmula (Is):
15 o sin un F sustituido en para, en el ensayo de inhibición enzimática de PARP y en el ensayo celular de PARP que se han descrito anteriormente.
Análogos hidrogenados
PARP-1 (Ki , nM) Células Relación CE50 Análogo Fluorados PARP-1 (Ki , nM) Células Relación CE50
12 22,5 2,9 5,8
6,3 246 0,7 34,4
1,9 20,9 0,7 2,6
Análogos hidrogenados
PARP-1 (Ki , nM) Células Relación CE50 Análogo Fluorados PARP-1 (Ki , nM) Células Relación CE50
39,6 40,9 1,2 0,85
2 1,7 1,1 0,19
3,2 3,2 0,6 0,34
9 14,1 15,8 17,6
280 18,4 5,6
0,8 0,93 0,7 0,3
Como inhibidores de PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas relacionadas con lesión por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección de efectos adversos de compuestos citotóxicos y potenciación de terapia citotóxica de cáncer. En particular, compuestos de la presente invención potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte
5 celular de células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los mamíferos con tumores. Los compuestos que tienen la fórmula I pueden tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, y carcinomas cervicales.
Otras aplicaciones terapéuticas incluyen infección retroviral, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino,inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, 10 fibrosis pulmonar, uveítis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, otros traumas neuronales,transplante de órganos, reperfusión del ojo, reperfusión del riñón, reperfusión del intestino, reperfusión de músculo esquelético, toxicidad hepática después de sobredosis de acetaminofeno, toxicidad cardíaca y renal debida a doxorubicina y agentes antineoplásicos basados en platino, y daños en la piel debidos a mostazas de azufre. (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
15 USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265- 271; H. Kröger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).
Compuestos de Fórmula I
20 En una realización de fórmula I
o una sal del mismo, en donde A1 es R1 o R2, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA;
25 RA es H o alquilo; R1 es cicloalcano o cicloalqueno, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R1A; R1A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R2 es heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con R2A;
30 R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5; en donde cada uno de los R4 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido
con R10;
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10
35 y, adicionalmente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar fijado en un átomo de carbono;
R10A
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
5 es
cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
10 R10C es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R10 independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11,
15 C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
20 es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
25 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
30 R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16, N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25, N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
Realizaciones de la Fórmula I
Subclases seleccionadas de compuestos de interés que caen dentro del ámbito de los compuestos de fórmula I se muestran en las diversas realizaciones que se describen a continuación, en donde A1, R1, RA, R1A, R2, R2A, A2, R4,
5 R5, R10, R10A R10B, R10C, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17A, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R24A, R24B, R25 y R26 pueden ser como se han definido para los compuestos de Fórmula I y como se definen en las diversas realizaciones que se describen a lo largo de esta memoria descriptiva.
Realizaciones de A1
En una realización de la fórmula I, A1 es R1 o R2, en donde R1 es un cicloalcano no condensado y R2 es un
10 heterocicloalcano no condensado, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA; en donde RA es H o alquilo. En otra realización de la fórmula I, A1 es R1 o R2, en donde R1 es ciclohexano y R2 es piperidinilo, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3. En otra realización de la fórmula I, A1 es R1 o R2, en donde R1 es ciclohexano no sustituido y R2 es piperidinilo no sustituido. En otra realización de la fórmula
15 I, A1 es R1, y R1 es ciclohexano no sustituido, como se muestra en la fórmula (Ia):
Realizaciones de A2
En una realización de la fórmula I, A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5; en donde cada uno de los R4
20 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I; y R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido como se describe en la fórmula I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, y R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido como se describe en la fórmula I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, en donde R5 es alquilo C1, que está sustituido con R10, y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10,
25 SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente, en donde R10 es como se describe en la fórmula I. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, en donde R5 es alquilo C1, sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además no sustituido como se muestra en la fórmula (Ib):
En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, en donde R5 es alquilo C2, sustituido con R10 como se describe en la 30 Fórmula I y además no sustituido como se muestra en las fórmulas (Ic) y (Id):
En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, en donde R5 es alquilo C3, sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además no sustituido. En otra realización de la fórmula I, A2 es R5, en donde R5 es alquilo C1 o alquilo C2; cada uno de los cuales está sustituido con R10 como se describe en la Fórmula I y además está sustituido con
5 CF3.
Realizaciones de R10
En una realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
10 y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado, en donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además está no
15 sustituido o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente, en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; en 25 donde R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o
R14
heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado; es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, 30 C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados
independientemente, en donde R16 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado,
R10B
es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; en 10 donde R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o
R14
heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado; es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, 15 C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; y R18 es fenilo o heterocicloalquilo,
R12 R13 R14 R17AR18
que está no condensado; en donde los restos representados por , , , y están
20 independientementen no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
25 y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además no sustituido o sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; en donde R12 es fenilo que
30 está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado;
R14
es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos
35 de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están
40 independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está con condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está
45 sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH, en donde R24 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), 5 C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; en donde R12 es fenilo que está con condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o
R13
heterocicloalqueno; es heteroarilo, que está no condensado;
R14
es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no 10 condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o 15 heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada 20 uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están 25 independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados
independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es
en donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no 35 condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R11,
OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; en donde R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no 5 condensado; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, 15 F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con NHC(O)R11, en donde R11 es 25 R15, en donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es R12 o R14, en donde R14 es heterocicloalquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de 35 R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, OF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno o dos (O). En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es R14, en donde R14 es heterocicloalquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos (O). En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está
45 sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es R14, en donde R14 es pirrolidinilo que está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula I y en donde R14 está sustituido con al menos un (O). En otra realización de la fórmula I, R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado, en donde R10 está sustituido con F y además está sustituido con R11, en donde R11 es R14, en donde R14 es pirrolidinilo que está sustituido con uno o dos (O).
Realizaciones de Sustituyentes Múltiples
Las siguientes son realizaciones adicionales de los compuestos de Fórmula I. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se describen en la Fórmula I.
55 En una realización de la Fórmula I, R1 es cicloalcano, que está no condensado; R2 es heterocicloalcano, que está no condensado, y A2 es R5.
Realizaciones en donde A1 es ciclohexano, A2 es R5
En una realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, que es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado y está sustituido con F, y además está sustituido con NHC(O)R11, en donde R11 es R15. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado y está sustituido con F, y además está sustituido con NHC(O)R11, en donde R11 es R15, en donde R15 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18 seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; en donde cada uno de los R18 es fenilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de los restos representados por R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres
o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está no condensado; R21 es heteroarilo que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; R23 es alquilo, que está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo no sustituido, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de OR25 u OH seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R25 es alquilo no sustituido o sustituido con NH2; en donde cada uno de los R20 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R10 está sustituido con F, y además está sustituido con R14, en donde cada uno de los R10 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; en donde R14 es pirrolidinilo, azetidinilo, pirrolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo, azabiciclo(2.2.1)heptilo o 1,6-dihidropiridazilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y en donde el resto representado por R14 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido con R10, y además está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente, en donde R10 es como se describe en la fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido con R10, y además está no sustituido o está sustituido con un CF3, en donde R10 es como se describe en formula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5 seleccionado entre las siguientes Fórmulas (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) o (Ij):
En una realización de la Fórmula (Ii), R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar fijado a un átomo de carbono; R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que está condensado con heterocicloalcano; R10B es
R10C
es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con C(O)R11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2 o NHC(O)R11, y está además no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11,
10 NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
15 condensado con benceno; R15 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R11 o R17A; R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o
20 heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno de los
25 cuales está no condensado o está condensado con benceno; R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o
30 está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, en donde R5 está sustituido con R10, en donde R10 es como se describe en la fórmula I, como se describe en la Fórmula (Ie)
En otra realización de la Fórmula I, A1 es R1, en donde R1 es ciclohexano no sustituido que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C2 no ramificado, en donde R5 está sustituido con R10, en donde R10 es como se describe en la fórmula I, como se describe en la Fórmula (If)
Realizaciones de la Fórmula (Ie)
En una realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
10 y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido como se describe en la fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con uno o dos de R11, OR11,
15 SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además no está sustituido o destá sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra
realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado o condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano condensado, R10B es
y R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y además está no
5 sustituido o está sustituido con uno o dos de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br seleccionados independientemente; en donde R11 es R12, R13, R14 o R15; R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado; R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los
10 cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo,
15 heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada
20 uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R21B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no
25 sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A, R10B o R10C, en donde R10A es fenilo que está no condensado,
R10B
30 es
y R10C
es
en donde R10 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), 35 R10 es R10A, R10B o R10C como se describe en las Fórmulas (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) o (Ip)
en donde R101, R102, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es R10A o R10B tal como se describe en las Fórmulas (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) o (Ip). En otra realización de la Fórmula (Ie), R10 es fenilo tal como se muestra en la Fórmula (Ik):
10 en donde R101, R102, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Ik), al menos uno de R101, R102, R103, R104 y R105 es F, y al menos uno es R11, en donde
R11
es fenilo, pirrolilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo,
15 imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, 1,6-dihidropiridazilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no
20 condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R19, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o
25 I; R25 es alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Ik), R101, R104 y R105 son H, y R102 es R11, en donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo, oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, y azepanilo, en donde R102 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra
30 realización de la Fórmula (Ik), R101, R104 y R105 son H, y R102 es R11, donde R11 es pirrolidinilo.
Realizaciones adicionales de la Fórmula (Ik) En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es NHC(O)R11 tal como se describe en la Fórmula (Iq):
en donde R101, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2,
5 N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Iq), R11 es R15, en donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I y R101, R103, R104 y R105 son como se describen en la Fórmula (Iq). En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F, y R101, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2,
10 N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; y R11 es R15, en donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), uno de R101, R103, R104 y R105 es F, R11 es R15, en donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R101, R104 y R105 son F. En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F. En otra realización de la Fórmula (Iq), uno
15 de R101, R103, R104 y R105 es F, R11 es R15, en donde R16 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18 seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está
20 condensado con benceno o heterocicloalcano; en donde cada uno de los R18 es fenilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de los restos representados por R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno
o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está no condensado; R21 es heteroarilo que está 25 no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; R23 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N (R24)2, NHS(O)2R24 u OH seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo no sustituido, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con 30 uno o dos de OR25 u OH seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R25 es alquilo no sustituido o sustituido con NH2; en donde cada uno de los R20 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Iq), R103 es F, y R101, R104 y R105 son cada uno H, R11 es R15, en donde R16 está opcionalmente sustituido como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R11 es R12 o R14, en donde R14 es heterocicloalquilo que está no 35 sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Iq), R11 se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o
40 azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es R11, en donde R11 es pirrolidinilo como se describe en la Fórmula (Ir):
en donde R101, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I, y R201, R202, 5 R203 y R204 son independientemente H, R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ir), R103 es F, y R101, R104 y R105 son H, en donde R201,
R202, R203
y R204 son independientemente H, R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I; en donde R19
10 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ir), uno o dos de R201, R202, R203 y R204 son (O). En otra realización de la Fórmula (Ir), dos de R201, R202, R203 y R204 son (O). En otra realización de la Fórmula (Ir), R201 y R204 son (O) y R202 y R203 son H, como se describe en la Fórmula (Ir1):
En una realización de la Fórmula (Ir1), R103 es F y R101, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11,
15 OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Ik), R103 es F, como se describe en la Fórmula (Is):
en donde R101, R102, R104 y R105, se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11,
20 NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), R101, R102, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o
25 R15; donde R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo, que está no condensado;
R14
es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos
30 de R16, 16 OR16, SR16, S(O)ZR’6, 16) NH2, HR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16 , NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F,
Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituido o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituido o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Is), R11 se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), R102 es R11, en donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo, oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepanilo, en donde R102 está sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula (Is), R102 es R11, en donde R11 se selecciona entre pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes (O). En otra realización de la Fórmula (Is), R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11 o C(O)NHR11; en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), en donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; en donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo, o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R19 es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula (Is), en donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11 o C(O)NHR11; en donde R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo o azabiciclo(2.2.1)hept-2ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o sustituido con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula
I. En otra realización de la Fórmula (Is), en donde R101, R104 y R105 son H, y R102 se selecciona entre R11, OR11, NHC(O)R11, o C(O)NHR11; en donde R11 es R15 y R15 es alquilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituido o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituido o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En una realización, el compuesto de Fórmula (Is) se selecciona entre:
ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico; 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-((ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-2-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 2-amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 3-ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-3-carboxamida; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida; N-(2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1-1’-bifenil-3-il)acetamida; 4-((6-fluoro-3’-(metilsulfonil)-1-1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-4’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil),1-1’-bifenil-3-carboxamida; 2’-fluoro-N,N-dimetil-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona; 2-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo(2.2.1)hept-2-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-metano(1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6(3aH)-ona; 4-(3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida; 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.
En otra realización, el compuesto de Fórmula (Is) se selecciona entre
ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es C(O)R11, como se describe en la Fórmula (It):
en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (It), R101, R103, R104 y R105 son
H. En otra realización de la Fórmula (It), R103 es F y R101, R104 y R105 son H. En otra realización de la Fórmula (It), R11 es R15 y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, 10 NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente 15 no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, 20 NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26
25 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (It), R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1Hisoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo,
o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno
o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2,
C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 30 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es C(O)NHR11, como se describe en la Fórmula (Iu)
en donde R11 es como se describe en la Fórmula I. En una realización de la Fórmula (Iu), R101, R103, R104 y R105 son
H. En otra realización de la Fórmula (Iu), R103 es F y R101, R104 y R105 son H. En otra realización de la Fórmula (Iu),
35 R11 es R15 y R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano; R18 es fenilo o heterocicloalquilo,
que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituido o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; 5 R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; y R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo, que está no sustituido o 10 está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26 (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (Iu), R11 es fenilo, pirrolidinilo, azabiciclo(3.1.0)hexanilo, hexahidro-1Hisoindolilo, oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, tetrahidropirimidinilo,
o azabiciclo(2.2.1)hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno
15 o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es fenilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2,
20 NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19,C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I.
25 En una realización de la Fórmula (Ik), R102 es heterocicloalquilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19,C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
30 C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde R19 es como se describe en la Fórmula I
Realizaciones en donde A1 es piperidina, A2 es R5
En una realización de la Fórmula (I) A1 es R2, en donde R2 es piperidina no sustituida que está no condensado, y A2 es R5, que es como se describe en la Fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, en donde R2 es 35 piperidina no sustituida que está no condensada, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido con R10, y además no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de NHR10, N(R10)2, SR10, S(O)R10, SO2R10 o CF3 seleccionados independientemente, en donde R10 es como se describe en fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, en donde R2 es piperidina no sustituida que está no condensado, y A2 es R5, R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, en donde R5 está sustituido con R10, y además está no sustituido o está
40 sustituido con un CF3, en donde R10 es como se describe en la fórmula I. En otra realización de la Fórmula I, A1 es R2, en donde R2 es piperidina no sustituida que está no condensada, A2 es alquilo C1, y R10 es fenilo, como se muestra en la Fórmula (Iv):
en donde R101, R102, R103, R104 y R105 se seleccionan independientemente entre H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11,
45 NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15; R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A; R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3; en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; y R26 es alquilo. En otra realización, el compuesto de Fórmula (Iv) se selecciona entre
8-(4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(3-cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona 8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo; 8-(3-amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; ácido 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoico; N-etil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; N-ciclobutil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 8-(4-fluoro-3-((4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin5(1H)-ona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida; 1-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida;
N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-4-oxo-4-fenilbutanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-1-(4-metoxifenoxi)acetamida;
5 N-ciclopropil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 8-(3-((4-(2-etoxietil)piperazin-il)carbonil)-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; o 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
Esquemas Los materiales de partida que se utilizan en esta memoria están disponibles en el comercio o se pueden preparar
10 mediante métodos de rutina bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando los métodos que se ilustran en los esquemas sintéticos generales y procesos experimentales que se detallan a continuación. Los esquemas sintéticos generales se presentan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
Esquema 1
Tal como se muestra en el Esquema 1, el anhídrido bicíclico (1) se puede reducir al alcohol (2) utilizando un agente reductor tal como, pero no limitado a, borohidruro sódico. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano desde una temperatura inferior a la ambiente hasta la de reflujo. La conversión de (2) en la sal de fosfonio (3) se puede llevar a cabo por reacción del anterior con una trialquilfosfina tal
como, pero no limitada a, tri-n-butil fosfina en presencia de ácido bromhídrico. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, ácido acético a reflujo. La reacción de (3) con el nitrobenzaldehído de Fórmula (4), en donde R11A es un sustituyente en R10 como se describe en esta memoria, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, proporcionará la lactona de Fórmula (5). La reacción 5 se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano a temperatura ambiente. La reducción del grupo nitro del compuesto de Fórmula (5) con un agente reductor tal como, pero no limitado a, hierro en polvo y NH4Cl proporcionará la correspondiente anilina de Fórmula (6). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol a reflujo. La reacción de la anilina de Fórmula (6) con hidrazina proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (7). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un 10 disolvente tal como, pero no limitado a, etanol a una temperatura elevada. La reacción del compuesto de Fórmula (7) con el anhídrido de Fórmula (8) o con el ácido de Fórmula (11) en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía, proporcionará los compuestos de Fórmulas (9) y(12), respectivamente. Se puede modificar adicionalmente el ácido de Fórmula (9) a la imida de Fórmula (10) utilizando condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos que incluyen el uso de
15 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) como agente de acoplamiento.
Esquema 2
De forma alternativa, como se muestra en el Esquema 2, la sal de fosfonio (3) se puede hacer reaccionar con el cianobenzaldehído de Fórmula (13) para proporcionar la lactona de Fórmula (14). La reacción se lleva a cabo 20 habitualmente en condiciones básicas en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano a temperatura ambiente. La hidrólisis del nitrilo de Fórmula (14) en el correspondiente ácido, seguido de la adición de hidrazina proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (15). La etapa de la hidrólisis se lleva a cabo habitualmente con una base acuosa tal como, pero no limitada a, hidróxido sódico a temperatura elevadas. La segunda etapa también se lleva a cabo en condiciones acuosas a temperatura elevadas. El acoplamiento del ácido de Fórmula (15) con la 25 amina de Fórmula (16), en donde cada uno de los R11 es como se describe en la Fórmula I en esta memoria o es H
o es una amina heterocíclica R14, en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía, proporcionará la amida de Fórmula (17). De forma alternativa, se puede convertir el compuesto de Fórmula (14) en una tetrahidroftalazinona utilizando hidrazina como se ha descrito previamente, seguido de reducción en la amina primaria de Fórmula (18) en condiciones
30 convencionales de reducción con níquel Raney. El tratamiento de los compuestos de Fórmula (18) en condiciones convencionales de aminación reductora con un aldehído R16CHO o una cetona R16C(O)R16 y a continuación opcionalmente con un segundo aldehído R16CHO o cetona R16C(O)R16, proporcionará las aminas secundarias o terciarias de Fórmula (19) (en donde cada uno de los R16 puede ser H o como se define en la Fórmula (I)).
57 Esquema 3
De forma similar al procedimiento que se ha descrito en el Esquema 1, se puede hacer reaccionar la sal de fosfonio
(3) con el benzaldehído de Fórmula (20), en donde R11B es alquilo tal como, pero no limitado a, etilo y R11A es como
5 se ha definido anteriormente en el Esquema 1. La reacción del compuesto de Fórmula (21) con hidrazina como se describe en el Esquema 1, seguido de hidrólisis utilizando un ácido acuoso tal como, pero no limitado a ácido sulfúrico proporcionará el compuesto de Fórmula (22). La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero no limitado a etanol. La reacción del compuesto de Fórmula (22) con la amina de Fórmula (23) en condiciones de aminación reductora conocidas por los expertos en la materia y
10 ampliamente disponibles en la bibliografía proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (19).
Esquema 4
Tal como se muestra en el Esquema 4, la sal de fosfonio (3) se puede hacer reaccionar con el bromobenzaldehído de Fórmula (24) para proporcionar el compuesto de Fórmula (25) utilizando las condiciones que se han descrito en el Esquema 1. La reacción del compuesto de Fórmula (25) con hidrazina como se describe en el Esquema 1 proporcionará la tetrahidroftalazinona de Fórmula (26), que se puede acoplar con el estannano de Fórmula (27) o el borato de Fórmula (28) para proporcionar el compuesto de Fórmula (29) donde R11 es fenilo o heteroarilo sustituido
o no sustituido. Las condiciones de acoplamiento incluyen las conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía para acoplamientos de tipo Suzuki y Stille.
Esquema 5
59 Se puede convertir un bromuro bencílico de Fórmula (30), en donde R11 es como se describe en esta memoria, en un reactivo de Grignard y añadirse a continuación el diéster (31) para obtener el ceto-éster de Fórmula (32) tal como
se muestra en el Esquema 5. La adición del reactivo de Grignard se lleva a cabo habitualmente a temperaturas bajas, antes de calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, éter y similares, o mezclas de los mismos. El reactivo de Grignard se puede adquirir comercialmente o se puede preparar a partir de Mg utilizando condiciones 5 convencionales disponibles en la bibliografía. La adición de hidrazina al compuesto de Fórmula (32) en las condiciones que se han descrito en el Esquema 1 a temperatura ambiente proporcionará la ftalazinona de Fórmula (33). El bromuro se puede convertir en el éster de Fórmula (34) en condiciones de carboxilación catalizada con paladio. La transformación requiere habitualmente el uso de un catalizador de paladio y una base, tal como, pero no limitada a trietilamina, además de monóxido de carbono y metanol. Catalizadores de paladio típicos incluyen [1,1’10 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano y similares. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas elevadas y puede requerir el uso de un disolvente tal como, pero no limitado a N,N-dimetilformamida. El éster de Fórmula (34) se puede convertir en la amida primaria de Fórmula (35) utilizando amoníaco, seguido de una transposición de Hoffman con bromo e hidróxido potásico acuoso para proporcionar la anilina de Fórmula (36). La primera etapa requiere habitualmente una temperatura elevada, y la segunda etapa requiere habitualmente una 15 temperatura disminuida para las adiciones, seguido de calentamiento. El anillo de piridina se puede reducir en condiciones catalíticas tales como, pero no limitadas a el uso de gas hidrógeno y platino sobre carbono para proporcionar el compuesto de Fórmula (37). La formación de amida utilizando un cloruro de ácido de Fórmula R11C(O)Cl o un ácido de Fórmula R11C(O)OH en condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía proporcionará los compuestos 20 de Fórmula (38). De forma alternativa, se puede reducir el éster de Fórmula (34) al compuesto de Fórmula (39) utilizando las condiciones que se han descrito anteriormente, seguido de hidrólisis para proporcionar el ácido de Fórmula (40). Las condiciones habituales de hidrólisis incluyen, pero no se limitan a, el uso de una base acuosa tal como hidróxido de litio a temperatura elevadas. La formación de amida utilizando una amina primaria o secundaria de Fórmula NH2R11 o NH(R11)2 empleando condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos conocidas por
25 los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la bibliografía, proporcionará la amida de Fórmula (41).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos que se muestran a modo de ejemplo se nombraron utilizando ACD/ChemSketch versión 5.06 (5 de junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), excepto para los Ejemplos 160, 320 y 487, que se nombraron utilizando
30 ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los productos intermedios se nombraron utilizando las reglas de la IUPAC.
EJEMPLO 1
Ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
EJEMPLO 1A
35 3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-benzofuran-1(3H)-ona
A una disolución de anhídrido 1-ciclohexeno-1,2-dicarboxílico (25,2 g) en tetrahidrofurano (125 mL) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (1,51 g). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 1 N y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua y se concentró. El concentrado se purificó
40 porcromatografía de resolución instantánea con 50 % de acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 1B
Bromuro de tributil(3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexahidro-2-benzofuran-1-il)fosfonio
Una disolución del EJEMPLO 1A (3 g) en ácido acético (10 mL) a temperatura ambiente se trató con tri-n-butil fosfina (4,81 mL) y ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (3,34 mL), se calentó a reflujo durante 21 horas, se
45 enfrió y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice con 10 % de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 1C
2-fluoro-5-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzonitrilo
A una disolución del EJEMPLO 1B (3,05 g) en diclorometano (30 mL) se añadió 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (1,08 g) 50 y trietilamina (1,02 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado
se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo en hexano. EJEMPLO 1D Ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico
5 A una suspensión del EJEMPLO 1C (1,46 g) en agua (15 mL) se añadió hidróxido sódico al 50 %. La mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora. Después de enfriar a 70 °C, se añadió monohidrato de hidrazina (0,54 mL), y la disolución se agitó a 70 °C durante 17 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 6 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,55-1,69 (m, 4H), 2,31-2,42 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H),
10 12,61 (s,1H), 13,22 (br s, 1H). EJEMPLO 2 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 2A 3-(4-fluoro-3-nitrobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
15 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 1C, sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído por 2fluoro-5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 2B 3-(3-amino-4-fluorobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona Una disolución del EJEMPLO 2A (2,25 g) y cloruro de amonio (0,83 g) en etanol (35 mL) y agua (25 mL) a 70 °C se
20 trató con hierro en polvo (4,35 g), se agitó durante 3 horas y se filtró a través de tierra de diatomeas (CELITE®, World Minerals, Santa Barbara, CA) con etanol caliente. El filtrado se concentró, y el concentrado se agitó con agua durante 30 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó.
EJEMPLO 2C 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 25 A una disolución del EJEMPLO 2B (1,42 g) en etanol (10 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,27 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 0 °C, y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó. 1H RMN
(CD3OD) δ 1,63-1,75 (m, 4H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,42-6,49 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz,1H), 6,86 (dd, J = 11,2, 8,1 Hz, 1H). EJEMPLO 3
30 Ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico A una disolución del EJEMPLO 2 (872 mg) en acetonitrilo se añadió anhídrido succínico (370 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,53-1,66 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 4H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,26-3,31
35 (m, 2H), 3,85 (s,2H), 6,85-6,99 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,70 (brs, 1H), 12,09 (br s, 1H), 12,61 (s, 1H). EJEMPLO 4 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona Al EJEMPLO 3 (905 mg) en diclorometano (30 mL) y N,N-dimetilformamida (6 mL) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol
40 (785 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por
HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,57-1,69 (m, 4H), 2,32-2,42 (m, 4H), 2,78-2,89 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H).
EJEMPLO 5
5 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 5A
4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Al EJEMPLO 1 (294 mg) en N,N-dimetilformamida/piridina 1:1 (6 mL) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (166 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió 1-homopiperazina carboxilato de terc-butilo
10 (189 μL). La mezcla se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice con 5 % de metanol en acetato de etilo.
EJEMPLO 5B
4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 5A (330 mg) en diclorometano (8 mL) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (8 mL).
15 La disolución se calentó a temperatura ambiente, y se añadió acetonitrilo. La mezcla se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se filtró para obtener el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,52 (d, J = 27,5 Hz, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H),
20 3,40-3,46 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H).
EJEMPLO 6
4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 6A
25 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 2C, sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 6B
4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 6A (1,5 g) en amoníaco al 20 % en metanol (150 mL) se añadió níquel Raney (15 g). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (60 psi) (414 kPa) a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró, y
30 se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para obtener el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) δ 1,55-1,65 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20-8,27 (br s, 2H).
EJEMPLO 7
35 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 6 (75 mg) en metanol (8 mL) se añadió formaldehído al 37 % del peso en agua (39 μL) y trietilamina (36 μL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro sódico (49 mg) y cloruro de cinc (35 mg), y la mezcla se agitó durante 60 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en ácido trifluoroacético/metanol y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de
40 relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico para obtener el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 1,68-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 4H), 2,88 (s, 6H), 4,10 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H).
EJEMPLO 8
4-(4-fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 7 sustituyendo acetona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) δ 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68-1,77 (m, 4H), 2,43-2,59 (m, 4H), 3,415 3,50 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H).
EJEMPLO 9
4-(3-((ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 7 sustituyendo ciclohexanona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) δ 1,32-1,46 (m, 4H), 1,68-1,81 (m, 6H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,13
10 2,22 (m, 2H), 2,43-2,61 (m, 4H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H).
EJEMPLO 10
4-(4-fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 7 sustituyendo
15 tetrahidro-4H-piran-4-ona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) δ 1,66-1,76 (m, 6H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,40-2,57 (m, 4H), 3,40-3,51 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,05 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 11
4-(4-fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
20 A una disolución del EJEMPLO 6 (75 mg) en metanol (8 mL) se añadieron éster de terc-butilo del ácido 3formilpirrolidina-1-carboxílico (104 mg) y trietilamina (36 μL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro sódico (49 mg) y cloruro de cinc (35 mg). La mezcla se agitó durante 60 horas y se añadió ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante una hora y se concentró. El concentrado se disolvió en agua/ acetonitrilo y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa
25 Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El residuo se trató como se ha descrito anteriormente con formaldehído al 37 % en peso en agua (39 μL), seguido de tratamiento con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico para obtener el compuesto forma de la sal de HCl. 1H RMN (CD3OD) δ 1,69-1,74 (m, 6H), 1,80-1,88 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 6H), 3,10 (dd, J = 11,4, 7,5 Hz, 2H), 3,22-3,26 (m, 1H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,49 (dd, J =6,9, 2,0 Hz, 1H).
30 EJEMPLO 12
4-(4-fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 11 sustituyendo N(terc-butoxicarbonil)-D-prolina por éster de terc-butilo del ácido 3-formil-pirrolidina-1-carboxílico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,74-1,83 (m, 4H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,10-2,28 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 5H), 2,91 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,21-3,29 (m,
35 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,50-4,62 (m, 2H), 7,27 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
EJEMPLO 13
4-(3-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 13A
40 3-(3-(dietoximetil)benciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 1C sustituyendo 3-(dietoximetil)benzaldehído por 2fluoro-5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 13B 4-(3-(dietoximetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 5 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 2C sustituyendo el EJEMPLO 13A por el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 13C
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzaldehído A una disolución del EJEMPLO 13B (681 mg) en una mezcla 1:1 de etanol/agua (20 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,4 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se concentró, y el
10 concentrado se trituró con bicarbonato sódico saturado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. EJEMPLO 13D 4-(3-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Una disolución del EJEMPLO 13C (80 mg) y ciclopropilamina (51 mg) en metanol (8 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (57 mg), y la disolución se agitó durante 18 horas y se
15 concentró. El concentrado se disolvió en metanol/ácido trifluoroacético y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 0,82-0,92 (m, 4H), 1,65-1,77 (m, 4H), 2,41-2,60 (m, 4H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,28 (s, 2H),
20 7,31 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H). EJEMPLO 14 4-(3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo
isopropilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68-1,79 (m, 4H), 2,41-2,65 (m, 25 4H), 3,38-3,48 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H). EJEMPLO 15 4-(3-(morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo
30 morfolina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,67-1,78 (m, 4H), 2,39-2,57 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,323,39 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H).
EJEMPLO 16 4-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 35 Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo
pirrolidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,67-1,79 (m, 4H), 1,95-2,07 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,442,65 (m, 4H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,41-3,54 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H). EJEMPLO 17 4-(3-((ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo ciclohexilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,20-1,27 (m, 1H), 1,31-1,45 (m, 4H), 1,66-1,78 (m, 5H),1,85-1,93 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H).
EJEMPLO 18
4-(3-((metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo metilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. RMN 1H (CD3OD) δ 1,69-1,78 (m, 4H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
EJEMPLO 19
4-(3-((etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo etilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,422,62 (m, 4H), 3,10 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,387,40 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H).
EJEMPLO 20
4-(3-((4-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo 4metilpiperidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39-1,54 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 5H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,44-2,63 (m, 4H), 2,92-3,04 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,34-7,37 (m,1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
EJEMPLO 21
4-(3-(((2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo 3(trifluorometil)fenetilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,64-1,72 (m, 4H), 2,40-2,57 (m, 4H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,27-3,29 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H).
EJEMPLO 22
4-(3-((ciclohexil(metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo Nmetilciclohexilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,23-1,40 (m, 3H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 5H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,16-3,28 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,17 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,437,49 (m, 1H).
EJEMPLO 23
4-(3-((2-etilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13 sustituyendo 2etilpirrolidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 4H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,45-2,64 (m, 4H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,34-3,47 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
EJEMPLO 24 4-(4-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 24A 3-(4-(dietoximetil)benciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 1C sustituyendo 4-(dietoximetil)benzaldehído por 2
fluoro-5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 24B 4-(4-(dietoximetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 2C sustituyendo el EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 24C 4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzaldehído Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 13C sustituyendo el EJEMPLO 24B por el EJEMPLO
13B. EJEMPLO 24D 4-(4-((ciclopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C. 1H RMN (CD3OD) δ 0,82-0,88 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J =8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 25 4-(4-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 2-propilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H),1,65-1,72 (m, 4H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 26 4-(4-(morfolin-4-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y morfolina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) 1,65-1,76 (m, 4H), 2,432,48 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,33-3,37 (m, 2H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,994,03 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 27 4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo 5 se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y pirrolidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,63-1,76 (m, 4H), 1,942,06 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,38-3,58 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 28
4-(4-((ciclohexilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y ciclohexilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,21-1,29 (m, 1H), 1,33-1,43 (m, 4H), 1,64-1,75 (m, 5H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,49 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 29
4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 4-fenilpiperidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,64-1,76 (m, 4H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H).
EJEMPLO 30
4-(4-((metilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y metilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,641,73 (m, 4H), 2,38-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43(d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 31
4-(4-((etilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y etilamina 2 M en metanol por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64-1,72 (m, 4H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 3,10 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 32
4-(4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 4-metilpiperidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33-1,48 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 5H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,44 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 33
4-(4-(((2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 3-(trifluorometil)fenetilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,621,7 (m, 4H), 2,38-2,44 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H).
EJEMPLO 34
4-(4-((ciclohexil(metil)amino)etil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y N-metilciclohexilamina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,20-1,3 (m, 1H), 1,32-1,44 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 5H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,23-3,29 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H).
EJEMPLO 35 4-(4-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 2-metilpirrolidina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 5H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
EJEMPLO 36 4-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo el
EJEMPLO 24C por el EJEMPLO 13C y 1-metilhomopiperazina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,68-1,79 (m, 4H), 2,29-2,42 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,47-3,65 (m, 2H), 3,67-3,96 (m, 5H), 4,11 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 37 4-(3-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 13D sustituyendo 1
metilhomopiperazina por ciclopropilamina. 1H RMN (CD3OD) δ 1,68-1,81 (m, 4H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,73-3,97 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
EJEMPLO 38 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 38A 3-(3-bromo-4-fluorobenciliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 1C sustituyendo 3-bromo-4-fluorobenzaldehído por 2
fluoro-5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 38B 4-(3-bromo-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 2D sustituyendo el EJEMPLO 38A por el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 38C 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona Al EJEMPLO 38B (75 mg) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se añadieron 2-tributilestannilpirimidina (81 mg),
tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (20 mg), tri-o-tolilfosfina (20 mg) y trietilamina (92 μL). La mezcla se agitó a 70°C durante 17 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en
metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 1,69-1,78 (m, 4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
EJEMPLO 39
4-(4-fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Al EJEMPLO 38B (75 mg), ácido 3-piridinaborónico (54 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (28 mg) en 1,2dimetoxietano/agua/etanol 7:3:2 (3 mL) se añadió carbonato sódico 2 M (0,22 mL). La mezcla se agitó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) durante 10 minutos a 150 °C. Después de un período de refrigeración, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 1,70-1,80 (m, 4H), 2,50-2,62 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
EJEMPLO 40
4-(4-fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 39 sustituyendo ácido 4-piridinaborónico por ácido 3-piridinaborónico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,68-1,84 (m, 4H), 2,46-2,64 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
EJEMPLO 41
N,N-dietil-2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-2-carboxamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 39 sustituyendo ácido (2-(N,N-dietilaminocarbonil)fenil)borónico por ácido 3-piridinaborónico. 1H RMN (CD3OD) δ 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,72-1,83 (m, 4H), 2,51-2,66 (m, 4H), 2,73-3,01 (m, 2H), 3,02-3,25 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H).
EJEMPLO 42
N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
A ácido 3-(1-piperidinil)propiónico (28 mg) en diclorometano (3 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (24 μL) y una gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano (3 mL) y se añadió a una disolución del EJEMPLO 2C (50 mg) en tetrahidrofurano (3 mL).También se añadió trietilamina (31 μL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). El producto se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro. 1H RMN (CD3OD) δ 1,50-1,59 (m, 1H), 1,681,75 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,41-2,57 (m, 4H), 2,94-2,98 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 10,4, 8,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 43
N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal de hidrocloruro como se describe en el EJEMPLO 42 sustituyendo ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)propiónico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,65-1,79 (m, 4H), 2,38
2,58 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 3H), 3,70-3,89 (m, 4H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 44
2-amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
5 Una disolución del EJEMPLO 2 (50 mg) y éster de N-hidroxisuccinimida de Boc-L-glicina (54 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. A este sólido en diclorometano (2 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en
10 forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) δ 1,65-1,74 (m, 4H), 2,38-2,55 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H).
EJEMPLO 45
3-ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida
Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 42 sustituyendo ácido ciclohexanopropiónico por ácido
15 3-(1-piperidinil)propiónico. 1H RMN (CD3OD) δ 0,90-1,00 (m, 2H) 1,16-1,33 (m, 4H) 1,53-1,61 (m, 2H) 1,63-1,68 (m, 1H) 1,70-1,74 (m, 5H) 1,74-1,82 (m, 3H) 2,39-2,46 (m, 4H) 2,48-2,51 (m, 2H) 3,94 (s, 2H) 6,96-7,01 (m, 1H) 7,07 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H).
EJEMPLO 46
N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-3-carboxamida
20 Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el EJEMPLO 42 sustituyendo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinacarboxílico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,66-1,76 (m,4H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1H), 2,38-2,56 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,71 (dd, J =7,5, 2,0 Hz, 1H).
25 EJEMPLO 47
4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 2 (200 mg) en diclorometano (5 mL) se añadió cloruro de 4-clorobutanoílo (103 mg) y trietilamina (0,12 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (2 mL) y se añadió a una disolución de etóxido sódico al 21 % en peso en etanol
30 (0,47 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se trató con ácido clorhídrico 2 M (1 mL) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %). 1H RMN (CD3OD) δ 1,66-1,77 (m, 4H), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 4H), 2,51-2,58 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,117,15 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H).
35 EJEMPLO 48
N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida
Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el EJEMPLO 42 sustituyendo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinacarboxílico por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,64-1,78 (m, 4H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,20-4,33 (m, 4H), 6,99-7,06 (m, 1H),
40 7,07-7,15 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H).
EJEMPLO 49
N-(2-(isopropilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
EJEMPLO 49A
3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 1C sustituyendo 3-formilbenzoato de metilo por 2-fluoro5-formilbenzonitrilo. EJEMPLO 49B
5 Ácido 3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoico Se trató el EJEMPLO 49A (6,09 g) en tetrahidrofurano/agua 1:1 (60 mL) a temperatura ambiente con monohidrato de hidróxido de litio (1,8 g) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró, y el concentrado se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo.
10 EJEMPLO 49C Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 2C sustituyendo el EJEMPLO 49B por el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 49D N-(2-(isopropilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
15 A una disolución del EJEMPLO 49C (75 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se añadió N-isopropiletilendiamina (27 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (35 mg) y trietilamina (0,11 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió entre salmuera y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron. El concentrado se purificó por HPLC(Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100 % de
20 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) δ 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,65-1,74 (m, 4H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,9 Hz,2H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 50 25 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida Este ejemplo se preparó en forma de la sal trifluoroacetato como se describe en el EJEMPLO 41 sustituyendo ácido morfolin-4-il-acético por ácido 3-(1-piperidinil)propiónico. 1H RMN (CD3OD) δ 1,65-1,73 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 3,34-3,52 (m, 4H), 3,90-4,03 (m, 6H), 4,19 (s, 2H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H).
30 EJEMPLO 51 N-(2-morfolin-4-iletil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida EJEMPLO 51A Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1 sustituyendo 3
35 formilbenzonitrilo por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo en el EJEMPLO 1C. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+. EJEMPLO 51B N-(2-morfolin-4-iletil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida A una disolución del EJEMPLO 51A (75 mg, 0,26 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se añadieron 4-(2
aminoetil)morfolina (68 mg, 0,52 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (271 mg, 0,52
mmol), y N,N’-diisopropiletilamina (0,18 mmol, 1,04 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,64 - 1,75 (m, 4H), 2,37 - 2,45 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,40 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,63 - 3,71 (m, 2H), 3,74 - 3,81 (m, 4H), 4,02 - 4,13 (m, 4H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,71 - 7,75 (m, 2H).
EJEMPLO 52
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 1-(2-aminoetil)pirrolidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+;1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,65 - 1,74 (m, 4H), 1,97 - 2,08 (m, 2H), 2,13 - 2,22 (m, 2H), 2,39 - 2,45 (m, 2H), 2,462,54 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,42 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,75 - 3,82 (m, 2H), 4,05 (s, 65 2H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,70 - 7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 53
4-(3-((2-metilpirrolidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 2-metilpirrolidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 0,86 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 1,60 - 1,67 (m, 2H), 1,70 (d, J = 2,75 Hz, 3H), 1,73 - 1,80 (m, 1H), 1,90 - 1,99 (m, 1H), 2,11 - 2,22 (m, 1H), 2,39 - 2,47 (m, 2H), 2,46 - 2,56 (m, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 3,57 - 3,67 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,37 - 7,42 (m,10 1H).
EJEMPLO 54
N-azepan-1-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 1-aminohomopiperidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+;1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,68 - 1,74 (m, 4H), 1,73 - 1,81 (m, 4H), 1,92 - 2,01 (m, 4H), 2,41 - 2,46 (m, 2H), 2,482,54 (m, 2H), 3,53 - 3,60 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,70 - 7,73 (m, 2H).
EJEMPLO 55
4-(3-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 55A
4-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 1piperazinacarboxilato de terc-butilo por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)+.
EJEMPLO 55B
4-(3-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 55A (480 mg, 1,76 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1%/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) 40 m/z 353 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,68 - 1,74 (m, 4H), 2,43 - 2,48 (m, 2H), 2,48 - 2,54 (m, 2H), 3,19 -3,29 (m, 3H), 3,67 - 3,97 (m, 5H), 4,04 (s, 2H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,48 Hz, 1H).
EJEMPLO 56
N-azetidin-3-il-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 55 sustituyendo 3-amino-1-N-Boc-azetidina por 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) 5 m/z 339 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,63 - 1,76 (m, 4H), 2,37 - 2,45 (m, 2H), 2,46 - 2,55 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,28 - 4,37 (m, 4H), 4,76 - 4,82 (m, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 2H).
EJEMPLO 57
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-piperidin-3-ilbenzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para
10 el EJEMPLO 55 sustituyendo (+/-)-3-amino-1-N-Boc-piperidina por 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,68 - 1,72 (m, 4H), 1,72 - 1,77 (m, 1H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,02 - 2,15 (m, 2H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,47 - 2,54 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,33 - 3,39 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 12,21, 4,27 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,18 - 4,26 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,66 - 7,71 (m, 2H).
EJEMPLO 58
15 N-(4-(dimetilamino)fenil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3 OD): δ 1,67 - 1,73 (m, 4H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 4,08 (s, 2H), 7,43 - 7,45 (m, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,77 - 7,80 (m, 1H), 7,79 - 7,82 (m,
20 1H), 7,89 - 7,93 (m, 2H).
EJEMPLO 59
N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 410
25 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,67 - 1,73 (m, 4H), 2,41 - 2,46 (m, 2H), 2,48 - 2,54 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,89 - 3,09 (m, 3H), 3,17 - 3,26 (m, 2H), 3,33 - 3,41 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 4,04 (s , 2H), 4,72 - 4,83 (m, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,63 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,69 (m, 1H).
EJEMPLO 60
4-(3-((4-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
30 Una disolución de ácido isoxazol-5-carboxílico (32 mg, 0,28 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) y piridina (2 mL) se trató con 1,1’-carbonildiimidazol (48 mg, 0,30 mmol) a 40 °C durante 2 horas. Se añadió el EJEMPLO 55 (50 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1
35 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,65 - 1,76 (m, 4H), 2,41 - 2,47 (m, 2H), 2,48 - 2,56 (m, 2H), 3,51 - 3,66 (m, 3H), 3,66- 3,79 (m, 3H), 3,79 - 3,94 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,36 7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 1H).
EJEMPLO 61
40 4-(3-((4-fenilpiperidin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 4-fenilpiperidina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,54 -1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,71 (m, 4H), 1,72 - 1,82 (m, 2H), 1,91 - 1,99 (m, 1H), 2,40 - 2,45 (m, 2H), 2,49 - 2,51 (m, 2H), 2,80 - 2,89 (m, 1H), 2,89 - 2,98 (m, 1H), 3,15 - 3,26 (m, 1H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 4,04 (s,
2H), 4,72 - 4,81 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 3H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,32 (m, 1H), 7,34 (d, J = 40 7,93 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 62
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida
5 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 55 sustituyendo 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,46 - 1,56 (m, 2H), 1,60 - 1,78 (m, 6H), 1,79 -1,93 (m, 2H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,27, 4,42 Hz, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,55 -3,64 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,91 - 5,05 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,48 Hz,
10 1H).
EJEMPLO 63
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 55 sustituyendo éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico por 1
15 piperazinacarboxilato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,64 - 1,74 (m, 4H), 1,91 - 2,03 (m, 3H), 2,37 - 2,47 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,37 - 3,44 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,65 - 7,69 (m, 2H).
EJEMPLO 64
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
20 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 51 sustituyendo 2-(piperidin-1-il)etanamina por 4-(2-aminoetil)morfolina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+;1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,67 - 1,73 (m, 4H), 1,76 - 1,88 (m, 3H), 1,97 (d, J = 14,34 Hz, 2H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 2,93 - 3,04 (m, 2H), 3,32 - 3,37 (m, 2H), 3,68 (d, J = 12,21 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,42 - 7,45 (m, 2H), 7,70 - 7,74 (m, 2H).
25 EJEMPLO 65
N-(1-metilazetidin-3-il)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
A una disolución del EJEMPLO 56 (25 mg, 0,07 mmol) en metanol (2 mL) se añadieron formaldehído (37 % en agua, 16 μL, 0,21 mmol) y trietilamina (10 μL, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de añadir cianoborohidruro sódico (13 mg, 0,21 mmol) y cloruro de cinc (10 mg). La mezcla de reacción se 30 agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua, y se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,63 - 1,74 (m, 4H), 2,36 - 2,45 (m, 2H), 2,46 - 2,53 (m, 2H), 3,01 (d, J = 17,70 Hz, 3H), 4,06 (d, J = 10,68 Hz, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 1H), 4,31
35 (dd, J = 11,44, 8,70 Hz, 1H), 4,56 - 4,66 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 2H).
EJEMPLO 66
4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
EJEMPLO 66A
40 3-((2-bromopiridin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 2bromopiridina-4-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+.
EJEMPLO 66B
4-((2-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C sustituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 66C
5 4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 66B (800 mg, 2,5 mmol), dicloro(1,1’-ferrocenilbis(difenilfosfina))paladio (II) diclorometano (125 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (1 mL) en una mezcla de metanol (40 mL) y N,N-dimetilformamida (16 mL) se calentó a 110 °C en un recipiente de presión a 30 psi (207 kPa) de monóxido de carbono durante 16 horas. Después de un período de refrigeración, el material sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El sólido residual se
10 lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 67
N-metil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
Una disolución del EJEMPLO 66 (100 mg, 0,33 mmol) en metanol (5 mL) se trató con metilamina (2,0 N en metanol, 2 mL) a 50 °C durante 24 horas, y se concentró. El residuo se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el 15 compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 68 4-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 68A 3-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 2-metiltio-4pirimidina-carboxialdehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+. EJEMPLO 68B 4-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el 25 EJEMPLO 68A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+. EJEMPLO 69
4-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona A una suspensión del EJEMPLO 68 (280 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió ácido mcloroperoxibenzoico (256 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y
30 se concentró. El sólido residual se separó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (80 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,61 - 1,89 (m, 4 H), 2,37 - 2,71 (m, 4 H), 3,32 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,65 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 5,43 Hz, 1H).
EJEMPLO 70
35 4-((2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se aisló como producto secundario en el EJEMPLO 69. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+. EJEMPLO 71
4-((3-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 71 A 3-((3-bromopiridin-4-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 3
bromoisonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. EJEMPLO 71B 4-((3-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 72
4-((6-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 72A
3-((6-bromopiridin-3-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 6
bromonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. EJEMPLO 72B 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 73
4-((2-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 73A
3-((2-bromopiridin-3-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 2
bromonicotinaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. EJEMPLO 73B 4-((2-bromopiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 74
6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
EJEMPLO 74A
3-((6-bromopiridin-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 6bromopiridina-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. EJEMPLO 74B
4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el EJEMPLO 74A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 74C 6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)picolinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66C, sustituyendo el
EJEMPLO 74B por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 75 N-etil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo etilamina por
metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 76
N-isopropil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo isopropilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 327 (M+H)+.
EJEMPLO 77
N-ciclohexil-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo ciclohexanamina por metilamina. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,23 - 1,45 (m, 6 H), 1,60 - 1,64 (m, 4 H), 1,65 - 1,86 (m, 5 H), 2,30 - 2,40 (m, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 7,41 (dd, J = 4,92, 1,86 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 12,64 (s, 1 H).
EJEMPLO 78
N-metil-N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 62 por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,47 - 1,57 (m, 1H), 1,58 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,77 (m, 6H), 1,77 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,43- 2,51 (m, 2H), 2,53 - 2,63 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,73, 3,36 Hz, 2H), 3,51 - 3,61 (m, 1H),3,95 (dd, J = 13,27, 11,44 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 5,11 - 5,24 (m, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H).
EJEMPLO 79
N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 63 por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,49 - 1,61 (m, 2H), 1,69 - 1,78 (m, 4H), 1,90 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 2,08 (m, 2H), 2,43 - 2,53 (m, 2H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 - 3,04 (m, 2H), 3,32 - 3,38 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 10,53, 1,98 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H).
EJEMPLO 80 N-metil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO
74 por el EJEMPLO 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,61 - 1,81 (m, 4 H), 2,38 - 2,61 (m, 4H), 2,95 (s, 3 H), 4,22 (s, 2 H), 7,41 (dd, J = 7,46, 1,36 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H). EJEMPLO 81
N-etil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 74 por el EJEMPLO 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 82
N-isopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO
74 por el EJEMPLO 66, e isopropilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 327 (M+H)+. EJEMPLO 83 N-ciclopropil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO
74 por el EJEMPLO 66, y ciclopropilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+. EJEMPLO 84 N-ciclohexil-6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO
74 por el EJEMPLO 66, y ciclohexilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 85 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66C, sustituyendo el
EJEMPLO 73B por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 86
5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66C, sustituyendo el
EJEMPLO 72B por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 87
4-((5-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 87A
3-((5-bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 5
bromotiofeno-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
EJEMPLO 87B 4-((5-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 87A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.
EJEMPLO 88 4-((3-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 88A 3-((3-bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 3
bromotiofeno-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. EJEMPLO 88B 4-((3-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C sustituyendo el EJEMPLO
88A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.
EJEMPLO 89
4-(3-aminobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2, sustituyendo 3nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído en el EJEMPLO 2A. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,62 - 1,75 (m, 4H), 2,37 - 2,44 (m, 2H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,46 - 6,54 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 7,93, 1,98 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,73 Hz, 1H).
EJEMPLO 90
4-(3-bromobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo 3bromobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,64 - 1,77 (m, 4H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H).
EJEMPLO 91
4-(tien-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una mezcla del EJEMPLO 87 (100 mg, 0,31 mmol) y acetamida (1 g) se agitó a 180 °C durante una noche. Después de un período de refrigeración, la mezcla se disolvió en metanol, y se separó por HPLC (Zorbax® con material de relleno C-8 [Agilent Technologies, Santa Clara, CA] ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+.
EJEMPLO 92 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66C, sustituyendo el
EJEMPLO 87 por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+.
EJEMPLO 93
N-metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 86 por el 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,51 - 1,73 (m, 4 H), 2,40 (d, J = 14,92 Hz, 4 H), 2,81 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 7,75 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,14 Hz, 1 H),
5 8,49 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 12,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 94
N-etil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 86 por el EJEMPLO 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
10 EJEMPLO 95
N-metil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 85 por el 66. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,79 (m, 4 H), 2,29 - 2,44 (m, 4H), 2,73 (d, J = 5,16 Hz, 3 H), 4,35 (s, 2 H), 7,50 (dd, J = 7,73, 4,56 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,93, 1,59 Hz, 1 H),
15 8,49 (dd, J = 4,36, 1,59 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,16 Hz, 1 H), 12,35 (s, 1 H).
EJEMPLO 96
N-etil-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 85 por el EJEMPLO 66, y etilamina por metilamina. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
20 EJEMPLO 97
N,N-dimetil-N’-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)sulfamida
A una disolución del EJEMPLO 89 (50 mg, 02 mmol) en diclorometano (4 mL) se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (31 mg, 0,22 mmol) y piridina (17 mL, 0,22 mol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies,
25 Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,64 - 1,76 (m, 4H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,47 - 2,54 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 3,95 (s, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 2H), 7,19 - 7,24 (m,1H).
EJEMPLO 98
30 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
A una disolución de ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico (31 mg) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió cloruro de oxalilo (25,7 μL) y una gota de N,N-dimetilformamida. La disolución se agitó durante 1 hora, y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (2 mL), y se añadió rápidamente a una disolución del EJEMPLO 89 (50 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). Se añadió trietilamina (32,8 μL), y la mezcla de reacción se agitó a 35 temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El sólido residual se separó por HPLC (Zorbax® C18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+;1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,48 - 1,60 (m, 1H), 1,65 -1,71 (m, 4H), 1,73 - 1,87 (m, 3H), 1,92 - 2,01 (m, 2H),
40 2,38 - 2,45 (m, 2H), 2,46 - 2,53 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,93 - 3,03 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 12,58 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 1H).
EJEMPLO 99
4-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida
Una disolución del EJEMPLO 89 (150 mg, 0,59 mmol) y cloruro de 4-clorobutanoílo (83 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró para proporcionar el compuesto
5 del título. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,66 - 1,73 (m, 4H), 2,07 - 2,15 (m, 2H), 2,40 - 2,46 (m, 2H), 2,48 - 2,51 (m, 2H), 2,50 - 2,56 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,67 10 Hz, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H).
EJEMPLO 100
4-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
10 Una suspensión del EJEMPLO 90 (150 mg, 0,47 mmol), pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,94 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (43 mg, 0,05 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (41 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (214 mg, 0,66 mmol) en dioxano anhidro (2 mL) se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 30 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se separó por
15 HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,11 - 2,23 (m, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 2H), 2,48 - 2,53 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,98 Hz, 2H), 3,83 - 3,92 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,51 (t, J = 1,69 Hz, 1H).
20 EJEMPLO 101
4-((2-(2-oxoazetidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un tubo de microondas se cargó con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5,4 mg, 0,006 mmol), Xantphos (4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (5,4 mg, 0,01 mmol), EJEMPLO 103 (50 mg, 0,16 mmol), azetidin-2-ona (53 mg, 0,62 mmol) y Cs2CO3 (70 mg, 0,21 mmol). Se añadió dioxano anhidro, y la suspensión se calentó en un reactor
25 de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 30 minutos. Después de concentración, el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró. El sólido residual se separó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+.
EJEMPLO 102
30 4-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo pirrolin-2ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 339 (M+H)+.
EJEMPLO 103
4-((2-bromopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
35 El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
EJEMPLO 104
4-((6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 72 por el EJEMPLO 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+.
40 EJEMPLO 105
4-((6-(2-oxoazetidin-1-il)piridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 72 por el EJEMPLO 103. MS (ESI) m/z 311 (M+H)+. EJEMPLO 106 N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 72 por el EJEMPLO 103, y benzamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido d6): δ 1,48 - 1,70 (m, 4 H), 2,41 (d, J = 17,29 Hz, 4 H), 3,92 (s, 2 H), 7,86 (t, J = 1,86 Hz, 3 H), 7,86 7,90 (m, 2 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 10,72 (s, 1 H) 12,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 107
10 N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)isonicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 72 por el EJEMPLO 103, e isonicotinamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 362 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,65 (d, J = 5,09 Hz, 4 H), 2,41 (d, J = 16,28 Hz, 4 H), 3,93 (s, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,90 - 8,00 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,76 - 8,82 (m, 2 H), 11,12
15 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H). EJEMPLO 108 N-(5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el
EJEMPLO 72 por el EJEMPLO 103, y nicotinamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
20 EJEMPLO 109 4-((5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-2,2’-bipiridin-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título fue un producto secundario del EJEMPLO 108. MS (ESI) m/z 481 (M+H)+. EJEMPLO 110 N-metil-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-2-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 67, sustituyendo el EJEMPLO 92 por el 66. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,63 (d, J = 3,05 Hz, 4 H), 2,29 - 2,46 (m, 4 H), 2,72 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 12,66 (s, 1 H).
EJEMPLO 111
30 N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)glicinamida
Una disolución del EJEMPLO 89 (50 mg, 0,2 mmol) y 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (59 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El sólido residual se disolvió en diclorometano (4 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó por HPLC
35 (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,64 - 1,75 (m, 4H), 2,36 - 2,45 (m, 2H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H).
EJEMPLO 112
40 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-2-carboxamida
EJEMPLO 112A
2-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 98, sustituyendo ácido 1(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico por ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+.
EJEMPLO 112B
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-2-carboxamida
Una disolución del EJEMPLO 112A (64 mg) en diclorometano (4 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1% /CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,64 - 1,73 (m, 4H), 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,46 - 2,53 (m, 2H), 2,57 - 10 2,69 (m, 1H), 2,81 - 2,93 (m, 1H), 3,94 -4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,08 - 4,20 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 9,49, 7,80 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1H).
EJEMPLO 113
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 112, sustituyendo ácido 1(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico por ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,62 - 1,75 (m, 4H), 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 3,69 - 3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,17 - 4,33 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 7,14, 1,19 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 1,59 Hz, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 1H).
EJEMPLO 114
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxidod6): δ 1,53 - 1,67 (m, 4H), 2,29 - 2,42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 9,68 (s a, 1H), 12,63 (br s, 1H).
EJEMPLO 115
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de propano-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,19 (d, J = 7,02 Hz, 6H), 1,53 - 1,66 (m, 4H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 6,88 - 6,91 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,24, 1,22 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 9,68 (br s, 1H), 12,64 (br s, 1H).
EJEMPLO 116
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,48 - 1,60 (m, 4H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 2,29 - 2,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,83 - 6,87 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,64 7,69 (m, 2H), 10,24 (s a, 1H), 12,64 (br s, 1H).
EJEMPLO 117
84 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo hidrocloruro de cloruro de piridina-3-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,50 - 1,61 (m, 4H), 2,12 - 2,21 (m, 2H), 2,33 - 2,40 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,09, 4,73 Hz, 1H), 8,02 - 8,06 (m, 1H), 8,75 (dd, J = 4,88, 1,53 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 10,43 (s a, 1H), 12,63 (br s, 1H).
EJEMPLO 118
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)furan-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de furan-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,52 - 1,63 (m, 4H), 2,19 - 2,28 (m, 2H), 2,32 - 2,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 3,66, 1,83 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 7,04 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,83, 0,92 Hz, 1H), 10,60 (s a, 1H), 12,65 (br s, 1H).
EJEMPLO 119
1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-imidazol-4-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de 1metil-1H-imidazol-4-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,61 (m, 4H), 2,24 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,40 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 10,15 (br s, 1H), 12,64 (br s, 1H).
EJEMPLO 120
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,41 - 1,64 (m, 4H), 2,18 - 2,24 (m, 2H), 2,34 - 2,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,03, 3,81 Hz, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 3,81, 1,37 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,03, 1,37 Hz, 1H), 10,36 (br s, 1H), 12,65 (br s, 1H).
EJEMPLO 121
4-ciano-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de 4cianobenceno-1-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,49 - 1,62 (m, 4H), 2,14 - 2,20 (m, 2H), 2,31 - 2,39 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 10,52 (br s, 1H), 12,65 (br s, 1H).
EJEMPLO 122
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)naftaleno-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 97, sustituyendo cloruro de naftaleno-1-sulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,41 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,56 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 2,30 - 2,39 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,75 - 6,80 (m, 2H), 6,83 - 6,89 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,64 (t, J = 7,02 Hz, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 10,65 (br s, 1 H), 12,64 (br s, 1H).
EJEMPLO 123
4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 74B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. EJEMPLO 125 4-((6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el
EJEMPLO 123 por el EJEMPLO 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+. EJEMPLO 126 N-(6-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piridin-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el
EJEMPLO 123 por el EJEMPLO 103, y bencilamida por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,63 (m, 4 H), 2,40 (m, 4 H), 4,02 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,38 - 7,54 (m, 2 H), 7,50 - 7,62 (m, 1 H), 7,67 - 7,84 (m, 1 H), 7,90 - 8,12 (m, 3 H), 10,69 (s, 1 H), 12,61 (s, 1 H).
EJEMPLO 127 4-((3’-((isopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 127A 3’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)bifenil-3-carbaldehído Una suspensión del EJEMPLO 90 (500 mg, 1,57 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (352 mg, 2,35 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (112 mg, 0,16 mmol) y carbonato sódico (disolución 2 M, 3,13 mmol, 1,6 mL) en una mezcla 7/3/3 de 1,2-dimetoxietano/agua/etanol (23 mL) se purgó con nitrógeno, y se calentó a 70 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor. El sólido en bruto se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+.
EJEMPLO 127B
4-((3’-((isopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 127A por formaldehído, y propan-2-amina por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,41 (d, J = 6,71 Hz, 6H), 1,64 - 1,76 (m, 4H), 2,43 - 2,48 (m, 2H),2,48 - 2,53 (m, 2H), 3,42 - 3,52 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,71 - 7,74 (m, 1H).
EJEMPLO 128
4-((3’-((ciclopentilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 127A por formaldehído, y ciclopentanamina por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+.
EJEMPLO 129
4-((3’-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 127A por formaldehído y 2-metilpirrolidina por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+.
EJEMPLO 130
4-((3’-((ciclopropilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 127A por formaldehído, y ciclopropanamina por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+.
EJEMPLO 131
4-((3’-((ciclobutilamino)metil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 65, sustituyendo el EJEMPLO 127A por formaldehído, y ciclobutanamina por el EJEMPLO 56. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+.
EJEMPLO 132
4-((2-bromo-1-oxidopiridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una disolución del EJEMPLO 103 (100 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (15 mL) se trató con ácido metacloroperoxibenzoico (100 mg, 0,58 mmol) a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, y se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
EJEMPLO 133 4-((1-óxido-2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 132, sustituyendo el
EJEMPLO 102 por el EJEMPLO 103. MS (ESI) m/z 341 (M+H)+. EJEMPLO 134 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo EJEMPLO 134A 3-((4-bromotiofen-2-il)metilen)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 5
bromotiofen-2-carbaldehído por 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. EJEMPLO 134B 4-((4-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO134A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+.
EJEMPLO 134C 5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66, sustituyendo el EJEMPLO
134B por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+.
EJEMPLO 135
4-(3-((4-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-1,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 135A
2-(2-(2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1
il)etoxi)etoxi)etilcarbamato de terc-butilo
5 A una disolución de bromuro de 2-(2-(-t-Boc-aminoetoxi)etoxi)etilo (Toronto, 137 mg, 0,44 mmol) en N,Ndimetilformamida (4 mL) se añadió el EJEMPLO 5 (84 mg, 0,22 mmol) y carbonato potásico (91 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C durante una noche, y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, fase móvil A: ácido trifluoroacético al
10 0,1 % en H2O; B: ácido trifluoroacético al 0,1 % en CH3CN; 0-100 % de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 612 (M+H)+.
EJEMPLO 135B
4-(3-((4-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-1,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
A una suspensión del EJEMPLO 135A (43 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético
15 (1 mL) a temperatura ambiente. La disolución permaneció a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1 % en H2O; B: ácido trifluoroacético al 0,1 % en CH3CN; 0-100 % de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se trató con disolución
20 1 M de HCl en éter. La retirada de los compuestos volátiles proporcionó el compuesto del título en forma de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 136
1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida
Una disolución del EJEMPLO 89 (20 mg, 0,08 mmol), ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,096 mmol),
25 HATU (hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio) (38 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (20 mg, 0,2 mmol) en dimetilacetamida (2,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido/metanol, y se separó por HPLC (Waters Sunfire® columna analítica C-8 [Milford, MA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua/CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 0,57 - 0,69 (m,
30 2H), 1,02 - 1,10 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,57 - 1,65 (m, 4H), 2,29 - 2,44 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 137
2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 235 metilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 138
3-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3etoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
40 D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1H RMN (500 MHz, disolvente) δ 1,08 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,54 - 1,64 (m, 4H), 2,32 - 2,42 (m, 4H), 2,51 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 7,02 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 139
5-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-prolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (S)-5oxopirrolidina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1H RMN (500 MHz, disolvente) δ 1,56 - 1,66 (m, 4H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 2,14 - 2,27 40 (m, 2H), 2,32 - 2,43 (m, 5H), 3,96 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 8,70, 4,42 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 140
5-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-D-prolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (R)-5oxopirrolidina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,66 (m, 4H), 1,93 - 2,02 (m, 1H), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 2,32 - 2,42 (m, 5H), 50 3,89 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 8,70, 4,42 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 141
N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1carbamoilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,35 - 1,44 (m, 4H), 1,55 - 1,67 (m, 4H), 2,31 - 2,44 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 142
2-(benciloxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2(benciloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,64 (m, 4H), 2,32 - 2,42 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 5H), 7,50 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 143
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenilpropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3fenilpropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 2,32 - 2,42 (m, 4H), 2,60 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,32 (s,1H), 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 144
3-(2,5-dimetoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3(2,5-dimetoxi-fenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 145
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenilciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1fenilciclopropanocarboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+.
EJEMPLO 146
(2S)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (S)-2fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 147
5 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 148 2-(3-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(mtoliloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 149 2-(2-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(o15 totiloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 150
2-(4-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(ptoliloxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
20 D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,65 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,33 - 2,44 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 151 (2R)-2-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida 25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (R)-2metoxi-2-fenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,66 (m, 4H), 2,29 - 2,44 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 7,45 - 7,49 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
30 EJEMPLO 152 (2S)-2-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (S)-2
metoxi-2-fenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,66 (m, 4H), 2,30 - 2,42 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,91 (d, J 35 = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,51 (d, J= 8,24 Hz, 1H). EJEMPLO 153 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3fenoxipropanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 154
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4(tiofen-2-il)butanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 155 1-acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1
acetilpiperidina-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,36 - 1,46 (m, 1H), 1,52 - 1,67 (m, 5H), 1,79 (t, J = 14,19 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,30
-
2,43 (m, 4H), 2,56 - 2,63 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12,97 Hz, 1H), 3,85 - 3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,39 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 156
2-(3,5-difluorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2(3,5-difluorofenil)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,67 (m, 4H), 2,31 - 2,42 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 157
N2-acetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-L-leucinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (S)-2acetamido-4-metilpentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,56 - 1,66 (m, 5H), 1,87 (s, 3 H), 2,29 - 2,43 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 9,61, 5,34 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H),7,25 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 158
N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N2,N2-dipropil-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (S)-2(dipropilamino)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
EJEMPLO 159
4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4oxo-4-fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,66 (m, 4H), 2,31 - 2,42 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 6,41 Hz, 2H).
EJEMPLO 160
N-(2-oxo-2-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenilamino)etil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2benzamidoacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,66 (m, 4H), 2,31 - 2,40 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,32 Hz, 1H),
5 7,85 - 7,90 (m, 2H). EJEMPLO 161 3-(3-metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3-(3
metoxifenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+.
10 EJEMPLO 162 3-(4-metoxifenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3-(4
metoxifenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 163 15 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2(3,4-dimetilfenoxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 164 (2R)-2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenilbutanamida
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido (R)-2hidroxi-4-fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,80 - 1,90 (m, 1H), 1,95 - 2,03 (m, 1H), 2,31 - 2,44 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 8,09, 4,12 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
25 EJEMPLO 165 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-fenoxibutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
fenoxibutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,67 (m, 4H), 1,96 - 2,06 (m, 2H), 2,31 - 2,42 (m, 4H), 2,47 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,88 30 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H). EJEMPLO 166 4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-tien-2-ilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
35 oxo-4-(tiofen-2-il)butanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 2,32 -2,42 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,75 Hz, 1H).
EJEMPLO 167 40 2-((4-metilpirimidin-2-il)tio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(4metilpirimidin-2-iltio)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 168
3-(2-clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3-(2clorofenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+.
EJEMPLO 169 3-(4-clorofenil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3-(4
clorofenil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 170 3-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-fenilpentanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
metil-2-fenilpentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+.
EJEMPLO 171 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(4
cloro-2-metilfenoxi)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+. EJEMPLO 172 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N’-fenilpentanodiamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5
oxo-5-(fenilamino)pentanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 2H), 2,31 - 2,42 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,09 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,63 Hz, 2 H).
EJEMPLO 173 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)butanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4-(4
metoxifenil)-4-oxobutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 174 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-difenilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,2
difenilacético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. EJEMPLO 175 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(fenilsulfonil)propanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, ácido sustituyendo 3(fenilsulfonil)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): δ 1,52 - 1,70 (m, 4H), 2,29 - 2,42 (m, 4H), 2,66 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,32 Hz, 2H).
EJEMPLO 176 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(3-fenoxifenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(3
fenoxifenil)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,65 (m, 4H), 2,29 - 2,42 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,86 - 6,92 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 1H).
EJEMPLO 177 4-etil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
etilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+. EJEMPLO 178 3-fluoro-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
fluoro-2-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 179 5-fluoro-2-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5
fluoro-2-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 180 3-fluoro-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
fluoro-4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 181 2,3-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,3
difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 182 2,4-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,4
difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 183
94 2,5-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,5difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. EJEMPLO 184
3,5-difluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3,5difluorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
EJEMPLO 185 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
propilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 186 4-Isopropil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
isopropilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 187 2-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
etoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 188 4-isopropoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
isopropoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,30 (d, J = 6,10 Hz, 6H), 1,53 - 1,67 (m, 4H), 2,33 - 2,46 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 4,67 - 4,80 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,85 Hz, 2H).
EJEMPLO 189 4-(dietilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
(dietilamino)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,11 (t, J = 7,02 Hz, 6H), 1,57 - 1,66 (m, 4H), 2,34 - 2,44 (m, 4H), 3,45 (c, J = 7,02 Hz, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,85 Hz, 2H).
EJEMPLO 190 4-butoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
butoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+.
EJEMPLO 191 2-fluoro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
fluoro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 192 2-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+. EJEMPLO 193 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-furamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
furano-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. EJEMPLO 194 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
furano-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. EJEMPLO 195 2,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-furamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,5
dimetilfurano-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+. EJEMPLO 196 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
tiofen-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+. EJEMPLO 197 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
tiofen-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,66 (m, 4H), 2,32 - 2,44 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,96 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,30 (t, J =
7,93 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 3H), 8,31 (dd, J = 2,75, 1,53 Hz, 1H).
EJEMPLO 198
3-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
metiltiofen-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 199
5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5metiltiofeno-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 200
5 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido pirrol3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,66 (m, 4H), 2,33 - 2,44 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,18 (dd, J = 3,51, 2,29 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60
10 (d, J = 7,93 Hz, 1H). EJEMPLO 201 1-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1
metil-1H-pirrol-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+.
15 EJEMPLO 202 2,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2,5
dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 203 20 1,2,5-trimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1metil-1H-pirrol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+. EJEMPLO 204 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-2-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido tiazol-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 205 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 30 tiazol-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+. EJEMPLO 206
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido tiazol-5-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
35 D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,67 (m, 2H), 2,32 - 2,44 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). EJEMPLO 208
N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isoxazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido isoxazol-5-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
D2O/ dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,68 (m, 4H), 2,33 - 2,45 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H). EJEMPLO 209 3,5-dimetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isoxazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3,5
dimetilisoxazol-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+. EJEMPLO 210 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
nicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+. EJEMPLO 211 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)isonicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido
isonicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,57 - 1,68 (m, 4H), 2,33 - 2,45 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 6,10 Hz, 2H).
EJEMPLO 212 3-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
hidroxipicolínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 213 2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
hidroxinicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. EJEMPLO 214 6-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 6
hidroxinicotínico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+ .1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,65 (m, 4H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,45 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,76, 2,75 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,14 Hz, 1H).
35 EJEMPLO 215 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-2-ilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
(piridin-2-il)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+.
EJEMPLO 216 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-piridin-3-ilacetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2(piridin-3-il)acético por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,66 (m, 4H), 2,30 - 2,42 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,93, 5,80 Hz, 1H), 8,52 (d, J =8,24 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
EJEMPLO 217 5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5
metilpirazina-2-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/ dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,69 (m, 4H), 2,34 - 2,46 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,22 Hz, 1H).
EJEMPLO 218 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 1H
indol-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+. EJEMPLO 219 5-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5
metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+. EJEMPLO 220 6-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2H-cromeno-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 6
cloro-2H-cromeno-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 221
N3,N3-dimetil-N1-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-beta-alaninamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3(dimetilamino)propanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500
MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,66 (m, 4H), 2,30 - 2,43 (m, 4H), 2,77 - 2,93 (m, 10H), 3,93 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,09, 1,37 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,78 Hz, 1H). EJEMPLO 222 4-(2-(3-bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 222A 2-(3-bromofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida A una disolución de ácido 2-(3-bromofenil)acético (4,4 g, 20,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (125 ml) se
añadieron sucesivamente N,O-dimetilhidroxiamina (4,5 g, 46,26 mmol), trietilamina (10 ml), hidrocloruro de 1-etil-3(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (8,9 g, 46,26 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (6,24 g, 46,26 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+.
EJEMPLO 222B
2-(3-bromofenil)acetaldehído
Una disolución del EJEMPLO 222A (2,5 g, 9,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con LiAlH4 (0,37 g, 9,7 mmol) a 0 °C durante 10 minutos, y se inactivó con agua. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
EJEMPLO 222C 3-(2-(3-bromofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo el
EJEMPLO 222B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. EJEMPLO 222D 4-(2-(3-bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 222C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+.
EJEMPLO 223 4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 223A 2-(3-bromo-4-fluorofenil)acetaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222, sustituyendo ácido 2-(3
bromo-4-fluorofenil)acético por ácido 2-(3-bromofenil)acético en el EJEMPLO 223B. MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+. EJEMPLO 223B 4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo el
EJEMPLO 223A por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+. EJEMPLO 224 4-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 224A 3-(2,2,2-trifluoro-1-feniletiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 2,2,2
trifluoro-1-feniletanona por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+. EJEMPLO 224B
100 4-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2C, sustituyendo el Ejemplo 224A por el Ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
EJEMPLO 225
2-hidroxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
hidroxi-4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 226 4-acetil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
acetilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,69 (m, 4H), 2,34 - 2,46 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,99 (d, J = 7,63 Hz,
1H), 7,32 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,05 - 8,10 (m, 2H).
EJEMPLO 227
3-metoxi-4-metil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
metoxi-4-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 228 4-etoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
etoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 229 3-fluoro-4-metoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3
fluoro-4-metoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+. EJEMPLO 230 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-1-naftamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1
naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+. EJEMPLO 231 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+. EJEMPLO 232 5-cloro-2-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2hidroxi-5-metilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 233
4-terc-butil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4-tercbutilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+.
EJEMPLO 234 4-(acetilamino)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
acetamidobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,68 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 - 2,44 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,85 Hz, 2H).
EJEMPLO 235 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-propoxibenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 4
propoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 236 1-hidroxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-naftamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 1
hidroxi-2-naftoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+. EJEMPLO 237 2-cloro-5-(metiltio)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-cloro
5-(metiltio)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+. EJEMPLO 238 3,4-dietoxi-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 3,4
dietoxibenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 239 2-bencil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
bencilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. EJEMPLO 240 2-anilino-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2-(fenilamino)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,68 (m, 4H), 2,31 - 2,45 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,91 - 6,99 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,27 - 7,34 (m, 4H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H).
EJEMPLO 241
2-benzoil-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 136, sustituyendo ácido 2
benzoilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 242 N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-feniletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
fenetilbenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 243 5-bromo-2-cloro-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 5
bromo-2-clorobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+. EJEMPLO 244 2-(4-metilbenzoil)-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2-(4
metilbenzoil)benzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 478 (M+H)+. EJEMPLO 245 2-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 2
yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+. EJEMPLO 246 3-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 3
yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+. EJEMPLO 247 4-yodo-N-(3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo ácido 4
yodobenzoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+. EJEMPLO 248 N-(2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39, sustituyendo ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,58 - 1,67 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 2,40 - 2,46 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 20 10,04 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 249
4-((6-fluoro-3’-(metilsulfonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39,sustituyendo ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,57 - 1,73 (m, 4H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 2,41 - 2,48 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 250
4-((6-fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39, sustituyendo ácido 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+.
EJEMPLO 251
4-((6-fluoro-4’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39, sustituyendo ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,57 - 1,68 (m, 4H), 1,78 - 1,93 (m, 4H), 2,32 - 2,39 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 3,39 - 3,53 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,21 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,64 (m, 2H), 12,60 (br s, 1H).
EJEMPLO 252
2’-fluoro-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39, sustituyendo ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,72 (m, 4H), 2,33 - 2,41 (m, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 7,63, 2,14 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 253
2’-fluoro-N,N-dimetil-5’-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1’-bifenil-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de la base libre de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 39, sustituyendo ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-piridinaborónico, pero eliminando la última etapa de formación de la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,69 (m, 4H), 2,31 - 2,40 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,48, 1,98 Hz, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,56 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 254
4-(3,3,3-trifluoro-2-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 254A
3-(1,1,1-trifluoro-3-fenilpropan-2-iliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 1,1,1trifluoro-3-fenilpropan-2-ona por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+. EJEMPLO 254B 4-(3,3,3-trifluoro-2-fenilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
EJEMPLO 255 4-(2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó como producto secundario de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO
101, sustituyendo el EJEMPLO 222 por el EJEMPLO 103. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+. EJEMPLO 256 4-(2-(3-bromofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 256A 2-(3-bromofenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida Una solución del EJEMPLO 222A (3,5 g, 13,56 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con solución 1 N
de dicianamida sódica en tetrahidrofurano (16 ml, 16,27 mmol) a - 78 °C durante 1 hora. Se añadió yodometano (3,85 g, 27,1 mmol) a través de una jeringa, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+.
EJEMPLO 256B 2-(3-bromofenil)propanal El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222B, sustituyendo el
EJEMPLO 256A por el EJEMPLO 222A. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+. EJEMPLO 256C 3-(2-(3-bromofenil)propiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 256B por 2
fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
EJEMPLO 256D 4-(2-(3-bromofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el
EJEMPLO 256C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
EJEMPLO 257 2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
EJEMPLO 257A
2-(metoxi(metil)carbamoil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222A, sustituyendo ácido 4(benciloxicarbonil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) 5 m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 257B 2-formilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222B, sustituyendo el
EJEMPLO 257A por el EJEMPLO 222A. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.
10 EJEMPLO 257C 2-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo el
EJEMPLO 257B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. EJEMPLO 257D 15 2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el EJEMPLO 257C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.
EJEMPLO 257E
2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
20 Una disolución del EJEMPLO 257D (0,77 g, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con paladio al 10 % sobre carbono (85 mg, 0,8 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (gradiente de 0-15 % de metanol en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.
25 EJEMPLO 258 2-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 257D. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+. EJEMPLO 259 4-(2-(3-nitrofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
30 EJEMPLO 259A N-metoxi-N-metil-2-(3-nitrofenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222A, sustituyendo ácido 3
nitrobenzoico por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+. EJEMPLO 259B 35 2-(3-nitrofenil)acetaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222B, sustituyendo el EJEMPLO 259A por el EJEMPLO 222A.
EJEMPLO 259C
3-(2-(3-nitrofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo el EJEMPLO 259B por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
EJEMPLO 259D
4-(2-(3-nitrofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el 10 EJEMPLO 259C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
EJEMPLO 260
4-(2-(3-aminofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una suspensión del EJEMPLO 259 (110 mg, 0,17 mmol) en metanol (20 ml) se trató con níquel Raney (20 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El material sólido se retiró por 15 filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+.
EJEMPLO 261
4-(piperazin-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una disolución del EJEMPLO 258 (35 mg, 0,1 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent 20 Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+.
EJEMPLO 262
4-(2-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 260 (100 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadieron cloruro de 4
25 clorobutirilo (52,3 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en etanol absoluto (5 mL), y se trató con etóxido sódico (0,2 mL, 21 % en peso en etanol) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió 1 mL de HCl 2 N, y la mezcla se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de
30 la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
EJEMPLO 263
N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-2-fenoxiacetamida
Una disolución de ácido 2-fenoxiacético (28 mg, 0.186 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se trató con cloruro de oxalilo (35,3 mg, 0,186 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 1 hora, y se 35 concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (5 ml). A continuación se añadió una suspensión del EJEMPLO 260 (50 mg, 0,186 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; 1H
40 RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,60 - 1,70 (m, 4 H), 2,35 - 2,39 (m, 2 H), 2,42 - 2,50 (m, 2 H), 2,66 - 2,93 (m, 4 H), 4,68 (s, 2H), 6,82 - 7,09 (m, 4 H), 7,23 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,24 - 7,38 (m, 2 H), 7,40 - 7,60 (m, 2 H), 10,01 (s, 1 H) 12,54 (s, 1H).
EJEMPLO 264
4-(2-(6-fluoro-3’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un vial de microondas cargado con el EJEMPLO 223 (50 mg, 0,14 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg, 0,014 mmol), ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico (40 mg, 0,17 mmol), una mezcla de 5 DME(7)/agua(3)/etanol(2) (3 ml), y disolución de carbonato sódico (2 M, 0,1 ml) se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 150°C durante 15 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml), y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz,
10 dimetilsulfóxido-d6): δ 1,60 - 1,67 (m, 4 H), 2,35 - 2,39 (m, 2 H), 2,44 - 2,50 (m, 2 H), 2,75 - 3,01 (m, 4 H), 3,44 - 3,73 (m, 8 H), 7,17 - 7,28 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 1 H), 7,50 - 7,67 (m, 4 H), 12,55 (s, 1 H).
EJEMPLO 265
3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66, sustituyendo el EJEMPLO 15 222 por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 266 3-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66, sustituyendo el EJEMPLO
256 por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+.
20 EJEMPLO 267 4-(2-(6-fluoro-4’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo ácido 4
(morfolina-4-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 268 25 4-(2-(6-fluoro-2’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264 sustituyendo ácido 2(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 269 4-(2-(6-fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo ácido 3(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,64 - 1,81 (m, 4 H), 1,83 - 2,03 (m, 4 H), 2,43 - 2,47 (m, 2 H), 2,56 - 2,59 (m, 2 H), 2,76 - 2,88 (m, 2 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 6,54 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,74 Hz, 2 H), 7,01 - 7,11 (m, 1 H), 7,11 7,21 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1 H), 7,39 - 7,54 (m, 2 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 10,10(s, 1 H).
35 EJEMPLO 270 N-ciclopropil-2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo ácido 3
(ciclopropil-carbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+. EJEMPLO 271
N-(2-(dimetilamino)etil)-2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo ácido 3-(2(dimetil-amino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,35 (m, 3 H), 2,45 (s, 6 H), 2,60 - 2,69 (m, 2 H), 2,73,2,82 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 1 H), 3,69 (c, J = 5,29 Hz, 2 H), 6,95 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 2 H), 7,65 - 7,80 (m, 2 H), 7,79 - 7,88 (m, 1 H).
EJEMPLO 272
2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, piridina-d5): δ 1,54 (s, 4 H), 2,27 (s, 2 H), 2,70 (s, 2 H), 2,76 - 2,95 (m, 2 H), 2,98 - 3,21 (m, 2 H), 7,19 - 7,27 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 14,05 (s, 1 H).
EJEMPLO 273
N-(2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo ácido 3(metilsulfonamido)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 442 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,31 - 2,48 (m, 4 H), 2,59 (m, 4 H), 2,77 - 2,96 (m, 4 H), 3,02 (t, J = 7,80 Hz, 3 H), 6,92 7,03 (m, 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 2 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,32 - 7,47 (m, 2 H), 10,96 (s, 1 H).
EJEMPLO 274
N-(2’-fluoro-5’-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 264, sustituyendo ácido 3acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,06 - 2,21 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 6,93 - 7,10 (m, 2 H), 7,10 - 7,19 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 4,36 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 7,73 Hz, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H), 11,25 (s, 1 H).
EJEMPLO 275
4-(2-(6-fluoro-3’-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264 sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223. MS (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)+.
EJEMPLO 276
4-(2-(6-fluoro-3’-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1’-bifenil-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264 sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,61 1,78 (m, 4 H), 1,76 - 2,06 (m, 4 H), 2,26 - 2,45 (m, 2 H), 2,49 - 2,67 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 3,21 - 3,36 (m, 1 H), 3,40
-
3,57 (m, 2 H), 3,59 - 3,83 (m, 2 H), 7,13 - 7,23 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,40 - 7,51 (m, 3 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H).
EJEMPLO 277
N-ciclopropil-2’-fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+.
EJEMPLO 278 4-(3-amino-4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 2, sustituyendo 4-cloro-3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. EJEMPLO 279 4-(3-amino-4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2, sustituyendo 4-metoxi-3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+. EJEMPLO 280 4-(3-amino-4-hidroxibencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2, sustituyendo 4-hidroxi-3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+. EJEMPLO 281 4-(3-amino-4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2, sustituyendo 4-metil-3
nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+. EJEMPLO 282 N-(2-(dimetilamino)etil)-3’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 256 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+.
EJEMPLO 283
3’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 256 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,40 (d, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,53
-
1,81 (m, 4 H), 2,25 - 2,59 (m, 4 H), 2,91 (d, J = 7,14 Hz, 2 H), 3,31 - 3,41 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,42 -7,51 (m, 2 H), 7,50 - 7,59 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,79 - 7,91 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H).
EJEMPLO 284
N-(3’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 256 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,40 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,50
-
1,78 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,36 - 2,53 (m, 4 H), 2,83 (m, 1 H), 2,88 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,22
-
7,29 (m, 1 H), 7,29 -7,36 (m, 2 H), 7,36 - 7,45 (m, 2 H), 7,47 - 7,67 (m, 1 H), 7,72 (t, J = 1,86 Hz, 1 H).
EJEMPLO 285
3’-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
EJEMPLO 285A
1-bromo-3-(1-bromoetil)benceno
5 Una disolución de 3-bromoetilbenceno (2 g, 11 mmol), N-bromosuccinimida (91,9 g, 11 mmol) y azobisisobutironitrilo (10 mg, 0,06 mmol) en cloroformo (30 ml) se agitó a 65 °C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z
10 262 (M+H)+.
EJEMPLO 285B
Bromuro de (1-(3-bromofenil)etil)trifenilfosfonio
Una disolución del Ejemplo 285A (1,0 g, 3,8 mmol) y trifenilfosfina (1,1 g, 4,2 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a
15 120 °C en atmósfera de nitrógeno durante tres días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material sólido se recogió por filtración, se lavó con tolueno, y se secó para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 285C
3-(1-(3-bromofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspensión del EJEMPLO 285B (1,88 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con t-butóxido potásico
20 (disolución 1 N en tetrahidrofurano, 3,4 ml, 3,4 mmol) a -78 °C durante 1 hora, y se dejó calentar hasta 0 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió una disolución de 4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1,3-diona (0,54 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 4 horas. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se separó por
25 cromatografía de resolución instantánea (20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
EJEMPLO 285D
4-(1-(3-bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el 30 EJEMPLO 285C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
EJEMPLO 285E
3’-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 285D por el EJEMPLO 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4
35 carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,59 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,61
-
1,81 (m, 4 H), 2,10 - 2,22 (m, 1H), 2,39 - 2,55 (m, 2 H), 2,61 - 2,73 (m, 1H), 4,32 (c, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,08 - 7,21 (m, 1 H), 7,35 - 7,43 (m, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H).
EJEMPLO 286
40 N-(3’-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 285D por el EJEMPLO 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,58 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,60
-
1,82 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,10 - 2,23 (m, 1H), 2,47 - 2,55 (m, 2 H), 2,60 - 2,73 (m, 1H), 4,30 (c, J = 6,78 Hz, 1 H),
7,15 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 2 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 H), 7,56 7,69 (m, 1 H), 7,77 (t, J = 1,86 Hz, 1 H).
EJEMPLO 287
N-(2-(dimetilamino)etil)-3’-(1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 285D por el EJEMPLO 223, y ácido 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina4-carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+.
EJEMPLO 288
Ácido 3-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)benzoico
10 Una disolución del EJEMPLO 266 (50 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con una disolución de LiOH•H2O (100 mg, 4 mmol) en agua (4 ml) a 50 °C durante una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
EJEMPLO 289
15 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida
A una disolución de ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico (29 mg, 0,14 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (42 mg) y N,N’diisopropiletilamina (32 µL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió el EJEMPLO 2 (25 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se 20 concentró. La mezcla en bruto se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxidod6): δ 1,53 - 1,66 (m, 4H), 2,29 - 2,40 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 - 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,15
25 Hz, 2H), 9,75 (s a, 1H), 12,60 (br s, 1H).
EJEMPLO 290
1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrol-2,5-diona A una disolución del Ejemplo 2 (100 mg, 0,37 mmol) en ácido acético (8 mL) se añadió 3,4-dimetilfuran-2,5-diona (46 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas, y se concentró. El residuo se separó
30 por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,68 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 2,30 - 2,43 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 7,02, 1,53 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 12,63 (br s, 1H).
EJEMPLO 291 35 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona
A una suspensión del Ejemplo 2 (210 mg, 0,77 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se añadió 3-oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4diona (95 mg, 0,85 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un rotavapor. El sólido residual se disolvió en dioxano (4 mL) y se trató con O-(benzotriazol-1-ilo, hexafluorofosfato de 40 N,N,N’,N’-tetrametiluronio (380 mg, 0,99 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (0,3 mL, 1,69 mmol) a temperatura ambiente durante un período adicional de 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,57 - 1,64 (m, 4H), 1,66 - 1,72 (m, 2H), 2,32 - 2,41 (m,
45 4H), 2,75 (dd, J = 7,82, 3,22 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 292
112 4-((4-(fenoxiacetil)piperazin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una disolución del Ejemplo 258 (138 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a 40 °C durante 2 horas, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para
5 proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de TFA. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
EJEMPLO 293 4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 293A 2-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 222A, sustituyendo ácido 2(3-bromo-4-fluorofenil)acético por ácido 2-(3-bromofenil)acético. MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+. EJEMPLO 293B 2-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida 55 15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 256A, sustituyendo el EJEMPLO 293A por el EJEMPLO 222A. MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+. EJEMPLO 293C 2-(3-bromo-4-fluorofenil)propanal El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 256B, sustituyendo el 20 EJEMPLO 293B por el EJEMPLO 256A. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 293D 3-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)propiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona 25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 1C, sustituyendo 293C por 2fluoro-5-formilbenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+.
EJEMPLO 293E
4-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)propil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el 30 EJEMPLO 293D por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+.
EJEMPLO 294 4-oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-fenilbutanamida
Una mezcla de ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico (50 mg, 0,28 mmol), hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-(1,2,3)triazolo(4,5
35 b)piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (106 mg, 0,28 mmol) y base de Hunig (120 mg, 0,9 mmol) en N,Ndimetilformamida anhidra (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió el EJEMPLO 260 (50 mg, 0,18 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 1 hora, y se diluyó con 5 mL de metanol. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz,
40 dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,77 (m, 4 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 2,42 - 2,49 (m, 2 H), 2,65 - 2,79 (m, 4 H), 2,79 - 2,89 (m, 2 H), 3,30 - 3,38 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,38 - 7,49 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,61 - 7,69 (m, 1 H), 7,99 (t, J = 6,61 Hz, 2 H), 9,96 (s, 1 H), 12,52 (s, 1 H).
EJEMPLO 295
2’-fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+.
5 EJEMPLO 296
N-(2’-fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-(morfolina-4carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+H)+.
10 EJEMPLO 297 N-((2’-fluoro-5’-(1-metil-2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)-1,1’-bifenil-3-il)metil) metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 264, sustituyendo el EJEMPLO 293 por el EJEMPLO 223, y ácido 3-(metilsulfonamidometil)fenilborónico por ácido 3-(morfolina-4
15 carbonil)fenilborónico. MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+.
EJEMPLO 298 2-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 291, sustituyendo
20 hexahidroisobenzofuran-1,3-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,31 - 1,53 (m, 5H), 1,57 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,78 (m, 3H), 1,76 - 1,92 (m, 2H), 2,29 - 2,43 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 12,63 (br s, 1H).
EJEMPLO 299
1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 291, sustituyendo 3,3dimetildihidrofuran-2,5-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,31 (s, 6H), 1,54 - 1,70 (m, 4H), 2,30 - 2,44 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 12,62 (br s, 1H).
30 EJEMPLO 300
4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona
EJEMPLO 300A
4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzaldehído
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,0 g, 4,93 mmol),
35 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (450 mg, 0,493 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (428 mg, 0,739 mmol) y carbonato de cesio (2,4 g, 7,39 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, y se añadieron dioxano anhidro (15 mL) y 5-metilpirrolidinona (0,586 g, 5,91 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, y se calentó a 100 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se
40 concentró. El residuo se separó por cromatografía de resolución instantánea (50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+.
EJEMPLO 300B
4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una disolución del EJEMPLO 1B (486 mg, 1,16 mmol), el EJEMPLO 300A (265 mg) y trietilamina (0,16 mL) en diclorometano (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (5 mL) y se trató con monohidrato de hidrazina (0,11 mL) a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y el sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,02 (d, J = 6,14 Hz, 3H), 1,57 - 1,63 (m, 4H), 1,64 - 1,72 (m, 1H), 2,27 - 2,34 (m, 1H), 2,34 - 2,40 (m, 4H), 2,41 - 2,46 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (c, J = 6,44 Hz, 1H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 301
4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 301A
4-fluoro-3-(2-oxooxazolidin-3-il)benzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo oxazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+.
EJEMPLO 301B
4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 301A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,75 (m, 4H), 2,30 - 2,45 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 8,72, 7,14 Hz, 2H), 7,11
-
7,17 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1H), 12,61 (br s, 1H). EJEMPLO 302 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 302A 4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo azepan-2
ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
EJEMPLO 302B 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 302A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,65 (m, 4H), 1,65 - 1,80 (m, 6H), 2,32 - 2,45 (m, 4H), 2,54 - 2,63 (m, 2H), 3,57 - 3,72 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 2H), 7,13 - 7,22 (m, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 303 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidina-2,6-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 291, sustituyendo dihidro-2H
piran-2,6(3H)-diona por oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,69 (m, 4H), 1,84 - 1,97 (m, 1H), 1,98 - 2,11 (m, 1H), 2,29 - 2,42 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,44 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 12,63 (s, 1H).
EJEMPLO 304 4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 304A
4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo imidazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
EJEMPLO 304B
4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 304A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,69 (m, 4H), 2,31 - 2,44 (m, 4H), 3,39 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 3,75 - 3,83 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,86 (br s, 1H), 6,94 - 7,03 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 305
4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una solución del EJEMPLO 2 (150 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió cloruro de 3-cloropropano1-sulfonilo (97 mg, 0,55 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido residual se disolvió en dioxano (3 mL). A continuación se añadió etóxido sódico (0,14 mL, 21 % en peso en alcohol etílico), y la disolución se calentó a 80 °C durante 16 horas. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], ácido trifluoroacético al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de la base libre. MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 1,70 (m, 4H), 2,33 - 2,47 (m, 6H), 3,40 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 306
4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Ejemplo 306A
4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)benzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo azetidin2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+H)+.
EJEMPLO 306B 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 306A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,55 - 1,68 (m, 4H), 2,31 - 2,43 (m, 4H), 3,11 (t, J = 4,58 Hz, 2H), 3,82 (c, J = 4,41 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,86 - 6,94 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 11,87, 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,60 (br s, 1H).
EJEMPLO 307 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 307A 4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo piperidin
2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+.
EJEMPLO 307B 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 307A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,67 (m, 4H), 1,77 - 1,93 (m, 4H), 2,31 - 2,44 (m, 6H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,15 (d, J = 6,35 Hz, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 12,62 (s, 1H).
EJEMPLO 308 N-(3-furilmetil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida EJEMPLO 308A 3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoato de metilo Una disolución del EJEMPLO 1B (25,8 g, 61,5 mmol), 3-formilbenzoato de metilo (10,01 g, 61,0 mmol) y trietilamina
(8,7 mL, 62,4 mmol) en diclorometano (125 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo y agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+.
EJEMPLO 308B Ácido 3-((3-oxo-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoico Una disolución del Ejemplo 308A (9,9 g, 35 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/agua (100 mL) se trató con
monohidrato de hidróxido de litio (2,93 g, 70 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la mezcla se lavó con HCl 2 M (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)+.
EJEMPLO 308C Ácido 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico Una disolución del EJEMPLO 308B (9,0 g, 33,33 mmol) en etanol absoluto (120 mL) se calentó con monohidrato de
hidrazina (3,3 mL, 66,66 mmol) a 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+. EJEMPLO 308D
Cloruro de 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoílo Una disolución del EJEMPLO 308C (2,73 g, 9,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se trató con cloruro de oxalilo (1,3 mL, 14,4 mmol) y un par de gotas de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
EJEMPLO 308E
N-(3-furilmetil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
Una disolución del EJEMPLO 308D (19 mg, 0,06 mmol), furan-3-ilmetanamina (0,07 mmol) y trietilamina (14,6 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido/metanol y se purificó por HPLC (Waters Sunfire® columna analítica C-8 [Milford, MA] ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua/100 % de CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,54 - 1,69 (m, 4H), 2,32 - 2,45 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,41 - 6,49 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,41 (t, J
40 = 7,63 Hz, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,64 - 7,72 (m, 2H).
EJEMPLO 309
3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-2-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo tiofen-2ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6):
δ 1,56 - 1,70 (m, 4H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 5,03, 3,51 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,93 Hz, 1H). EJEMPLO 310 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(tien-3-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo tiofen-3
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+. EJEMPLO 311 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo piridin-3
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,53 - 1,70 (m, 4H), 2,31 - 2,45 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,19 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
EJEMPLO 312 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo piridin-4
ilmetanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+. EJEMPLO 313 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1,N1
dimetiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,66 (m, 4H), 2,33 - 2,44 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,26 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 314 N-(3-(dimetilamino)propil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1,N1
dimetilpropano-1,3-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+. EJEMPLO 315 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3
(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+. EJEMPLO 316 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-(3-piperidin-1-ilpropil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3(piperidin-1-il)propan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+. EJEMPLO 317 N-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 3morfolinopropan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ 1,56 - 1,68 (m, 4H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,31 - 2,45 (m, 4H), 3,08 (t, J = 12,05 Hz, 2H), 3,11 - 3,17 (m, 2H), 3,33 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 12,51 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 12,05 Hz, 2H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
10 EJEMPLO 318 N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 2-(1H-indol-3
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+. EJEMPLO 319 15 3-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo tiazol-2amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/dimetilsulfóxido-d6): δ1,59 1,68 (m, 4H), 2,35 - 2,46 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 7,28 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
20 EJEMPLO 320 2-oxo-2-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenilamino)etilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 294, sustituyendo ácido 2
(benciloxicarbonilamino)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+. EJEMPLO 321 25 4-oxo-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)-4-(4-fenoxifenil)butanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 294, sustituyendo ácido 4oxo-4-(4-fenoxifenil)butanoico por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 522 (M+H)+. EJEMPLO 322 3-[({3-[2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil]fenil}amino)carbonil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 294, sustituyendo ácido 1(benciloxicarbonil)piperidina-3-carboxílico por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 515 (M+H)+. EJEMPLO 323 2-(4-metilfenoxi)-N- {3-[2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil]fenil}acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 294, sustituyendo ácido 235 (ptoliloxi)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 324 2-(4-metoxifenoxi)-N-(3-(2-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)etil)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 294, sustituyendo ácido 2-(4metoxifenoxi)acético por ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+. EJEMPLO 325 4-[4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 325A
4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo 1metilimidazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+.
EJEMPLO 325B
4-[4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 325A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,54 - 1,69
(m, 4H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,39 - 3,44 (m, 2H), 3,67 - 3,76 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,97 - 7,05 (m, 1H),
7,17 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1H), 12,60 (s, 1H).
EJEMPLO 326
4-[4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 326A
4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)benzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo
tetrahidropirimidin-2(1H)-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+. EJEMPLO 326B 4-[4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 - 1,68
(m, 4H), 1,87 - 2,00 (m, 2H), 2,33 - 2,43 (m, 4H), 3,23 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,60 (s,
1H), 7,00 - 7,07 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 12,61 (s, 1H).
EJEMPLO 327
4-[3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 327A
3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobenzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo 1-terc
butilimidazolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+. EJEMPLO 327B 4-[3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 327A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,3 (s,
9H), 1,53 - 1,68 (m, 4H), 2,31 - 2,45 (m, 4H), 3,43 - 3,48 (m, 2H), 3,58 - 3,69 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,95 - 7,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H). EJEMPLO 328 4-{4-fluoro-3-[(1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 5 EJEMPLO 328A
4-fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo (1S,4R)2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+.
EJEMPLO 328B 10 4-{4-fluoro-3-[(11S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 328A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,49 - 1,56 (m, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 4H), 1,69 - 1,76 (m, 1H), 1,79 - 1,86 (m, 1H), 1,89 - 1,96 (m, 1H), 1,97 - 2,03 (m, 1H), 2,32 2,45 (m, 4H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,28 (m,
15 1H), 12,59 (brs, 1H). EJEMPLO 329 N-(2-etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-etilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+.
20 EJEMPLO 330 N-(3-etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-etilanilina
por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+.
EJEMPLO 331 25 N-(4-etilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-etilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+.
EJEMPLO 332 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-propilfenil)benzamida
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2propilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 333 N-(2-isopropilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2
35 isopropilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 334
N-(4-isopropilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4isopropilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,20 (d, J = 7,02 Hz, 6H), 1,55 - 1,72 (m, 4H), 2,34 - 2,47 (m, 4H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz,
2H), 7,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H). EJEMPLO 335 N-(3-terc-butilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-terc
butilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 336 N-(4-terc-butilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-terc
butilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 337 N-1,1’-bifenil-4-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo bifenil-4
amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,57 - 1,70
(m, 4H), 2,34 - 2,48 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,36 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 2H),
7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,66 - 7,71 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 3H).
EJEMPLO 338
N-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-fluoro-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 339 N-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-fluoro-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 340 N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-fluoro-2
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 341 N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-fluoro-3
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+. EJEMPLO 342
122 N-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-cloro-4metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+. EJEMPLO 343
N-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-cloro-3metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 344
N-(3-bromo-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-bromo-4
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+. EJEMPLO 345 N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-bromo-3
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+. EJEMPLO 346 N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-fluoro-4
metoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,55 -
1,69 (m, 4H), 2,33 - 2,49 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 7,16 (t, J = 9,31 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,44
7,50 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 13,58, 2,59 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 347
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-metoxi-5
(trifluorometil)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+. EJEMPLO 348 N-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-amino-3
metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 349 N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-amino-2
metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 350 N-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-amino-5metilfenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+. EJEMPLO 351
N-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-metoxi-5metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
EJEMPLO 352
N-(3-metoxi-4-metilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 5-metoxi-2
metilanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 353 N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 5-amino-2
metoxifenol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 354
N-(2-etoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2
etoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. EJEMPLO 355 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(4-propoxifenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4
propoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 356 N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 5-terc-butil
2-metoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+. EJEMPLO 357 N-[5-(acetilamino)-2-metoxifenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N-(3
amino-4-metoxifenil)acetamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+. EJEMPLO 358 N-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2,3
dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
D2O/DMSO-d6): δ 1,56 - 1,68 (m, 4H), 2,34 - 2,48 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,15 - 4,32 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,85 Hz, 1H),
7,16 (dd, J = 8,85, 2,44 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H). EJEMPLO 359
N-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 5-cloro-2,4dimetoxianilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
EJEMPLO 360 N-[3-(metiltio)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3
(metiltio)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 361 N-[4-(metiltio)fenil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4
(metiltio)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 362 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(4-piperidin-1-ilfenil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo 4-(piperidin-1
il)anilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 443 (M+H)+. EJEMPLO 363 N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4
morfolinoanilina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,57 - 1,68 (m, 4H), 2,34 - 2,46 (m, 4H), 3,15 - 3,23 (m, 4H), 3,79 - 3,82 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 -7,50 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 364 N-(2-anilinofenil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1
fenilbenceno-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSOd6): δ 1,54 - 1,69 (m, 4H), 2,31 - 2,44 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,02 7,09 (m, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 3H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 365 N-{4-[(4-metoxifenil)amino]fenil}-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1-(4
metoxifenil)benceno-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+. EJEMPLO 366
3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-quinolin-6-ilbenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo quinolin-7amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,57 - 1,72 (m, 4H), 2,36 - 2,49 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (dd, J =
5 8,24, 5,19 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,15, 2,14 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 4,88 Hz, 1H).
EJEMPLO 367
N-(5-hidroxi-1-naftil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 510 aminonaftalen-1-ol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+.
EJEMPLO 368
N-1H-indazol-6-il-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1H-indazol6-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+.
15 EJEMPLO 369
8-(4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
EJEMPLO 369A
2-(2-(4-fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo
A una disolución de piridina-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió
20 cloruro de (4-fluorobencil)magnesio (0,25 M en tetrahidrofurano, 20 ml, 5,1 mmol) a través de una jeringa a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se inactivó por adición de agua. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (15 % de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z
25 274 (M+H)+.
EJEMPLO 369B
8-(4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
Una disolución del EJEMPLO 369A (0,46 g, 1,68 mmol) en etanol (20 mL) se trató con hidrazina (108 mg, 3,37 mmol) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 5 ml.
30 El sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+. EJEMPLO 370 8-(3-cloro-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona EJEMPLO 370A
35 2-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 369A, sustituyendo cloruro de (2-cloro-4-fluorobencil)magnesio por cloruro de (4-fluorobencil)magnesio. MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+. EJEMPLO 370B
8-(3-cloro-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 369B, sustituyendo el EJEMPLO 370A por el EJEMPLO 369A. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. EJEMPLO 371 (3aR)-8-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona EJEMPLO 371A (R)-1-oxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-8-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo (R)-5
(hidroximetil)pirrolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 371B (3aR)-8-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 371A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,54 - 1,63 (m, 4H), 1,64 - 1,72 (m, 1H), 2,13 - 2,22 (m, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,33 - 2,44 (m, 4H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 3,72 (t, J = 10,17 Hz, 1H), 3,78 - 3,84 (m, 2H), 3,91 - 4,05 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 10,51, 3,05 Hz, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 1H), 6,84 - 6,89 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 12,58 (brs, 1H).
EJEMPLO 372 N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida EJEMPLO 372A N-(2-fluoro-5-formilfenil)-N-metilmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo N
metilmetanosulfonamida por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 372B N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el
EJEMPLO 372A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 - 1,71 (m, 4H), 2,34 - 2,47 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 3,93 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 8,33, 1,98 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 12,62 (brs, 1H).
EJEMPLO 373 N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida EJEMPLO 373A N-(2-fluoro-5-formilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo 5,5
dimetiloxazolidina-2,4-diona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+. EJEMPLO 373B N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 373A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,34 (s, 6H), 1,53 - 1,70 (m, 4H), 2,29 - 2,45 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,85 - 7,02 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).
5 EJEMPLO 374 (3aS)-8-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona Ejemplo 374A (S)-1-oxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-8-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo (S)-5
10 (hidroximetil)pirrolidin-2-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+. EJEMPLO 374B (3aS)-8-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo el
EJEMPLO 374A por el EJEMPLO 300B. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,54 - 1,62
15 (m, 4H), 1,63 - 1,76 (m, 1H), 2,13 - 2,22 (m, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 2,32 - 2,40 (m, 4H), 3,72 (t, J = 10,31 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,90 - 4,04 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 10,71, 3,17 Hz, 1H), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 12,58 (brs, 1H).
EJEMPLO 375 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-feniletil)benzamida 20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2feniletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,56
-
1,69 (m, 4H), 2,33 - 2,45 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
25 EJEMPLO 376 N-[2-(2-metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-o
toliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 377 30 N-[2-(3-metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-mtoliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 378 N-[2-(4-metilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-ptoliletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. EJEMPLO 379 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(piridin-2il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,57 -1,68 (m, 4H), 2,31 - 2,43 (m, 4H), 3,24 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 1H), 8,40 - 8,49 (m, 1H), 8,75 (d, J = 4,88 Hz, 1H).
EJEMPLO 380 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-3-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-(piridin-2
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+. EJEMPLO 381 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-4-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-(piridin-2
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M+H)+. EJEMPLO 382 N-[2-(2-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 383 N-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 3-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+. EJEMPLO 384 N-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 4-(2
metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,55 - 1,68 (m, 4H), 2,32 - 2,45 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 385 N-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2
fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 386 N-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3
fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 387
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4fluorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)+. EJEMPLO 388 N-[2-(2-clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 389 N-[2-(3-clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 390 N-[2-(4-clorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4
clorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+. EJEMPLO 391 N-[2-(3-bromofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3
bromofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+. EJEMPLO 392 N-[2-(4-bromofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4
bromofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+. EJEMPLO 393 N-[2-(1,1’-bifenil-4-il)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(bifenil-4
il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,54 -
1,67 (m, 4H), 2,30 - 2,44 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 4H),
7,41 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,64 - 7,68 (m, 2H).
EJEMPLO 394
3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3
(trifluorometil)fenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+. EJEMPLO 395 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4(trifluorometil)fenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+. EJEMPLO 396 3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]benzamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4fenoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 480 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/DMSO-d6): δ 1,55 - 1,66 (m, 4H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,91 - 6,94 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
10 EJEMPLO 397 N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 398 15 N-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,4dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 399 N-[2-(2,5-dimetilfenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,5dimetilfenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 400 N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3-etoxi25 4-metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 401
N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(4-etoxi3-metoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+.
30 EJEMPLO 402 N-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,3
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 403 35 N-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,4dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 404
N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,5dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 405
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+. EJEMPLO 406 N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3,5
dimetoxifenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 407
N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2
(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
D2O/DMSO-d6): δ 1,54 - 1,72 (m, 4H), 2,32 - 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,96 (s,
2H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 7,93, 1,53 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 - 6,83 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J =
7,63 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 1H).
EJEMPLO 408
N-[2-(2,3-diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,3
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 409 N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3,4
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 410 N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2,6
diclorofenil)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+. EJEMPLO 411 (3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-
metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona
EJEMPLO 411 A
3-[(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-dimetil-6-oxotetrahidro-4,7-metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]-4-fluorobenzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo (1S,2R,6S,7R)-4,4-dimetil-3,5-dioxa-8-azatriciclo[5.2.1.0(2,6)]decan-9-ona por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
EJEMPLO 411B
(3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 411A por el EJEMPLO 300B. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 -1,34 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,55 - 1,67 (m, 4H), 2,01 - 2,11 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 2,32 - 2,45 (m, 4H), 2,77 - 2,84 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,16 - 4,24 (m, 1H), 4,58 - 4,64 (m, 1H), 4,64 - 4,69 (m, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H).
EJEMPLO 412
4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 412A
1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanol
Una disolución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanona (15,0 g, 69 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se trató con borohidruro sódico (5,3 g, 138 mmol) a 0 °C. Después de la adición, el baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a reflujo durante una noche. Después de un período de refrigeración, se añadió lentamente HCl 1 N (10 mL) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo
y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.
EJEMPLO 412B
2-bromo-4-(1-bromoetil)-1-fluorobenceno
A una disolución del Ejemplo 412A (1,5 g, 6,8 mmol) y trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadió bromo (1,1 g, 6,8 mmol) a través de una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de 15 minutos, y se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (2,6 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+.
EJEMPLO 412B
Bromuro de (1-(3-bromo-4-fluorofenil)etil)trifenilfosfonio
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 285B, sustituyendo el EJEMPLO 412A por el EJEMPLO 285A.
EJEMPLO 412C
3-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 285C, sustituyendo el EJEMPLO 412B por el EJEMPLO 285B. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+. EJEMPLO 412D 4-(1-(3-bromofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 2C, sustituyendo el EJEMPLO 412C por el EJEMPLO 2B. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+.
EJEMPLO 413
4-(1-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el
10 EJEMPLO 412 por el EJEMPLO 103, y pirrolin-2-ona por azetidin-2-ona. MS (ESI) m/z 356 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,46 - 1,70 (m, 4 H), 1,93 - 2,16 (m, 4 H), 2,29 - 2,67 (m, 6 H), 4,25 (c, J = 6,74 Hz, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 1 H), 12,70 (s, 1 H).
EJEMPLO 414
8-(4-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
15 Una mezcla del EJEMPLO 369 (150 mg, 0,6 mmol), platino al 5 % sobre carbono (30 mg), HCl acuoso concentrado (50 µL) y dimetilformamida (5 ml) en un recipiente de presión se agitó a temperatura ambiente a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El sólido residual se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título en forma de la sal de TFA. MS (ESI) m/z 260 (M+H)+.
20 EJEMPLO 415
8-(3-bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
EJEMPLO 415A
2-(2-(3-bromo-4-fluorofenil)acetil)nicotinato de metilo
Una mezcla de virutas de magnesio (880 mg, 37 mmol) y 2-bromo-4-(bromometil)-1-fluorobenceno (1,0 g, 3,7 mmol)
25 en éter dietílico anhidro (15 ml) se trató con yodo. A continuación, la mezcla se calentó a reflujo suave hasta que desapareció el color de la mezcla, después de lo cual el calentamiento continuó durante un período adicional de hora. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió a través de una cánula a una disolución de piridina-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a - 78 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 30 minutos, y se inactivó por adición de agua. Después de
30 calentamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (15 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
EJEMPLO 415B
35 8-(3-bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 369B sustituyendo el EJEMPLO 415A por el EJEMPLO 369A. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
EJEMPLO 418
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1-etilN2,N2-dimetiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
EJEMPLO 419 N-[2-(dietilamino)etil]-N-metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N1,N1-dietil
N2-metiletano-1,2-diamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+. EJEMPLO 420 N-bencil-N-etil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N
benciletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 0,97 - 1,11 (m, 3H), 1,36 - 1,57 (m, 4H), 2,22 - 2,30 (m, 2H), 2,50 - 2,66 (m, 2H), 3,27 - 3,45 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,61 - 4,74 (m, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 6H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,52 (s, 1H).
EJEMPLO 421 N-bencil-N-isopropil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N
bencilpropan-2-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+. EJEMPLO 422 N-bencil-N-butil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N
bencilbutan-1-amina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+. EJEMPLO 423 N,N-dibencil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo
dibencilamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)+. EJEMPLO 424 N-bencil-N-(2-hidroxietil)-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2
(bencilamino)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,40 - 1,54 (m, 4H), 2,21 - 2,33 (m, 2H), 2,50 - 2,61 (m, 2H), 3,62 - 3,78 (m, 2H), 3,89 - 4,02 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,82 - 4,97 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 5H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,32 Hz, 1H).
EJEMPLO 426 N-metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo N-metil-2
(piridin-2-il)etanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,42 - 1,52 (m, 4H), 2,24 -2,34 (m, 2H), 2,51 - 2,62 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,07 - 3,21 (m, 2H), 3,83 - 3,94 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 7,32, 5,49 Hz, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,66 Hz, 1H).
EJEMPLO 427 N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-metil-3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(3,4
dimetoxifenil)-N-metiletanamina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)+. EJEMPLO 428 4-{3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo piperidin-4
ol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,42 - 1,52 (m, 4H), 1,63 - 1,75 (m, 2H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 2,27 - 2,35 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,01 - 4,04 (m, 2H), 4,05 - 4,07 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLO 429 1-{3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperidina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 308, sustituyendo piperidina-3
carboxamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+. EJEMPLO 430 1-{3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo piperidina
4-carboxamida por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,41
- 1,55 (m, 4H), 1,82 - 1,97 (m, 4H), 2,27 - 2,37 (m, 2H), 2,54 - 2,61 (m, 2H), 2,63 - 2,73 (m, 1H), 2,94 - 3,06 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,16 - 4,32 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,48 - 7,51 (m, 1H). EJEMPLO 434
4-(3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+.
EJEMPLO 435 4-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1
metilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,46 - 1,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,29 - 2,34 (m, 2H), 2,37 - 2,42 (m, 4H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 3,61 - 3,73 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLO 436 4-{3-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1
etilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+. EJEMPLO 437 4-{3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]benzoil}piperazina-1-carbaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo piperazina1-carbaldehído por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.
EJEMPLO 438
4-{3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1(piperazin-1-il)etanona por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridinad5): δ 1,44 - 1,57 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,28 - 2,39 (m, 2H), 2,51 - 2,66 (m, 2H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 4,03 (s, 2H), 7,36
-
7,39 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H). EJEMPLO 439 4-(3-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2
(piperazin-1-il)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,42 - 1,55 (m, 4H), 2,27 - 2,37 (m, 2H), 2,50 - 2,62 (m, 6H), 2,69 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,54 - 3,75 (m, 4H), 3,89 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,50 (s, 1H).
EJEMPLO 440 4-{3-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1
fenilpiperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 429 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,44
-
1,57 (m, 4H), 2,27 - 2,42 (m, 2H), 2,52 - 2,66 (m, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 4H), 3,68 - 3,83 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 6,91 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,57 (s, 1H).
EJEMPLO 441
4-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1-(piridin-2il)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,46 1,55 (m, 4H), 2,29 - 2,40 (m, 2H), 2,52 - 2,65 (m, 2H), 3,53 - 3,63 (m, 4H), 3,64 - 3,78 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 6,71, 4,58 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,88, 1,22 Hz, 1H).
EJEMPLO 442
4-{3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2(piperazin-1-il)pirimidina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridinad5): δ 1,42 - 1,59 (m, 4H), 2,26 - 2,40 (m, 2H), 2,50 - 2,66 (m, 2H), 3,62 - 3,74 (m, 4H), 3,82 - 3,91 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,55 (t, J = 4,73 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,38 (d, J = 4,88 Hz, 2H).
EJEMPLO 443
4-[3-({4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}carbonil)bencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 2-(2(piperazin-1-il)etoxi)etanol por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 441 (M+H)+.
EJEMPLO 444
4-(3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1-(2fluorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+. EJEMPLO 445
5 4-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1-(4fluorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridina-d5): δ 1,44 - 1,56 (m, 4H), 2,30 -2,39 (m, 2H), 2,53 - 2,63 (m, 2H), 3,02 - 3,12 (m, 4H), 3,68 - 3,81 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,57 (s,
10 1H). EJEMPLO 446 4-(3-{[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1-(2
clorofenil)piperazina por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+.
15 EJEMPLO 447 4-{3-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 308, sustituyendo 1-metil-4
(piperazin-1-il)azepano por furan-3-ilmetanamina. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, D2O/piridinad5): δ 1,44 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,51 (m, 4H), 1,92 - 2,01 (m, 2H), 2,28 - 2,36 (m, 2H), 2,51 - 2,55 (m, 2H), 2,58 (s, 20 3H), 2,64 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 2,84 - 2,94 (m, 2H), 3,64 - 3,71 (m, 3H), 3,88 - 3,92 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 1H), 7,51 (s, 1H). EJEMPLO 448 4-[3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona EJEMPLO 448A
25 3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobenzaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300A, sustituyendo 1,4butanosultam por 5-metilpirrolidinona. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+.
EJEMPLO 448B 4-[3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona 30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 448A por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 - 1,71
(m, 4H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 2,13 - 10 2,24 (m, 2H), 2,34 - 2,46 (m, 4H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,13, 2,18 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 12,61 (s a, 1H). EJEMPLO 449
35 8-[4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil]pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 415 por el EJEMPLO 103, MS (ESI) m/z 325 (M+H)+. EJEMPLO 450
8-(3-cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 414, sustituyendo el EJEMPLO 370 por el EJEMPLO 369, MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
EJEMPLO 451
5 4-(1-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 412 por el EJEMPLO 103. MS (ESI) m/z 342 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,41 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,44 - 1,67 (m, 4 H), 1,84 - 2,08 (m, 1 H), 2,34 (m, 2 H), 2,53 - 2,74 (m, 1 H), 3,11 (t, J = 4,58 Hz, 2 H), 3,72 3,88 (m, 2 H), 4,22 (c, J = 6,78 Hz, 1 H), 6,81 - 6,95 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 11,87, 8,48 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,46,
10 2,37 Hz, 1 H),12,70 (s, 1 H).
EJEMPLO 452
1-{3-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para los EJEMPLOS 2, 3 y 4, sustituyendo 3nitrobenzaldehído por 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+.
15 EJEMPLO 453
N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 2 por el EJEMPLO 89, y ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+. MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz,
20 DMSO-d6): δ 1,53 - 1,67 (m, 4H), 1,89 - 2,06 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 2,31 - 2,43 (m, 4H), 3,39 - 3,47 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 9,82 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 454
N- {2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 2 por el EJEMPLO 89, y ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)+. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+.
EJEMPLO 455
N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-5-oxohexanamida
30 El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 2 por el EJEMPLO 89, y ácido 5-oxohexanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,53 - 1,65 (m, 4H), 1,67 - 1,80 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,28 - 2,34 (m, 2H), 2,34 - 2,41 (m, 4H), 2,42 - 2,49 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,82 6,96 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,46, 1,70 Hz, 1H), 9,60 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H).
35 EJEMPLO 456
N- {2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-3-metoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 2 por el EJEMPLO 89, y ácido 3-metoxipropanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 - 1,66 (m, 4H),
40 2,30 - 2,43 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,85 - 6,99 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,46, 1,70 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H).
EJEMPLO 457
N-{2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenil}-N’-fenilpentanodiamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 2 por el EJEMPLO 89, y ácido 5-oxo-5-(fenilamino)pentanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 - 1,67 (m, 4H), 1,83 - 1,94 (m, 2H), 2,31 - 2,40 (m, 6H), 2,40 - 2,45 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,89 - 6,96 (m, 1H), 6,98 - 7,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1H), 9,67 (br s, 1H), 9,88 (br s, 1H), 12,62 (br s, 1H).
EJEMPLO 458
2-(dimetilamino)-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenilcarbamato de bencilo
EJEMPLO 458A
4-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metil-3-nitrobenzamida
A una disolución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (5 g, 27,0 mmol) en dimetilformamida (100 mL) se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (5,93 g, 60,8 mmol) y trietilamina (17,0 mL, 122 mmol). Se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11,65 g, 60,8 mmol) e hidroxibenzotriazol (9,31 g, 60,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (150 mL) y salmuera (150 mL). Los extractos orgánicos se concentraron en un rotavapor y el producto bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
EJEMPLO 458B
3-amino-4-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metilbenzamida
Una disolución del EJEMPLO 458A (2,34 g, 9,24 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se trató con Ni Raney (2,0 g, Raney 2800, suspensión en agua) a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
EJEMPLO 458C
2-(dimetilamino)-5-(metoxi(metil)carbamoil)fenilcarbamato de bencilo
A una disolución del EJEMPLO 458B en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL) se añadió carbonato de cesio (6,02 g, 18,58 mmol) y cloroformiato de bencilo (1,5 mL, 10,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y salmuera (75 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía de resolución instantánea eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
EJEMPLO 458D
2-(dimetilamino)-5-formilfenilcarbamato de bencilo
Una disolución del EJEMPLO 458C (2,89 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se trató con hidruro de litio y aluminio (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 8,1 mL, 8,1 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y disolución diluida de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se concentró en un rotavapor. El aceite residual se purificó por cromatografía de resolución instantánea eluyendo con 20 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 458E
2-(dimetilamino)-5-[(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil]fenilcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 300B, sustituyendo el EJEMPLO 458D por el EJEMPLO 300A. MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+.
EJEMPLO 459
8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 414, sustituyendo el EJEMPLO 449 por el EJEMPLO 369. MS (ESI) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,76 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 4,56 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,81 (c, J = 4,36 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 6,87 - 7,01 (m, 1 H), 7,17 (dd, J = 11,90, 8,33 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,54, 2,38 Hz, 1 H), 11,80 (s, 1 H).
EJEMPLO 460
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 460A
3-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-metoxi-4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuran-1(3H)-ona
A una disolución de 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno (13,23 g, 44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 24,18 mL, 48,4 mmol) a - 20 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas y se añadió a una disolución de anhídrido 3,4,5,6-tetrahidroftálico (6,08 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas, y se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (10,4 mL, 142 mol) a metanol (40 mL) a -10 °C, y la disolución se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió a la disolución de cloruro de tionilo el residuo del filtrado en metanol anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 mL), y se trató con trietilamina (5,58 mL) a 0 °C durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se lavó con bicarbonato sódico y salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se separó por cromatografía de resolución instantánea (gradiente de 10-35 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 341, 343 (M+H)+.
EJEMPLO 460B
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Una disolución del Ejemplo 460A (9,5 g, 27,8 mmol) y monohidrato de hidrazina (1,76 mL, 36,2 mmol) en etanol (70 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con etanol y se secaron para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): δ 1,57 - 1,65 (m, 2 H), 1,66 - 1,74 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 7,45 (t, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,80 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 12,85 (s a, 1H).
EJEMPLO 461
4-[4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
EJEMPLO 461A
2-(benciloximetil)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del EJEMPLO 460 (2,0 g, 6,19 mmol) en dimetilformamida anhidra (30 mL) se añadió t-butóxido potásico (disolución 1 M en tetrahidrofurano, 6,50 mL, 6,5 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió bencil-clorometiléter (1,163 g, 7,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, y se concentró. El residuo se separó por cromatografía de resolución instantánea (gradiente de 20-60 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 443 (M+H)+.
EJEMPLO 461B
2-(benciloximetil)-4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
Un tubo reactor de microondas se cargó con el EJEMPLO 461A (137 mg, 0,309 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (28,3 mg, 0,031 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) 5 (26,9 mg, 0,046 mmol), 2-azetidinona (44 mg, 0,619 mmol) y fosfato potásico tribásico (98 mg, 0,464 mmol). Se añadió dioxano anhidro (3 mL). La suspensión se purgó con nitrógeno, y se tapó con un septo de microondas. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM Explorer® (Matthews, NC) a 200 °C durante 50 minutos. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se separó por cromatografía de resolución
10 instantánea (gradiente de 20-70 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+.
EJEMPLO 461C
4-[4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del Ejemplo 461B (140 mg, 0,323 mmol) en metanol (10 mL se añadió hidróxido de paladio al 20 %
15 sobre carbono (80 mg) en atmósfera de nitrógeno. Esta suspensión se purgó con hidrógeno, y se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) a 50 °C durante 4 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en metanol (4 mL) para proporcionar el compuesto del título. Las aguas madres se separaron por HPLC (Zorbax® C18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], columna de 250 x 2,54, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en H2O; B: TFA al 0,1 % en CH3CN; gradiente de 0-100 %) para proporcionar una cantidad adicional del
20 compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 1,57 - 1,63 (m, 2 H), 1,67 1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 6,14 Hz, 2 H), 3,14 - 3,18 (m, 2 H), 3,86 - 3,90 (m, 2 H), 7,16 7,21 (m, 1 H), 7,34 (dd, J = 11,66, 8,59 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,52, 2,30 Hz, 1 H), 12,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 462
2-fluoro-5-[(5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
25 EJEMPLO 462A
2-fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 66C, sustituyendo el EJEMPLO 415 por el EJEMPLO 66B. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.
EJEMPLO 462B
30 2-fluoro-5-[(5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
Una disolución del EJEMPLO 462A (1 g, 3,2 mmol) en amoníaco 7 N en metanol (5 ml) se calentó a 70 °C durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 463
35 8-(3-amino-4-fluorobencil)pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
Una mezcla de disolución acuosa 1,5 N de KOH (2 ml) y 3 g de hielo se trató con bromo (80 mg, 0,5 mmol) a -10 °C durante 10 minutos. Se añadió el EJEMPLO 462 (100 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante un período adicional de 10 minutos, y a continuación se dejo calentar hasta 65 °C durante 1 hora. Después de un período de refrigeración, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con
40 salmuera, y se concentró hasta aproximadamente 10 mL. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)+.
EJEMPLO 464
8-[4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
EJEMPLO 464A
6-(benciloximetil)-8-(3-bromo-4-fluorobencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
Una disolución del EJEMPLO 415 (1 g, 3 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml) se trató con t-butóxido potásico (disolución 1 N en tetrahidrofurano, 3 mL, 3 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
5 continuación se añadió benciloxiclorometano (0,6 g, 3,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea (85 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
10 EJEMPLO 464B
6-(benciloximetil)-8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)pirido[3,2-d]piridazin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 101, sustituyendo el EJEMPLO 464A por el EJEMPLO 103. MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
EJEMPLO 464C
15 8-[4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
Una mezcla del EJEMPLO 464B (130 mg, 0,28 mmol), platino al 5 % sobre carbono (25 mg), Pd(OH)2 al 5 % sobre carbono (25 mg), HCl concentrado acuoso (66 µL) y dimetilformamida (10 ml) se agitó en un recipiente de presión a temperatura ambiente a 40 psi de hidrógeno durante 48 horas. Los componentes volátiles se retiraron, el residuo se separó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1
20 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título en forma de la sal de TFA. MS (ESI) m/z 343 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 - 1,81 (m, 2 H), 2,01 - 2,18 (m, 2 H), 2,26 - 2,46 (m, 4 H), 3,17 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 6,94 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,16 - 7,19 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 465
25 2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 414, sustituyendo el EJEMPLO 462A por el EJEMPLO 369. MS (ESI) m/z 318 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 1,61 - 1,75 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,84 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,14, 2,38 Hz, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
30 EJEMPLO 467
8-(3-amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 414, sustituyendo el EJEMPLO 463 por el EJEMPLO 369. MS (ESI) m/z 275 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,62 - 1,74 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,10 - 3,23 (m, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 6,45 -
35 6,54 (m, 1 H), 6,64 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1 H), 11,93 (s, 1 H).
EJEMPLO 468
Ácido 2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 288, sustituyendo el EJEMPLO 465 por el EJEMPLO 266. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,77 (m, 2 40 H), 2,34 (t, J = 6,10 Hz, 2 H), 3,06 - 3,25 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,39
-
7,52 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 11,82 (s, 1 H) 13,19 (s, 1 H).
EJEMPLO 470
N-etil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y etilamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,09 (t, J = 7,14 Hz, 3 H), 1,58 - 1,74 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,12 - 3,20 (m, 2 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 10,31, 8,33 Hz, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,47 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,17 - 8,29 (m, 1 H), 11,88 (s, 1H).
EJEMPLO 471
N-ciclobutil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y ciclobutanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,56 - 1,77 (m, 4 H), 1,90 - 2,10 (m, 2 H), 2,12 - 2,28 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 3,05 - 3,25 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 4,27 - 4,45 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 10,31, 8,33 Hz, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 472
2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y 2-(pirrolidin-1-il)etanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 400 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 1,76 - 1,93 (m, 2 H), 1,93 - 2,10 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,10 Hz, 2 H), 2,61 - 2,76 (m, 2 H), 2,96 - 3,12 (m, 2 H), 3,12 - 3,22 (m, 2 H), 3,25- 3,40 (m, 2 H), 3,52 - 3,68 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H,) 7,25 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 8,31 - 8,50 (m, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 473
8-(4-fluoro-3-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y morfolino(piperazin-1-il)metanona por 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 485 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 - 1,78 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,05 - 3,28 (m, 12 H), 3,51 - 3,58 (m, 4 H), 3,60 - 3,70 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,16 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 11,92 (s, 1 H).
EJEMPLO 474
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-N’-fenilpentanodiamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 5-oxo-5-(fenilamino)pentanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 - 1,75 (m, 2 H), 1,81 1,96 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 7,12 Hz, 4 H), 2,42 (t, J = 8,14 Hz, 2 H), 3,09 - 3,22 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,68 - 7,77 (m, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 11,82 (s, 1 H).
EJEMPLO 475
1-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona
EJEMPLO 475A
Ácido 4-(2-fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)fenilamino)-4-oxobutanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 3, sustituyendo el EJEMPLO 463 por el EJEMPLO 2. MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
EJEMPLO 475B
1-(2-fluoro-5-((5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-d]piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 4, sustituyendo el EJEMPLO 475A por el EJEMPLO 3. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+.
EJEMPLO 475C
1-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}pirrolidina-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 414, sustituyendo el EJEMPLO 475B por el EJEMPLO 369. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 - 1,78 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 2,72 - 2,90 (m, 4 H), 3,07 - 3,23 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 6,95, 2,20 Hz, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 11,83 (s, 1 H).
EJEMPLO 476
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-3-metoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 3-metoxipropanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,09 - 3,21 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,59 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,93 - 7,05 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,69 - 7,80 (m, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 11,85 (s, 1H).
EJEMPLO 477
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-5-oxohexanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 5-oxohexanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,64 - 1,80 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,27 - 2,39 (m, 4 H), 2,42 - 2,50 (m, 2 H), 3,10 - 3,23 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,94 - 7,04 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 11,86 (s, 1 H).
EJEMPLO 478
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-3-fenoxipropanamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 3-fenoxipropanoico por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 - 1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,08 - 3,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 4,24 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, 3 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,77 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 479
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-4-oxo-4-fenilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 - 1,73 (m, 2 H), 2,32 (t, J = 5,95 Hz, 2 H), 2,75 - 2,79 (m, 2 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 6,91 - 7,04 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 7,59 - 7,69 (m, 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 2 H), 9,74 (s, 1 H), 11,78 (s, 1 H).
EJEMPLO 481
2-[4-(benciloxi)fenoxi]-N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil} acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 2-(4-(benciloxi)fenoxi)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 515 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,53 - 1,81 (m, 2 H), 2,22 2,39 (m, 2 H), 3,07 - 3,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,83 - 6,99 (m, 4 H), 7,02 7,10 (m, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,37 - 7,46 (m, 3 H), 7,65 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 483
N-{2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]fenil}-2-(4-metoxifenoxi)acetamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 136, sustituyendo el EJEMPLO 467 por el EJEMPLO 89, y ácido 2-(4-metoxifenoxi)acético por ácido 1metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 - 1,75 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,08 - 3,24 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,79 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,84 - 6,96 (m, 4 H), 7,01 - 7,11 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 10,85, 8,48 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,63, 2,20 Hz, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H).
EJEMPLO 484
N-ciclopropil-2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y ciclopropanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 343 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,44 - 0,59 (m, 2 H), 0,63 - 0,76 (m, 2 H), 1,60 - 1,78 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 2,74 - 2,90 (m, 1 H), 3,09 - 3,22 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,03 - 7,25 (m, 1 H), 7,25 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 3,97 Hz, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
EJEMPLO 485
8-(3-{[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido[2,3-d]piridazin-5(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de TFA de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y 1-(2-etoxietil)piperazina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J = 9,0 Hz, 3 H), 1,61 - 1,76 (m, 2 H), 2,56 - 2,69 (m, 2 H), 3,01 - 3,11 (m, 2 H), 3,11 - 3,24 (m, 4 H), 3,35 - 3,43 (m, 4 H), 3,43 - 3,61 (m, 4 H), 3,82 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 486
2-fluoro-5-[(5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y 2-(piperidin-1-il)etanamina por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 - 1,49 (m, 2 H), 1,50 - 1,64 (m, 4 H), 1,62 - 1,75 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,35 Hz, 2 H), 2,54 - 2,82 (m, 4 H), 3,10 - 3,20 (m, 2 H), 3,20 - 3,35 (m, 2 H), 3,37 - 3,55 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 10,51, 8,53 Hz, 1 H), 7,33 - 7,44 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,14, 2,38 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 4,36, 1,59 Hz, 1 H,) 11,83 (s, 1 H).
EJEMPLO 487
2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido[3,2-d]piridazin-8-ilmetil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil) benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 48, sustituyendo el EJEMPLO 468 por el EJEMPLO 48C, y 2-amino-1-(piperidin-1-il)etanona por 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. MS (ESI) m/z 428 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (m, 2 H), 1,48 - 1,65 (m, 4 H), 1,65 - 1,79 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,10 - 3,24 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 3,41 - 3,50 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 4,13 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 6,00 - 6,50 (m, 1 H), 7,05 - 7,28 (m, 1 H), 7,32 - 7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1 H), 8,17 (c, J =
45 5,09 Hz, 1 H), 11,82 (s, 1 H).
EJEMPLO 490
4-{4-fluoro-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
A una disolución del Ejemplo 1 (100 mg, 0,33 mmol) en dimetilacetamida (5 mL) se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (126 mg, 0,33 mmol) y trietilamina (92 µL, 5 0,66 mmol) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió dihidrocloruro de (piperazin-1-il)pirimidina (78 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentración, el aceite residual se purificó por HPLC (Zorbax® C-18 con material de relleno ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], TFA al 0,1 %/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,53 - 1,71 (m, 4H), 2,32 - 2,44 (m, 4H), 3,24 - 3,39 (m,
10 2H), 3,67 - 3,78 (m, 4H), 3,79 - 3,88 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 6,67 (t, J = 4,75 Hz, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 8,39 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 12,62 (br s, 1H).
EJEMPLO 491
4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 461, sustituyendo 2
15 pirrolidinona por 2-azetidinona en el EJEMPLO 461B. MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,73 - 1,79 (m, 2 H), 1,83 - 1,90 (m, 2 H), 2,22 - 2,29 (m, 2 H), 2,55 - 2,60 (m, 4 H), 2,69 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 7,06 Hz, 2 H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H).
Lo que anhtecede pretender ser ilustrativo de la invención y no pretende limitarla a las resalizaciones descritas. Variaciones y cambios obvios para un experto en la técnica pretenden estar dentro del alcance y la naturaleza de la 20 invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.
Las siguientes realizaciones 1.-35., listadas como puntos 1.-35., son realizaciones de la invención.
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
25 A1 es R1 o R2, en donde A1 está no sustituido o está sustituido con uno o dos OH, CN, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, cicloalcano, ORA o NRARA; RA es H o alquilo; R1 es cicloalcano o cicloalqueno, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R1A; R1A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
30 R2 es heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; A2 es OR4, NHR4, N(R4)2, SR4, S(O)R4, SO2R4 o R5;
en donde cada uno de los R4 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3; cada uno de los cuales está sustituido con R10;
R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10 y, adicionalmente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres OR10, NHR10, N(R10)2, SR10, 5 S(O)R10, SO2R10 o CF3 independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar fijado en un átomo de carbono;
R10A
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está 10 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10B
es
cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,
15 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10C es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
20 en donde cada uno de los R10 independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I
25 independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
30 R13 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16, N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es heteroarilo, el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; el cual está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O), NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25, N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25,
C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3),
5 N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A independientemente está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
10 2. El compuesto del punto 1, en donde A1 es R1 no sustituido o R2 no sustituido; R1 es cicloalcano, q ue está no condensado; R2 es heterocicloalcano, que está no condensado; y A2 es R5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 3. El compuesto del punto 2, en donde A1 es R1 no sustituido; y R1 es ciclohexano, que está no condensado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto del punto 3, en donde R5 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 5. El compuesto del punto 4, en donde R10A es fenilo que no está condensado o está condensado con heterocicloalcano, que es heterocicloalcano
condensado; R10B
es
25 R10C es heterocicloalquilo que está no condensado; en donde R10 está sustituido con F y adicionalmente está no sustituido o está sustituido con uno o
R11 OR11 SR11 SO2R11
dos de , , , S(O)R11, , NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br independientemente seleccionados;
30 en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo, que está no condensado;
R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno;
R15 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16N(R16)2, C(O)R16,C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R18;
R17A
es fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano;
R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado; en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con
benceno; R23 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con R24, OR24, NHR24. N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B ,
R24A es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I; R25 es alquilo que está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están
sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I; y R26 es alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.
El compuesto del punto 4, en donde R10 es fenilo que está no condensado;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.
El compuesto del punto 6, en donde R10 está sustituido con C(O)R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11 o NR11C(O)R11 y está adicionalmente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)R11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2,
SO2NHR11, NR11C(0)R11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados.
8. El compuesto del punto 3, en donde R5 es alquilo C1 que está sustituido con R10, y adicionalmente está no sustituido o está sustituido con CF3; R10 es R10A, R10B o R10C, cada uno de los cuales debe estar fijado en un átomo de carbono; R10A es fenilo que está no condensado o está condensado con heterocicloalcano, que está condensado con
heterocicloalcano; R10B
es
10 R10C es heterocicloalquilo, que está no condensado,
en donde R10 está sustituido con C(O)R11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2 o NHC(O)R11, y está adicionalmente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, CN, F, Cl, Br o I;
15 en donde cada uno de R11 es R12, R13, R14 o R15
R12 es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13 es heteroarilo, que está no condensado;
R14 es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o
20 está condensado con benceno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno;
R15 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
25 en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con R18;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano;
R18 es fenilo o heterocicloalquilo, que está no condensado;
30 en donde los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo, que está no condensado; R21 es heteroarilo, que está no condensado; R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con
benceno; R23
es alquilo que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A
es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B es alquilo que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I;
R25 es alquilo cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2; en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto del punto 3, en donde R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado y está sustituido con F, y adicionalmente está sustituido con C(O)R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11 o NR11C(O)R11 y está adicionalmente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)3, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independiente seleccionados;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto del punto 4, en donde R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado y está sustituido con F, y adicionalmente sustituido con NHC(O)R11, en donde R11 es R15;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto del punto10, en donde R15 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18 independientemente seleccionados;
R17A
es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano;
en donde cada uno de los R18 es fenilo o heterocicloalquilo;
en donde cada uno de los restos representaos R17A y R18 están independientemente no sustituidos
o están sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está no condensado; R21 es heteroarilo que está no condensado;
R22
es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno; R23 es alquilo, que está no sustitudo o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A es fenilo no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano; R24B
es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de OR25 u OH independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo no sustituido o sustituido con NH2; en donde cada uno de los R20 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo;
o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
12. El compuesto del punto 4, en donde R10 es R10A, en donde R10A es fenilo que está no condensado y está sustituido con F, y adicionalmente está sustituido con R11, en donde R11 es fenilo, pirrolilo, azabiciclo[3.1.0]hexanilo, hexahidro-1H-isoindolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinilo, azetidinilo, 1,6-dihidropiridazilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo o azabicilo[2.2.1]hept-2-ilo; cada uno de los cuales está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20 es fenilo, que está no condensado;
R21 es heteroarilo, que está no condensado;
R22 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno;
R23
es alquilo que está no sustituido o está sustitudo con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R19, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A
es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano;
R24B es alquilo que está no sustituido o está sustituido con OR25, OH, F, Cl, Br o I;
R25 es alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2;
5 en donde los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26, (O), F, Cl, Br o I independiente seleccionados; y
R26 es alquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto del punto 4, en donde R10 está sustituido con F, y adicionalmente está sustituido con R14, en donde
10 cada uno de los R10 está independientemente no sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NR11C(O)OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N(R11)2, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)N(R11)2, NR11C(O)N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
15 en donde R14 es pirrolidinilo, azetidinilo, pirrolilo, 1,3-oxazolidinilo, azepanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropirimidin(2H)-ilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo o 1,6-dihydropiridazilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
20 en donde los restos representados por R14 están sustituidos con uno o dos sustituyentes (O);
o una sal farmacéuticamente aceptable del msmo.
14. Un compuesto que tiene la fórmula (Ik),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R101, R102, R103, R104 y R105 están
25 independientemente seleccionados de H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está 30 condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13
es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno; heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no 35 condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I independientemente sustituidos;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21
es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no susituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, aluenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25 N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25,
C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo ; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
15.
El compuesto del punto 14, en donde R103 es F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.
El compuesto del punto 15, en donde R101, R104 y R105 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.
El compuesto del punto 15, en donde R102 es NHC(O)R11; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.
El compuesto del punto 17, en donde R11 es R15, en donde R15 es alquilo no sustituido o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NHR16, NHC(O)R16, NHC(O)OR16, OH o Cl independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18 independientemente seleccionados;
R17A
es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno o heterocicloalcano;
en donde cada uno de los R18 es fenilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de los restos representados por R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NHS(O)2R19, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)H, OH, (O), CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente selecionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23; R20 es fenilo que está no condensado; R21 es heteroarilo que está no condensado;
R22
es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no condensado o está
condensado con benceno; R23 es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, NHR24 N(R24)2, NHS(O)2R24 u OH independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B; R24A
es fenilo no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con heterocicloalcano;
R24B
es alquilo, que está no sustituido o está sustituido con uno o dos de OR25 u OH independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo no sustituido o sustituido con NH2;
en donde cada uno de los R20 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R26, OR26, (O), 5 F o Cl independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.
El compuesto del punto 16, en donde R102 es NHC(O)R11.
20.
El compuesto del punto 15, en donde R102 es R11, en donde R11 está seleccionado de pirrolidinilo,
oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepanilo, en donde R104 está sustituido 10 con uno o dos sustituyentes (O); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.
El compuesto del punto 20, en donde R11 es pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.
El compuesto del punto 16, en donde R102 es R11, en donde R11 está seleccionado de pirrolidinilo,
oxazolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, y azepanilo, en donde R104 está sustituido con uno o 15 dos sustituyentes (O); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.
El compuesto del punto 22, en donde R11 es pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.
Un compuesto de acuerdo con el punto 15, seleccionado de
ácido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)benzoico;
20 4-(3-amino-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona; 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(aminometil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
25 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((isopropilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-((ciclohexilamino)metil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-((metil((1-metilpirrolidin-3-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
30 4-(4-fluoro-3-((metil(((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)metil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-pirimidin-2-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-3-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-piridin-4-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-2-carboxamida;
35 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 2-amino-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)acetamida; 3-ciclohexil-N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)propanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidin-3-carboxamida;
40 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)azetidin-3-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-mofolin-4-ilacetamida; N-(2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-3-il)acetamida; 4-((6-fluoro-3'-(metilsulfonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
45 4-((6-fluoro-3'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-((6-fluoro-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N,N-dietil-2'-fluoro-5'-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-3-carboxamida; 2'-fluoro-N(N-dimetil-5'-((4-oxo-3,4)5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanamida;
50 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,4-dimetil-1H-pirrol-2,5-diona;
3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2,4-diona; 2-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilprrolidin-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
5 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidin-2,6-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
10 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-ftuoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
15 4-(4-fluoro-3-((1S,4R)-3-oxo-2-azabiciclo(2.2.1)hept-2-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetiltetrahidro-4,7-metano(1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6(3aH)-ona;
20 4-(3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida;
25 N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-N'-fenilpentanodiamida; 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
25. El compuesto del punto 15, seleccionado de
30 ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; N-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 3-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2,4-diona;
35 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)-3,3-dimetilpirrolidin-2,5-diona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)piperidin-2,6-diona;
40 4-(3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o 4-(4-fluoro-3-((4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un compuesto que tiene la Fórmula (Iv),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R101, R102, R103, R104 y R105 están independientemente seleccionados de H, R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NH2, N(R11)2, C(O)R11, C(O)OR11, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC(O)OR11, NHSO2N(R11)2, NO2, OH, (O), C(O)OH, F, Cl o Br; en donde cada uno de los R11 es R12, R13, R14 o R15;
R12
es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R13
es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de ls cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo;cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno dos de R16, OR16, SR16, S(O)2R16, C(O)OH, NH2, NHR16 N(R16)2, C(O)R16, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16 OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R16 es R17 o R17A;
R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R18, C(O)OH, NH2, NHR18 o N(R18)2, C(O)R18, C(O)NH2, C(O)NHR18, C(O)N(R18)2, NHC(O)R18, NR18C(O)R18, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde cada uno de los R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
en donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A y R18 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S(O)R19, SO2R19, C(O)R19, CO(O)R19, OC(O)R19, OC(O)OR19, NH2, NHR19, N(R19)2, NHC(O)R19, NR19C(O)R19, NHS(O)2R19, NR19S(O)2R19, NHC(O)OR19, NR19C(O)OR19, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR19, NHC(O)N(R19)2, NR19C(O)NHR19, NR19C(O)N(R19)2, C(O)NH2, C(O)NHR19, C(O)N(R19)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR19, C(O)NHSO2R19, C(O)NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N(R19)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR19, C(N)N(R19)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br
o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R19 es R20, R21, R22 o R23;
R20
es fenilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21
es heteroarilo que está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R24, OR24, SR24, S(O)2R24, C(O)OH, NH2, NHR24 N(R24)2, C(O)R24, C(O)NH2, C(O)NHR24, C(O)N(R24)2, NHC(O)R24, NR24C(O)R24, NHC(O)OR24, NR24C(O)OR24, NHS(O)2R24, NR24S(O)2R24, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R24 es R24A o R24B;
R24A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no condensado o está condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24B es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o dos de R25, OR25, SR25, S(O)2R25, C(O)OH, NH2, NHR25 N(R25)2, C(O)R25, C(O)NH2, C(O)NHR25, C(O)N(R25)2, NHC(O)R25, NR25C(O)R25, NHC(O)OR25, NR25C(O)OR25, OH, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
en donde cada uno de los R25 es alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo ;cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH u OCH3;
en donde cada uno de los restos representados por R20, R21, R22 y R24A están independientemente no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de R26, OR26, alquenilo, alquinilo, fenilo, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; y
R26 es alquilo.
27.
El compuesto del punto 26, en donde R103 es F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28.
El compuesto del punto 27, seleccionado de
8-(4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(4-fluoro-3-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 8-(3-cloro-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona 8-(4-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoato de metilo; 8-(3-amino-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; ácido 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzoico; N-etil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; N-ciclobutil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 8-(4-fluoro-3-((4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil)bencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin5(1H)-ona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-N'-fenilpentanodiamida; 1-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-metoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5(6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-5-oxohexanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-3-fenoxipropanamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-4-oxo-4-fenilbutanamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8il)metil)fenil)acetamida; N-(2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)fenil)-2-(4-metoxifenoxi)acetamida; N-ciclopropil-2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)benzamida; 8-(3-((4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)carbonil)-4-fluorobencil)-2,3,4,6-tetrahidropirido(2,3-d)piridazin-5(1H)-ona; o 2-fluoro-5-((5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidropirido(2,3-d)piridazin-8-il)metil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29.
El compuesto 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30.
El compuesto 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31.
El compuesto ácido 4-((2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)amino)-4-oxobutanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto del punto 1 y excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. Un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto del punto 1.
33. Un método para hacer disminuir el volumen de un tumor en un mamífero, que comprende administrar al mismo 10 una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto del punto 1.
34.
Un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto del punto 1 en combinación con radioterapia.
35.
Un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del punto 1 en combinación con un agente quimioterapéutico
15 seleccionado de temozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU +/- leucovorina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecán, camptotecina o topotecán.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1il)metil)fenil)pirrolidin-2,5-diona y 4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinoma cervical en un mamífero, administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.
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