CN103690542A - 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂 - Google Patents

聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，它们的制备方法以及使用它们治疗患者的方法。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂
本申请是申请号为“200780051877.1”，发明名称为“聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2006年12月28日提交的美国申请号60／882,317的优先权。
技术领域
本发明涉及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，它们的制备方法以及使用它们治疗患者的方法。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和调节免疫应答方面起必不可少的作用。这种活性使PARP抑制剂成为多种疾病的靶标。现已表明，PARP抑制剂可用于治疗疾病如局部缺血性再灌注损伤、炎性疾病、逆转录病毒感染、局部缺血性再灌注损伤、心肌梗死、中风以及其它神经创伤、器官移植、眼睛的再灌注、肾的再灌注、肠的再灌注、骨骼肌的再灌注、关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症如MS和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化、以及葡萄膜炎、糖尿病和帕金森氏病、对乙酰氨基酚过度给药引起的肝中毒、多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾脏中毒，以及硫芥子气继发的皮肤损伤。PARP抑制剂通过提高癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长带肿瘤动物的存活时间，还显示出增强的放疗和化疗效力。US2002／0183325A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2004／0023968A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2005／0085476A1描述了稠合的哒嗪衍生物作为PARP抑制剂。US2005／0059663A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2006／0063767A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2006／0142293A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2006／0149059A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US2007／0093489A1描述了酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。
因此，在治疗领域中，仍需要PARP抑制剂。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗，并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗选择范围。
发明内容
发明概述
因此，本发明的一种实施方案涉及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的化合物并具有式I的结构
及其药学上可接受的盐，其中
A1是R1或R2，其中A1是未取代的或被一个或两个OH、CN、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、环烷烃、ORA或NRARA取代；
RA是H或烷基；
R1是环烷烃或环烯烃，其每个是未稠合的或与R1A稠合；
R1A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R2是杂环烷烃或杂环烯烃；其每个是未稠合的或与R2A稠合；
R2A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
A2是OR4、NHR4、N(R4)2、SR4、S(O)R4、SO2R4或R5；
其中每个R4是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基；其每个被R10取代；
R5是C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基；其每个被R10取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自OR10、NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3的基团取代；
其中每个R10是R10A、R10B或R10C；其每个必须在碳原子处连接；
R10A是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10B是
Figure BDA0000402239570000031
其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10C是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R10独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHSO2NH2、NHSO2NHR11、NHSO2N(R11)2、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中每个R11是R12、R13、R14或R15；
R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R13是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R14是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R15是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R16是R17或R17A；
R17是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R18、C(O)OH、NH2、NHR18或N(R18)2、C(O)R18、C(O)NH2、C(O)NHR18、C(O)N(R18)2、NHC(O)R18、NR18C(O)R18、F、Cl、Br或I；
R17A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R18是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中每个R19是R20、R21、R22或R23；
R20是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R21是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R22是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R23是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R24、OR24、SR24、S(O)2R24、C(O)OH、NH2、NHR24N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、NHS(O)2R24、NR24S(O)2R24、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R24是R24A或R24B；
R24A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R24B是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R25、OR25、SR25、S(O)2R25、C(O)OH、NH2、NHR25N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R25是烷基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未取代的或被NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH或OCH3取代；
其中由R20、R21、R22和R24A表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26、链烯基、炔基、苯基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；和
R26是烷基。
还有另一种实施方案包含药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物和赋形剂。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中抑制PARP的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I的化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗癌症的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I的化合物
Figure BDA0000402239570000061
或其盐，其中
A1是R1或R2，其中A1是未取代的或被一个或两个OH、CN、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、环烷烃、ORA或NRARA取代；
RA是H或烷基；
R1是环烷烃或环烯烃，其每个是未稠合的或与R1A稠合；
R1A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R2是杂环烷烃或杂环烯烃；其每个是未稠合的或与R2A稠合；
R2A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
A2是OR4、NHR4、N(R4)2、SR4、S(O)R4、SO2R4或R5；
其中每个R4是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基；其每个被R10取代；
R5是C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基；其每个被R10取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自OR10、NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3的基团取代；
其中每个R10是R10A、R10B或R10C；其每个必须在碳原子处连接；
R10A是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10B是
Figure BDA0000402239570000062
其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10C是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R10独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHSO2NH2、NHSO2NHR11、NHSO2N(R11)2、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中每个R11是R12、R13、R14或R15；
R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R13是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R14是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R15是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R16是R17或R17A；
R17是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R18、C(O)OH、NH2、NHR18或N(R18)2、C(O)R18、C(O)NH2、C(O)NHR18、C(O)N(R18)2、NHC(O)R18、NR18C(O)R18、F、Cl、Br或I；
R17A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R18是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中每个R19是R20、R21、R22或R23；
R20是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R21是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R22是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R23是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R24、OR24、SR24、S(O)2R24、C(O)OH、NH2、NHR24N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、NHS(O)2R24、NR24S(O)2R24、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R24是R24A或R24B；
R24A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R24B是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R25、OR25、SR25、S(O)2R25、C(O)OH、NH2、NHR25N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R25是烷基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未取代的或被NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH或OCH3取代；
其中由R20、R21、R22和R24A表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26、链烯基、炔基、苯基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；和
R26是烷基。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中减少肿瘤体积的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I的化合物。
还有另一种实施方案包含式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳房癌或宫颈癌的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中用于增强细胞毒性癌症疗法的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中用于增强放射疗法的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗与心肌梗死、中风、神经创伤或器官移植有关的局部缺血性再灌注损伤的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗眼、肾、肠或骨骼肌再灌注的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化或葡萄膜炎的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含一种在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎或脓毒性休克的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含一种在哺乳动物中治疗糖尿病或帕金森氏病的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗低血糖的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗逆转录病毒感染的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗对乙酰氨基酚用药过度后肝中毒的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含一种在哺乳动物中治疗由多柔比星或铂基抗肿瘤剂引起的心脏或肾中毒的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含在哺乳动物中治疗由硫芥子气继发的皮肤损伤的方法，该方法包含给予该哺乳动物治疗上可接受量的式I化合物。
还有另一种实施方案包含下列化合物：
2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
4-(3-氨基-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪(phthalazin)-1(2H)-酮；
4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(氨基甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((二甲氨基)甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((异丙氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((环己基氨基)甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((甲基((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((甲基(((2R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((异丙氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(吗啉-4-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((环己基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((乙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(((2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((环己基(甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((异丙氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-(吗啉-4-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((环己基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((乙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-(((2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((环己基(甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-嘧啶-2-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-吡啶-3-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-吡啶-4-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N，N-二乙基-2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-2-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
2-氨基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
3-环己基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(异丙氨基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺；
N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
4-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-氮杂环庚烷-1-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(3-(哌嗪-1-基羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-氮杂环丁烷-3-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-哌啶-3-基苯甲酰胺；
N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(3-((4-(异
Figure BDA0000402239570000131
唑-5-基羰基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-苯基哌啶-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸(carboxylate)甲酯；
N-甲基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺(carboxamide)；
4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
N-乙基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-环己基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-环己基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯；
4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-氨基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-溴苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(噻吩-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯；
N-甲基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-甲基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N，N-二甲基-N′-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；
4-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丁酰胺；
4-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)异烟酰胺(isonicotinamide)；
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(nicotinamide)；
4-((5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-2，2′-联吡啶-5-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-甲基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(carboxamide)；
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)甘氨酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)呋喃-2-磺酰胺；
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
4-氰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)萘-1-磺酰胺；
4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-((3′-((异丙氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3′-((环戊基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3′-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3′-((环丙基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((3′-((环丁基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-溴-1-氧桥吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((1-氧桥-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯；
4-(3-((4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷甲酰胺；
3-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
5-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-L-脯氨酰胺；
5-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-D-脯氨酰胺；
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
2-(苄氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺；
3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺；
(2S)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基丁酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺；
2-(3-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-(2-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
(2R)-2-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯乙酰胺；
(2S)-2-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯乙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
1-乙酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(3，5-二氟苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N2-乙酰基-N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-L-亮氨酰胺；
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N2，N2-二丙基-L-丙氨酰胺；
4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺；
N-(2-氧代-2-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基氨基)乙基)苯甲酰胺；
3-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
(2R)-2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯氧基丁酰胺；
4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)硫代)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
3-(2-氯苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
3-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基戊酰胺；
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺；
4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丁酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2，2-二苯基乙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺；
4-乙基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-氟-2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
5-氟-2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-氟-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2，4-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3，5-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺；
4-异丙基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-异丙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-(二乙氨基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-丁氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-糠酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-糠酰胺；
2，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-糠酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-3-甲酰胺；
3-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
2，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
1，2，5-三甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异
Figure BDA0000402239570000211
唑-5-甲酰胺；
3，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异
Figure BDA0000402239570000212
唑-4-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异烟酰胺；
3-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺；
6-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吡啶-2-基乙酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吡啶-3-基乙酰胺；
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
6-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺；
N3，N3-二甲基-N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-β-丙氨酰胺；
4-(2-(3-溴苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
2-羟基-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-乙酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-氟-4-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-萘甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-(乙酰氨基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-丙氧基苯甲酰胺；
1-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-萘甲酰胺；
2-氯-5-(甲硫基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3，4-二乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-苄基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-苯胺基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-苯甲酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
5-溴-2-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
2-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
4-((6-氟-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
2′-氟-N，N-二甲基-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-4-甲酰胺；
4-(3，3，3-三氟-2-苯基丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(3-溴苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯；
4-(2-(3-硝基苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(3-氨基苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(哌嗪-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-2-苯氧基乙酰胺；
4-(2-(6-氟-3′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
3-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-(6-氟-4′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(6-氟-2′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-环丙基-2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
N-(2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)甲磺酰胺；
N-(2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
4-(2-(6-氟-3′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-环丙基-2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
4-(3-氨基-4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-氨基-4-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-氨基-4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
N-(3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
N-(3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
3-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯-2，5-二酮；
3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氮杂双环(3.1.0)己烷-2，4-二酮；
4-((4-(苯氧基乙酰基)哌嗪-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-氧代-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-4-苯基丁酰胺；
2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
N-(2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
N-((2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)甲磺酰胺；
2-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)六氢-1H-异吲哚(isoindole)-1，3(2H)-二酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮；
4-(4-氟-3-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2，6-二酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(1，1-二氧桥异噻唑烷-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(3-呋喃基甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺；
N-(3-吗啉-4-基丙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
2-氧代-2-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基氨基)乙基氨基甲酸苄酯；
4-氧代-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-4-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；
3-(((3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)羰基)哌啶-1-甲酸苄酯；
2-(4-甲基苯氧基)-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)乙酰胺；
4-(4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-乙基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-乙基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-丙基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-异丙基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-异丙基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-叔丁基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-叔丁基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-1，1′-联苯-4-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氟-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-氟-2-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-氯-3-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-6-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基-2-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-乙氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-丙氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-(乙酰氨基)-2-甲氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BDA0000402239570000291
英(benzodioxin)-6-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-(甲硫基)苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-(甲硫基)苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-哌啶-1-基苯基)苯甲酰胺；
N-(4-吗啉-4-基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-苯胺基苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-喹啉-6-基苯甲酰胺；
N-(5-羟基-1-萘基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-1H-吲唑-6-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
8-(4-氟苄基)吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(6H)-酮；
8-(3-氯-4-氟苄基)吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(6H)-酮；
(3aR)-8-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并(2，1-c)(1，4)苯并嗪-1-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(3aS)-8-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并(2，1-c)(1，4)苯并
Figure BDA0000402239570000302
嗪-1-酮；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-氟苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-氟苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-溴苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-溴苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(1，1′-联苯-4-基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)苯甲酰胺；
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，4-二甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，5-二甲基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，3-二氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(3，4-二氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(3aS，4R，7S，7aR)-5-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2，2-二甲基四氢-4，7-亚甲基(1，3)间二氧杂环戊烯并(dioxolo)(4，5-c)吡啶-6(3aH)-酮；
4-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(1-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
8-(4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
8-(3-溴-4-氟苄基)吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(6H)-酮；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-乙基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙氨基)乙基)-N-甲基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-N-乙基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-N-异丙基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-N-丁基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N，N-二苄基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(3-((4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲醛(carbaldehyde)；
4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
8-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(6H)-酮；
8-(3-氯-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
4-(1-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氧代己酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺；
2-(二甲氨基)-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸苄酯；
8-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
4-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-5，6-二氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
8-(3-氨基-4-氟苄基)吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(6H)-酮；
8-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酸甲酯；
8-(3-氨基-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酸；
N-乙基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
N-环丁基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
8-(4-氟-3-((4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺；
1-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-5-氧代己酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
N-环丙基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
8-(3-((4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(3，2-d)哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(4-氟-3-((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；和
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
及其治疗上的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。
发明的详细说明
本文化合物的可变部分通过标识符(identifiers)(带数字和/或字母上标的大写字母)表示并且可以具体地包含。
可以理解，对于本文的所有组合保持适当的价键，并且具有多于一个原子的单价部分通过它们的左端连接。
还可以理解，一种可变部分的具体实施方案可能与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
在下面方案和实施例的描述中使用的缩写是：
BOC是连二碳酸二叔丁酯
C-18是二甲基-十八烷基硅烷
DCI是直接进样(introduction)的化学电离，
DME是1，2-二甲氧基乙烷，
DMSO是二甲亚砜，
ESI是电喷射电离作用，
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure BDA0000402239570000371
六氟磷酸盐，
HPLC是高效液相色谱，
MS是质谱，
TFA是三氟乙酸，
当在1H NMR中使用时，符号“δ”是指1H NMR化学位移。
当在1H NMR中使用时，缩写“br”是指宽的1H NMR信号。
当在1H NMR中使用时，缩写“d”是指1H NMR双重峰。
当在1H NMR中使用时，缩写“dd”是指双重1H NMR峰的双重峰。
当在1H NMR中使用时，缩写“m”是指1H NMR多重峰。
当在1H NMR中使用时，缩写“q”是指1H NMR四重峰。
当在1H NMR中使用时，缩写“s”是指1H NMR单峰。
当在1H NMR中使用时，缩写“t”是指1H NMR三重峰。
在此所使用的术语“链烯基”是指单价的、具有一个或多于一个碳-碳双键的直链或支链烃部分，例如C2-链烯基、C3-链烯基、C4-链烯基、C5-链烯基、C6-链烯基等。
在此所使用的术语“烷基”是指单价的、饱和的、直链或支链烃部分，例如C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基等。
在此所使用的术语“炔基”是指单价的、具有一个或多于一个碳-碳三键的直链或支链烃部分，例如C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基、C6-炔基等。
在此所使用的术语“环烷烃”是指饱和环状或二环烃部分、例如C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C7-环烷烃、C8-环烷烃、C9-环烷烃、C10-环烷烃、C11-环烷烃、C12-环烷烃等。
在此所使用的术语“环烷基”是指单价的、饱和的环状和二环烃部分，例如C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环烷基、C10-环烷基、C11-环烷基、C12-环烷基等。
在此所使用的术语“环烯烃”是指具有一个或多于一个碳-碳双键的环状和二环烃部分，例如C5-环烯烃、C6-环烯烃、C7-环烯烃、C8-环烯烃、C9-环烯烃、C10-环烯烃、C11-环烯烃、C12-环烯烃等。
在此所使用的术语“环烯基”是指单价的、具有一个或多于一个碳-碳双键的环烃部分，例如C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、C10-环烯基、C11-环烯基、C12-环烯基等。
在此所使用的术语“杂芳烃”(heteroarene)是指呋喃、咪唑、异噻唑、异
Figure BDA0000402239570000381
唑、1，2，3-
Figure BDA0000402239570000382
二唑、1，2，5-
Figure BDA0000402239570000383
二唑、1，3，4-
Figure BDA0000402239570000384
二唑、
Figure BDA0000402239570000385
唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
在此所使用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0000402239570000386
唑基、1，2，3-
Figure BDA0000402239570000387
二唑基、1，2，5-
Figure BDA0000402239570000388
二唑基、1，3，4-二唑基、
Figure BDA00004022395700003810
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
在此所使用的术语“杂环烷烃”是指具有一个或两个或三个被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及一个或两个CH部分(未代替的或被N代替的)的环烷烃，并且还是指具有一个或两个或三个未代替的或被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及被N代替的一个或两个CH部分的环烷烃。
在此所使用的术语“杂环烯烃”是指具有一个或两个或三个被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及一个或两个CH部分(未代替的或被N代替的)的环烯烃，并且还是指具有一个或两个或三个未代替的或被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及被N代替的一个或两个CH部分的环烯烃。
在此所使用的术语“杂环烷基”是指具有一个或两个或三个被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及一个或两个CH部分(未代替的或被N代替的)的环烷基，并且还是指具有一个或两个或三个未代替的或被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及被N代替的一个或两个CH部分的环烷基。
在此所使用的术语“杂环烯基”是指具有一个或两个或三个被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及一个或两个CH部分(未代替的或被N代替的)的环烯基，并且还是指具有一个或两个或三个未代替的或被独立地选自O、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分以及被N代替的一个或两个CH部分的环烯基。
在此所使用的术语“环状部分”是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和苯基。
本发明的化合物可以含有以R或S构型的不对称取代的碳原子，其中所述的术语“R”和“S”如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中所定义。具有不对称取代的碳原子以及具有相同数量的R和S构型的化合物在那些原子处是外消旋的。相对于另一种构型而言一种构型过量的原子被称为构型过量，优选过量约85％-90％，更优选过量约95％-99％，以及尤其更优选过量大于约99％。因此，本发明是指包含外消旋混合物及其相对和绝对非对映异构体和化合物。
本发明的化合物还可以含有以Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z”表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同一侧上，术语“E”表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相反侧。本发明的化合物还可以以“Z”和“E”异构体的混合物的形式存在。
含有NH、C(O)H、C(O)OH、C(O)NH2、OH或SH部分的本发明化合物可以具有与其连接的前药形成部分。所述前药形成部分通过代谢过程除去并且在体内释放具有自由(freed)NH、C(O)H、C(O)OH、C(O)NH2、OH或SH的化合物。前药可用于调节所述化合物的这些药物动力学性质如溶解度和/或疏水性、胃肠道内的吸收、生物利用度、组织渗透和清除率。
式I化合物的代谢物，由体外或体内代谢过程产生，也可用于治疗由未调节的或过度表达的聚(ADP-核糖)聚合酶引起或恶化的疾病。
式I化合物的某些前体化合物可在体外或体内代谢，生成式I的化合物并由此可用于治疗由未调节的或过度表达的聚(ADP-核糖)聚合酶引起或恶化的疾病。
式I化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式存在。式I化合物的盐在式I化合物分离期间或在式I化合物提纯之后制备。酸加成盐是那些衍生于式I化合物与酸反应的盐。因此，本发明包括式I化合物的下列盐，包括：乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。化合物的碱加成盐是那些衍生于式I化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的盐。
式I化合物例如可以通过颊、眼、口服、渗透、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮和阴道给药。
式I化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、所治疗的疾病和疾病的严重程度、包含式I化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、效力、清除率以及是否与另一种药物共同给药。用于制备组合物的式I化合物的数量(以便每日以单次剂量或分开的剂量给予患者)约为0.001-约200mg/kg体重。单次剂量组合物含有这些数量或其亚多次剂量(submultiples)的组合。
式I化合物可以在有或没有赋形剂的情况下给药。赋形剂包括，例如，包胶囊剂(encapsulators)和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、润湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂以及它们的混合物。
式I化合物还可以用放射性同位素放射性标记，例如碳(即13C)、氢(即3H)、氮(即15N)、磷(即32P)、硫(即35S)、碘(即125I)等。通过反应式I化合物和放射性衍生试剂或通过加入放射性标记的中间体到它们的合成中，放射性同位素可以加入到式I化合物中。放射性标记的式I化合物用于预测(prognostic)和诊断应用以及用于体内和体外成像。
式I化合物可以结合到装置中，所述装置例如，但不局限于动静脉移植物、胆道支架、旁路移植物、导管、中枢神经系统旁路、冠状动脉支架、给药球囊、外周血管支架和输尿管支架，其每个可以在部位(areas)中使用，所述部位例如，但不局限于，将式I化合物引入到所选体内组织或器官的脉管系统中。式I化合物有效性的一种量度是减少或消除与装置有关的血栓及其有关的并发症。
式I化合物可用作放射致敏剂以增加放射疗法的效力。放射疗法的实例包括，但不局限于，外粒子束放射疗法、远距放射疗法、血管内近距离放射疗法以及密封源放射疗法和非密封源放射疗法。
用于制备口服给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括，例如，琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油脂、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、红花子油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸硬脂基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。用于制备包含式I化合物的眼内或口服给药的组合物的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、以及它们的混合物。用于制备包含式I化合物的渗透给药的组合物的赋形剂包括，例如，氯氟烃、乙醇、水、以及它们的混合物。用于制备包含式I化合物的胃肠外给药的组合物的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、以及它们的混合物。用于制备包含式I化合物的直肠或阴道给药的组合物的赋形剂包括，例如，可可脂、聚乙二醇、蜡、以及它们的混合物。
还期望当式I化合物与下列物质一起使用时也是有用的：烷基化试剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、插入(intercalating)抗生素、激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素(rapomycin)抑制剂靶标、促分裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID’s)、铂化疗药、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视色素/三角形植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡巴醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、梅尔法兰、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司丁、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、硫替派、苏消安、氯乙环磷酰胺等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括
Figure BDA0000402239570000421
(BMS-354825)、
Figure BDA0000402239570000422
(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、
Figure BDA0000402239570000423
(艾托考昔)、
Figure BDA0000402239570000424
(伐地考昔)、BMS347070、西乐葆TM(塞来考昔)、COX-189(罗美考昔)、CT-3、
Figure BDA0000402239570000425
(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、
Figure BDA00004022395700004213
(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、
Figure BDA0000402239570000426
(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、
Figure BDA0000402239570000427
(吉非替尼)、
Figure BDA0000402239570000428
(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、
Figure BDA0000402239570000429
(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、
Figure BDA00004022395700004210
(曲妥单抗)、
Figure BDA00004022395700004211
(拉帕替尼)、
Figure BDA00004022395700004212
(2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafamib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能团双特异性抗体、mABAR-209、mAB2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、suberoylanilide异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus等。
非甾体抗炎药包括
Figure BDA0000402239570000432
(双水杨酯)、(二氟尼酸)、
Figure BDA0000402239570000434
(布洛芬)、
Figure BDA0000402239570000435
(酮洛芬)、
Figure BDA0000402239570000436
(萘丁美酮)、
Figure BDA0000402239570000437
(吡罗昔康)、ibuprofin乳膏、和(萘普生)、
Figure BDA00004022395700004310
(双氯芬酸)、
Figure BDA00004022395700004311
(吲哚美辛)、
Figure BDA00004022395700004312
(舒林酸)、
Figure BDA00004022395700004313
(甲苯酰吡酸)、(依托度酸)、(酮咯酸)、
Figure BDA00004022395700004316
(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、
Figure BDA00004022395700004317
(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、
Figure BDA00004022395700004318
(卡铂)、沙铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、axitinib(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、
Figure BDA00004022395700004320
(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、(PTK-787、ZK-222584)、
Figure BDA00004022395700004321
(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMATM(凡德他尼、ZD-6474)等。
抗代谢剂包括
Figure BDA00004022395700004322
(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、
Figure BDA0000402239570000441
(卡培他滨)、卡莫氟、
Figure BDA0000402239570000442
(克拉屈滨)、氯法齐明、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸联合、
Figure BDA0000402239570000443
(吉西他滨)、羟基脲、
Figure BDA0000402239570000444
(梅尔法兰)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、甲氨蝶呤、麦可酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosate、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括插入(intercalating)抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、阿霉素、
Figure BDA0000402239570000445
(博来霉素)、柔红霉素、
Figure BDA0000402239570000446
或
Figure BDA0000402239570000447
(多柔比星)、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、rebeccamycin、stimalamer、链脲霉素、
Figure BDA0000402239570000449
(戊柔比星)、新制癌菌素等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、依沙替康、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、
Figure BDA00004022395700004410
(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、
Figure BDA00004022395700004411
(右雷佐生)、diflomotecan、edotecarin、
Figure BDA00004022395700004412
或
Figure BDA00004022395700004413
(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗体包括
Figure BDA00004022395700004414
(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、
Figure BDA00004022395700004415
(西妥昔单抗)、
Figure BDA00004022395700004416
(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、lintuzumab、
Figure BDA00004022395700004417
(依决洛单抗)、
Figure BDA00004022395700004418
(WX G250)、
Figure BDA00004022395700004419
(美罗华)、ticilimumab、trastuzimab等。
激素治疗剂包括
Figure BDA00004022395700004420
(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐昔芬、
Figure BDA00004022395700004422
(比卡鲁胺)、
Figure BDA00004022395700004423
(西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、
Figure BDA00004022395700004424
(曲洛司坦)、地塞米松、
Figure BDA00004022395700004425
(氟他米特)、
Figure BDA00004022395700004426
(雷洛昔芬)、法倔唑、
Figure BDA00004022395700004427
(托瑞米芬)、(氟维司群)、
Figure BDA00004022395700004429
(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、
Figure BDA00004022395700004430
或
Figure BDA00004022395700004431
(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(megesterol)、
Figure BDA00004022395700004433
(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、
Figure BDA0000402239570000451
(枸橼酸它莫西芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、
Figure BDA0000402239570000452
(非那司提)、rilostane、
Figure BDA0000402239570000453
(buserelin)、
Figure BDA0000402239570000454
(促黄体素释放激素(LHRH))、vantas、(曲洛司坦或modrastane)、(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类视色素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、fenretinide、
Figure BDA0000402239570000457
(aliretinoin)、
Figure BDA0000402239570000458
(liposomal tretinoin)、(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
植物生物碱包括，但不局限于，长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括
Figure BDA00004022395700004510
(保特佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫试剂(immunologicals)的实例包括干扰素以及其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、
Figure BDA00004022395700004511
(干扰素γ-1b)或干扰素γ-nl，及其组合等。其它试剂包括
Figure BDA00004022395700004512
BAM-002、
Figure BDA00004022395700004513
(他索纳明)、
Figure BDA00004022395700004514
(托西莫单抗)、
Figure BDA00004022395700004515
(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、
Figure BDA00004022395700004516
(来格司亭)、蘑菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)、
Figure BDA00004022395700004517
(非格司亭)、OncoVAC-CL、
Figure BDA00004022395700004518
(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、
Figure BDA00004022395700004519
sargaramosnm、裂裥多糖、替西白介素、
Figure BDA00004022395700004520
乌苯美司、维鲁利秦
Figure BDA00004022395700004521
Z-100、WF-10、
Figure BDA00004022395700004522
(阿地白介素)、(胸腺法新)、
Figure BDA00004022395700004524
(达克珠单抗)、
Figure BDA00004022395700004525
(90Y-Ibritumomab tiuxetan)等。
生物响应调节剂是改变活有机体的防御机制或生物响应的试剂，例如组织细胞的存活、生长或分化，以指引它们具有抗肿瘤活性并包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、picibanil PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、
Figure BDA00004022395700004526
(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧淀脱氧核苷、
Figure BDA00004022395700004527
(吉西他滨)、
Figure BDA00004022395700004528
(ratitrexed)、TROXATYLTM(triacetyluridine troxacitabine)等。
嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和
Figure BDA0000402239570000462
(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin、epothilone D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、
Figure BDA0000402239570000463
(紫杉萜)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。
本发明的化合物还涉及用作放射致敏剂以增加放射疗法的效力。放射疗法的实例包括，但不局限于，外粒子束放射疗法、远距放射疗法、血管内近距离放射疗法以及密封源放射疗法和非密封源放射疗法。
此外，式I化合物可以与其它化疗剂联合，例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、
Figure BDA0000402239570000464
Figure BDA0000402239570000465
或
Figure BDA0000402239570000466
(洛伐他汀)、
Figure BDA0000402239570000467
(聚I：聚C12U、一种合成RNA)、APTOSYNTM(exisulind)、
Figure BDA0000402239570000468
(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄-1，4-二烯)、(tazarotne)、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、
Figure BDA00004022395700004610
(celmoleukin)、
Figure BDA00004022395700004611
(二盐酸组胺)、CERVARIXTM(人乳头瘤病毒疫苗)、
Figure BDA00004022395700004612
(C：
Figure BDA00004022395700004613
(环磷酰胺)；H：
Figure BDA00004022395700004614
(羟基多柔比星)；O：长春新碱
Figure BDA00004022395700004615
P：泼尼松)，CyPatTM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、eniluracil、EVIZONTM(角鲨胺乳酸盐)、
Figure BDA00004022395700004616
(T4N5脂质体洗液)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906、
Figure BDA00004022395700004617
(四价人乳头瘤病毒(类型6、11、16、18)重组体疫苗)、胃和结肠直肠癌疫苗、genasense、GMK(神经节苷脂共轭疫苗)、
Figure BDA00004022395700004618
(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、histerelin、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(mifamurtide)、lonafarnib、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(hexadecylphosphocholine)、
Figure BDA00004022395700004619
(AE-941)、
Figure BDA00004022395700004620
(曲美沙特葡糖醛酸盐)、
Figure BDA00004022395700004621
(喷司他丁)、(核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(卢比替康)、
Figure BDA0000402239570000471
(基于抗体的细胞药物)、
Figure BDA0000402239570000472
MAb(鼠单克隆抗体)、paditaxel、PANDIMEXTM(来自人参的苷元皂草苷，其包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT))、帕尼单抗、-VF(investigational癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、phenoxodiol、丙卡巴肼、rebimastat、
Figure BDA0000402239570000474
(catumaxomab)、
Figure BDA0000402239570000475
(lenalidomide)、RSR13(efaproxiral)、LA(lanreotide)、
Figure BDA0000402239570000477
(阿昔曲丁)、十字孢碱(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、
Figure BDA0000402239570000478
(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、
Figure BDA00004022395700004710
(替莫唑胺)、tesmilifene、沙利度胺、
Figure BDA00004022395700004717
(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFeradeTM(adenovector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、
Figure BDA00004022395700004711
或
Figure BDA00004022395700004712
(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、汉防己碱、
Figure BDA00004022395700004713
(三氧化二砷)、
Figure BDA00004022395700004714
ukrain(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、(motexafingadolinium)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(paclitaxel poliglumex)、YONDELISTM(trabectedin)、ZD-6126、
Figure BDA00004022395700004716
(dexrazoxane)、zometa(zolendronic acid)、佐柔比星等。
在一种实施方案中，式I化合物用于在哺乳动物中治疗癌症的方法中，该方法包含给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的化合物以及与其相结合的化疗剂，所述化疗剂选自替莫唑胺、达卡巴嗪、环磷酰胺、卡莫司汀、梅尔法兰、洛莫司汀、卡铂、顺铂、5-FU+/-亚叶酸、吉西他滨、甲氨蝶呤、博来霉素、伊立替康、喜树碱或托泊替康。
可以预期，式I化合物也将会抑制来源于小儿癌症或肿瘤的细胞的生长，包括胚胎性横纹肌肉瘤、小儿急性淋巴母细胞性白血病、小儿急性髓性白血病、小儿腺泡状横纹肌肉瘤、小儿退行发育室管膜瘤、小儿退行发育大细胞淋巴瘤、小儿退行发育成神经管细胞瘤、中枢神经系统的小儿非典型畸胎样/杆状肿瘤、小儿双表型急性白血病、小儿伯基特氏淋巴瘤、尤因族肿瘤的小儿癌症例如原发性神经外胚层肿瘤(rumors)、小儿弥散退行发育胚胎性癌肉瘤、小儿良好组织胚胎性癌肉瘤、小儿成胶质细胞瘤、小儿成神经管细胞瘤、小儿成神经细胞瘤、小儿成神经细胞瘤-衍生的髓细胞组织增生、小儿前B-细胞癌症(例如白血病)、小儿骨肉瘤、小儿杆状肾肿瘤、小儿横纹肌肉瘤和小儿T-细胞癌症例如淋巴瘤和皮肤癌等(共同所有的美国专利申请系列号10/988,338)，Cancer Res.、2000、60、6101-10)；和自身免疫性疾病包括获得性免疫缺损疾病综合征、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病和血小板减少症等(Current Allergy and Asthma Reports2003、3∶378-384；Br.J.Haematol.2000Sep；110(3)：584-90；Blood2000Feb15；95(4)：1283-92；和New England Journal of Medicine2004Sep；351(14)∶1409-1418)。
PARP酶抑制测定
烟酰胺[2，5′，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和链霉抗生素蛋白SPA微珠购自Amersham Biosiences。重组人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是由大肠杆菌和6-生物素-17-NAD+纯化得到，购自Trevigen。NAD+、组蛋白、氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和小牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma。含MCAT序列的茎-环寡核苷酸得自Qiagen。将该低聚物(oligos)溶解在含有10mM Tris HCl pH7.5，1mM EDTA和50mM NaCl的退火缓冲液中至1mM，在95℃培养5min，接着在45℃退火45分钟。组蛋白H1(95％电泳纯度)购自Roche。生物素化的组蛋白H1通过用购自Pierce的磺基-NHS-LC-生物素处理该蛋白制备得到。该生物素化反应的进行方式是在4℃和温和的涡动下于1min内向100μM的组蛋白H1在磷酸盐缓冲盐水(pH7.5)中缓慢和间歇地加入3当量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，然后在4℃培养1小时。抗生物素蛋白链菌素涂敷的(FlashPlate Plus)微型板购自Perkin Elmer。
PARP1测定在含有50mM Tris pH8.0，1mM DTT，4mM MgCl2的PARP分析缓冲液中进行。PARP反应液(reactions)含有1.5μM[3H]-NAD十(1.6uCi/mmol)，200nM生物素化的组蛋白H1，200nMslDNA和1nM PARP酶。利用基于SPA微珠的检测的自反应在白色96孔板中于100μl的体积内进行。向含有PARP和DNA的50μl2X酶混合物中加入50μl 2X NAD+底物混合物引发反应。通过加入150μl1.5mM苯甲酰胺(超过其IC50～1000倍)，使这些反应终止。将170μl停止的反应混合物转移到抗生物素蛋白链菌素Flash Plate中，培养1小时，用TopCount微板闪烁计数器计数。本发明示例化合物的EC50值在表1中提供。
细胞PARP试验：
C41细胞在96孔板中用本发明的化合物处理30分钟。然后，用1mMH2O2通过损伤DNA来激活PARP10分钟。然后，将该细胞用冰冷的PBS洗涤一次，用预先冷却的甲醇∶丙酮(7∶3)在-20℃固定10分钟。经空气干燥后，在室温下将板用PBS重新水化，并用5％脱脂奶粉在
Figure BDA0000402239570000491
(Sigma、St.Louis、MO)(0.05％)中的溶液(封闭溶液)在室温封闭30分钟。将细胞与抗-PAR抗体10H(1：50)在37℃于封闭溶液中培养60分钟，接着用
Figure BDA0000402239570000492
洗涤5次，与山羊抗鼠荧光素5(6)-异硫氰酸酯-偶合的抗体(1∶50)和1μg/m14′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封闭溶液中于37℃培养60分钟。用洗涤5次后，用一台FMAX荧光微板读数器
Figure BDA0000402239570000494
(Molecular Devices、Sunnyvalle、CA)进行分析，设定在荧光素5(6)-异硫氰酸酯(FITC)的激发波长490nm和发射波长528nm，或激发波长355nm和发射波长460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信号)用细胞数目归一化(DAPI)。
细胞分析测定了细胞内由PARP引起的聚ADP-核糖的形成，并证实了本发明化合物渗透细胞膜并在完整细胞中抑制PARP。由于细胞试验的变异性，2-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺在每个试验中被用作对比试剂，数据根据在该具体试验中所获得的测试化合物EC50相对于2-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的EC50的比值的形式报告。对于所有试验的2-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的平均EC50是0.0032μM(n＝270)，并通常在0.001-0.013μM的范围内。(比值EC50＝EC50测试化合物/EC50对比剂(comparator)化合物)。EC50数据(nM)表示在表1中。
表1
式I化合物对PARP的抑制
Figure BDA0000402239570000501
Figure BDA0000402239570000521
Figure BDA0000402239570000531
Figure BDA0000402239570000541
Figure BDA0000402239570000551
Figure BDA0000402239570000561
Figure BDA0000402239570000571
Figure BDA0000402239570000581
所选的式I化合物，其中A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基，在如上所述的PARP酶抑制试验和PARP细胞试验中进行。式I外的化合物，其中在A2的位置相反是一条键，也在如上所述的PARP酶抑制试验和PARP细胞试验中进行。试验结果描述在下表2中：
表2
所选的式I化合物，其中A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基，其中R5被R10取代，其中Ri0是苯基，或被对位F取代，如式(Is)所示：
或没有对位F取代的化合物，在如上所述的PARP酶抑制试验和PARP细胞试验中进行。
Figure BDA0000402239570000601
Figure BDA0000402239570000611
作为PARP抑制剂，本发明的化合物有许多治疗应用，涉及局部缺血性再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、防止细胞毒性化合物的有害作用，以及增强细胞毒性癌症疗法。特别地，本发明的化合物通过提高癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长带肿瘤动物的存活时间，而增强了放射和化学疗法。具有式(I)的化合物可以治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌。
其它治疗应用包括逆转录病毒感染、关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化、葡萄膜炎、糖尿病、帕金森氏病、心肌梗死、中风、其它神经创伤、器官移植、眼睛的再灌注、肾的再灌注、肠的再灌注、骨骼肌的再灌注、对乙酰氨基酚过度给药引起的肝中毒、多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾中毒，以及硫芥子气继发的皮肤损伤。(G.Chen等Cancer Chemo.Pharmacol.22(1988)、303；C.Thiemermann等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997)、679-683D.Weltin等.Int.J.Immunopharmacol.17(1995)、265-271；H.等.Inflammation20(1996)、203-215；W.Ehrlich等.Rheumatol.Int.15(1995)、171-172；C.Szabo等.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)、3867-3872；S.Cuzzocrea等.Eur.J.Pharmacol.342(1998)、67-76；V.Burkhart等.、Nature Medicine(1999)、5314-19)。
式I的化合物
在式I的一种实施方案中
Figure BDA0000402239570000621
或其盐，其中
A1是R1或R2，其中A1是未取代的或被一个或两个OH、CN、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、环烷烃、ORA或NRARA取代；
RA是H或烷基；
R1是环烷烃或环烯烃，其每个是未稠合的或与R1A稠合；
R1A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R2是杂环烷烃或杂环烯烃；其每个是未稠合的或与R2A稠合；
R2A是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
A2是OR4、NHR4、N(R4)2、SR4、S(O)R4、SO2R4或R5；
其中每个R4是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基；其每个被R10取代；
R5是C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基；其每个被R10取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自OR10、NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3的基团取代；
其中每个R10是R10A、R10B或R10C；其每个必须在碳原子处连接；
R10A是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10B是
Figure BDA0000402239570000631
其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R10C是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R10独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHSO2NH2、NHSO2NHR11、NHSO2N(R11)2、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、C1、Br或I；
其中每个R11是R12、R13、R14或R15；
R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R13是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R14是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R15是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R16是R17或R17A；
R17是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R18、C(O)OH、NH2、NHR18或N(R18)2、C(O)R18、C(O)NH2、C(O)NHR18、C(O)N(R18)2、NHC(O)R18、NR18C(O)R18、F、Cl、Br或I；
R17A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
其中每个R18是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中每个R19是R20、R21、R22或R23；
R20是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R21是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R22是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R23是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R24、OR24、SR24、S(O)2R24、C(O)OH、NH2、NHR24N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、NHS(O)2R24、NR24S(O)2R24、OH、F、C1、Br或I；
其中每个R24是R24A或R24B；
R24A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；
R24B是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R25、OR25、SR25、S(O)2R25、C(O)OH、NH2、NHR25N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、OH、F、Cl、Br或I；
其中每个R25是烷基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未取代的或被NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH或OCH3取代；
其中由R20、R21、R22和R24A表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26、链烯基、炔基、苯基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；和
R26是烷基。
式I的实施方案
落在式I化合物范围内的使人感兴趣的化合物的所选子类表示在如下所述的各种实施方案中，其中A1、R1、RA、R1A、R2、R2A、A2、R4、R5、R10、R10A、R10B、R10C、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17A、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R24A、R24B、R25和R26可以如对于式I的化合物所定义以及如本说明书全文中所述的各个实施方案中所定义。
A 1 的实施方案
在式I的一种实施方案中，A1是R1或R2，其中R1是未稠合的环烷烃和R2是未稠合的杂环烷烃，其中A1是未取代的或被一个或两个OH、CN、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、环烷烃、ORA或NRARA取代；其中RA是H或烷基。在式T的另一种实施方案中，A1是R1或R2，其中R1是环己烷和R2是哌啶基，其中A1是未取代的或被一个或两个C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基取代。在式I的另一种实施方案中，A1是R1或R2，其中R1是未取代的环己烷和R2是未取代的哌啶基。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，和R1是未取代的环己烷，如式(Ia)所示：
Figure BDA0000402239570000661
A 2 的实施方案
在式I的一种实施方案中，A2是OR4、NHR4、N(R4)2、SR4、S(O)R4、SO2R4或R5；其中每个R4是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基；其每个被如式I中所述的R10取代；和R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5如式I中所述被取代。在式I的另一种实施方案中，A2是R5，和R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5如式I中所述被取代。在式I的另一种实施方案中，A2是R5，其中R5是C1-烷基，其被R10取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3的基团取代，其中R10如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A2是R5，其中R5是C1-烷基，其如式I中所述被R10取代，并且进一步如式(Ib)中所示是未取代的：
在式I的另一种实施方案中，A2是R5，其中R5是C2-烷基，其被如式I中所述被R10取代，并且进一步如式(Ic)和(Id)所示是未取代的：
Figure BDA0000402239570000672
在式I的另一种实施方案中，A2是R5，其中R5是C3-烷基，其被如式I中所述被R10取代，并且进一步是未取代的。在式I的另一种实施方案中，A2是R5，其中R5是C1-烷基或C2-烷基；其每个如式I中所述被R10取代并且进一步被CF3取代。
R 10 的实施方案
在式I的一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000673
以及R10C是杂环烷基，其是未稠合的，其中R10任选如式I中所述被取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000681
以及R10C是杂环烷基，其是未稠合的，其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br，其中R11如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000682
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I，其中R16如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000691
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；以及R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I、其中R19如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000701
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；
R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代，其中R24如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000711
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；
R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是苯基，其是未稠合的；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是
Figure BDA0000402239570000721
R10B是
Figure BDA0000402239570000722
Figure BDA0000402239570000723
和R10C是其中R10任选如式I中所述取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10任选如式I中所述取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；
R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是苯基，其是未稠合的；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被NHC(O)R11取代，其中R11是R15，其中R16任选如式I中所述取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是R12或R14，其中R14是杂环烷基，其是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I、其中R19如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基(isoindolyl)、唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地被一个或两个(O)取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是R14，其中R14是杂环烷基，其是未取代的或被一个或两个(O)取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是R14，其中R14是吡咯烷基，其被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述，以及其中R14被至少一个(O)取代。在式I的另一种实施方案中，R10是R10A，其中R10A是未稠合的苯基，其中R10被F取代并且进一步被R11取代，其中R11是R14，其中R14是吡咯烷基，其被一个或两个(O)取代。
多取代基的实施方案
以下是式I化合物的附加实施方案。除非另有说明，取代基如式I中所述。
在式I的一种实施方案中，R1是未稠合的环烷烃；R2是未稠合的杂环烷烃，以及A2是R5。
实施方案，其中A1是环己烷，A2是R5
在式I的一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是如式I中所述的R5。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5如式I中所述被取代。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R10是R10A，其中R10A是未稠合的并且被F取代的苯基，以及进一步被NHC(O)R11取代，其中R11是R15。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R10是R10A，其中R10A是未稠合的并且被F取代的苯基，以及进一步被NHC(O)R11取代，其中R11是R15，其中R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自R18的取代基取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；其中每个R18是苯基或杂环烷基；其中由R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；R23是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是未取代的苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自OR25或OH的取代基取代；其中每个R25是未取代的或被NH2取代的烷基；其中每个R20是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26,(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R10被F取代，以及进一步被R14取代，其中每个R10独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHSO2NH2、NHSO2NHR11、NHSO2N(R11)2、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中R14是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡咯基、1，3-唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、四氢嘧啶(2H)-基、氮杂双环(2.2.1)庚基或1，6-二氢哒嗪基(pyridazyl)；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；以及其中由R14表示的所述部分被一个或两个(O)取代基取代。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5被R10取代，以及进一步是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3，其中R10如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5被R10取代，以及进一步是未取代的或被一个CF3取代，其中R10如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，其选自下列各式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)：
式(Ii)的一个实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C；其每个必须在碳原子处连接；R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，杂环烷烃与杂环烷烃稠合；R10B是
Figure BDA0000402239570000772
R10C是杂环烷基，其是未稠合的；其中R10被C(O)R11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2或NHC(O)R11取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl、Br或I；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基，其每个是未稠合的或与苯稠合；R23是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24、OH、F、Cl、Br或I的基团取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其每个是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26，(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是C1-烷基，其中R5被R10取代，其中R10如式I中所述，如式(Ie)中所述，
Figure BDA0000402239570000781
在式I的另一种实施方案中，A1是R1，其中R1是未稠合的、未取代的环己烷，以及A2是R5，R5是不分枝的C2-烷基，其中R5被R10取代，其中R10如式I中所述，如式(If)中所述，
Figure BDA0000402239570000791
式(Ie)的实施方案
在式(Ie)的一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000792
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10如式I中所述被取代。在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000793
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000801
和R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。在式(Ie)的一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是苯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合，其是稠合的杂环烷烃，R10B是
Figure BDA0000402239570000802
以及R10C是未稠合的杂环烷基；其中R10被F取代并且进一步是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11是R12、R13、R14或R15；R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，其中R10A是未稠合的苯基，
Figure BDA0000402239570000811
R10B是
Figure BDA0000402239570000812
或
Figure BDA0000402239570000813
以及R10C是
Figure BDA0000402239570000814
其中R10任选如式I中所述取代。在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是R10A、R10B或R10C，如式(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)或(Ip)中所述
其中R101、R102、R103、R104和R105独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。
在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是R10A或R10B，如式(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)或(Ip)中所述。在式(Ie)的另一种实施方案中，R10是苯基，如式(Ik)所示：
Figure BDA0000402239570000822
其中R101、R102、R103、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。在式(Ik)的另一种实施方案中，R101、R102、R103、R104和R105中的至少一个是F，以及至少一个是R11，其中R11是苯基、吡咯基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、1，3-
Figure BDA0000402239570000823
唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、1,6-二氢哒嗪基、四氢嘧啶(2H)-基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基，其每个是未稠合的或与苯稠合；R23是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R19、OH、F、Cl、Br或I取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其每个是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26,(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式(Ik)的另一种实施方案中，R101、R104和R105是H，以及R102是R11，其中R11选自吡咯烷基、
Figure BDA0000402239570000831
唑基、咪唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基，其中R102被一个或两个(O)取代基取代。在式(Ik)的另一种实施方案中，R101、R104和R105是H，以及R102是R11，其中R11是吡咯烷基。
式(Ik)的进一步的实施方案
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是NHC(O)R11，如式(Iq)中所述：
Figure BDA0000402239570000841
其中R101、R103、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。在式(Iq)的一种实施方案中，R11是R15，其中R16任选如式I中所述取代，以及R101、R103、R104和R105如式(Iq)中所述。在式(Iq)的另一种实施方案中，R103是F，以及R101、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；和R11是R15，其中R16任选如式I中所述取代。在式(Iq)的另一种实施方案中，R101、R103、R104和R105之一是F，R11是R15，其中R16任选如式I中所述取代。在式(Iq)的另一种实施方案中，R101、R104和R105是F。在式(Iq)的另一种实施方案中，R103是F。在式(Iq)的另一种实施方案中，R101、R103、R104和R105之一是F，R11是R15，其中R16是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自R18的取代基取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；其中每个R18是苯基或杂环烷基；其中由R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；R23是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH的基团取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是未取代的苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自OR25或OH的取代基取代；其中每个R25是未取代的或被NH2取代的烷基；其中每个R20是未取代的或被一个或两个独立地选自R26、OR26、(O)、F、Cl、Br或I的取代基取代；以及R26是烷基。在式(Iq)的另一种实施方案中，R103是F，以及R101、R104和R105各自是H，R11是R15，其中R16任选如式I中所述取代。在式(Iq)的另一种实施方案中，R11是R12或R14，其中R14是杂环烷基，其是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。在式(Iq)的另一种实施方案中，R11选自苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、
Figure BDA0000402239570000851
唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是R11，其中R11是如式(Ir)中所述的吡咯烷基：
Figure BDA0000402239570000861
其中R101、R103、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述，以及R201、R202、R203和R204独立地是H、R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。在式(Ir)的一种实施方案中，R103是F，以及R101、R104和R105是H，其中R201、R202、R203和R204独立地是H、R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。在式(Ir)的一种实施方案中，R201、R202、R203和R204中的一个或两个是(O)。在式(Ir)的另一种实施方案中，R201、R202、R203和R204中的两个是(O)。在式(Ir)的另一种实施方案中，R201和R204是(O)以及R202和R203是H，如式(Ir1)中所述，在式(Ir1)的一种实施方案中，R103是F，以及R101、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。
在式(Ik)的一种实施方案中，R103是F，如式(Is)中所述，
Figure BDA0000402239570000872
其中R101、R102、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中R11如式I中所述。在式(Is)的另一种实施方案中，R101、R102、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；其中R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是未稠合的杂芳基；R14是环烷基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、环烷烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式(Is)的另一种实施方案中，R11选自苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、
Figure BDA0000402239570000881
唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。在式(Is)的另一种实施方案中，R102是R11，其中R11选自吡咯烷基、
Figure BDA0000402239570000891
唑基、咪唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基，其中R102被一个或两个(O)取代基取代。在式(Is)的另一种实施方案中，R102是R11，其中R11选自被一个或两个(O)取代基取代的吡咯烷基。在式(Is)的另一种实施方案中，R101、R104和R105是H，以及R102选自R11、OR11、NHC(O)R11或C(O)NHR11；其中R11如式I中所述。在式(Is)的另一种实施方案中，其中R101、R104和R105是H，以及R102选自R11、OR11、NHC(O)R11或C(O)NHR11；其中R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述。在式(Is)的另一种实施方案中，其中R101、R104和R105是H，以及R102选自R11、OR11、NHC(O)R11或C(O)NHR11；其中R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-lH-异吲哚基、唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述。在式(Is)的另一种实施方案中，其中R101、R104和R105是H，以及R102选自R11、OR11、NHC(O)R11或C(O)NHR11；其中R11是R15；以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是未稠合的苯基；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。
在一种实施方案中，式(Is)的化合物选自：
2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
4-(3-氨基-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(氨基甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((二甲氨基)甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((异丙氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-((环己基氨基)甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((甲基((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((甲基(((2R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-嘧啶-2-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-吡啶-3-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-吡啶-4-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N，N-二乙基-2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-2-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
2-氨基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
3-环己基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺；
N-(2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺；
4-((6-氟-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-((6-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N，N-二乙基-2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺；
2′-氟-N，N-二甲基-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯4-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯-2，5-二酮；
3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氮杂双环(3.1.0)己烷-2，4-二酮；
2-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮；
4-(4-氟-3-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000402239570000921
唑烷-3-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2，6-二酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(1，1-二氧桥异噻唑烷-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(3-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2,2-二甲基四氢-4,7-亚甲基(1，3)间二氧杂环戊烯并(4，5-c)吡啶-6(3aH)-酮；
4-(3-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氧代己酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺；
4-(4-氟-3-((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；或
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮。
在另一种实施方案中，式(Is)的化合物选自：
4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氮杂双环(3.1.0)己烷-2，4-二酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000402239570000941
唑烷-3-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2，6-二酮；
4-(3-(1，1-二氧桥异噻唑烷-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；
4-(4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮；或
4-(4-氟-3-((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮。
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是C(O)R11，如式(It)中所述：
Figure BDA0000402239570000951
其中R11如式I中所述。在式(It)的一种实施方案中，R101、R103、R104和R105是H。在式(It)的另一种实施方案中，R103是F以及R101、R104和R105是H。在式(It)的另一种实施方案中，R11是R15，以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是苯基，其是未稠合的；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式(It)的另一种实施方案中，R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、
Figure BDA0000402239570000962
唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述。
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是C(O)NHR11，如式(Iu)中所述：
Figure BDA0000402239570000961
其中R11如式I中所述。在式(Iu)的一种实施方案中，R101、R103、R104和R105是H。在式(Iu)的另一种实施方案中，R103是F以及R101、R104和R105是H。在式(Iu)的另一种实施方案中，R11是R15，以及R15是烷基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NHR16、NHC(O)R16、NHC(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基，其是未取代的或被R18取代；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯或杂环烷烃稠合；R18是苯基或杂环烷基，其是未稠合的；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是苯基，其是未稠合的；R21是未稠合的杂芳基；R22是环烷基或杂环烷基；其每个是未稠合的或与苯稠合；以及R23是烷基，其是未取代的或被R24、OR24、NHR24N(R24)2、NHS(O)2R24或OH取代；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、环烷基、杂环烷基或杂环烯基，其是未稠合的或与杂环烷烃稠合；R24B是烷基，其是未取代的或被OR25、OH、F、Cl、Br或I取代；R25是烷基，其是未取代的或被NH2取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的所述部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26(O)、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在式(Iu)的另一种实施方案中，R11是苯基、吡咯烷基、氮杂双环(3.1.0)己烷基、六氢-1H-异吲哚基、
Figure BDA0000402239570000971
唑烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、噻嗪基、氮杂环丁烷基、四氢嘧啶基或氮杂双环(2.2.1)庚-2-基；其每个独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NHS(O)2R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)H、OH、(O)、CN、CF3、F、Cl、Br或I，其中R19如式I中所述。
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是苯基，其是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。
在式(Ik)的一种实施方案中，R102是杂环烷基，其是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；其中R19如式I中所述。
实施方案，其中A1是哌啶，A2是R5
在式(I)的一种实施方案中，A1是R2，其中R2是未稠合的、未取代的哌啶，以及A2是R5，其如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A1是R2，其中R2是未稠合的、未取代的哌啶，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5被R10取代，并且进一步是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自NHR10、N(R10)2、SR10、S(O)R10、SO2R10或CF3的基团取代；其中R10如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A1是R2，其中R2是未稠合的、未取代的哌啶，以及A2是R5，R5是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，其中R5被R10取代，以及进一步是未取代的或被一个CF3取代，其中R10如式I中所述。在式I的另一种实施方案中，A1是R2，其中R2是未稠合的、未取代的哌啶，A2是C1-烷基，以及R10是苯基，如式(Iv)所示：
Figure BDA0000402239570000991
其中R101、R102、R103、R104和R105独立地选自H、R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NHSO2N(R11)2、NO2、OH、(O)、C(O)OH、F、Cl或Br；其中每个R11是R12、R13、R14或R15；R12是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R13是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R14是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R15是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)2R16、C(O)OH、NH2、NHR16N(R16)2、C(O)R16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R16是R17或R17A；R17是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R18、C(O)OH、NH2、NHR18或N(R18)2、C(O)R18、C(O)NH2、C(O)NHR18、C(O)N(R18)2、NHC(O)R18、NR18C(O)R18、F、Cl、Br或I；R17A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其中每个R18是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其中由R12、R13、R14、R17A和R18表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R19、OR19、SR19、S(O)R19、SO2R19、C(O)R19、CO(O)R19、OC(O)R19、OC(O)OR19、NH2、NHR19、N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHS(O)2R19、NR19S(O)2R19、NHC(O)OR19、NR19C(O)OR19、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR19C(O)N(R19)2、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR19、C(O)NHSO2R19、C(O)NR19SO2R19、SO2NH2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR19、C(N)N(R19)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；其中每个R19是R20、R21、R22或R23；R20是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R21是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R22是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R23是烷基、链烯基或炔基；其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R24、OR24、SR24、S(O)2R24、C(O)OH、NH2、NHR24N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、NHS(O)2R24、NR24S(O)2R24、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R24是R24A或R24B；R24A是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃稠合；R24B是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R25、OR25、SR25、S(O)2R25、C(O)OH、NH2、NHR25N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、OH、F、Cl、Br或I；其中每个R25是烷基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其每个是未取代的或被NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH或OCH3取代；其中由R20、R21、R22和R24A表示的每一部分独立地是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R26、OR26、链烯基、炔基、苯基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；以及R26是烷基。在另一种实施方案中，所述式(Iv)化合物选自：
8-(4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
8-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
8-(3-氯-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
8-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酸甲酯；
8-(3-氨基-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酸；
N-乙基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
N-环丁基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
8-(4-氟-3-((4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺；
1-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-5-氧代己酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
N-环丙基-2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
8-(3-((4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-5(1H)-酮；或
2-氟-5-((5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并(2，3-d)哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺。
方案
在此所使用的起始原料是市场上可买到的或可以通过本领域普通技术人员公知的常规方法制备。本发明的化合物可以使用一般合成方案和下面详述的实验步骤中所示的方法制备。所述一般合成方案的提供仅仅是用于说明性的而不是用于进行限制的。
方案1
Figure BDA0000402239570001031
如方案1所示，所述双环酸酐(1)可以使用还原剂例如但不局限于硼氢化钠被还原成醇(2)。该反应典型地在溶剂例如但不局限于四氢呋喃中在低于室温至回流的温度下进行。通过(2)与三烷基膦例如但不局限于三正丁基膦在氢溴酸存在下反应，(2)可以转化为
Figure BDA0000402239570001032
盐(3)。该反应典型地在溶剂例如但不局限于乙酸中在回流下进行。(3)与式(4)的硝基苯甲醛在碱例如但不局限于三乙胺存在下反应，其中R11A是如在此所述的R10上的取代基，得到式(5)的内酯。该反应典型地在溶剂例如但不局限于二氯甲烷中在室温下进行。式(5)化合物的硝基与还原剂例如但不局限于铁粉和NH4Cl的还原反应将得到相应的式(6)的苯胺。该反应典型地在溶剂例如但不局限于乙醇中在回流下进行。式(6)的苯胺与肼反应将得到式(7)的四氢酞嗪酮(tetrahydrophthalazinone)。该反应典型地在溶剂例如但不局限于乙醇中在高温下进行。式(7)的化合物或与式(8)的酸酐或与式(11)的酸在本领域熟练技术人员已知的并且文献中广泛可得的标准肽偶合条件下反应，将分别得到式(9)和(12)的化合物。使用标准肽偶合条件，包括使用1，1′-羰基二咪唑(CDI)作为偶合剂，式(9)的酸可以进一步修饰为式(10)的酰亚胺。
方案2
Figure BDA0000402239570001041
或者，如方案2所示，
Figure BDA0000402239570001042
盐(3)可以与式(13)的氰基苯甲醛反应，得到式(14)的内酯。该反应典型地在碱性条件下在溶剂例如但不局限于二氯甲烷中在室温下进行。式(14)的腈水解，得到相应的酸，接着加入肼，将得到式(15)的四氢酞嗪酮。该水解步骤典型地用含水碱例如但不局限于氢氧化钠在高温下进行。该第二步同样在含水条件下在高温下进行。式(15)的酸与式(16)的胺在本领域熟练技术人员已知的并且在文献中广泛可得的标准肽偶合条件下偶合，其中每个R11如本文式I中所述或是H或是杂环胺R14，将得到式(17)的酰胺。或者，使用如之前所述的肼，接着在标准阮内镍还原条件下还原成式(18)的伯胺，式(14)的化合物可以被转化为四氢酞嗪酮。式(18)的化合物在标准还原性胺化条件下用醛R16CHO或酮R16C(O)R16处理，然后任选用第二个醛R16CHO或酮R16C(O)R16处理，将得到式(19)的仲胺或叔胺(其中每个R16可以是H或如式(I)中所定义)。
方案3
Figure BDA0000402239570001051
以类似于方案1所述步骤的方式，盐(3)可以与式(20)的苯甲醛反应，其中R11B是烷基，例如但不局限于乙基以及R11A如之前方案1中所定义。式(21)的化合物与肼如方案1中所述反应，接着使用含水酸例如但不局限于硫酸水解，将得到式(22)的化合物。该反应典型地在高温下在溶剂例如但不限于乙醇中进行。式(22)的化合物与式(23)的胺在本领域熟练技术人员已知的和文献中广泛可得的还原性胺化条件下反应，将得到式(19)的四氢酞嗪酮。
方案4
Figure BDA0000402239570001052
如方案4所示，使用方案1中所述的条件，
Figure BDA0000402239570001054
盐(3)可以与式(24)的溴苯甲醛反应，得到式(25)的化合物。式(25)的化合物与肼如方案1中所述反应，得到式(26)的四氢酞嗪酮，其可以与式(27)的锡烷或式(28)的硼酸酯偶合，得到式(29)的化合物，其中R11是取代的或未取代的苯基或杂芳基。偶合条件包括本领域熟练技术人员已知的以及文献中广泛可得的那些，例如对于Suzuki和Stille型偶合的偶合条件。
方案5
Figure BDA0000402239570001061
如方案5所示，式(30)的苄基溴，其中R11如在此所述，可以转化为格氏试剂，然后将该格氏试剂加入到二酯(31)中，得到式(32)的酮-酯。该格氏试剂的加入典型地在冷温度下进行，接着将所述反应温热至室温。该反应典型地在溶剂例如但不局限于四氢呋喃、醚等或其混合物中进行。该格氏试剂可以商业上购买或使用文献中可得的标准条件由Mg制备。在室温下在方案1中所述的条件下将肼加入到式(32)的化合物中，得到式(33)的酞嗪酮(phthalazinone)。在钯催化的羧化(carboxylation)条件下，所述溴化物可以被转化为式(34)的酯。除一氧化碳和甲醇外，该转化反应典型地需要使用钯催化剂和碱，例如但不局限于三乙胺。典型的钯催化剂包括[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷等。该反应典型地在高温下进行并且可能需要使用溶剂例如但不局限于N,N-二甲基甲酰胺。使用氨，接着用溴和氢氧化钾水溶液进行霍夫曼重排，式(34)的酯可以被转化为式(35)的伯酰胺，得到式(36)的苯胺。该第一步典型地需要高温，该第二步典型地需要降低温度以便加入，接着再加热。该吡啶环可以在催化条件下被还原，例如但不局限于使用氢气和铂/碳，得到式(37)的化合物。使用式R11C(O)Cl的酰基氯或式R11C(O)OH的酸在本领域熟练技术人员已知的以及文献在广泛可得的标准肽偶合条件下进行酰胺形成，将得到式(38)的化合物。或者，使用如上所述的条件，接着水解，式(34)的酯可以被还原成式(39)的化合物，得到式(40)的酸。典型的水解条件包括但不局限于使用含水碱例如氢氧化锂在高温下进行。使用式NH2R11或NH(R11)2的伯或仲胺使用本领域熟练技术人员已知的以及文献中广泛可得的标准肽偶合条件形成酰胺，将得到式(41)的酰胺。
提供下面的实施例，以提供被认为是最有用的并且容易理解的本发明的方法和概念方面的描述。所述示范性化合物使用ACD/ChemSketch5.06版进行命名(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario)、所不同的是实施例160、320和487使用
Figure BDA0000402239570001071
Ver.9.0.5(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名。中间体使用IUPAC标准命名。
具体实施方案
实施例1
2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
实施例1A
3-羟基-4,5，6，7-四氢-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，向1-环己烯-1,2-二甲酸酐(25.2g)在四氢呋喃(125mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.51g)。将所述混合物温热至环境温度达30分钟，在回流下加热5小时，冷却，用1N盐酸处理并浓缩。将浓缩液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，有机层用盐水和水洗涤，接着浓缩。所述浓缩物用在己烷中的50％乙酸乙酯进行快速色谱法提纯。
实施例1B
三丁基(3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-2-苯并呋喃-1-基)溴化
实施例1A(3g)在乙酸(10mL)中的溶液在环境温度下用三正丁基膦(4.81mL)和在乙酸(3.34mL)中的33％氢溴酸处理，在回流下加热21小时，冷却并浓缩。浓缩液用硅胶快速色谱法提纯，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱。
实施例1C
2-氟-5-((3-氧代-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基(ylidene))甲基)苄腈
向实施例1B(3.05g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入2-氟-5-甲酰基苄腈(1.08g)和三乙胺(1.02mL)。将混合物在环境温度下搅拌16小时并浓缩。浓缩液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，接着浓缩。所述浓缩物用硅胶快速色谱法提纯，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱。
实施例1D
2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
向实施例1C(1.46g)在水(15mL)中的悬浮液中加入50％氢氧化钠。将混合物在90℃下加热1小时。冷却至70℃后，加入一水合肼(0.54mL)，接着将所述溶液在70℃搅拌17小时。将所述溶液冷却至环境温度并用6N盐酸调节至pH4。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.69(m，4H)，2.31-2.42(m，4H)，3.93(s，2H)，7.24(dd，J=10.8，8.5Hz，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.68(dd，J=6.9，2.2Hz，1H)，12.61(s，1H)，13.22(brs，1H).
实施例2
4-(3-氨基-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例2A
3-(4-氟-3-硝基亚苄基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
本实施例如实施例1C中所述制备，用4-氟-3-硝基苯甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
实施例2B
3-(3-氨基-4-氟亚苄基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
实施例2A(2.25g)和氯化铵(0.83g)在乙醇(35mL)和水(25mL)中的溶液在70℃用铁粉(4.35g)处理，搅拌3小时，接着通过硅藻土(World Minerals，Santa Barbara，CA)用热乙醇过滤。将滤液浓缩，所述浓缩液用水搅拌30分钟，接着过滤。所述固体用水洗涤并干燥。
实施例2C
4-(3-氨基-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例2B(1.42g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入一水合肼(0.27mL)。将所述混合物在回流下搅拌1小时，冷却至0℃，接着过滤。所述固体用水洗涤并干燥。
1H NMR(CD3OD)δ1.63-1.75(m，4H)，2.36-2.45(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，3.84(s，2H)，6.42-6.49(m，1H)，6.64(dd，J=8.6，2.2Hz，1H)，6.86(dd，J=11.2，8.1Hz，1H).
实施例3
4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸
向实施例2(872mg)在乙腈中的溶液中加入琥珀酸酐(370mg)。所述混合物在回流下加热17小时，冷却并浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001092
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.66(m，4H)，2.30-2.43(m，4H)，2.55-2.67(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.85(s，2H)，6.85-6.99(m，1H)，7.15(dd，J=10.8，8.5Hz，1H)，7.74(d，J=6.4Hz，1H)，9.70(brs，1H)，12.09(brs，1H)，12.61(s，1H).
实施例4
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮
向在二氯甲烷(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的实施例3(905mg)中加入1，1′-羰基二咪唑(785mg)。将混合物在环境温度下搅拌3小时并浓缩。所述浓缩液用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001101
ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa C1ara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.57-1.69(m，4H)，2.32-2.42(m，4H)，2.78-2.89(m，4H)，3.93(s，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.34(d，J=1.2Hz，1H)，12.62(s，1H).
实施例5
4-(3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例5A
4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向在1：1N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(6mL)中的实施例1(294mg)中加入1，1′-羰基二咪唑(166mg)。所述混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着加入1-高哌嗪甲酸叔丁酯(189μL)。将所述混合物搅拌18小时，然后浓缩。浓缩液用硅胶快速色谱法提纯，用在乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱。
实施例5B
4-(3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下，向实施例5A(330mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8mL)。将所述溶液温热至环境温度，接着加入乙腈。浓缩所述混合物。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001102
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理，接着过滤，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.70-1.76(m，4H)，2.02-2.11(m，2H)，2.52(d，J=27.5Hz,4H)，3.32-3.36(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.51(t，J=6.1Hz，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.06(s，2H)，7.19(t，J=9.0Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.36-7.41(m，1H).
实施例6
4-(3-(氨基甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例6A
此实施例如实施例2C中所述，通过用实施例1C代替实施例2B制备。
实施例6B
4-(3-(氨基甲基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例6A(1.5g)在甲醇中的20％氨水(150mL)中的溶液中加入阮内镍(15g)。所述混合物在氢气(60psi)下在环境温度下摇动2小时，过滤，接着浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001111
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.55-1.65(m，4H)，2.33-2.41(m，4H)，3.90(s，2H)，4.04(s，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.31(d，J=7.0Hz，1H)，8.20-8.27(brs，2H).
实施例7
4-(3-((二甲氨基)甲基)-4-氟苄基)-5，6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例6(75mg)在甲醇(8mL)中的溶液中加入37wt％甲醛水溶液(39μL)和三乙胺(36μL)。将所述溶液在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(49mg)和氯化锌(35mg)，将该混合物搅拌60小时并浓缩。将所述浓缩物溶于三氟乙酸/甲醇中并用HPLC提纯(ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.68-1.80(m，4H)，2.50-2.60(m，4H)，2.88(s，6H)，4.10(s，2H)，4.39(s，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.46(dd，J=6.9，2.0Hz，1H).
实施例8
4-(4-氟-3-((异丙氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例7中所述，用丙酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.39(d，J=6.7Hz，6H)，1.68-1.77(m，4H)，2.43-2.59(m，4H)，3.41-3.50(m，1H)，4.05(s，2H)，4.24(s，2H)，7.18-7.24(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.38-7.42(m，1H).
实施例9
4-(3-((环己基氨基)甲基)-4-氟苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例7中所述，用环己酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.32-1.46(m，4H)，1.68-1.81(m，6H)，1.84-1.94(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.43-2.61(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，4.07(s，2H)，4.26(s，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.43(m，1H).
实施例10
4-(4-氟-3-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例7中所述，用四氢-4H-吡喃-4-酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.66-1.76(m，6H)，2.04-2.14(m，2H)，2.40-2.57(m，4H)，3.40-3.51(m，3H)，4.03(s，2H)，4.05(d，J=4.6Hz，2H)，4.29(s，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.40(d，J=1.8Hz，1H).
实施例11
4-(4-氟-3-((甲基((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例6(75mg)在甲醇(8mL)中的溶液中加入3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg)和三乙胺(36μL)。将所述混合物在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(49mg)和氯化锌(35mg)。将所述混合物搅拌60小时，加入三氟醋酸，接着将该混合物搅拌1小时并浓缩。将所述浓缩物溶于水/乙腈中并用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001131
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。残余物如上所述用37wt％甲醛水溶液(39μL)处理，接着用在乙醚中的1M盐酸处理，获得HCl盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.69-1.74(m，6H)，1.80-1.88(m，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.44-2.58(m，6H)，3.10(dd，J=11.4，7.5Hz,2H)，3.22-3.26(m，1H)，3.34-3.38(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，4.03(s，2H)，4.31(s，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.49(dd，J=6.9，2.0Hz，1H).
实施例12
4-(4-氟-3-((甲基(((2R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例11中所述，用N-(叔丁氧羰基)-D-脯氨醛(prolinal)代替3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.74-1.83(m，4H)，1.95-2.07(m，1H)，2.10-2.28(m，2H)，2.52-2.70(m，5H)，2.91(s，3H)，3.04(s，3H)，3.21-3.29(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.05-4.13(m，1H)，4.20(s，2H)，4.50-4.62(m，2H)，7.27(t，J=9.1Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.64(d，J=5.2Hz，1H).
实施例13
4-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例13A
3-(3-(二乙氧基甲基)亚苄基)-4，5,6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
本实施例如实施例1C中所述，用3-(二乙氧基甲基)苯甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈制备。
实施例13B
4-(3-(二乙氧基甲基)苄基)-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例2C中所述，通过用实施例13A代替实施例2B制备。
实施例13C
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲醛
向实施例13B(681mg)在乙醇/水的1：1混合物(20mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.4mL)。将所述混合物回流16小时。将所述混合物冷却并浓缩，接着将所述浓缩物用饱和碳酸氢钠研制。滤出固体，用水洗涤并干燥。
实施例13D
4-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
将实施例13C(80mg)和环丙胺(51mg)在甲醇(8mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(57mg)，接着将所述溶液搅拌18小时并浓缩。将所述浓缩物溶于甲醇/三氟乙酸中并用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001141
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理，接着浓缩，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.82-0.92(m，4H)，1.65-1.77(m，4H)，2.41-2.60(m，4H)，2.69-2.79(m，1H)，4.11(s，2H)，4.28(s，2H)，7.31(d，J=6.7Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，1H).
实施例14
4-(3-((异丙氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用异丙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(d，J=6.7Hz，6H)，1.68-1.79(m，4H)，2.41-2.65(m，4H)，3.38-348(m，1H)，4.12(s，2H)，4.17(s，2H)，7.31(d，J=7.1Hz，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.41-7.46(m，1H).
实施例15
4-(3-(吗啉-4-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用吗啉代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.67-1.78(m，4H)，2.39-2.57(m，4H)，3.13-3.24(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.71-3.80(m，2H)，4.03(dd，J=13.3，3.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，4.34(s，2H)，7.37(d，J=6.7Hz，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.44-7.48(m，1H).
实施例16
4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用吡咯烷代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.67-1.79(m，4H)，1.95-2.07(m，2H)，2.11-2.24(m，2H)，2.44-2.65(m，4H)，3.09-3.26(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，4.15(s，2H)，4.35(s，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.39-7.47(m，3H).
实施例17
4-(3-((环己基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用环己胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.20-1.27(m，1H)，1.31-1.45(m，4H)，1.66-1.78(m，5H)，1.85-1.93(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，2.45-2.60(m，4H)，3.08(dd，J=14.6，7.6Hz，1H)，4.11(s，2H)，4.19(s，2H)，7.32(d，J=7.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.41-7.45(m，1H).
实施例18
4-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用在甲醇中的2M甲胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.69-1.78(m，4H)，2.45-2.59(m，4H)，2.70(s，3H)，4.13(s，2H)，4.16(s，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.43(t，J=7.4Hz，1H).
实施例19
4-(3-((乙基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用在甲醇中的2M乙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.33(t，J=7.2Hz，3H)，1.66-1.80(m，4H)，2.42-2.62(m，4H)，3.10(q，J=7.4Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.16(s，2H)，7.31(d，J=7.1Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.41-7.45(m，1H).
实施例20
4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用4-甲基哌啶代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99(d，J=6.4Hz，3H)，1.39-1.54(m，2H)，1.67-1.76(m，5H)，1.83-1.95(m，2H)，2.44-2.63(m，4H)，2.92-3.04(m，2H)，3.35-3.46(m，2H)，4.15(s，2H)，4.26(s，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.44-7.47(m，1H).
实施例21
4-(3-(((2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用3-(三氟甲基)苯乙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.72(m，4H)，2.40-2.57(m，4H)，3.06-3.14(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，4.07(s，2H)，4.22(s，2H)，7.33(d，J=7.3Hz，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.44(t，J=7.5Hz，1H)，7.55(d，J=0.9Hz，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.59(d，J=5.2Hz，1H)，7.60-7.62(m，1H).
实施例22
4-(3-((环己基(甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用N-甲基环己胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.23-1.40(m，3H)，1.53-1.65(m，2H)，1.67-1.79(m，5H)，1.90-2.00(m，2H)，2.02-2.18(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.71(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，4.07(s，2H)，4.17(d，J=12.9Hz，1H)，4.45(d，J=13.2Hz，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43-7.49(m，1H).
实施例23
4-(3-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13中所述，用2-乙基吡咯烷代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.94(t，J=7.5Hz，3H)，1.52-1.63(m，1H)，1.69-1.77(m，4H)，1.78-1.87(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.45-2.64(m，4H)，3.19-3.28(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，4.15(s，2H)，4.21(d，J=12.9Hz，1H)，4.50(d，J=13.2Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.44-7.48(m，1H).
实施例24
4-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例24A
3-(4-(二乙氧基甲基)亚苄基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
本实施例如实施例1C中所述制备，用4-(二乙氧基甲基)苯甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
实施例24B
4-(4-(二乙氧基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例2C中所述，通过用实施例24A代替实施例2B制备。
实施例24C
4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲醛
此实施例如实施例13C中所述，通过用实施例24B代替实施例13B制备。
实施例24D
4-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.82-0.88(m，2H)，0.89-0.94(m，2H)，1.62-1.77(m，4H)，2.35-2.44(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.70-2.82(m，1H)，4.02(s，2H)，4.27(s，2H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H).
实施例25
4-(4-((异丙氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用2-丙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(d，J=6.4Hz，6H)，1.65-1.72(m，4H)，2.37-2.45(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，3.39-3.50(m，1H)，4.01(s，2H)，4.17(s，2H)，7.31(d，J=8.3Hz，2H)，7.44(d，J=8.0Hz，2H).
实施例26
4-(4-(吗啉-4-基甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用吗啉代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.76(m，4H)，2.43-2.48(m，2H)，2.49-2.58(m，2H)，3.13-3.24(m，2H)，3.33-3.37(m，2H)，3.36-3.41(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.99-4.03(m，1H)，4.06(s，2H)，4.34(s，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H).
实施例27
4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用吡咯烷代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.63-1.76(m，4H)，1.94-2.06(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.38-3.58(m，2H)，4.02(s，2H)，4.34(s，2H)，7.33(d，J=7.7Hz，2H)，7.46(d，J=8.0Hz，2H).
实施例28
4-(4-((环己基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用环己胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.21-1.29(m，1H)，1.33-1.43(m，4H)，1.64-1.75(m，5H)，1.86-1.93(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.49(t，J=4.9Hz，2H)，3.05-3.16(m，1H)，4.01(s，2H)，4.18(s，2H)，7.30(d，J=8.0Hz，2H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H).
实施例29
4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用4-苯基哌啶代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.76(m，4H)，1.93-2.03(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，2.81-2.94(m，1H)，3.10-3.23(m，2H)，3.54-3.64(m，2H)，4.04(s，2H)，4.33(s，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.24(d，J=7.1Hz，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.36(d，J=8.0Hz，2H)，7.51(d，J=7.7Hz，2H).
实施例30
4-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用在甲醇中的2M甲胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.73(m，4H)，2.38-2.44(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.71(s，3H)，4.02(s，2H)，4.15(s，2H)，7.31(d，J=8.3Hz，2H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H).
实施例31
4-(4-((乙基氨基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用在甲醇中的2M乙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.32(t，J=7.4Hz，3H)，1.64-1.72(m，4H)，2.37-2.44(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，3.10(q，J=7.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.15(s，2H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H).
实施例32
4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用4-甲基哌啶代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99(d，J=6.4Hz，3H)，1.33-1.48(m，2H)，1.66-1.75(m，5H)，1.85-1.95(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.48-2.57(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.44(d，J=12.3Hz，2H)，4.04(s，2H)，4.25(s，2H)，7.33(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.0Hz，2H).
实施例33
4-(4-(((2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用3-(三氟甲基)苯乙胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.62-1.72(m，4H)，2.38-2.44(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.27-3.35(m，2H)，4.02(s，2H)，4.22(s，2H)，7.31(d，J=8.3Hz，2H)，7.45(d，J=8.3Hz，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.57-7.62(m，2H).
实施例34
4-(4-((环己基(甲基)氨基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用N-甲基环己胺代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.20-1.31(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.54-1.63(m，2H)，1.65-1.75(m，5H)，1.91-2.01(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，2.39-2.46(m，2H)，2.47-2.53(m，2H)，2.71(s，3H)，3.23-3.29(m，1H)，4.03(s，2H)，4.13(d，J=13.2Hz，1H)，4.47(d，J=13.2Hz，1H)，7.34(d，J=8.3Hz，2H)，7.43-7.46(m，2H).
实施例35
4-(4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用2-甲基吡咯烷代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.39(d，J=6.7Hz，3H)，1.66-1.78(m，5H)，1.93-2.02(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.29-2.38(m，1H)，2.39-2.45(m，2H)，2.47-2.53(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，4.02(s，2H)，4.09-4.17(m，1H)，4.43-4.55(m，1H)，7.33(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.3Hz，2H).
实施例36
4-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用实施例24C代替实施例13C以及用1-甲基高哌嗪代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.68-1.79(m，4H)，2.29-2.42(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，2.53-2.62(m，2H)，2.97(s，3H)，3.35-3.44(m，1H)，3.47-3.65(m，2H)，3.67-3.96(m，5H)，4.11(s，2H)，4.46(s，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，7.59(d，J=8.0Hz，2H).
实施例37
4-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例13D中所述，用1-甲基高哌嗪代替环丙胺，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.68-1.81(m，4H)，2.29-2.41(m，2H)，2.44-2.53(m，2H)，2.55-2.64(m，2H)，2.98(s，3H)，3.33-3.40(m，1H)，3.40-3.56(m，2H)，3.58-3.72(m，1H)，3.73-3.97(m，4H)，4.15(s，2H)，4.46(s，2H)，7.37(d，J=7.7Hz，1H)，7.46(t，J=7.8Hz，1H)，7.51(d，J=6.1Hz，2H).
实施例38
4-(4-氟-3-嘧啶-2-基苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例38A
3-(3-溴-4-氟亚苄基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
本实施例如实施例1C中所述制备，用3-溴-4-氟苯甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
实施例38B
4-(3-溴-4-氟苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例2D中所述，通过用实施例38A代替实施例2B制备。
实施例38C
4-(4-氟-3-嘧啶-2-基苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的实施例38B(75mg)中加入2-三丁基甲锡烷基嘧啶(81mg)、三(二亚苄基(dibenzylidine)丙酮)二钯(0)(20mg)、三-o-甲苯基膦(20mg)和三乙胺(92μL)。将混合物在70℃下搅拌17小时。冷却后，将混合物过滤，接着将所述滤液浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001221
ODS填充材料[Agilent Technologies，SantaClara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理并浓缩，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.69-1.78(m，4H)，2.48-2.60(m，4H)，4.11(s，2H)，7.27(dd，J=10.8，8.5Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.61(t，J=5.1Hz，1H)，7.87(dd，J=7.1，2.4Hz，1H)，9.01(d，J=5.1Hz，2H).
实施例39
4-(4-氟-3-吡啶-3-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向在7：3：21,2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(3mL)中的实施例38B(75mg)、3-吡啶硼酸(54mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(28mg)中加入2M碳酸钠(0.22mL)。所述混合物在
Figure BDA0000402239570001222
微波反应器(Matthews，NC)中在150℃搅拌10分钟。冷却后，将混合物过滤，接着将所述滤液浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa Clara，CA]、0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理并浓缩，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.70-1.80(m，4H)，2.50-2.62(m，4H)，4.17(s，2H)，7.33(dd，J=10.7，8.5Hz，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.60(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，8.22(dd，J=8.2，5.8Hz，1H)，8.87(d，J=8.2Hz，1H)，8.90(d，J=5.5Hz，1H)，9.12(s，1H).
实施例40
4-(4-氟-3-吡啶-4-基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
此实施例如实施例39中所述，用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.68-1.84(m，4H)，2.46-2.64(m，4H)，4.15(s，2H)，7.35(dd，J=11.0，8.5Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.69(dd，J=7.2，2.0Hz，1H)，8.32(d，J=5.8Hz，2H)，8.91(d，J=6.7Hz，2H).
实施例41
N，N-二乙基-2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-2-甲酰胺
此实施例如实施例39中所述，用(2-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基)硼酸代替3-吡啶硼酸，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.83(t，J=72Hz，3H)，0.93(t，J=7.2Hz，3H)，1.72-1.83(m，4H)，2.51-2.66(m，4H)，2.73-3.01(m，2H)，3.02-3.25(m，2H)，4.11(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.47-7.50(m，1H)，7.51-7.54(m，1H).
实施例42
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺
向在二氯甲烷(3mL)中的3-(1-哌啶基)丙酸(28mg)中加入草酰氯(24μL)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。将所述混合物在环境温度下搅拌1小时，接着浓缩。所述浓缩物溶于二氯甲烷(3mL)中并将其加入到实施例2C(50mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中。还加入三乙胺(31μL)。将所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001231
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。将所述产物溶于甲醇/二氯甲烷中并用在乙醚中的1M盐酸处理，接着浓缩，得到盐酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.50-1.59(m，1H)，1.68-1.75(m，4H)，1.76-1.87(m，3H)，1.92-2.01(m，2H)，2.41-2.57(m，4H)，2.94-2.98(m，2H)，2.98-3.03(m，2H)，3.45(t，J=6.9Hz，2H)，3.57(d，J=12.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.11(dd，J=10.4，8.5Hz，1H)，7.81(dd，J=7.3，1.8Hz，1H).
实施例43
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
本实施例如实施例42中所述，用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸代替3-(1-哌啶基)丙酸，制得盐酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.79(m，4H)，2.38-2.58(m，4H)，3.03(s，3H)，3.07(t，J=6.7Hz，2H)，3.60-3.65(m，2H)，3.65-3.68(m，3H)，3.70-3.89(m，4H)，3.97-4.06(m，1H)，4.00(s，2H)，6.99-7.04(m，1H)，7.12(dd，J=10.7，8.5Hz，1H)，7.83(dd，J=7.3，1.8Hz，1H).
实施例44
2-氨基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
将实施例2(50mg)和Boc-1-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(54mg)在四氢呋喃(4mL)中的溶液在环境温度下搅拌16小时，接着浓缩。向在二氯甲烷(2mL)中的此固体中加入三氟乙酸(1mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌1小时，然后浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001241
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.74(m，4H)，2.38-2.55(m，4H)，3.89(s，2H)，3.96(s，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.87(dd，J=7.4，2.1Hz，1H).
实施例45
3-环己基-N-(2-氟-5-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
本实施例如实施例42中所述制备，用环己烷丙酸代替3-(1-哌啶基)丙酸。
1H NMR(CD3OD)δ0.90-1.00(m，2H)1.16-1.33(m，4H)1.53-1.61(m，2H)1.63-1.68(m，1H)1.70-1.74(m，5H)1.74-1.82(m，3H)2.39-2.46(m，4H)2.48-2.51(m，2H)3.94(s，2H)6.96-7.01(m，1H)7.07(dd，J=10.7，8.5Hz，1H)7.69(dd，J=7.2，1.7Hz，1H).
实施例46
N-(2-氟-5-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺
本实施例如实施例42中所述，用1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶甲酸代替3-(1-哌啶基)丙酸，制得三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.66-1.76(m，4H)，1.79-1.87(m，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.12(dd，J=9.3，4.9Hz，1H)，2.38-2.56(m，4H)，2.96-3.04(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.17-3.25(m，2H)，3.33-3.35(m，1H)，3.95(s，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.71(dd，J=7.5，2.0Hz，1H).
实施例47
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例2(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(103mg)和三乙胺(0.12mL)。将所述溶液在环境温度下搅拌16小时，接着浓缩。将所述浓缩物溶于乙醇(2mL)中，接着将其加入到21wt％乙醇钠在乙醇(0.47mL)中的溶液中。所述混合物在环境温度下搅拌16小时，用2M盐酸(1mL)处理，接着浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001251
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。
1H NMR(CD3OD)δ1.66-1.77(m，4H)，2.15-2.27(m，2H)，2.40-2.51(m，4H)，2.51-2.58(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，3.97(s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.22-7.27(m，1H).
实施例48
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
本实施例如实施例42中所述，用1-(叔丁氧羰基)-3-氮杂环丁烷甲酸代替3-(1-哌啶基)丙酸，制得三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.78(m，4H)，2.40-2.49(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.81-3.93(m，1H)，3.96(s，2H)，4.20-4.33(m，4H)，6.99-7.06(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.87(dd，J=7.3，2.2Hz，1H).
实施例49
N-(2-(异丙氨基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
实施例49A
3-((3-氧代-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯
本实施例如实施例1C中所述制备，用3-甲酰基苯甲酸甲酯代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
实施例49B
3-((3-氧代-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酸
在1：1四氢呋喃/水(60mL)中的实施例49A(6.09g)在环境温度下用氢氧化锂一水合物(1.8g)处理并搅拌16小时。所述混合物用2N盐酸酸化，并在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。所述有机层用水洗涤并浓缩，接着将浓缩物用硅胶快速色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱。
实施例49C
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
此实施例如实施例2C中所述，通过用实施例49B代替实施例2B制备。
实施例49D
N-(2-(异丙氨基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向实施例49C(75mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入N-异丙基乙二胺(27mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(50mg)、1-羟基苯并三唑水合物(35mg)和三乙胺(0.11mL)。将所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着在盐水和水之间进行分配。将有机物用盐水洗涤，接着浓缩。所述浓缩物用HPLC提纯(ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0-100％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.34(d，J=6.7Hz，6H)，1.65-1.74(m，4H)，2.37-2.44(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，3.23(t，J=5.9Hz,2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.67(t，J=5.9Hz,2H)，4.05(s，2H)，7.41-7.44(m，2H)，7.71-7.74(m，2H).
实施例50
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺
本实施例如实施例41中所述，用吗啉-4-基-乙酸代替3-(1-哌啶基)丙酸，制得三氟乙酸盐形式的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.73(m，4H)，2.38-2.46(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，3.34-3.52(m，4H)，3.90-4.03(m，6H)，4.19(s，2H)，7.03-7.09(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.85(dd，J=7.3，2.1Hz，1H).
实施例51
N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
实施例51A
3-((4-氧代-3,4，5，6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
标题化合物根据实施例1的步骤制备，用3-甲酰基苄腈代替实施例1C中的2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+.
实施例51B
N-(2-吗啉-4-基乙基)-3-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在氮气中，向实施例51A(75mg，0.26mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-(2-氨基乙基)吗啉(68mg，0.52mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并(pyrrolidino)
Figure BDA0000402239570001271
六氟磷酸盐(271mg，0.52mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(0.18mmol，1.04mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。所述残余物通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001272
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.64-1.75(m，4H)，2.37-2.45(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.40(t，J=5.80Hz,2H)，3.63-3.71(m，2H)，3.74-3.81(m，4H)，4.02-4.13(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.71-7.75(m，2H).
实施例52
3-((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
标题化合物根据实施例51的步骤，用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.65-1.74(m，4H)，1.97-2.08(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.39-2.45(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.42(t，J=5.80Hz，2H)，3.73(t，J=5.95Hz，2H)，3.75-3.82(m，2H)，4.05(s，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.70-7.74(m，2H).
实施例53
4-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)羰基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用2-甲基吡咯烷代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.86(d，J=6.41Hz，1H)，1.33(d，J=6.41Hz，2H)，1.60-1.67(m，2H)，1.70(d，J=2.75Hz，3H)，1.73-1.80(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.39-2.47(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，4.02(s，2H)，4.21-4.28(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.37-7.42(m，1H).
实施例54
N-氮杂环庚烷-1-基-3-((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用1-氨基高哌啶代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.68-1.74(m，4H)，1.73-1.81(m，4H)，1.92-2.01(m，4H)，2.41-2.46(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，3.53-3.60(m，4H)，4.06(s，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.70-7.73(m，2H).
实施例55
4-(3-(哌嗪-1-基羰基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例55A
4-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
所述标题化合物根据实施例51的步骤制备，用1-哌嗪甲酸叔丁酯代替4-(2-氨基乙基)吗啉。
MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+.
实施例55B
4-(3-(哌嗪-1-基羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例55A(480mg，1.76mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将所述溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。所述残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001291
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.68-1.74(m，4H)，2.43-2.48(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，3.19-3.29(m，3H)，3.67-3.97(m，5H)，4.04(s，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.44(t，J=7.48Hz，1H).
实施例56
N-氮杂环丁烷-3-基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例55的步骤，用3-氨基-1-N-Boc氮杂环丁烷代替1-哌嗪甲酸叔丁酯，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.63-1.76(m，4H)，2.37-2.45(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，4.05(s，2H)，4.28-4.37(m，4H)，4.76-4.82(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.69-7.74(m，2H).
实施例57
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-哌啶-3-基苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例55的步骤，用(+/-)-3-氨基-1-N-Boc-哌啶代替1-哌嗪甲酸叔丁酯，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.68-1.72(m，4H)，1.72-1.77(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，2.02-2.15(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.33-3.39(m，1H)，3.52(dd，J=12.21，4.27Hz，1H)，4.04(s，2H)，4.18-4.26(m，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.66-7.71(m，2H).
实施例58
N-(4-(二甲氨基)苯基)-3-((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用N，N-二甲基-1，4-苯二胺代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z403(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.67-1.73(m，4H)，2.42-2.48(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.28(s，6H)，4.08(s，2H)，7.43-7.45(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.55(d，J=8.85Hz，2H)，7.77-7.80(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.89-7.93(m，2H).
实施例59
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z410(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.67-1.73(m，4H)，2.41-2.46(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，2.82(t，J=6.41Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.89-3.09(m，3H)，3.17-3.26(m，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.57(t，J=6.26Hz，2H)，4.04(s，2H)，4.72-4.83(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)，7.66-7.69(m，1H).
实施例60
4-(3-((4-(异
Figure BDA0000402239570001301
唑-5-基羰基)哌嗪-1-基)羰基)苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
异
Figure BDA0000402239570001302
唑-5-甲酸(32mg，0.28mmo1)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和吡啶(2mL)的混合物中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(48mg，0.30mmol)在40℃处理2小时。加入实施例55(50mg，0.14mmol)，接着将所述反应混合物在60℃加热3小时。冷却后，所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001311
ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.65-1.76(m，4H)，2.41-2.47(m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，3.51-3.66(m，3H)，3.66-3.79(m，3H)，3.79-3.94(m，2H)，4.04(s，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.43(t，J=7.48Hz，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.86-7.91(m，1H).
实施例61
4-(3-((4-苯基哌啶-1-基)羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用4-苯基哌啶代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z428(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.54-1.65(m，1H)，1.64-1.71(m，4H)，1.72-1.82(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.71-3.82(m，1H)，4.04(s，2H)，4.72-4.81(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.27-7.30(m，2H)，7.30-7.32(m，1H)，7.34(d，J=7.93Hz，1H)，7.42(t，J=7.63Hz，1H).
实施例62
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例55的步骤，用2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-哌嗪甲酸叔丁酯，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：
Figure BDA0000402239570001312
1.46-1.56(m，2H)，1.60-1.78(m，6H)，1.79-1.93(m，2H)，2.38-2.47(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.14(dd，J=13.27，4.42Hz，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，4.04(s，2H)，4.91-5.05(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.43(t，J=7.48Hz，1H).
实施例63
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例55的步骤，用4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-哌嗪甲酸叔丁酯，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.40-1.52(m，2H)，1.64-1.74(m，4H)，1.91-2.03(m，3H)，2.37-2.47(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，2.93-3.02(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，4.04(s，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.65-7.69(m，2H).
实施例64
3-((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例51的步骤，用2-(哌啶-1-基)乙胺代替4-(2-氨基乙基)吗啉，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50-1.58(m，1H)，1.67-1.73(m，4H)，1.76-1.88(m，3H)，1.97(d，J＝14.34Hz，2H)，2.38-2.47(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，2.93-3.04(m，2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.68(d，J=12.21Hz，2H)，3.74(t，J＝6.10Hz，2H)，4.05(s，2H)，7.42-7.45(m，2H)，7.70-7.74(m，2H).
实施例65
N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3-
((4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向实施例56(25mg，0.07mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入甲醛(37％在水中，16μL，0.21mmol)和三乙胺(10μL，0.07mmol)。所述混合物在室温下搅拌2小时，接着加入氰基硼氢化钠(13mg，0.21mmol)和氯化锌(10mg)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶于乙腈和水的1：1混合物中，并用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001321
ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.63-1.74(m，4H)，2.36-2.45(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，3.01(d，J=17.70Hz，3H)，4.06(d，J=10.68Hz，2H)，4.21-4.28(m，1H)，4.31(dd，J=11.44，8.70Hz，1H)，4.56-4.66(m，2H)，5.51(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.70-7.78(m，2H).
实施例66
4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
实施例66A
3-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用2-溴-吡啶-4-甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z307(M+H)+.
实施例66B
4-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例66A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例66C
4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
将实施例66B(800mg，2.5mmol)、二氯(1，1′-二茂铁基二(二苯基-膦))钯(II)二氯甲烷(125mg，0.15mmol)和三乙胺(1ml)在甲醇(40ml)和N,N-二甲基甲酰胺(16m1)的混合物中的混合物在110℃在高压容器中在30psi一氧化碳中加热16小时。冷却后，将固体物质滤出，接着将所述滤液浓缩。所述残余固体用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例67
N-甲基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
实施例66(100mg，0.33mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在50℃用甲胺(2.0N在甲醇中，2ml)处理24小时，接着浓缩。所述残余物用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z299(M+H)+.
实施例68
4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例68A
3-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用2-甲硫基-4-嘧啶-甲醛(carboxyaldohyde)代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z275(M+H)+.
实施例68B
4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例68A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+.
实施例69
4-((2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例68(280mg，1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入m-氯过苯甲酸(256mg，1.5mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩。通过硅胶快速色谱法分离残余固体(80％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.61-1.89(m，4H)，2.37-2.71(m，4H)，3.32(s，3H)，4.29(s，2H)，7.65(d，J=5.09Hz，1H)，8.88(d，J=5.43Hz，1H).
实施例70
4-((2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物作为实施例69中的副产物分离得到。
MS(ESI)m/z305(M+H)+.
实施例71
4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例71A
3-((3-溴吡啶-4-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用3-溴异烟醛(isonicotinaldehyde)代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+.
实施例71B
4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例71A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例72
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例72A
3-((6-溴吡啶-3-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用6-溴烟醛(nicotinaldehyde)代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+.
实施例72B
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例72A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例73
4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例73A
3-((2-溴吡啶-3-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用2-溴烟醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+.
实施例73B
4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例72A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例74
6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
实施例74A
3-((6-溴吡啶-2-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用6-溴-吡啶-2-甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例74B
4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例74A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例74C
6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-吡啶甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66C的步骤制备，用实施例74B代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例75
N-乙基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用乙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z313(M+H)+.
实施例76
N-异丙基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用异丙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z327(M+H)+.
实施例77
N-环己基-4-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用环己烷胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z367(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.23-1.45(m，6H)，1.60-1.64(m，4H)，1.65-1.86(m，5H)，2.30-2.40(m，4H)，4.03(s，2H)，7.41(dd，J=4.92，1.86Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.41(d，J=8.82Hz，1H)，8.53(d，J=5.09Hz，1H)，12.64(s，1H).
实施例78
N-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例65的步骤制备，用实施例62代替实施例56。
MS(DCI/NH3)m/z409(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.47-1.57(m，1H)，1.58-1.67(m，1H)，1.67-1.77(m，6H)，1.77-1.87(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.43-2.51(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.99(s，3H)，3.08(s，3H)，3.26(dd，J=13.73，3.36Hz，2H)，3.51-3.61(m，1H)，3.95(dd，J=13.27，11.44Hz，1H)，4.13(s，2H)，5.11-5.24(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.41-7.47(m，2H).
实施例79
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例65的步骤制备，用实施例63代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.49-1.61(m，2H)，1.69-1.78(m，4H)，1.90-1.98(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.43-2.53(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)，2.85(s，3H)，2.95-3.04(m，2H)，3.32-3.38(m，2H)，3.53(dd，J=10.53，1.98Hz，2H)，4.15(s，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.43(t，J=7.63Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.70-7.73(m，1H).
实施例80
N-甲基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例74代替实施例66。
MS(ESI)m/z299(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.61-1.81(m，4H)，2.38-2.61(m，4H)，2.95(s，3H)，4.22(s，2H)，7.41(dd，J=7.46，1.36Hz，1H)，7.88(t，J=7.63Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H).
实施例81
N-乙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例74代替实施例66以及用乙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z313(M+H)+.
实施例82
N-异丙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例74代替实施例66以及用异丙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z327(M+H)+.
实施例83
N-环丙基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-1-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例74代替实施例66以及用环丙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
实施例84
N-环己基-6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例74代替实施例66以及用环己胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z367(M+H)+.
实施例85
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66C的步骤制备，用实施例73B代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例86
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66C的步骤制备，用实施例72B代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例87
4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例87A
3-((5-溴噻吩-2-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用5-溴噻吩-2-甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z312(M+H)+.
实施例87B
4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例87A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+.
实施例88
4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例88A
3-((3-溴噻吩-2-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用3-溴噻吩-2-甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z312(M+H)+.
实施例88B
4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例88A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+.
实施例89
4-(3-氨基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2的步骤制备，用3-硝基苯甲醛代替实施例2A中的4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.62-1.75(m，4H)，2.37-2.44(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，3.86(s，2H)，6.46-6.54(m，2H)，6.57(dd，J=7.93，1.98Hz，1H)，7.01(t，J=7.73Hz，1H).
实施例90
4-(3-溴苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用3-溴苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.64-1.77(m，4H)，2.37-2.46(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.96(s，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.35-7.40(m，2H).
实施例91
4-(噻吩-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例87(100mg，0.31mmol)和乙酰胺(1g)的混合物在180℃搅拌过夜。冷却后，将所述混合物溶于甲醇中，接着通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001411
C-8填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z247(M+H)+.
实施例92
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66C的步骤制备，用实施例87代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z305(M+H)+.
实施例93
N-甲基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例86代替实施例66。
MS(ESI)m/z299(M+H)+，1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.51-1.73(m，4H)，2.40(d，J=14.92Hz，4H)，2.81(d，J=5.09Hz，3H)，4.02(s，2H)，7.75(dd，J=7.97，2.20Hz，1H)，7.96(d，J=8.14Hz，1H)，8.49(d，J=1.70Hz，1H)，8.70(d，J=4.75Hz，1H)，12.60(s，1H).
实施例94
N-乙基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例86代替实施例66以及用乙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z313(M+H)+.
实施例95
N-甲基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例85代替实施例66。
MS(ESI)m/z299(M+H)+，1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ1.53-1.79(m，4H)，2.29-2.44(m，4H)，2.73(d，J=5.16Hz，3H)，4.35(s，2H)，7.50(dd，J=7.73，4.56Hz，1H)，7.66(dd，J=7.93，1.59Hz，1H)，8.49(dd，J=4.36，1.59Hz，1H)，8.65(d，J=5.16Hz，1H)，12.35(s，1H).
实施例96
N-乙基-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例85代替实施例66以及用乙胺代替甲胺。
MS(ESI)m/z313(M+H)+.
实施例97
N，N-二甲基-N′-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰胺(sulfamide)
向实施例89(50mg，02mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入二甲基氨磺酰氯(31mg，0.22mmol)和吡啶(17mL，0.22mol)。将所述溶液在室温下搅拌16小时，然后浓缩。所述残余物通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001421
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.64-1.76(m，4H)，2.37-2.46(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.72(s，6H)，3.95(s，2H)，6.91-6.96(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.19-7.24(m，1H).
实施例98
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺
向3-(哌啶-1-基)丙酸(31mg)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入草酰氯(25.7μL)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。将所述溶液搅拌1小时，然后浓缩。所述残余物再溶于无水二氯甲烷(2mL)中，接着将其快速加入到实施例89(50mg)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中。加入三乙胺(32.8μL)，接着将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物浓缩。所述残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余固体在HPLC上分离(
Figure BDA0000402239570001431
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.48-1.60(m，1H)，1.65-1.71(m，4H)，1.73-1.87(m，3H)，1.92-2.01(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，2.87(t，J=6.60Hz,2H)，2.93-3.03(m，2H)，3.44(t，J=6.75Hz,2H)，3.57(d，J=12.58Hz,2H)，3.97(s，2H)，6.95-7.00(m，1H)，7.26(t，J=7.83Hz，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.41-7.48(m，1H).
实施例99
4-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丁酰胺
将实施例89(150mg，0.59mmol)和4-氯丁酰氯(83mg，0.59mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，接着进行浓缩。所述残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。有机相用盐水洗涤，接着浓缩，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z360(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.66-1.73(m，4H)，2.07-2.15(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，2.48-2.51(m，2H)，2.50-2.56(m，2H)，3.63(t，J=6.44Hz,2H)，3.96(s，2H)，6.93(d，J=7.67Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38-7.46(m，1H).
实施例100
4-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
将实施例90(150mg，0.47mmol)、吡咯烷-2-酮(80mg，0.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43mg，0.05mmol)、Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)(41mg，0.07mmol)和碳酸铯(214mg，0.66mmol)在无水二
Figure BDA0000402239570001441
烷(2mL)中的悬浮液在
Figure BDA0000402239570001442
微波反应器(Matthews、NC)中在200℃加热30分钟。冷却后，将所述反应混合物浓缩，残余物用HPLC分离(C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.65-1.75(m，4H)，2.11-2.23(m，2H)，2.41-2.47(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，2.57(t，J=7.98Hz，2H)，3.83-3.92(m，2H)，3.99(s，2H)，7.01(d，J=7.67Hz，1H)，7.31(t，J=7.98Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.51(t，J=1.69Hz，1H).
实施例101
4-((2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
在微波管中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.4mg，0.006mmol)、Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)(5.4mg，0.01mmol)、实施例103(50mg，0.16mmol)、氮杂环丁烷-2-酮(53mg，0.62mmol)和Cs2CO3(70mg，0.21mmol)。加入无水二
Figure BDA0000402239570001444
烷，接着将所述悬浮液在CEM微波反应器(Matthews、NC)中在200℃加热30分钟。浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。浓缩有机相。通过硅胶快速色谱法分离残余固体(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+.
实施例102
4-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用吡咯啉-2-酮代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z339(M+H)+.
实施例103
4-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物如实施例66B中所述制备。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例104
4-((6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例72代替实施例103以及用吡咯啉-2-酮代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
实施例105
4-((6-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例72代替实施例103。
MS(ESI)m/z311(M+H)+.
实施例106
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例72代替实施例103，以及用苯甲酰胺代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z361(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.48-1.70(m，4H)，2.41(d，J=17.29Hz,4H)，3.92(s，2H)，7.86(t，J=1.86Hz，3H)，7.86-7.90(m，2H)，7.99-8.06(m，1H)，8.12(d，J=8.48Hz，1H)，8.24(d，J=2.37Hz，1H)，10.72(s，1H)12.60(s，1H).
实施例107
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)异烟酰胺
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例72代替实施例103，以及用异烟酰胺代替氮杂环丁烷-2-酮。(ESI)m/z362(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.65(d，J=5.09Hz,4H)，2.41(d，J=16.28Hz,4H)，3.93(s，2H)，7.68(dd，J=8.48，2.37Hz，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.11(d，J=8.48Hz，1H)，8.27(d，J=2.03Hz，1H)，8.76-8.82(m，2H)，11.12(s，1H)，12.60(s，1H).
实施例108
N-(5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)烟酰胺
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例72代替实施例103，以及用烟酰胺代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z362(M+H)+.
实施例109
4-((5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-2，2′-联吡啶-5-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物是实施例108的副产物。
MS(ESI)m/z481(M+H)+.
实施例110
N-甲基-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例67的步骤制备，用实施例92代替实施例66。
MS(ESI)m/z304(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.63(d，J=3.05Hz,4H)，2.29-2.46(m，4H)，2.72(d，J=4.41Hz，3H)，4.09(s，2H)，6.88(d，J=3.73Hz，1H)，7.51(d，J=3.73Hz，1H)，8.31(d，J=4.41Hz，1H)，12.66(s，1H).
实施例111
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)甘氨酰胺
将实施例89(50mg，0.2mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(59mg，0.22mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，接着浓缩。将所述残余固体溶于二氯甲烷(4mL)中并在室温下用三氟乙酸(2mL)处理1小时。将所述反应混合物浓缩，残余物用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001471
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.64-1.75(m，4H)，2.36-2.45(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，3.80(s，2H)，3.98(s，2H)，7.00(d，J=7.80Hz，1H)，7.28(t，J=7.97Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.42-7.47(m，1H).
实施例112
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
实施例112A
2-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
所述标题化合物根据实施例98的步骤制备，用1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替3-(哌啶-1-基)丙酸。
MS(DCI/NH3)m/z439(M+H)+.
实施例112B
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
将实施例112A(64mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下用三氟乙酸(2mL)处理1小时。将所述反应混合物浓缩，残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001472
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.64-1.73(m，4H)，2.36-2.44(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，2.57-2.69(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，3.94-4.04(m，1H)，3.98(s，2H)，4.08-4.20(m，1H)，5.07(dd，J=9.49，7.80Hz，1H)，7.03(d，J=8.14Hz，1H)，7.30(t，J=7.80Hz，1H)，7.41(t，J=1.70Hz，1H)，7.49(dd，J=7.97，1.53Hz，1H).
实施例113
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例112的步骤制备，用1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸代替1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.62-1.75(m，4H)，2.36-2.44(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，3.69-3.83(m，1H)，3.97(s，2H)，4.17-4.33(m，4H)，7.00(dd，J=7.14，1.19Hz，1H)，7.27(t，J=7.93Hz，1H)，7.40(t，J=1.59Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H).
实施例114
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用甲磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.67(m，4H)，2.29-2.42(m，4H)，2.95(s，3H)，3.88(s，2H)，6.92(d，J=7.63Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.06(dd，J=7.93，1.22Hz，1H)，7.26(t，J=7.78Hz，1H)，9.68(br s，1H)，12.63(br s，1H).
实施例115
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用丙烷-2-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z362(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.19(d，J=7.02Hz，6H)，1.53-1.66(m，4H)，2.25-2.33(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，3.08-3.22(m，1H)，3.87(s，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.01(s，1H)，7.08(dd，J=8.24，1.22Hz，1H)，7.23(t，J=7.78Hz，1H)，9.68(brs，1H)，12.64(br s，1H).
实施例116
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用苯磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.48-1.60(m，4H)，2.10-2.21(m，2H)，2.29-2.39(m，2H)，3.78(s，2H)，6.83-6.87(m，2H)，6.92(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)，7.15(t，J＝7.78Hz，1H)，7.48(t，J＝7.78Hz，2H)，7.58(t，J＝7.48Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H)，10.24(br s，1H)，12.64(br s，1H).
实施例117
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用吡啶-3-磺酰氯盐酸盐代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.50-1.61(m，4H)，2.12-2.21(m，2H)，2.33-2.40(m，2H)，3.80(s，2H)，6.85(s，1H)，6.92(d，J＝7.63Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.19(t，J=7.78Hz，1H)，7.55(dd，J=8.09，4.73Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.75(dd，J=4.88，1.53Hz，1H)，8.77(d，J＝1.83Hz，1H)，10.43(br s，1H)，12.63(br s，1H).
实施例118
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)呋喃-2-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用呋喃-2-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.52-1.63(m，4H)，2.19-2.28(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，3.82(s，2H)，6.57(dd，J=3.66，1.83Hz，1H)，6.89(d，J=1.53Hz，1H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.04(d，J=3.36Hz，1H)，7.20(t，J=7.78Hz，1H)，7.90(dd，J=1.83，0.92Hz，1H)，10.60(br s，1H)，12.65(br s，1H).
实施例119
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+.1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.61(m，4H)，2.24-2.32(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，3.63(s，3H)，3.80(s，2H)，6.80(d，J＝7.93Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.99(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)，7.13(t，J＝7.78Hz，1H)，7.70(d，J＝1.22Hz，1H)，7.73(d，J＝1.22Hz，1H)，10.15(br s，1H)，12.64(br s，1H).
实施例120
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用噻吩-2-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.41-1.64(m，4H)，2.18-2.24(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，3.82(s，2H)，6.90-6.94(m，2H)，6.97(d，J=7.93Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.03，3.81Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.45(dd，J＝3.81，1.37Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.03，1.37Hz，1H)，10.36(br s，1H)，12.65(br s，1H).
实施例121
4-氰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用4-氰基苯-1-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.49-1.62(m，4H)，2.14-2.20(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，3.80(s，2H)，6.84(s，1H)，6.90(d，J＝7.63Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.19(t，J=7.93Hz，1H)，7.83(d，J=8.85Hz，2H)，8.00(d，J＝8.54Hz，2H)，10.52(br s，1H)，12.65(br s，1H).
实施例122
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)萘-1-磺酰胺
所述标题化合物根据实施例97的步骤制备，用萘-1-磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯。
MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.41-1.47(m，2H)，1.47-1.56(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，3.71(s，2H)，6.75-6.80(m，2H)，6.83-6.89(m，IH)，7.07(t，J=7.78Hz，IH)，7.50-7.56(m，1H)，7.64(t，J=7.02Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.04(d，J=7.63Hz，1H)，8.06-8.10(m，1H)，8.18(d，J=8.24Hz，1H)，8.67(d，J=8.54Hz，1H)，10.65(br s，1H)，12.64(br s，1H).
实施例123
4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物如实施例74B中所述制备。
MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+.
实施例125
4-((6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例123代替实施例103，以及用吡咯啉-2-酮代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
实施例126
N-(6-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例123代替实施例103以及用苯甲酰胺代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z361(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.63(m，4H)，2.40(m，4H)，4.02(s，2H)，6.95(d，J=7.46Hz，1H)，7.38-7.54(m，2H)，7.50-7.62(m，1H)，7.67-7.84(m，1H)，7.90-8.12(m，3H)，10.69(s，1H)，12.61(s，1H).
实施例127
4-((3′-((异丙氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例127A
3′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)联苯-3-甲醛
实施例90(500mg，1.57mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(352mg，2.35mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(112mg，0.16mmol)和碳酸钠(2M溶液，3.13mmol，1.6mL)在1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇的7/3/3混合物(23mL)中的悬浮液用氮气吹扫，接着在70℃加热16小时。冷却至室温后，将所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。所述粗固体通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001521
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+.
实施例127B
4-((3′-((异丙氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例65的步骤，用实施例127A代替甲醛以及用丙-2-胺代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.41(d，J=6.71Hz，6H)，1.64-1.76(m，4H)，243-2.48(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，3.42-3.52(m，1H)，4.06(s，2H)，4.27(s，2H)，7.22(d，J=7.93Hz，1H)，7.41(t，J=7.63Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.71-7.74(m，1H).
实施例128
4-((3′-((环戊基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例65的步骤，用实施例127A代替甲醛以及用环戊烷胺代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z414(M+H)+.
实施例129
4-((3′-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例65的步骤，用实施例127A代替甲醛以及用2-甲基吡咯烷代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z414(M+H)+.
实施例130
4-((3′-((环丙基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例65的步骤，用实施例127A代替甲醛以及用环丙胺代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+.
实施例131
4-((3′-((环丁基氨基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例65的步骤，用实施例127A代替甲醛以及用环丁烷胺代替实施例56，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+.
实施例132
4-((2-溴-1-氧桥吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
将实施例103(100mg，0.31mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液用间-氯过苯甲酸(100mg，0.58mmol)在室温下处理过夜，接着浓缩。将残余物溶于甲醇中，并用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001531
C-18ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z336(M+H)+.
实施例133
4-((1-氧桥-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例132的步骤制备，用实施例102代替实施例103。
MS(ESI)m/z341(M+H)+.
实施例134
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯
实施例134A
3-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用5-溴噻吩-2-甲醛代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z312(M+H)+.
实施例134B
4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例134A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+.
实施例134C
5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66的步骤制备，用实施例134B代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z305(M+H)+.
实施例135
4-(3-((4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例135A
2-(2-(2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-(-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基)乙基溴化物(Toronto，137mg，0.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入实施例5(84mg，0.22mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)。所述反应混合物在35℃下加热过夜，接着在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。将所述残余物用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001541
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在H2O中；B：0.1％三氟乙酸在CH3CN中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z612(M+H)+.
实施例135B
4-(3-((4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)
-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
在室温下，向实施例135A(43mg，0.06mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(1mL)。将所述溶液在室温下保持14、时，然后浓缩。所述残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001551
C-18ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa Clara，CA]，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在H2O中；B：0.1％三氟乙酸在CH3CN中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。将所述三氟乙酸盐溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，接着用在醚中的1M HCl溶液处理。除去挥发物，得到HCl盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+.
实施例136
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷甲酰胺
将实施例89(20mg，0.08mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(10mg，0.096mmol)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1,3，3-四甲基六氟磷酸盐methanaminium)(38mg，0.1mmol)和三乙胺(20mg，0.2mmol)在二甲基乙酰胺(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将所述残余物溶于二甲亚砜/甲醇的1∶1混合物中，接着通过HPLC分离(Waters
Figure BDA0000402239570001552
C-8分析柱[Milford，MA]，0.1％三氟乙酸/水/CH3CN)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ0.57-0.69(m，2H)，1.02-1.10(m，2H)，1.38(s，3H)，1.57-1.65(m，4H)，2.29-2.44(m，4H)，3.87(s，2H)，6.89(d，J=7.63Hz，1H)，7.23(t，J=7.93Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.46(d，J=8.24Hz，1H).
实施例137
2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-甲基环丙烷甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+.
实施例138
3-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-乙氧基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1H NMR(500MHz，溶剂)δ1.08(t，J=7.02Hz，3H)，1.54-1.64(m，4H)，2.32-2.42(m，4H)，2.51(t，J=6.26Hz，2H)，3.43(q，J=7.02Hz，2H)，3.64(t，J=6.26Hz，2H)，3.88(s，2H)，6.90(d，J=7.63Hz，1H)，7.24(t，J=7.78Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.48(d，J=7.93Hz，1H).
实施例139
5-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-脯氨酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1HNMR(500MHz，溶剂)δ1.56-1.66(m，4H)，1.93-2.03(m，1H)，2.14-2.27(m，2H)，2.32-2.43(m，5H)，3.96(s，2H)，4.19(dd，J=8.70，4.42Hz，1H)，6.94(d，J=7.63Hz，1H)，7.27(t，J=7.93Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.49(d，J=7.93Hz，1H).
实施例140
5-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-D-脯氨酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.66(m，4H)，1.93-2.02(m，1H)，2.13-2.25(m，2H)，2.32-2.42(m，5H)，3.89(s，2H)，4.18(dd，J=8.70，4.42Hz，1H)，6.94(d，J=7.63Hz，1H)，7.27(t，J=7.93Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.49(d，J=8.24Hz，1H).
实施例141
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-氨基甲酰基环丙烷甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.35-1.44(m，4H)，1.55-1.67(m，4H)，2.31-2.44(m，4H)，3.88(s，2H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.26(t，J=7.78Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.43(d，J=7.93Hz，1H).
实施例142
2-(苄氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(苄氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.64(m，4H)，2.32-2.42(m，4H)，3.89(s，2H)，4.06(s，2H)，4.60(s，2H)，6.93(d，J=7.63Hz，1H)，7.26(t，J=7.78Hz，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.36-7.42(m，5H)，7.50(d，J=7.93Hz，1H).
实施例143
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-苯基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.65(m，4H)，2.32-2.42(m，4H)，2.60(t，J=7.63Hz，2H)，2.89(t，J=7.63Hz，2H)，3.87(s，2H)，6.89(d，J=7.63Hz，1H)，7.18(t，J=7.17Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.28(t，J=7.48Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.45(d，J=8.24Hz，1H).
实施例144
3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(2，5-二甲氧基苯基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例145
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-苯基环丙烷甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+.
实施例146
(2S)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(S)-2-苯基丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例147
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-苯基丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例148
2-(3-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(m-甲苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例149
2-(2-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(o-甲苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例150
2-(4-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(p-甲苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.65(m，4H)，2.23(s，3H)，2.33-2.44(m，4H)，3.89(s，2H)，4.61(s，2H)，6.88(d，J=8.54Hz，2H)，6.94(d，J=7.63Hz，1H)，7.11(d，J=8.24Hz,2H)，7.27(t，J=7.78Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.50(d，J=8.24Hz，1H).
实施例151
(2R)-2-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸代替1-甲基环丙甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.66(m，4H)，2.29-2.44(m，4H)，3.35(s，3H)，3.87(s，2H)，4.81(s，1H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.25(t，J=7.93Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.39(t，J=7.17Hz，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.52(d，J=8.24Hz，1H).
实施例152
(2S)-2-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.66(m，4H)，2.30-2.42(m，4H)，3.34(s，3H)，3.87(s，2H)，4.81(s，1H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.25(t，J=7.93Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.39(t，J=7.17Hz，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.51(d，J=8.24Hz，1H).
实施例153
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯氧基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-苯氧基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例154
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-噻吩-2-基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-(噻吩-2-基)丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+.
实施例155
1-乙酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-乙酰基哌啶-4-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z409(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.36-1.46(m，1H)，1.52-1.67(m，5H)，1.79(t，J=14.19Hz，2H)，2.02(s，3H)，2.30-2.43(m，4H)，2.56-2.63(m，1H)，3.06(t，J=12.97Hz，1H)，3.85-3.90(m，2H)，3.97(s，2H)，4.39(d，J=13.43Hz，1H)，6.89(d，J=7.63Hz，1H)，7.24(t，J=7.78Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，J=8.24Hz，1H).
实施例156
2-(3，5-二氟苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(3，5-二氟苯基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z410(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.67(m，4H)，2.31-2.42(m，4H)，3.67(s，2H)，3.88(s，2H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.04(d，J=6.41Hz，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.25(t，J=7.93Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.46(d，J=8.24Hz，1H).
实施例157
N2-乙酰基-N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-L-亮氨酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ0.88(d，J=6.71Hz，3H)，0.90(d，J=6.71Hz，3H)，1.43-1.53(m，2H)，1.56-1.66(m，5H)，1.87(s，3H)，2.29-2.43(m，4H)，3.88(s，2H)，4.39(dd，J=9.61，5.34Hz，1H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.25(t，J=7.78Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.49(d，J=8.24Hz，1H).
实施例158
N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N2，N2-二丙基-L-丙氨酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(S)-2-(二丙氨基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+.
实施例159
4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-氧代-4-苯基丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.66(m，4H)，2.31-2.42(m，4H)，2.70(t，J=6.26Hz，2H)，3.32(t，J=6.26Hz，2H)，3.87(s，2H)，6.88(d，J=7.63Hz，1H)，7.23(t，J=7.93Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.45(d，J=8.24Hz，1H)，7.55(t，J=7.63Hz，2H)，7.66(t，J=7.32Hz，1H)，7.99(t，J=6.41Hz，2H).
实施例160
N-(2-氧代-2-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基氨基)乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-苯甲酰氨基乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z417(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.66(m，4H)，2.31-2.40(m，4H)，3.89(s，2H)，4.04(s，2H)，6.92(d，J=7.93Hz，1H)，7.26(t，J=7.93Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.47(d，J=8.24Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.58(t，J=7.32Hz，1H)，7.85-7.90(m，2H).
实施例161
3-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(3-甲氧基苯基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例162
3-(4-甲氧基苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例163
2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(3，4-二甲基苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例164
(2R)-2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用(R)-2-羟基-4-苯基丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.65(m，4H)，1.80-1.90(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.31-2.44(m，4H)，2.69(t，J=7.93Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.96(s，1H)，4.01(dd，J=8.09，4.12Hz，1H)，6.91(d，J=7.63Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.25(t，J=7.78Hz，1H)，7.29(t，J=7.48Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.53(d，J=7.93Hz，1H).
实施例165
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-苯氧基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-苯氧基丁酸代替1-甲基环丙烷甲羧酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.67(m，4H)，1.96-2.06(m，2H)，2.31-2.42(m，4H)，2.47(t，J=7.48Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.99(t，J=6.26Hz，2H)，6.87-6.91(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.24(t，J=7.78Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.36(s，1H)，7.48(d，J=8.24Hz，1H).
实施例166
4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-噻吩-2-基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.65(m，4H)，2.32-2.42(m，4H)，2.69(t，J=6.41Hz，2H)，3.26(t，J=6.41Hz，2H)，3.87(s，2H)，6.88(d，J=7.63Hz，1H)，7.23(t，J=7.93Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.37(s，1H)，7.44(d，J=8.24Hz，1H)，7.97(d，J=4.88Hz，1H)，7.99(d，J=2.75Hz，1H).
实施例167
2-((4-甲基嘧啶-2-基)硫基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(4-甲基嘧啶-2-基硫基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例168
3-(2-氯苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(2-氯苯基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例169
3-(4-氯苯基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(4-氯苯基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例170
3-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基戊酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-甲基-2-苯基戊酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+.
实施例171
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z438(M+H)+.
实施例172
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-N′-苯基戊烷二酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-氧代-5-(苯基氨基)戊酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z445(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.65(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.31-2.42(m，8H)，3.87(s，2H)，6.89(d，J=7.63Hz，1H)，7.05(t，J=7.32Hz，1H)，7.24(t，J=7.93Hz，1H)，7.30(t，J=8.09Hz,2H)，7.36(s，1H)，7.48(d，J=8.24Hz，1H)，7.57(d，J=7.63Hz,2H).
实施例173
4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+.
实施例174
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2，2-二苯基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，2-二苯基乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z450(M+H)+.
实施例175
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(苯磺酰基)丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(苯磺酰基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z452(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.52-1.70(m，4H)，2.29-2.42(m，4H)，2.66(t，J=7.32Hz，2H)，3.59(t，J=7.32Hz，2H)，3.87(s，2H)，6.90(d，J=7.32Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.37(d，J=8.54Hz，1H)，7.66(t，J=7.63Hz，2H)，7.74(t，J=7.48Hz，1H)，7.91(d，J=7.32Hz，2H).
实施例176
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(3-苯氧基苯基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z466(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.65(m，4H)，2.29-2.42(m，4H)，3.60(s，2H)，3.87(s，2H)，6.86-6.92(m，2H)，6.98-7.03(m，3H)，7.10(d，J=7.93Hz，1H)，7.16(t，J=7.48Hz，1H)，7.24(t，J=7.78Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.46(d，J=8.24Hz，1H).
实施例177
4-乙基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-乙基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+.
实施例178
3-氟-2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-氟-2-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例179
5-氟-2-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-氟-2-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例180
3-氟-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-氟-4-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例181
2，3-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，3-二氟苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+.
实施例182
2，4-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，4-二氟苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+.
实施例183
2，5-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，5-二氟苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+.
实施例184
3，5-二氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3，5-二氟苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+.
实施例185
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-丙基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例186
4-异丙基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-异丙基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例187
2-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-乙氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例188
4-异丙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-异丙氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.30(d，J＝6.10Hz，6H)，1.53-1.67(m，4H)，2.33-2.46(m，4H)，3.91(s，2H)，4.67-4.80(m，1H)，6.94(d，J＝7.63Hz，1H)，7.02(d，J＝8.85Hz，2H)，7.29(t，J＝7.78Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.62(d，J＝8.24Hz，1H)，7.89(d，J＝8.85Hz，2H).
实施例189
4-(二乙氨基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-(二乙氨基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z431(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.11(t，J＝7.02Hz，6H)，1.57-1.66(m，4H)，2.34-2.44(m，4H)，3.45(q，J＝7.02Hz，4H)，3.91(s，2H)，6.87(d，J＝8.85Hz，2H)，6.91(d，J＝7.63Hz，1H)，7.27(t，J＝7.93Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.62(d，J＝8.24Hz，1H)，7.85(d，J＝8.85Hz，2H).
实施例190
4-丁氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-丁氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+.
实施例191
2-氟-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+.
实施例192
2-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+.
实施例193
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-糠酰胺(furamide)
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用呋喃-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+.
实施例194
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-糠酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用呋喃-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+.
实施例195
2，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-糠酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，5-二甲基呋喃-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z378(M+H)+.
实施例196
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用噻吩-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+.
实施例197
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用噻吩-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.66(m，4H)，2.32-2.44(m，4H)，3.92(s，2H)，6.96(d，J＝7.63Hz，1H)，7.30(t，J＝7.93Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.59-7.65(m，3H)，8.31(dd，J＝2.75，1.53Hz，1H).
实施例198
3-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-甲基噻吩-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+.
实施例199
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-甲基噻吩-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+.
实施例200
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用吡咯-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.66(m，4H)，2.33-2.44(m，4H)，3.91(s，2H)，6.18(dd，J＝3.51，2.29Hz，1H)，6.92(d，J＝7.63Hz，1H)，6.98(d，J＝1.53Hz，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.27(t，J＝7.93Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.60(d，J＝7.93Hz，1H).
实施例201
1-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+.
实施例202
2，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+.
实施例203
1，2，5-三甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+.
实施例204
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用噻唑-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+.
实施例205
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用噻唑-4-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+.
实施例206
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用噻唑-5-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.67(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，3.92(s，2H)，7.00(d，J＝7.63Hz，1H)，7.32(t，J＝7.93Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.59(d，J＝8.24Hz，1H)，8.66(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例208
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异
Figure BDA0000402239570001731
唑-5-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用异
Figure BDA0000402239570001732
唑-5-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z351(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.68(m，4H)，2.33-2.45(m，4H)，3.93(s，2H)，7.03(d，J＝7.63Hz，1H)，7.22(d，J＝2.14Hz，1H)，7.34(t，J＝7.93Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.63(d，J＝7.93Hz，1H)，8.77(d，J＝1.83Hz，1H).
实施例209
3，5-二甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异唑-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3，5-二甲基异唑-4-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z379(M+H)+.
实施例210
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用烟酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+.
实施例211
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)异烟酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用异烟酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.57-1.68(m，4H)，2.33-2.45(m，4H)，3.94(s，2H)，7.04(d，J＝7.63Hz，1H)，7.36(t，J＝7.78Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.66(d，J＝8.24Hz，1H)，8.10(d，J＝6.41Hz，2H)，8.90(d，J＝6.10Hz，2H).
实施例212
3-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-羟基吡啶甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+.
实施例213
2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-羟基烟酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+.
实施例214
6-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用6-羟基烟酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.65(m，4H)，2.32-2.43(m，4H)，3.91(s，2H)，6.45(d，J＝10.07Hz，1H)，6.95(d，J7.63Hz，1H)，7.29(t，J＝7.93Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.57(d，J＝8.24Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.76，2.75Hz，1H)，8.16(d，J＝2.14Hz，1H).
实施例215
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吡啶-2-基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(吡啶-2-基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z375(M+H）+.
实施例216
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-吡啶-3-基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(吡啶-3-基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z375(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.66(m，4H)，2.30-2.42(m，4H)，3.88(s，2H)，3.98(s，2H)，6.94(d，J＝7.32Hz，1H)，7.27(t，J＝7.93Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.46(d，J＝8.85Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.93，5.80Hz，1H)，8.52(d，J＝8.24Hz，1H)，8.81(d，J＝5.49Hz，1H)，8.85(s，1H).
实施例217
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-甲基吡嗪-2-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.69(m，4H)，2.34-2.46(m，4H)，2.63(s，3H)，3.93(s，2H)，7.00(d，J＝7.63Hz，1H)，7.33(t，J＝8.09Hz，1H)，7.68-7.74(m，2H)，8.68(s，1H)，9.13(d，J＝1.22Hz，1H).
实施例218
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1H-吲哚-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z399(M+H)+.
实施例219
5-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z440(M+H)+.
实施例220
6-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例221
N3，N3-二甲基-N1-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-β-丙氨酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-(二甲氨基)丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.66(m，4H)，2.30-2.43(m，4H)，2.77-2.93(m，10H)，3.93(s，2H)，6.74(s，1H)，6.90(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)，7.06(d，J＝7.63Hz，1H)，7.37(t，J＝7.78Hz，1H).
实施例222
4-(2-(3-溴苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例222A
2-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
向2-(3-溴苯基)乙酸(4.4g，20.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(125ml)中的溶液中依次加入N，O-二甲基羟胺(4.5g，46.26mmol)、三乙胺(10ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.9g，46.26mmol)和1-羟基苯并三唑(6.24g，46.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(50％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+.
实施例222B
2-(3-溴苯基)乙醛
将实施例222A(2.5g，9.7mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液在0℃下用LiAlH4(0.37g，9.7mmol)处理10分钟，接着用水淬灭。将所述混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间进行分配。将有机相用水洗涤，接着浓缩。所述残余物用硅胶快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+.
实施例222C
3-(2-(3-溴苯基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用实施例222B代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+.
实施例222D
4-(2-(3-溴苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例222C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+.
实施例223
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例223A
2-(3-溴-4-氟苯基)乙醛
所述标题化合物根据实施例222的步骤制备，用2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸代替实施例223B中的2-(3-溴苯基)乙酸。
MS(DCI/NH3)m/z216(M+H)+.
实施例223B
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用实施例223A代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z351(M+H)+.
实施例224
4-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例224A
3-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用2，2，2-三氟-1-苯基乙酮代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z295(M+H)+.
实施例224B
4-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例224A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z309(M+H)+.
实施例225
2-羟基-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-羟基-4-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+.
实施例226
4-乙酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-乙酰基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.69(m，4H)，2.34-2.46(m，4H)，2.64(s，3H)，3.93(s，2H)，6.99(d，J＝7.63Hz，1H)，7.32(t，J＝7.93Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.65(d，J＝7.93Hz，1H)，8.01-8.05(m，2H)，8.05-8.10(m，2H).
实施例227
3-甲氧基-4-甲基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例228
4-乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-乙氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例229
3-氟-4-甲氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-氟-4-甲氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+.
实施例230
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-1-萘甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-萘甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z410(M+H)+.
实施例231
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-萘甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-萘甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z410(M+H)+.
实施例232
5-氯-2-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-羟基-5-甲基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+.
实施例233
4-叔丁基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-叔丁基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例234
4-(乙酰氨基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-乙酰氨基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z417(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.68(m，4H)，2.10(s，3H)，2.33-2.44(m，4H)，3.92(s，2H)，6.95(d，J＝7.93Hz，1H)，7.30(t，J＝7.93Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，J＝7.63Hz，1H)，7.70(d，J＝8.85Hz，2H)，7.90(d，J＝8.85Hz，2H).
实施例235
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-丙氧基苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-丙氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例236
1-羟基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-萘甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用1-羟基-2-萘甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z426(M+H)+.
实施例237
2-氯-5-(甲硫基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z440(M+H)+.
实施例238
3，4-二乙氧基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3，4-二乙氧基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例239
2-苄基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-苄基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z450(M+H)+.
实施例240
2-苯胺基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用2-(苯基氨基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得三氟乙酸盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z451(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.68(m，4H)，2.31-2.45(m，4H)，3.91(s，2H)，6.91-6.99(m，3H)，7.13(d，J＝7.63Hz，2H)，7.27-7.34(m，4H)，7.38-7.42(m，1H)，7.49(s，1H)，7.58(d，J＝8.85Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H).
实施例241
2-苯甲酰基-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-苯甲酰基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z464(M+H)+.
实施例242
N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-苯乙基苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z464(M+H)+.
实施例243
5-溴-2-氯-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用5-溴-2-氯苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z472(M+H)+.
实施例244
2-(4-甲基苯甲酰基)-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-(4-甲基苯甲酰基)苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z478(M+H)+.
实施例245
2-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用2-碘苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+.
实施例246
3-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用3-碘苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+.
实施例247
4-碘-N-(3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用4-碘苯甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+.
实施例248
N-(2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用3-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.58-1.67(m，4H)，2.05(s，3H)，2.33-2.39(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，3.95(s，2H)，7.16(d，J＝7.02Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.30(dd，J＝7.63，2.14Hz，1H)，7.38(t，J＝7.93Hz，1H)，7.59(d，J＝7.32Hz，1H)，7.76(s，1H)，10.04(br s，1H)，12.61(br s，1H).
实施例249
4-((6-氟-3′-(甲基磺酰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z413(M+H)+；1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.57-1.73(m，4H)，2.34-2.41(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，3.28(s，3H)，3.98(s，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.47(dd，J＝7.63，2.14Hz，1H)，7.77(t，J＝7.78Hz，1H)，7.90(d，J＝7.93Hz，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.04(s，1H)，12.61(br s，1H).
实施例250
4-((6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用3-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+.
实施例251
4-((6-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.57-1.68(m，4H)，1.78-1.93(m，4H)，2.32-2.39(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，3.39-3.53(m，4H)，3.95(s，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.39(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，12.60(br s，1H).
实施例252
2′-氟-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z378(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.72(m，4H)，2.33-2.41(m，2H)，2.41-2.47(m，2H)，3.97(s，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.42(dd，J＝7.63，2.14Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.56(t，J＝7.78Hz，1H)，7.68(d，J＝7.63Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，8.02(s，1H)，8.07(s，1H)，12.61(s，1H).
实施例253
2′-氟-N，N-二甲基-5′-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-1，1′-联苯-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例39的步骤，用4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，但是除去最后HCl盐生成步骤，得到游离碱形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.69(m，4H)，2.31-2.40(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，2.95(s，3H)，3.00(s，3H)，3.96(s，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.40(dd，J＝7.48，1.98Hz，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，12.61(br s，1H).
实施例254
4-(3，3，3-三氟-2-苯基丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例254A
3-(1，1，1-三氟-3-苯基丙-2-亚基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用1，1，1-三氟-3-苯基丙-2-酮代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z309(M+H)+.
实施例254B
4-(3，3，3-三氟-2-苯基丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例254A代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z323(M+H)+.
实施例255
4-(2-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤，用实施例222代替实施例103，作为副产物制得。
MS(DCI/NH3)m/z255(M+H)+.
实施例256
4-(2-(3-溴苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例256A
2-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将实施例222A(3.5g，13.56mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液用在四氢呋喃中的1N二氰氨化钠(sodium dicyanamide)溶液(16ml、16.27mmol)在-78℃下处理1小时。通过注射器加入碘甲烷(3.85g，27.1mmol)，接着将该混合物温热至室温达2小时。将所述混合物浓缩，接着将所述残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相浓缩，残余物用快速色谱提纯(30％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z273(M+H)+.
实施例256B
2-(3-溴苯基)丙醛
所述标题化合物根据实施例222B的步骤制备，用实施例256A代替实施例222A。
MS(DCI/NH3)m/z214(M+H)+.
实施例256C
3-(2-(3-溴苯基)亚丙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用256B代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+.
实施例256D
4-(2-(3-溴苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例256C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+.
实施例257
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例257A
2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯
所述标题化合物根据实施例222A的步骤制备，用4-(苄氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸代替2-(3-溴苯基)乙酸。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+.
实施例257B
2-甲酰基哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯
所述标题化合物根据实施例222B的步骤制备，用实施例257A代替实施例222A。
MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+.
实施例257C
2-((3-氧代-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用实施例257B代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z469(M+H)+.
实施例257D
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例257C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z483(M+H)+.
实施例257E
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例257D(0.77g，1.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液在室温下在氢气(气球)中用10％钯/碳(85mg，0.8mmol)处理过夜。过滤除去催化剂，接着将滤液浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(0-15％梯度的甲醇在CH2Cl2中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+.
实施例258
2-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(4-苄基1-叔丁基)酯
所述标题化合物如实施例257D中所述制备。
MS(DCI/NH3)m/z483(M+H)+.
实施例259
4-(2-(3-硝基苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例259A
N-甲氧基-N-甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例222A的步骤制备，用3-硝基苯甲酸代替2-(3-溴苯基)乙酸。
MS(DCI/NH3)m/z225(M+H)+.
实施例259B
2-(3-硝基苯基)乙醛
所述标题化合物根据实施例222B的步骤制备，用实施例259A代替实施例222A。
实施例259C
3-(2-(3-硝基苯基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用实施例259B代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z286(M+H)+.
实施例259D
4-(2-(3-硝基苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例259C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+.
实施例260
4-(2-(3-氨基苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例259(110mg，0.17mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液在室温下在氢气(气球)中用阮内镍(20mg)处理过夜。将固体物质滤出，接着将所述滤液浓缩，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z270(M+H)+.
实施例261
4-(哌嗪-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例258(35mg，0.1mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，接着浓缩。所述残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001901
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z249(M+H)+.
实施例262
4-(2-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例260(100mg，0.37mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(52.3mg，0.37mmol)和三乙胺(0.12mL，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩。将所述残余物溶于绝对乙醇(5mL)中，接着用乙醇钠(0.2mL，21wt％在乙醇中)在室温下处理16小时。加入1mL的2N HCl，接着将该混合物浓缩。所述残余物通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001902
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+.
实施例263
N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-2-苯氧基乙酰胺
将2-苯氧基乙酸(28mg，0.186mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液用草酰氯(35.3mg，0.186mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺在室温下处理1小时，接着浓缩。将所述残余物再溶于无水二氯甲烷(5ml)中。然后，加入实施例260(50mg，0.186mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩。所述残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001911
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.60-1.70(m，4H)，2.35-2.39(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，2.66-2.93(m，4H)，4.68(s，2H)，6.82-7.09(m，4H)，7.23(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.40-7.60(m，2H)，10.01(s，1H)12.54(s，1H).
实施例264
4-(2-(6-氟-3′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
在微波瓶中装入实施例223(50mg，0.14mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.014mmol)、3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(40mg，0.17mmol)、DME(7)/水(3)/乙醇(2)的混合物(3ml)和碳酸钠溶液(2M，0.1ml)，并在CEM
Figure BDA0000402239570001912
微波反应器(Matthews，NC)中在150℃加热15分钟。冷却后，所述反应混合物用甲醇(20ml)稀释，接着过滤。将滤液浓缩，所述残余物用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570001913
C-18ODS填充材料[AgilentTechnologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.60-1.67(m，4H)，2.35-2.39(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.75-3.01(m，4H)，3.44-3.73(m，8H)，7.17-7.28(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.50-7.67(m，4H)，12.55(s，1H).
实施例265
3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66的步骤制备，用实施例222代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+.
实施例266
3-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66的步骤制备，用实施例256代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z237(M+H)+.
实施例267
4-(2-(6-氟-4′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯基-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+.
实施例268
4-(2-(6-氟-2′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用2-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+.
实施例269
4-(2-(6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.81(m，4H)，1.83-2.03(m，4H)，2.43-2.47(m，2H)，2.56-2.59(m，2H)，2.76-2.88(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，3.48(t，J＝6.54Hz，2H)，3.67(t，J＝6.74Hz，2H)，7.01-7.11(m，1H)，7.11-7.21(m，1H)，7.29(dd，J＝7.54，2.38Hz，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.69(s，1H)，10.10(s，1H).
实施例270
N-环丙基-2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+.
实施例271
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-(2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)-苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28-2.39(m，2H)，2.35(m，3H)，2.45(s，6H)，2.60-2.69(m，2H)，2.73-2.82(m，2H)，2.87(t，J＝7.14Hz，2H)，3.01(t，J＝7.14Hz，2H)，3.54-3.64(m，1H)，3.69(q，J＝5.29Hz，2H)，6.95-7.10(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.35-7.53(m，2H)，7.65-7.80(m，2H)，7.79-7.88(m，1H).
实施例272
2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+；1H NMR(500MHz，吡啶-d5)：δ1.54(s，4H)，2.27(s，2H)，2.70(s，2H)，2.76-2.95(m，2H)，2.98-3.21(m，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.31(s，1H)，7.49(d，J＝7.02Hz，1H)，7.82(d，J＝7.32Hz，1H)，8.42(d，J＝7.63Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.68(s，1H)，9.02(s，1H)，14.05(s，1H).
实施例273
N-(2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)甲磺酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-(甲基亚磺酰氨基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z442(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.31-2.48(m，4H)，2.59(m，4H)，2.77-2.96(m，4H)，3.02(t，J＝7.80Hz，3H)，6.92-7.03(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.32-7.47(m，2H)，10.96(s，1H).
实施例274
N-(2′-氟-5′-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用3-乙酰氨基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.06-2.21(m，4H)，2.25(s，3H)，2.34(m，2H)，2.58(m，2H)，2.80-2.94(m，2H)，2.92-3.06(m，2H)，6.93-7.10(m，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.23(d，J＝4.36Hz，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.38(t，J＝7.73Hz，1H)，7.67-7.76(m，1H)，11.25(s，1H).
实施例275
4-(2-(6-氟-3′-(吗啉-4-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223。
MS(DCI/NH3)m/z476(M+H)+.
实施例276
4-(2-(6-氟-3′-(吡咯烷-1-基羰基)-1，1′-联苯-3-基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223，以及用3-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z460(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(d，J＝6.74Hz，3H)，1.61-1.78(m，4H)，1.76-2.06(m，4H)，2.26-2.45(m，2H)，2.49-2.67(m，2H)，2.84(m，2H)，3.21-3.36(m，1H)，3.40-3.57(m，2H)，3.59-3.83(m，2H)，7.13-7.23(m，1H)，7.36(t，J＝7.93Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.55-7.64(m，1H)，7.73(s，1H)9.98(s，1H).
实施例277
N-环丙基-2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223，以及用3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+.
实施例278
4-(3-氨基-4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2的步骤制备，用4-氯-3-硝基苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+.
实施例279
4-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2的步骤制备，用4-甲氧基-3-硝基苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z286(M+H)+.
实施例280
4-(3-氨基-4-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2的步骤制备，用4-羟基-3-硝基苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z272(M+H)+.
实施例281
4-(3-氨基-4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2的步骤制备，用4-甲基-3-硝基苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z270(M+H)+.
实施例282
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例256代替实施例223，以及用3-(2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z459(M+H)+.
实施例283
3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例256代替实施例223，以及用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(d，J＝7.14Hz，3H)，1.53-1.81(m，4H)，2.25-2.59(m，4H)，2.91(d，J＝7.14Hz，2H)，3.31-3.41(m，1H)，7.23(d，J＝7.54Hz，1H)，7.36(t，J＝7.93Hz，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.50-7.59(m，1H)，7.73(d，J＝7.93Hz，1H)，7.79-7.91(m，1H)，8.09(s，1H).
实施例284
N-(3′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例256代替实施例223，以及用3-乙酰氨基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(d，J＝7.12Hz，3H)，1.50-1.78(m，4H)，2.16(s，3H)，2.36-2.53(m，4H)，2.83(m，1H)，2.88(d，J＝7.46Hz，2H)，7.16-7.23(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.47-7.67(m，1H)，7.72(t，J＝1.86Hz，1H).
实施例285
3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
实施例285A
1-溴-3-(1-溴乙基)苯
将3-溴乙基苯(2g，11mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(91.9g，11mmol)和偶氮二异丁腈(10mg，0.06mmol)在氯仿(30ml)中的溶液在65℃在氮气中搅拌18小时。冷却后，将反应混合物浓缩，，接着将残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，接着浓缩。通过硅胶快速色谱法分离残余物(10％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z262(M+H)+.
实施例285B
(1-(3-溴苯基)乙基)三苯基溴化
Figure BDA0000402239570001971
将实施例285A(1.0g，3.8mmol)和三苯基膦(1.1g，4.2mmol)在甲苯(15ml)中的溶液在120℃下在氮气中加热3天。冷却至室温后，过滤收集固体物质，用甲苯洗涤，干燥，得到标题化合物。
实施例285C
3-(1-(3-溴苯基)亚乙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
将实施例285B(1.88g，3.4mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液用叔丁醇钾(1N在四氢呋喃中的溶液，3.4ml、3.4mmol)在-78℃下处理1小时，接着在30分钟内将其温热至0℃。然后，加入4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1，3-二酮(0.54g，3.4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将所述反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。用水淬灭后，将所述反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法分离(20％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+.
实施例285D
4-(1-(3-溴苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例285C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+.
实施例285E
3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例285D代替实施例223，以及用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.59(d，J＝7.12Hz，3H)，1.61-1.81(m，4H)，2.10-2.22(m，1H)，2.39-2.55(m，2H)，2.61-2.73(m，1H)，4.32(q，J＝6.78Hz，1H)，7.08-7.21(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.48-7.59(m，3H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.06-8.11(m，1H).
实施例286
N-(3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例285D代替实施例223，以及用3-乙酰氨基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.58(d，J＝7.12Hz，3H)，1.60-1.82(m，4H)，2.14(s，3H)，2.10-2.23(m，1H)，2.47-2.55(m，2H)，2.60-2.73(m，1H)，4.30(q，J＝6.78Hz，1H)，7.15(d，J＝7.46Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.56-7.69(m，1H)，7.77(t，J＝1.86Hz，1H).
实施例287
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3′-(1-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例285D代替实施例223，以及用3-(2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z445(M+H)+.
实施例288
3-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯甲酸
将实施例266(50mg，0.16mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液用LiOH·H2O(100mg，4mmol)在水(4ml)中的溶液在50℃处理过夜。将所述混合物浓缩，所述残余物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570001991
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+.
实施例289
N-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺
向4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(29mg，0.14mmol)在二
Figure BDA0000402239570001993
烷(1.5mL)中的溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure BDA0000402239570001994
六氟磷酸盐methanaminium(HATU)(42mg)和N，N′-二异丙基乙胺(32μL)。所述混合物在室温下搅拌15分钟，接着加入实施例2(25mg，0.091mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。所述粗产物通过HPLC分离(C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，SantaClara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z464(M+H)+；1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.66(m，4H)，2.29-2.40(m，4H)，2.74(t，J=6.41Hz，2H)，3.25(t，J=6.56Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.85(s，3H)，6.88-6.96(m，1H)，7.05(d，J=8.85Hz，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.74(d，J=6.41Hz，1H)，7.97(d，J=9.15Hz，2H)，9.75(br s，1H)，12.60(br s，1H).
实施例290
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，4-二甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
向实施例2(100mg，0.37mmo1)在乙酸(8mL)中的溶液中加入3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(46mg，0.37mmo1)。将所述反应混合物在80℃下加热16小时，然后浓缩。所述残余物通过HPLC分离(
Figure BDA0000402239570002001
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z382(M+H)+；1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.68(m，4H)，1.98(s，6H)，2.30-2.43(m，4H)，3.93(s，2H)，7.18(dd，J=7.02，1.53Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，12.63(br s，1H).
实施例291
3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氮杂双环(3.1.0)己烷-2，4-二酮
向实施例2(210mg，0.77mmol)在乙腈(8mL)中的悬浮液中加入3-氧杂二环(3.1.0)己烷-2，4-二酮(95mg，0.85mmol)，接着在80℃搅拌16小时。将所述反应混合物冷却并在旋转蒸发仪上浓缩。所述残余固体溶于二
Figure BDA0000402239570002002
烷(4mL)中，接着用O-(苯并三唑-1-基，N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(380mg，0.99mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(0.3mL，1.69mmol)在室温下再处理16小时。将反应混合物浓缩，并用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570002004
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+；1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.57-1.64(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)，2.32-2.41(m，4H)，2.75(dd，J=7.82，3.22Hz，2H)，3.91(s，1H)，7.16(d，J=7.36Hz，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，12.61(br s，1H).
实施例292
4-((4-(苯氧基乙酰基)哌嗪-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例258(138mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用三氟乙酸(2ml)在40℃处理2小时，接着浓缩。所述残余物用HPLC提纯(C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到TFA盐形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z383(M+H)+.
实施例293
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例293A
2-(3-溴-4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
所述标题化合物根据实施例222A的步骤制备，用2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸代替2-(3-溴苯基)乙酸。
MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+.
实施例293B
2-(3-溴-4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例256A的步骤制备，用实施例293A代替实施例222A。
MS(DCI/NH3)m/z291(M+H)+.
实施例293C
2-(3-溴-4-氟苯基)丙醛
所述标题化合物根据实施例256B的步骤制备，用实施例293B代替实施例256A。
MS(DCI/NH3)m/z232(M+H)+.
实施例293D
3-(2-(3-溴-4-氟苯基)亚丙基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例1C的步骤制备，用实施例293C代替2-氟-5-甲酰基苄腈。
MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+.
实施例293E
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)丙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例293D代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+.
实施例294
4-氧代-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-4-苯基丁酰胺
将4-氧代-4-苯基丁酸(50mg，0.28mmol)、2-(3H-(1，2，3)三唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异(isouronium)六氟磷酸盐(V)(106mg，0.28mmol)和Hunig碱(120mg，0.9mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟，接着一次性加入实施例260(50mg，0.18mmol)。所述反应混合物在室温下再搅拌1小时，接着用5mL甲醇稀释。过滤收集所述固体物质，用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+.1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.77(m，4H)，2.30-2.42(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，2.65-2.79(m，4H)，2.79-2.89(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，6.90(d，J=7.80Hz，1H)，7.19(t，J=7.80Hz，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.54(t，J=7.46Hz，2H)，7.61-7.69(m，1H)，7.99(t，J=6.61Hz，2H)，9.96(s，1H)，12.52(s，1H).
实施例295
2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223，以及用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例296
N-(2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223，以及用3-乙酰氨基苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z420(M+H)+.
实施例297
N-((2′-氟-5′-(1-甲基-2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)-1，1′-联苯-3-基)甲基)甲磺酰胺
所述标题化合物根据实施例264的步骤制备，用实施例293代替实施例223，以及用3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基硼酸代替3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。
MS(DCI/NH3)m/z470(M+H)+.
实施例298
2-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
所述标题化合物根据实施例291的步骤制备，用六氢异苯并呋喃-1，3-二酮代替氧杂二环(3.1.0)己烷-2，4-二酮。
MS(DCI/NH3)m/z410(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.31-1.53(m，5H)，1.57-1.68(m，4H)，1.66-1.78(m，3H)，1.76-1.92(m，2H)，2.29-2.43(m，4H)，3.93(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，12.63(br s，1H).
实施例299
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮
所述标题化合物根据实施例291的步骤制备，用3，3-二甲基二氢呋喃-2，5-二酮代替氧杂二环(3.1.0)己烷-2，4-二酮。
MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.31(s，6H)，1.54-1.70(m，4H)，2.30-2.44(m，4H)，2.78(s，2H)，3.94(s，2H)，7.19(d，J=7.46Hz，iH)，7.30-7.33(m，iH)，7.35(s，1H)，12.62(br s，1H).
实施例300
4-(4-氟-3-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例300A
4-氟-3-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苯甲醛
在100mL圆底烧瓶中装入3-溴-4-氟苯甲醛(1.0g，4.93mmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(450mg，0.493mmol)、Xantphos(4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene))(428mg，0.739mmol)和碳酸铯(2.4g，7.39mmol)。将所述混合物用氮气吹扫，接着加入无水二烷(15mL)和5-甲基吡咯烷酮(0.586g，5.91mmol)。将所述反应混合物再次用氮气吹扫，然后在100℃加热20小时。冷却至室温后，将所述反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。有机相在MgSO4中干燥，过滤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法分离(50％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z222(M+H)+.
实施例300B
4-(4-氟-3-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
将实施例1B(486mg，1.16mmol)、实施例300A(265mg)和三乙胺(0.16mL)在二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶于乙醇(5mL)中并用一水合肼(0.11mL)在80℃处理2小时。将所述混合物冷却并过滤析出的固体，然后干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+；1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.02(d，J=6.14Hz，3H)，1.57-1.63(m，4H)，1.64-1.72(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.34-2.40(m，4H)，2.41-2.46(m，2H)，3.90(s，2H)，4.08(q，J=6.44Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，12.61(s，1H).
实施例301
4-(4-氟-3-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000402239570002051
唑烷-3-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例301A
4-氟-3-(2-氧代唑烷-3-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用
Figure BDA0000402239570002053
唑烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z210(M+H)+.
实施例301B
4-(4-氟-3-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000402239570002054
唑烷-3-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例301A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z344(M+H)+；1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.75(m，4H)，2.30-2.45(m，4H)，3.90(s，2H)，3.98(t，J=7.93Hz，2H)，4.45(dd，J=8.72，7.14Hz，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.25(dd，J=10.91，8.53Hz，1H)，7.36(dd，J=7.54，2.38Hz，1H)，12.61(br s，1H).
实施例302
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例302A
4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用氮杂环庚烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z236(M+H)+.
实施例302B
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例302A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+；1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.65(m，4H)，1.65-1.80(m，6H)，2.32-2.45(m，4H)，2.54-2.63(m，2H)，3.57-3.72(m，2H)，3.88(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.13-7.22(m，1H)，12.61(br s，1H).
实施例303
1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2，6-二酮
所述标题化合物根据实施例291的步骤制备，用二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮代替氧杂二环(3.1.0)己烷-2，4-二酮。
MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.69(m，4H)，1.84-1.97(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.29-2.42(m，4H)，2.75(t，J=6.44Hz，4H)，3.90(s，2H)，7.04(d，J=7.80Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.26(d，J=1.36Hz，1H)，12.63(s，1H).
实施例304
4-(4-氟-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例304A
4-氟-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用咪唑烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z209(M+H)+.
实施例304B
4-(4-氟-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例304A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z343(M+H)+；1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.69(m，4H)，2.31-2.44(m，4H)，3.39(t，J=7.97Hz，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.86(s，2H)，6.86(br s，1H)，6.94-7.03(m，1H)，7.16(dd，J=11.19，8.48Hz，1H)，7.31(dd，J=7.63，2.20Hz，1H)，12.61(br s，1H).
实施例305
4-(3-(1，1-二氧桥异噻唑烷-2-基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例2(150mg，0.55mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(97mg，0.55mmol)，接着将该混合物搅拌16小时。将所述反应混合物浓缩，接着将残余固体溶于二
Figure BDA0000402239570002071
烷(3mL)中。然后，加入乙醇钠(0.14mL，21wt％在乙醇中)，接着将所述溶液在80℃加热16小时。冷却后，将反应混合物浓缩。所述残余物通过HPLC分离(C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％三氟乙酸/CH3CN/H2O)，得到游离碱形式的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z378(M+H)+；1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.70(m，4H)，2.33-2.47(m，6H)，3.40(t，J=7.29Hz，2H)，3.72(t，J=6.44Hz，2H)，3.90(s，2H)，7.09-7.16(m，1H)，7.23(d，J=8.48Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，12.61(brs，1H).
实施例306
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例306A
4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用氮杂环丁烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z194(M+H)+.
实施例306B
4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例306A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+.1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.55-1.68(m，4H)，2.31-2.43(m，4H)，3.11(t，J=4.58Hz，2H)，3.82(q，J=4.41Hz，2H)，3.86(s，2H)，6.86-6.94(m，1H)，7.18(dd，J=11.87，8.48Hz，1H)，7.74(dd，J=7.63，2.20Hz，1H)，12.60(brs，1H).
实施例307
4-(4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例307A
4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用哌啶-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z222(M+H)+.
实施例307B
4-(4-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例307A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+；1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.67(m，4H)，1.77-1.93(m，4H)，2.31-2.44(m，6H)，3.44-3.53(m，2H)，3.88(s，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.15(d，J=6.35Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)，12.62(s，1H).
实施例308
N-(3-呋喃基甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
实施例308A
3-((3-氧代-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例1B(25.8g，61.5mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(10.01g，61.0mmol)和三乙胺(8.7mL，62.4mmo1)在二氯甲烷(125mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，接着浓缩。将所述残余物与乙酸乙酯和水的混合物一起进行搅拌。过滤析出的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+.
实施例308B
3-((3-氧代-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酸
将实施例308A(9.9g，35mm0l)在四氢呋喃/水(100mL)的1：1混合物中的溶液用氢氧化锂一水合物(2.93g，70mmol)在室温下处理16小时。加入乙酸乙酯(100mL)，接着将该混合物用2MHCl(100mL)洗涤。浓缩合并的有机物并在真空中干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z271(M+H)+.
实施例308C
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
将实施例308B(9.0g，33.33mmol)在绝对乙醇(120mL)中的溶液与一水合肼(3.3mL，66.66mmol)一起在80℃下加热16小时。冷却至室温后，过滤析出的固体，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+.
实施例308D
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氯
将实施例308C(2.73g，9.6mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液用草酰氯(1.3mL，14.4mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺在室温下处理10分钟，接着在50℃处理1小时。浓缩反应混合物并干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+.
实施例308E
N-(3-呋喃基甲基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将实施例308D(19mg，0.06mmol)、呋喃-3-基甲胺(0.07mmo1)和三乙胺(14.6mg，0.14mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物。将所述残余物溶于二甲亚砜/甲醇的1：1混合物中，接着通过HPLC提纯(WatersC-8分析柱[Milford，MA]/0.1％三氟乙酸/水/100％CH3CN)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.54-1.69(m，4H)，2.32-2.45(m，4H)，3.96(s，2H)，4.29(s，2H)，6.41-6.49(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.41(t，J=7.63Hz，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.64-7.72(m，2H).
实施例309
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用噻吩-2-基甲胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.70(m，4H)，2.32-2.43(m，4H)，3.97(s，2H)，4.61(s，2H)，6.97(dd，J=5.03，3.51Hz，1H)，7.02(d，J=2.44Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.42(t，J=7.63Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.70(d，J=7.93Hz，1H).
实施例310
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用噻吩-3-基甲胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+.
实施例311
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用吡啶-3-基甲胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z375(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.53-1.70(m，4H)，2.31-2.45(m，4H)，3.98(s，2H)，4.61(s，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.45(t，J=7.63Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.74(d，J=7.63Hz，1H)，7.91(dd，J=7.93，5.49Hz，1H)，8.37(d，J=7.93Hz，1H)，8.72(d，J=5.19Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例312
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用吡啶-4-基甲胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z375(M+H)+.
实施例313
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.66(m，4H)，2.33-2.44(m，4H)，2.84(s，6H)，3.26(t，J=5.95Hz，2H)，3.60(t，J=5.95Hz，2H)，3.98(s，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45(t，J=7.63Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.71(d，J=7.93Hz，1H).
实施例314
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+.
实施例315
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+.
实施例316
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z409(M+H)+.
实施例317
N-(3-吗啉-4-基丙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-吗啉代丙-1-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.56-1.68(m，4H)，1.87-1.97(m，2H)，2.31-2.45(m，4H)，3.08(t，J=12.05Hz，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.33(t，J=6.71Hz，2H)，3.42(d，J=12.51Hz，2H)，3.65(t，J=12.05Hz，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.97(s，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.43(t，J=7.63Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.69(d，J=7.93Hz，1H).
实施例318
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(1H-吲哚-3-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z427(M+H)+.
实施例319
3-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用噻唑-2-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/二甲亚砜-d6)：δ1.59-1.68(m，4H)，2.35-2.46(m，4H)，4.01(s，2H)，7.28(d，J=3.66Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.50(t，J=7.48Hz，1H)，7.56(d，J=3.66Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，J=7.63Hz，1H).
实施例320
2-氧代-2-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基氨基)乙基氨基甲酸苄酯
所述标题化合物根据实施例294的步骤制备，用2-(苄氧基羰基氨基)乙酸代替4-氧代-4-苯基丁酸。
MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+.
实施例321
4-氧代-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)-4-(4-苯氧基苯基)丁酰胺
所述标题化合物根据实施例294的步骤制备，用4-氧代-4-(4-苯氧基苯基)丁酸代替4-氧代-4-苯基丁酸。
MS(DCI/NH3)m/z522(M+H)+.
实施例322
3-[({3-[2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-甲酸苄酯
所述标题化合物根据实施例294的步骤制备，用1-(苄氧羰基)哌啶-3-甲酸代替4-氧代-4-苯基丁酸。
MS(DCI/NH3)m/z515(M+H)+.
实施例323
2-(4-甲基苯氧基)-N-{3-[2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基]苯基}乙酰胺
所述标题化合物根据实施例294的步骤制备，用2-(p-甲苯氧基)乙酸代替4-氧代-4-苯基丁酸。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例324
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3-(2-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)乙基)苯基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例294的步骤制备，用2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸代替4-氧代-4-苯基丁酸。
MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+.
实施例325
4-[4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例325A
4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用1-甲基咪唑烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z223(M+H)+.
实施例325B
4-[4-氟-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例325A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z357(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.54-1.69(m，4H)，2.32-2.43(m，4H)，2.74(s，3H)，3.39-3.44(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.86(s，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.17(dd，J=11.19，8.48Hz，1H)，7.31(dd，J=7.63，2.20Hz，1H)，12.60(s，1H).
实施例326
4-[4-氟-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例326A
4-氟-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用四氢嘧啶-2(1H)-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z223(M+H)+.
实施例326B
4-[4-氟-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例326A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z357(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.57-1.68(m，4H)，1.87-2.00(m，2H)，2.33-2.43(m，4H)，3.23(t，J=5.76Hz，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.86(s，2H)，6.60(s，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，12.61(s，1H).
实施例327
4-[3-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氟苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例327A
3-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氟苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用1-叔丁基咪唑烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z265(M+H)+.
实施例327B
4-[3-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氟苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例327A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z399(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3(s，9H)，1.53-1.68(m，4H)，2.31-2.45(m，4H)，3.43-3.48(m，2H)，3.58-3.69(m，2H)，3.86(s，2H)，6.95-7.02(m，1H)，7.15(dd，J=11.36，8.31Hz，1H)，7.28(dd，J=7.46，2.03Hz，1H)，12.59(s，1H).
实施例328
4-{4-氟-3-[(1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例328A
4-氟-3-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z234(M+H)+.
实施例328B
4-{4-氟-3-[(1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例328A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.49-1.56(m，2H)，1.57-1.65(m，4H)，1.69-1.76(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，1.97-2.03(m，1H)，2.32-2.45(m，4H)，2.74-2.82(m，1H)，3.87(s，2H)，4.25(s，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，12.59(brs，1H).
实施例329
N-(2-乙基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-乙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+.
实施例330
N-(3-乙基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-乙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+.
实施例331
N-(4-乙基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-乙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z388(M+H)+.
实施例332
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-丙基苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-丙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例333
N-(2-异丙基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-异丙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例334
N-(4-异丙基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-异丙基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.20(d，J=7.02Hz，6H)，1.55-1.72(m，4H)，2.34-2.47(m，4H)，2.82-2.96(m，1H)，4.01(s，2H)，7.23(d，J=8.24Hz，2H)，7.39(d，J=7.63Hz，1H)，7.47(t，J=7.63Hz，1H)，7.63(d，J=8.54Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.80(d，J=7.93Hz，1H).
实施例335
N-(3-叔丁基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-叔丁基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例336
N-(4-叔丁基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-叔丁基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例337
N-1，1′-联苯-4-基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用联苯-4-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.57-1.70(m，4H)，2.34-2.48(m，4H)，4.02(s，2H)，7.36(t，J=7.32Hz，1H)，7.42(d，J=7.93Hz，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.66-7.71(m，4H)，7.78(s，1H)，7.81-7.87(m，3H).
实施例338
N-(2-氟-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-氟-4-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例339
N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-氟-4-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例340
N-(4-氟-2-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-氟-2-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例341
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-氟-3-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+.
实施例342
N-(3-氯-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-氯-4-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+.
实施例343
N-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-氯-3-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+.
实施例344
N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-溴-4-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z452(M+H)+.
实施例345
N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-溴-3-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z452(M+H)+.
实施例346
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-氟-4-甲氧基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.55-1.69(m，4H)，2.33-2.49(m，4H)，3.83(s，3H)，4.01(s，2H)，7.16(t，J=9.31Hz，1H)，7.40(d，J=7.93Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.69(dd，J=13.58，2.59Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.79(d，J=7.93Hz，1H).
实施例347
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+.
实施例348
N-(2-羟基-6-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-氨基-3-甲基苯酚代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+.
实施例349
N-(3-羟基-2-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-氨基-2-甲基苯酚代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+.
实施例350
N-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-氨基-5-甲基苯酚代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+.
实施例351
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-甲氧基-5-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例352
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用5-甲氧基-2-甲基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例353
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用5-氨基-2-甲氧基苯酚代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例354
N-(2-乙氧基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-乙氧基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+.
实施例355
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(4-丙氧基苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-丙氧基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例356
N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用5-叔丁基-2-甲氧基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+.
实施例357
N-[5-(乙酰氨基)-2-甲氧基苯基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酰胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z447(M+H)+.
实施例358
N-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BDA0000402239570002231
英-6-基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2，3-二氢苯并[b][1，4]二
Figure BDA0000402239570002232
英-6-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.56-1.68(m，4H)，2.34-2.48(m，4H)，4.00(s，2H)，4.15-4.32(m，4H)，6.84(d，J=8.85Hz，1H)，7.16(dd，J=8.85，2.44Hz，1H)，7.34(d，J=2.44Hz，1H)，7.38(d，J=7.93Hz，1H)，7.46(t，J=7.63Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.77(d，J=7.63Hz，1H).
实施例359
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用5-氯-2，4-二甲氧基苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+.
实施例360
N-[3-(甲硫基)苯基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-(甲硫基)苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例361
N-[4-(甲硫基)苯基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-(甲硫基)苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例362
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(4-哌啶-1-基苯基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-(哌啶-1-基)苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+.
实施例363
N-(4-吗啉-4-基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-吗啉代苯胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z445(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.57-1.68(m，4H)，2.34-2.46(m，4H)，3.15-3.23(m，4H)，3.79-3.82(m，4H)，4.01(s，2H)，7.10(d，J=9.15Hz，2H)，7.39(d，J=7.63Hz，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.66(d，J=9.15Hz，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.80(d，J=7.93Hz，1H).
实施例364
N-(2-苯胺基苯基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1-苯基苯-1，2-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z451(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.54-1.69(m，4H)，2.31-2.44(m，4H)，3.95(s，2H)，6.78(t，J=7.32Hz，1H)，6.86(d，J=7.63Hz，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.28-7.32(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.42(t，J=7.63Hz，1H)，7.59(d，J=7.32Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，J=7.63Hz，1H).
实施例365
N-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基}-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1-(4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z481(M+H)+.
实施例366
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-喹啉-6-基苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用喹啉-7-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.57-1.72(m，4H)，2.36-2.49(m，4H)，4.04(s，2H)，7.44-7.50(m，1H)，7.54(t，J=7.63Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88(dd，J=8.24，5.19Hz，2H)，8.19(d，J=9.15Hz，1H)，8.27(dd，J=9.15，2.14Hz，1H)，8.74(d，J=2.44Hz，1H)，8.88(d，J=7.93Hz，1H)，9.04(d，J=4.88Hz，1H).
实施例367
N-(5-羟基-1-萘基)-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用5-氨基萘-1-醇代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z426(M+H)+.
实施例368
N-1H-吲唑-6-基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1H-吲唑-6-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+.
实施例369
8-(4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例369A
2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)烟酸甲酯
在-78℃下，通过注射器向吡啶-2，3-二甲酸二甲酯(1.0g，5.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入(4-氟苄基)氯化镁(0.25M，在四氢呋喃中，20m1，5.1mmol)。该反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，接着加入水淬灭。温热至室温后，将所述反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(15％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z274(M+H)+.
实施例369B
8-(4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
将实施例369A(0.46g，1.68mmol)在乙醇(20ml)中的溶液用肼(108mg，3.37mmol)在室温下处理5小时。将该反应混合物浓缩至约5mL。过滤收集所述固体，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+.
实施例370
8-(3-氯-4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例370A
2-(2-(3-氯-4-氟苯基)乙酰基)烟酸甲酯
所述标题化合物根据实施例369A的步骤制备，用(2-氯-4-氟苄基)氯化镁代替(4-氟苄基)氯化镁。
MS(DCI/NH3)m/z308(M+H)+.
实施例370B
8-(3-氯-4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
所述标题化合物根据实施例369B的步骤制备，用实施例370A代替实施例369A。
MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+.
实施例371
(3aR)-8-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并嗪-1-酮
实施例371A
(R)-1-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]嗪-8-甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z232(M+H)+.
实施例371B
(3aR)-8-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
Figure BDA0000402239570002273
嗪-1-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例371A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.54-1.63(m，4H)，1.64-1.72(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.33-2.44(m，4H)，2.54-2.64(m，1H)，3.72(t，J=10.17Hz，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.91-4.05(m，1H)，4.48(dd，J=10.51，3.05Hz，1H)，6.77-6.82(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，8.26(d，J=2.03Hz，1H)，12.58(br s，1H).
实施例372
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
实施例372A
N-(2-氟-5-甲酰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用N-甲基甲磺酰胺代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z232(M+H)+.
实施例372B
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例372A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.57-1.71(m，4H)，2.34-2.47(m，4H)，3.13(s，6H)，3.93(s，2H)，7.25(dd，J=8.33，1.98Hz，1H)，7.51(d，J=7.93Hz，1H)，7.58(d，J=1.98Hz，1H)，12.62(br s，1H).
实施例373
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
实施例373A
N-(2-氟-5-甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用5，5-二甲基
Figure BDA0000402239570002281
唑烷-2，4-二酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z226(M+H)+.
实施例373B
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例373A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z360(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.34(s，6H)，1.53-1.70(m，4H)，2.29-2.45(m，4H)，3.87(s，2H)，6.85-7.02(m，1H)，7.20(dd，J=10.91，8.53Hz，1H)，7.91(dd，J=7.54，1.98Hz，1H)，9.24(s，1H)，12.62(s，1H).
实施例374
(3aS)-8-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
Figure BDA0000402239570002291
嗪-1-酮
实施例374A
(S)-1-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]
Figure BDA0000402239570002292
嗪-8-甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z232(M+H)+.
实施例374B
(3aS)-8-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
Figure BDA0000402239570002293
嗪-1-酮
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用实施例374A代替实施例300B。
MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.54-1.62(m，4H)，1.63-1.76(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.23-2.31(m，2H)，2.32-2.40(m，4H)，3.72(t，J=10.31Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.90-4.04(m，1H)，4.48(dd，J=10.71，3.17Hz，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.84-6.91(m，1H)，8.26(d，J=1.98Hz，1H)，12.58(br s，1H).
实施例375
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-苯基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCl/NH3)m/z388(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.56-1.69(m，4H)，2.33-2.45(m，4H)，2.84(t，J=7.48Hz，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.96(s，2H)，7.21(t，J=7.17Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.40(t，J=7.63Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.64(d，J=7.93Hz，1H).
实施例376
N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-o-甲苯基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例377
N-[2-(3-甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-m-甲苯基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例378
N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-p-甲苯基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+.
实施例379
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(吡啶-2-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z389(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.57-1.68(m，4H)，2.31-2.43(m，4H)，3.24(t，J=6.56Hz，2H)，3.69(t，J=6.41Hz，2H)，3.95(s，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.40(t，J=7.63Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.57(d，J=7.63Hz，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.40-8.49(m，1H)，8.75(d，J=4.88Hz，1H).
实施例380
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-(吡啶-2-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z389(M+H)+.
实施例381
3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-(吡啶-2-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z389(M+H)+.
实施例382
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2-甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例383
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用3-(2-甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+.
实施例384
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用4-(2-甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.55-1.68(m，4H)，2.32-2.45(m，4H)，2.77(t，J=7.48Hz，2H)，3.37-3.47(m，2H)，3.71(s，3H)，3.96(s，2H)，6.83-6.88(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.40(t，J=7.63Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.64(d，J=7.63Hz，1H).
实施例385
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2-氟苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例386
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3-氟苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例387
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-氟苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z406(M+H)+.
实施例388
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2-氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例389
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3-氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例390
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z422(M+H)+.
实施例391
N-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3-溴苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)+.
实施例392
N-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-溴苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z467(M+H)+.
实施例393
N-[2-(1，1′-联苯-4-基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(联苯-4-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z464(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/DMSO-d6)：δ1.54-1.67(m，4H)，2.30-2.44(m，4H)，2.89(t，J＝7.48Hz，2H)，3.52(t，J＝7.32Hz,2H)，3.96(s，2H)，7.33-7.37(m，4H)，7.41(t，J＝7.63Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.59(d，J＝8.24Hz,2H)，7.64(d，J＝8.24Hz,2H)，7.64-7.68(m，2H).
实施例394
3-[(4-氧代-3,4，5，6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z456(M+H)+.
实施例395
3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z456(M+H)+.
实施例396
3-[(4-氧代-3,4，5，6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-苯氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z480(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.55-1.66(m，4H)，2.32-2.43(m，4H)，2.83(t，J＝7.32Hz，2H)，3.48(t，J＝7.32Hz，2H)，3.96(s，2H)，6.91-6.94(m，2H)，6.96(d，J＝7.63Hz，2H)，7.12(t，J＝7.48Hz，1H)，7.26(d，J＝8.54Hz，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.62(s，1H)，7.64(d，J＝7.63Hz，1H).
实施例397
N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3，4-二甲基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例398
N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，4-二甲基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例399
N-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，5-二甲基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例400
N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+.
实施例401
N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+.
实施例402
N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，3-二甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例403
N-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，4-二甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例404
N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，5-二甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例405
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例406
N-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+.
实施例407
N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/DMSO-d6)：δ1.54-1.72(m，4H)，2.32-2.44(m，4H)，2.75(t，J＝7.32Hz，2H)，3.43(t，J＝7.32Hz，2H)，3.96(s，2H)，5.94(s，2H)，6.70(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.40(t，J＝7.63Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.64(d，J＝7.93Hz，1H).
实施例408
N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，3-二氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z457(M+H)+.
实施例409
N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z457(M+H)+.
实施例410
N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2，6-二氯苯基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z457(M+H)+.
实施例411
(3aS，4R,7S，7aR)-5-{2-氟-5-[(4-氧代-3,4，5,6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-2，2-二甲基四氢-4，7-亚甲基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮
实施例411A
3-[(3aS，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基-6-氧代四氢-4，7-亚甲基
[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基]-4-氟苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用(1S，2R，6S，7R)-4，4-二甲基-3,5-二氧杂-8-氮杂三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-9-酮代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+.
实施例411B
(3aS，4R，7S，7aR)-5-{2-氟-5-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-2，2-二甲基四氢-4，7-亚甲基
[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例411A代替实施例300B。
MS(DCI/NH3)m/z440(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29-1.34(m，3H)，1.42(s，3H)，1.55-1.67(m，4H)，2.01-2.11(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.32-2.45(m，4H)，2.77-2.84(m，1H)，3.88(s，2H)，4.16-4.24(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.64-4.69(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.22(dd，J＝11.19，8.48Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，12.59(s，1H).
实施例412
4-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例412A
1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇
在0℃下，将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(15.0g，69mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液用硼氢化钠(5.3g，138mmol)处理。加毕后，除去冰浴，接着将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流过夜。冷却后，缓慢加入1N HCl(10mL)，接着将反应混合物浓缩。所述残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z220(M+H)+.
实施例412B
2-溴-4-(1-溴乙基)-1-氟苯
向实施例412A(1.5g，6.8mmol)和三苯基膦(1.9g，7.2mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中通过注射器加入溴(1.1g，6.8mmol)。加毕后，所述反应混合物在室温下再搅拌15分钟，接着在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(2.6％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z282(M+H)+.
实施例412B
(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)三苯基溴化
Figure BDA0000402239570002391
所述标题化合物根据实施例285B的步骤制备，用实施例412A代替实施例285A。
实施例412C
3-(1-(3-溴-4-氟苯基)亚乙基)-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
所述标题化合物根据实施例285C的步骤制备，用实施例412B代替实施例285B。
MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+.
实施例412D
4-(1-(3-溴苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例2C的步骤制备，用实施例412C代替实施例2B。
MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+.
实施例413
4-(1-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例412代替实施例103以及用吡咯啉-2-酮代替氮杂环丁烷-2-酮。
MS(ESI)m/z356(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42(d，J＝6.74Hz，3H)，1.46-1.70(m，4H)，1.93-2.16(m，4H)，2.29-2.67(m，6H)，4.25(q，J＝6.74Hz，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.18(s，1H)，7.19-7.29(m，1H)，12.70(s，1H).
实施例414
8-(4-氟苄基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
将实施例369(150mg，0.6mmol)、5％铂/碳(30mg)、浓HCl水溶液(50μL)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在高压容器中在50psi氢气中在室温下搅拌16小时。过滤所述混合物，接着将滤液浓缩。所述残余固体用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570002401
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，SantaClara，CA]，0.1％TFA/CH3CN/H2O)，得到TFA盐形式的标题产物。
MS(ESI)m/z260(M+H)+.
实施例415
8-(3-溴-4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例415A
2-(2-(3-溴-4-氟苯基)乙酰基)烟酸甲酯
将镁屑(880mg，37mmol)和2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(1.0g，3.7mmol)在无水乙醚(15mL)中的混合物用1片碘处理。然后，将所述混合物加热到温和回流状态，直到混合物的颜色消失为止，之后再继续加热1小时。将所述悬浮液冷却至室温，接着在-78℃下导入到吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(1.0g，5.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。该反应混合物在相同温度下保持30分钟，接着加入水淬灭。温热至室温后，将所述反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(15％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+.
实施例415B
8-(3-溴-4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
所述标题化合物根据实施例369B的步骤制备，用实施例415A代替实施例369A。
MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+.
实施例418
N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1-乙基-N2，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z383(M+H)+.
实施例419
N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N1，N1-二乙基-N2-甲基乙烷-1,2-二胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+.
实施例420
N-苄基-N-乙基-3-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N-苄基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z402(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/吡啶-d5)：δ0.97-1.11(m，3H)，1.36-1.57(m，4H)，2.22-2.30(m，2H)，2.50-2.66(m，2H)，3.27-3.45(m，2H)，3.98(s，2H)，4.61-4.74(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.32-7.40(m，6H)，7.42-7.47(m，1H)，7.52(s，1H).
实施例421
N-苄基-N-异丙基-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N-苄基丙-2-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+.
实施例422
N-苄基-N-丁基-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N-苄基丁-1-胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+.
实施例423
N，N-二苄基-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用二苄基胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z464(M+H)+.
实施例424
N-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-[(4-氧代-3,4，5,6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(苄基氨基)乙醇代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.40-1.54(m，4H)，2.21-2.33(m，2H)，2.50-2.61(m，2H)，3.62-3.78(m，2H)，3.89-4.02(m，2H)，3.96(s，2H)，4.82-4.97(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.30-7.36(m，5H)，7.36-7.43(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.50(d，J＝7.32Hz，1H).
实施例426
N-甲基-3-[(4-氧代-3，4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z403(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.42-1.52(m，4H)，2.24-2.34(m，2H)，2.51-2.62(m，2H)，2.97(s，3H)，3.07-3.21(m，2H)，3.83-3.94(m，2H)，3.99(s，2H)，7.12(dd，J＝7.32，5.49Hz，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.37-7.45(m，1H)，7.57(t，J＝7.63Hz，1H)，8.55(d，J＝3.66Hz，1H).
实施例427
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-3-[(4-氧代-3，4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+.
实施例428
4-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苄基}-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用哌啶-4-醇代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+；1HNMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.42-1.52(m，4H)，1.63-1.75(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，2.27-2.35(m，2H)，2.54-2.62(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，4.01(s，2H)，4.01-4.04(m，2H)，4.05-4.07(m，1H)，7.35(t，J＝7.17Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.51(s，1H).
实施例429
1-{3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基}哌啶-3-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用哌啶-3-甲酰胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+.
实施例430
1-{3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用哌啶-4-甲酰胺代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.41-1.55(m，4H)，1.82-1.97(m，4H)，2.27-2.37(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.94-3.06(m，2H)，4.00(s，2H)，4.16-4.32(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.48-7.51(m，1H).
实施例434
4-(3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z484(M+H)+.
实施例435
4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-甲基哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/吡啶-d5)：δ1.46-1.52(m，4H)，2.24(s，3H)，2.29-2.34(m，2H)，2.37-2.42(m，4H)，2.54-2.62(m，2H)，3.61-3.73(m，4H)，4.02(s，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.51(s，1H).
实施例436
4-{3-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-乙基哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+.
实施例437
4-{3-[(4-氧代-3,4，5,6，7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲醛
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用哌嗪-1-甲醛代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+.
实施例438
4-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+；1H NMR(500MHz,D2O/吡啶-d5)：δ1.44-1.57(m，4H)，2.09(s，3H)，2.28-2.39(m，2H)，2.51-2.66(m，2H)，3.39-3.73(m，8H)，4.03(s，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.43(t，J＝7.02Hz,2H)，7.54(s，1H).
实施例439
4-(3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-5,6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(哌嗪-1-基)乙醇代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.42-1.55(m，4H)，2.27-2.37(m，2H)，2.50-2.62(m，6H)，2.69(t，J＝5.80Hz，2H)，3.54-3.75(m，4H)，3.89(t，J＝5.80Hz，2H)，4.02(s，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.50(s，1H).
实施例440
4-{3-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-苯基哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z429(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.44-1.57(m，4H)，2.27-2.42(m，2H)，2.52-2.66(m，2H)，3.08-3.20(m，4H)，3.68-3.83(m，4H)，4.04(s，2H)，6.91(t，J＝7.32Hz，1H)，6.98(d，J＝7.93Hz，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.44(t，J＝7.48Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.57(s，1H).
实施例441
4-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(吡啶-2-基)哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.46-1.55(m，4H)，2.29-2.40(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，3.53-3.63(m，4H)，3.64-3.78(m，4H)，4.03(s，2H)，6.66(dd，J＝6.71，4.58Hz，1H)，6.73(d，J＝8.54Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.43(d，J＝7.63Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.57(s，1H)，8.29(dd，J＝4.88，1.22Hz，1H).
实施例442
4-{3-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5，6,7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(哌嗪-1-基)嘧啶代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z431(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.42-1.59(m，4H)，2.26-2.40(m，2H)，2.50-2.66(m，2H)，3.62-3.74(m，4H)，3.82-3.91(m，4H)，4.03(s，2H)，6.55(t，J＝4.73Hz，1H)，7.38(d，J＝5.80Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.57(s，1H)，8.38(d，J＝4.88Hz，2H).
实施例443
4-[3-({4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z441(M+H)+.
实施例444
4-(3-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(2-氟苯基)哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z447(M+H)+.
实施例445
4-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(4-氟苯基)哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z447(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.44-1.56(m，4H)，2.30-2.39(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，3.02-3.12(m，4H)，3.68-3.81(m，4H)，4.05(s，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.44(t，J＝7.32Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.57(s，1H).
实施例446
4-(3-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-5，6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-(2-氯苯基)哌嗪代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+.
实施例447
4-{3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例308的步骤制备，用1-甲基-4-(哌嗪-1-基)氮杂环庚烷代替呋喃-3-基甲胺。
MS(DCI/NH3)m/z381(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O/吡啶-d5)：δ1.44-1.48(m，1H)，1.48-1.51(m，4H)，1.92-2.01(m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.58(s，3H)，2.64(t，J＝5.65Hz，1H)，2.84-2.94(m，2H)，3.64-3.71(m，3H)，3.88-3.92(m，1H)，4.01(s，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.51(s，1H).
实施例448
4-[3-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷-2-基)-4-氟苄基]-5，6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例448A
3-(1，1-二氧桥-1,2-噻嗪烷-2-基)-4-氟苯甲醛
所述标题化合物根据实施例300A的步骤制备，用1，4-丁烷磺内酰胺代替5-甲基吡咯烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+.
实施例448B
4-[3-(1，1-二氧桥-1，2-噻嗪烷-2-基)-4-氟苄基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例448A代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.57-1.71(m，4H)，1.75-1.87(m，2H)，2.13-2.24(m，2H)，2.34-2.46(m，4H)，3.16-3.28(m，2H)，346-3.58(m，2H)，3.92(s，2H)，7.23(dd，J＝8.13，2.18Hz，1H)，7.48(d，J＝7.93Hz，1H)，7.57(d，J＝1.59Hz，1H)，12.61(br s，1H).
实施例449
8-[4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基]吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(6H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例415代替实施例103。
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
实施例450
8-(3-氯-4-氟苄基)-2，3,4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
所述标题化合物根据实施例414的步骤，用实施例370代替实施例369，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z294(M+H)+.
实施例451
4-(1-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例412代替实施例103。
MS(ESI)m/z342(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.41(d，J＝7.12Hz，3H)，1.44-1.67(m，4H)，1.84-2.08(m，1H)，2.34(m，2H)，2.53-2.74(m，1H)，3.11(t，J＝4.58Hz，2H)，3.72-3.88(m，2H)，4.22(q，J＝6.78Hz，1H)，6.81-6.95(m，1H)，7.18(dd，J＝11.87，8.48Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.46，2.37Hz，1H)，12.70(s，1H).
实施例452
1-{3-[(4-氧代-3,4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}吡咯烷-2，5-二酮
所述标题化合物根据实施例2、3和4的步骤制备，用3-硝基苯甲醛代替4-氟-3-硝基苯甲醛。
MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+.
实施例453
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3,4，5，6,7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例2代替实施例89以及用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+.MS(DCI/NH3)m/z399(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.67(m，4H)，1.89-2.06(m，2H)，2.26(t，J＝7.97Hz，2H)，2.31-2.43(m，4H)，3.39-3.47(m，2H)，3.86(s，2H)，4.07(s，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.18(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，9.82(br s，1H)，12.61(br s，1H).
实施例454
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3,4，5，6,7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例2代替实施例89以及用5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+.MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+.
实施例455
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6,7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-5-氧代己酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例2代替实施例89以及用5-氧代己酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.65(m，4H)，1.67-1.80(m，2H)，2.08(s，3H)，2.28-2.34(m，2H)，2.34-2.41(m，4H)，2.42-2.49(m，2H)，3.85(s，2H)，6.82-6.96(m，1H)，7.15(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，9.60(br s，1H)，12.61(br s，1H).
实施例456
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例2代替实施例89以及用3-甲氧基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z360(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.66(m，4H)，2.30-2.43(m，4H)，2.60(t，J＝6.10Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.59(t，J＝6.27Hz，2H)，3.86(s，2H)，6.85-6.99(m，1H)，7.16(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，9.64(br s，1H)，12.61(br s，1H).
实施例457
N-{2-氟-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基}-N′-苯基戊烷二酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例2代替实施例89以及用5-氧代-5-(苯基氨基)戊酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.67(m，4H)，1.83-1.94(m，2H)，2.31-2.40(m，6H)，2.40-2.45(m，2H)，3.85(s，2H)，6.89-6.96(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.15(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.59(d，J＝7.46Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，9.67(br s，1H)，9.88(br s，1H)，12.62(br s，1H).
实施例458
2-(二甲氨基)-5-[(4-氧代-3，4，5,6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基氨基甲酸苄酯
实施例458A
4-(二甲氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺
向4-氟-3-硝基苯甲酸(5g，27.0mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.93g，60.8mmol)和三乙胺(17.0mL，122mmol)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(11.65g，60.8mmol)和羟基苯并三唑(9.31g，60.8mmol)，接着将所述反应混合物在室温下搅拌3天。将所述反应混合物浓缩，接着在乙酸乙酯(150ml)和盐水(150ml)之间进行分配。所述有机物在旋转蒸发仪上浓缩，粗产物用快速色谱法提纯，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物。
MS(DCI/NH3)m/z254(M+H)+.
实施例458B
3-氨基-4-(二甲氨基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
实施例458A(2.34g，9.24mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液用阮内镍(2.0g，Raney2800，在水中的淤浆)在室温下在氢气(气球)中处理16小时。滤出催化剂，接着将滤液浓缩。所述残余物没有进一步提纯就用于下一步中。
实施例458C
2-(二甲氨基)-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基氨基甲酸苄酯
向实施例458B在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入碳酸铯(6.02g，18.58mmol)和氯甲酸苄基酯(1.5mL，10.16mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。所述残余物在乙酸乙酯(100mL)和盐水(75mL)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余油状物进行快速色谱法提纯，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物。
MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+.
实施例458D
2-(二甲氨基)-5-甲酰基苯基氨基甲酸苄酯
将实施例458C(2.89g，8.1mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液用氢化铝锂(1.0M溶液，在四氢呋喃中，8.1mL，8.1mmol)在0℃下处理10分钟。所述反应用水淬灭，接着将该混合物在乙酸乙酯和稀HCl溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，接着在旋转蒸发仪上进行浓缩。将所述残余油状物进行快速色谱法提纯，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物。
MS(DCI/NH3)m/z299(M+H)+.
实施例458E
2-(二甲氨基)-5-[(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基]苯基氨基甲酸苄酯
所述标题化合物根据实施例300B的步骤制备，用实施例458D代替实施例300A。
MS(DCI/NH3)m/z433(M+H)+.
实施例459
8-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
所述标题化合物根据实施例414的步骤制备，用实施例449代替实施例369。
MS(ESI)m/z329(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.76(m，2H)，2.33(t，J＝6.35Hz，2H)，3.12(t，J＝4.56Hz，2H)，3.17(m，2H)，3.77(s，2H)，3.81(q，J＝4.36Hz，2H)，6.32(s，1H)，6.87-7.01(m，1H)，7.17(dd，J＝11.90，8.33Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.54，2.38Hz，1H)，11.80(s，1H).
实施例460
4-(3-溴-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例460A
3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲氧基-4,5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
在-20℃下，向2-溴-1-氟-4-碘代苯(13.23g，44mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2.0M溶液，在四氢呋喃中，24.18mL，48.4mmol)。加毕后，将所述反应混合物在0℃下搅拌3小时，接着在-78℃下将其加入到3，4，5，6-四氢邻苯二甲酸酐(6.08g，40mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中。将所述混合物搅拌2小时，接着将饱和氯化铵水溶液加入到所述反应混合物中，然后其在室温下搅拌30分钟。将无水硫酸镁加入到所述反应混合物中，接着将该混合物过滤。滤液浓缩。在-10℃下，将亚硫酰氯(10.4mL，142mol)滴加到甲醇(40mL)中，接着将所述溶液在0℃下搅拌30分钟。然后，向所述亚硫酰氯溶液中加入在无水甲醇(15mL)中的来自所述滤液的残余物。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩。将所述残余物溶解在二氯甲烷(40mL)中，接着在0℃下用三乙胺(5.58mL)处理1小时。加入水，接着将该混合物用碳酸氢钠、盐水和水洗涤。有机相在硫酸镁中干燥，过滤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法分离(10-35％梯度乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z341，343(M+H)+.
实施例460B
4-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
将实施例460A(9.5g，27.8mmol)和一水合肼(1.76mL，36.2mmol)在乙醇(70mL)中的溶液在回流下加热4小时。冷却至室温后，过滤收集固体，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z323，325(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ1.57-1.65(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，2.34(t，J＝5.75Hz，2H)，2.45(t，J＝6.15Hz，2H)，7.45(t，J＝8.72Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.80(dd，J＝6.74，2.38Hz，1H)，12.85(br s，1H).
实施例461
4-[4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
实施例461A
2-(苄氧基甲基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例460(2.0g，6.19mmol)在无水二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M溶液，在四氢呋喃中，6.50mL，6.5mmol)。所述溶液在室温下搅拌30分钟，接着加入苄基氯甲醚(1.163g，7.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭后，将所述反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法分离(20-60％梯度乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+.
实施例461B
2-(苄氧基甲基)-4-(4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
在微波反应器管中装入实施例461A(137mg，0.309mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.3mg，0.031mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(26.9mg，0.046mmol)、2-氮杂环丁酮(44mg，0.619mmol)和磷酸三钾(98mg，0.464mmol)。加入无水二
Figure BDA0000402239570002551
烷(3mL)。所述悬浮液用氮气吹扫，接着用微波隔板封端(capped)。将所述反应混合物在CEM微波反应器(Matthews、NC)中在200℃加热50分钟。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相用水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法分离(20-70％梯度乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+.
实施例461C
4-[4-氟-3-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
在氮气中，向实施例461B(140mg，0.323mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯/碳(80mg)。将此悬浮液用氢气吹扫，接着在氢气(气球)中在50℃搅拌4小时。过滤所述混合物，接着将滤液浓缩。所述残余物用甲醇(4ml)重结晶，得到标题化合物。将所述母液用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570002553
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，250x2.54柱，流动相A：0.1％TFA在H2O中；B：0.1％TFA，在CH3CN中；0-100％梯度)，得到另外的标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.57-1.63(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.33(t，J＝5.83Hz，2H)，2.45(t，J＝6.14Hz，2H)，3.14-3.18(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.34(dd，J＝11.66，8.59Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.52，2.30Hz，1H)，12.89(s，1H).
实施例462
2-氟-5-[(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酰胺
实施例462A
2-氟-5-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-8-基)甲基)苯甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例66C的步骤制备，用实施例415代替实施例66B。
MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+.
实施例462B
2-氟-5-[(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酰胺
将实施例462A(1g，3.2mmol)在7N氨水甲醇溶液(5ml)中的溶液在70℃加热过夜，接着冷却至室温。过滤收集所述固体，用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z299(M+H)+.
实施例463
8-(3-氨基-4-氟苄基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(6H)-酮
1.5N KOH水溶液(2ml)和3g冰的混合物用溴(80mg，0.5mmol)在-10℃处理10分钟。加入实施例462(100mg，0.3mmol)。将所述反应混合物在-10℃再搅拌10分钟，然后将其温热至65℃达1小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。有机相用盐水洗涤，接着浓缩至约10ml。过滤收集所述固体，用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z271(M+H)+.
实施例464
8-[4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2,3，4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
实施例464A
6-(苄氧基甲基)-8-(3-溴-4-氟苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
实施例415(1g，3mmol)在无水二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液在室温下用叔丁醇钾(1N溶液，在四氢呋喃中，3mL，3mmol)处理30分钟。然后，加入苄氧基氯代甲烷(0.6g，3.6mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭后，将所述反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，接着浓缩。所述残余物用快速色谱法提纯(85％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+.
实施例464B
6-(苄氧基甲基)-8-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-酮
所述标题化合物根据实施例101的步骤制备，用实施例464A代替实施例103。
MS(ESI)m/z459(M+H)+.
实施例464C
8-[4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2，3,4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
将实施例464B(130mg，0.28mmol)、5％铂/碳(25mg)、5％Pd(OH)2/碳(25mg)、浓HCl水溶液(66μL)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在高压容器中在室温下在40psi氢气中搅拌48小时。将挥发物除去，所述残余物用HPLC分离(
Figure BDA0000402239570002571
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％TFA/CH3CN/H2O)，得到TFA盐形式的标题产物。
MS(ESI)m/z343(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.57-1.81(m，2H)，2.01-2.18(m，2H)，2.26-2.46(m，4H)，3.17(m，2H)，3.72(t，J＝6.94Hz，2H)，3.84(s，2H)，6.39(s，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.29(dd，J＝7.54，1.98Hz，1H)，11.89(s，1H).
实施例465
2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酸甲酯
所述标题化合物根据实施例414的步骤，用实施例462A代替实施例369，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z318(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.75(m，2H)，2.34(t，J＝6.15Hz，2H)，3.17(m，2H)，3.44(s，3H)，3.84(s，2H)，6.39(s，1H)，7.27(dd，J＝10.91，8.53Hz，1H)，7.46-7.56(m，1H)，7.76(dd，J＝7.14，2.38Hz，1H)，11.84(s，1H).
实施例467
8-(3-氨基-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
所述标题化合物根据实施例414的步骤，用实施例463代替实施例369，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z275(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.62-1.74(m，2H)，2.35(t，J＝6.27Hz，2H)，3.10-3.23(m，2H)，3.69(s，2H)，4.91(s，2H)，6.25(s，1H)，6.45-6.54(m，1H)，6.64(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)，11.93(s，1H).
实施例468
2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酸
所述标题化合物根据实施例288的步骤制备，用实施例465代替实施例266。
MS(ESI)m/z304(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.77(m，2H)，234(t，J＝6.10Hz，2H)，3.06-3.25(m，2H)，3.84(s，2H)，6.36(s，1H)，7.22(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.39-7.52(m，1H)，7.73(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)，11.82(s，1H)13.19(s，1H).
实施例470
N-乙基-2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用乙胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z331(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J＝7.14Hz，3H)，1.58-1.74(m，2H)，2.34(t，J＝6.15Hz，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.82(s，2H)，6.39(s，1H)，7.19(dd，J＝10.31，8.33Hz，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.47(dd，J＝6.74，2.38Hz，1H)，8.17-8.29(m，1H)，11.88(s，1H).
实施例471
N-环丁基-2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用环丁胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.56-1.77(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.12-2.28(m，2H)，2.33(t，J＝6.35Hz，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.81(s，2H)，4.27-4.45(m，1H)，6.35(s，1H)，7.18(dd，J＝10.31，8.33Hz，1H)，7.26-7.37(m，1H)，7.42(dd，J＝6.74，2.38Hz，1H)，8.49(d，J＝7.54Hz，1H)，11.84(s，1H).
实施例472
2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用2-(吡咯烷-1-基)乙胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z400(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.63-1.76(m，2H)，1.76-1.93(m，2H)，1.93-2.10(m，2H)，2.34(t，J＝6.10Hz，2H)，2.61-2.76(m，2H)，2.96-3.12(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.52-3.68(m，2H)，3.84(s，2H)，6.35(s，1H，)7.25(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.33-7.49(m，1H)，7.57(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)，8.31-8.50(m，1H)，11.84(s，1H).
实施例473
8-(4-氟-3-{[4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-2，3,4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用吗啉代(哌嗪-1-基)甲酮代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z485(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.78(m，2H)，2.35(t，J＝6.15Hz，2H)，3.05-3.28(m，12H)，3.51-3.58(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，3.82(s，2H)，6.41(s，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.29-7.37(m，1H)，11.92(s，1H).
实施例474
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-N′-苯基戊烷二酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用5-氧代-5-(苯基氨基)戊酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z464(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.62-1.75(m，2H)，1.81-1.96(m，2H)，2.34(t，J＝7.12Hz,4H)，2.42(t，J＝8.14Hz，2H)，3.09-3.22(m，2H)，3.77(s，2H)，6.30(s，1H)，6.93-7.07(m，1H)，7.14(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.59(d，J＝7.80Hz,2H)，7.68-7.77(m，1H)，9.62(s，1H)，9.87(s，1H)，11.82(s，1H).
实施例475
1-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}吡咯烷-2,5-二酮
实施例475A
4-(2-氟-5-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-8-基)甲基)苯基氨基)-4-氧代丁酸
所述标题化合物根据实施例3的步骤制备，用实施例463代替实施例2。
MS(ESI)m/z371(M+H)+.
实施例475B
1-(2-氟-5-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-8-基)甲基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮
所述标题化合物根据实施例4的步骤制备，用实施例475A代替实施例3。
MS(ESI)m/z353(M+H)+.
实施例475C
1-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}吡咯烷-2,5-二酮
所述标题化合物根据实施例414的步骤制备，用实施例475B代替实施例369。
MS(ESI)m/z357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.78(m，2H)，2.33(t，J＝6.27Hz，2H)，2.72-2.90(m，4H)，3.07-3.23(m，2H)，3.84(s，2H)，6.34(s，1H)，7.13(dd，J＝6.95，2.20Hz，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，11.83(s，1H).
实施例476
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用3-甲氧基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z361(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.63-1.74(m，2H)，2.33(t，J＝6.15Hz，2H)，2.60(t，J＝6.15Hz，2H)，3.09-3.21(m，2H)，3.24(s，3H)，3.59(t，J＝6.15Hz，2H)，3.77(s，2H)，6.33(s，1H)，6.93-7.05(m，1H)，7.14(dd，J＝10.91，8.53Hz，1H)，7.69-7.80(m，1H)，9.63(s，1H)，11.85(s，1H).
实施例477
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-5-氧代己酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用5-氧代己酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z387(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.64-1.80(m，4H)，2.08(s，3H)，2.27-2.39(m，4H)，2.42-2.50(m，2H)，3.10-3.23(m，2H)，3.77(s，2H)，6.34(s，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.13(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，9.58(s，1H)，11.86(s，1H).
实施例478
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-3-苯氧基丙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用3-苯氧基丙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z423(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.74(m，2H)，2.33(t，J＝6.15Hz，2H)，2.84(t，J＝6.15Hz，2H)，3.08-3.21(m，2H)，3.78(s，2H)，4.24(t，J＝6.15Hz，2H)，6.36(s，1H)，6.88-6.96(m，3H)，6.97-7.05(m，1H)，7.16(dd，J＝10.91，8.53Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.77(dd，J＝7.54，1.98Hz，1H)，9.79(s，1H)，11.89(s，1H).
实施例479
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-4-氧代-4-苯基丁酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤制备，用实施例467代替实施例89以及用4-氧代-4-苯基丁酸代替1-甲基环丙烷甲酸。
MS(ESI)m/z435(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.63-1.73(m，2H)，2.32(t，J＝5.95Hz，2H)，2.75-2.79(m，2H)，3.08-3.19(m，2H)，3.27-3.36(m，2H)，3.75(s，2H)，6.27(s，1H)，6.91-7.04(m，1H)，7.14(dd，J＝10.91，8.53Hz，1H)，7.54(t，J＝7.54Hz，2H)，7.59-7.69(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.94-8.03(m，2H)，9.74(s，1H)，11.78(s，1H).
实施例481
2-[4-(苄氧基)苯氧基]-N-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用2-(4-(苄氧基)苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z515(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.81(m，2H)，2.22-2.39(m，2H)，3.07-3.21(m，2H)，3.78(s，2H)，4.66(s，2H)，5.04(s，2H)，6.34(s，1H)，6.83-6.99(m，4H)，7.02-7.10(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)，7.65(dd，J＝7.54，1.98Hz，1H)，9.77(s，1H)，11.84(s，1H).
实施例483
N-{2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺
所述标题化合物根据实施例136的步骤，用实施例467代替实施例89以及用2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸代替1-甲基环丙烷甲酸，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z438(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.63-1.75(m，2H)，2.33(t，J＝6.27Hz，2H)，3.08-3.24(m，2H)，3.70(s，3H)，3.79(s，2H)，4.66(s，2H)，6.35(s，1H)，6.84-6.96(m，4H)，7.01-7.11(m，1H)，7.18(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.63，2.20Hz，1H)，9.73(s，1H)，11.85(s，1H).
实施例484
N-环丙基-2-氟-5-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用环丙胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.44-0.59(m，2H)，0.63-0.76(m，2H)，1.60-1.78(m，2H)，2.34(t，J＝6.35Hz，2H)，2.74-2.90(m，1H)，3.09-3.22(m，2H)，3.81(s，2H)，6.39(s，1H)，7.03-7.25(m，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.42(dd，J＝6.74，2.38Hz，1H)，8.33(d，J＝3.97Hz，1H)，11.89(s，1H).
实施例485
8-(3-{[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-2，3，4，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-5(1H)-酮
所述标题化合物根据实施例48的步骤，用实施例468代替实施例48C以及用1-(2-乙氧基乙基)哌嗪代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，制得TFA盐形式的产物。
MS(ESI)m/z444(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J＝9.0Hz，3H)，1.61-1.76(m，2H)，2.56-2.69(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.11-3.24(m，4H)，3.35-3.43(m，4H)，3.43-3.61(m，4H)，3.82(s，2H)，6.35(s，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，11.84(s，1H).
实施例486
2-氟-5-[(5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)甲基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤制备，用实施例468代替实施例48C以及用2-(哌啶-1-基)乙胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。
MS(ESI)m/z414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.33-1.49(m，2H)，1.50-1.64(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)，2.33(t，J＝6.35Hz，2H)，2.54-2.82(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.37-3.55(m，2H)，3.82(s，2H)，6.35(s，1H)，7.20(dd，J＝10.51，8.53Hz，1H)，7.33-7.44(m，1H)，7.53(dd，J＝7.14，2.38Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.36，1.59Hz，1H，)11.83(s，1H).
实施例487
2-氟-5-((5-氧代-1,2，3,4，5，6-六氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-8-基)甲基)-N-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
所述标题化合物根据实施例48的步骤制备，用实施例468代替实施例48C以及用2-氨基-1-(哌啶-1-基)乙酮代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。
MS(ESI)m/z428(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.44(m，2H)，1.48-1.65(m，4H)，1.65-1.79(m，2H)，2.33(t，J＝6.27Hz，2H)，3.10-3.24(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.84(s，2H)，4.13(d，J＝5.09Hz，2H)，6.00-6.50(m，1H)，7.05-7.28(m，1H)，7.32-7.53(m，1H)，7.63(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)，8.17(q，J＝5.09Hz，1H)，11.82(s，1H).
实施例490
4-{4-氟-3-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
向实施例1(100mg，0.33mmol)在二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure BDA0000402239570002641
六氟磷酸盐methanaminium(HATU)(126mg，0.33mmol)和三乙胺(92μL，0.66mmol)，接着在室温下搅拌20分钟。然后，加入(哌嗪-1-基)嘧啶二盐酸盐(78mg，0.33mmol)，接着将所述反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩后，所述残余油状物用HPLC提纯(
Figure BDA0000402239570002642
C-18ODS填充材料[Agilent Technologies，Santa Clara，CA]，0.1％TFA/CH3CN/H2O)，得到标题产物。
MS(DCI/NH3)m/z449(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.71(m，4H)，2.32-2.44(m，4H)，3.24-3.39(m，2H)，3.67-3.78(m，4H)，3.79-3.88(m，2H)，3.93(s，2H)，6.67(t，J＝4.75Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，8.39(d，J＝4.75Hz，2H)，12.62(br s，1H).
实施例491
4-(4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-5，6,7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
所述标题化合物根据实施例461的步骤制备，用2-吡咯烷酮代替实施例461B中的2-氮杂环丁烷酮。
MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.73-1.79(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.55-2.60(m，4H)，2.69(t，J＝5.83Hz，2H)，3.91(t，J＝7.06Hz，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.60-7.64(m，1H).
以上是用于说明本发明而不意味着将其限制于所公开的实施方案。对本领域熟练技术人员来说明显的改变和变化都在所附权利要求书中所定义的本发明的范围和本质内。

Claims (4)

1.1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述癌症是白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌。
3.权利要求1的应用，其中所述药物与放射疗法联合使用。
4.权利要求1的应用，其中所述药物与细胞毒性癌症疗法联合使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US20090023727A1 (en) 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
US7981890B2 (en) * 2007-09-14 2011-07-19 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
BRPI0820236A2 (pt) * 2007-11-15 2015-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inibidores parp
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
HRP20161154T4 (hr) 2008-10-07 2023-09-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Farmaceutska formulacija 514
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
KR101779137B1 (ko) * 2009-01-23 2017-09-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ) 억제제
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2011014681A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) INHIBITORS
NZ599770A (en) 2009-12-17 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int New ccr2 receptor antagonists and uses thereof
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
WO2012016876A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising a parp-1 inhibitor and an anti-neoplastic agent
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112013026327A2 (pt) 2011-04-11 2019-09-24 Abbvie Inc inibidores da parp para o tratamento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia
EP2714703B1 (en) 2011-05-31 2021-03-10 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
TWI548637B (zh) * 2011-07-26 2016-09-11 江蘇豪森藥業集團有限公司 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3392252B1 (en) 2011-08-23 2023-10-04 Libertas Bio, Inc. Pyrimido- pyridazinone compounds and use thereof
EP2763672B1 (en) * 2011-10-06 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
CN103242273B (zh) * 2012-02-09 2015-06-03 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102627620B (zh) * 2012-04-10 2015-12-16 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用
CN103570725B (zh) * 2012-08-01 2017-03-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
RU2527457C2 (ru) * 2012-09-27 2014-08-27 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила
PT2938598T (pt) * 2012-12-31 2017-02-07 Cadila Healthcare Ltd Derivados de ftalazin-1-(2h)-ona substituídos como inibidores seletivos da poli (adp-ribose) polimerase-1
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
CN103772395B (zh) * 2014-01-23 2016-05-11 中国药科大学 一类具有parp抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CN106146492A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
CN110049977B (zh) * 2016-07-07 2022-01-18 百时美施贵宝公司 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及三唑酮衍生物
MD3448859T2 (ro) 2017-03-20 2020-03-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții de pirolopirol în calitate de activatori ai piruvatkinazei (PKR)
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
JP2022540114A (ja) * 2019-07-10 2022-09-14 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン類の調製方法
CN115702151A (zh) 2020-04-21 2023-02-14 伊迪恩斯股份有限公司 酞嗪酮化合物的结晶形式
IL298760A (en) 2020-06-05 2023-02-01 Kinnate Biopharma Inc Fibroblast growth factor receptor kinase inhibitors
US20220117961A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
WO2022159745A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2023278222A1 (en) * 2021-06-28 2023-01-05 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2128175C1 (ru) * 1994-08-09 1999-03-27 Эйсай Ко., Лтд. Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
GB0026505D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
NZ531245A (en) * 2001-08-15 2005-09-30 Icos Corp 2H-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
DE60336890D1 (de) * 2002-02-19 2011-06-09 Ono Pharmaceutical Co Kondensierte pyridazinderivat-verbindungen und die verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel
US7196085B2 (en) * 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
AU2003255149A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative
KR101146806B1 (ko) * 2003-03-12 2012-05-22 메이브릿지 리미티드 프탈라지논 유도체
US7449464B2 (en) * 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
BRPI0512902A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
TWI404716B (zh) * 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
ES2341813T3 (es) * 2006-12-20 2010-06-28 Glaxo Group Limited 4-bencil-1 (2h)-ftalazinonas como antagonistas del receptor h1.
JP2010525016A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 ノバルティス アーゲー Ｓｌｐ受容体調節活性を有するフタラジンおよびイソキノリン誘導体
US7981890B2 (en) * 2007-09-14 2011-07-19 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
ES2369320T3 (es) * 2007-10-11 2011-11-29 Glaxo Group Limited Compuestos de ftalazina y pirido(3,4-d)piridazina como antagonistas del receptor h1.

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