CN101730700A - 用作蛋白激酶抑制剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

用作蛋白激酶抑制剂的稠合杂环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抑制Aurora激酶的式(I)化合物、含有所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的稠合杂环化合物
发明领域
本发明涉及抑制蛋白激酶(例如Aurora激酶)的化合物、含有所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
有丝分裂是已复制基因组的完整拷贝被微管纺锤体分离后进入两个子细胞的过程。研究发现，Aurora激酶这种基因组稳定性所必需的关键有丝分裂调节因子在人类肿瘤中过量表达。因此，目前需要对抑制Aurora激酶的化合物、包含所述抑制剂的组合物以及治疗其中Aurora激酶失调或过量表达的疾病的方法的治疗技术。
发明概述
因此，本发明的一个实施方案涉及抑制Aurora激酶的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有下式I结构式：
Figure G2008800235832D00011
其中
A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1 C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1 C(O)NHR1、NR1 C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1 SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1 C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地为H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1 C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1 C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1为R2、R3或R4；
R2为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R9A；
R7为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9A为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、OR30、OCH2R30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NO2、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32、R33或R34；
R31为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R35为R36、R37、R38或R39；
R36为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被R40取代；
R40为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、OH、(O)OH、NO2、NH2、CF3、OH、R45、OR45、SR45、S(O)R45、SO2R45、C(O)NHR45、C(O)N(R45)2、NHC(O)R45、NR45C(O)R45、NHC(O)NHR45、NHC(O)N(R45)2、NR45C(O)NHR45、NR45C(O)N(R45)2、SO2NHR45、SO2N(R45)2、NHSO2R45、NR1SO2R45、OC(O)OR45、NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：R50、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2；和
R50为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
又一个实施方案涉及包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物的组合物。
又一个实施方案涉及治疗涉及哺乳动物的Aurora激酶过量表达或失调的疾病的方法，该方法包括在另外还给予或者不给予哺乳动物放射疗法的情况下，给予哺乳动物治疗有效量的下式I化合物及其治疗上可接受的盐：
Figure G2008800235832D00051
其中
A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地为H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1为R2、R3或R4；
R2为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R9A；
R7为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9A为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、OR30、OCH2R30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NO2、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32、R33或R34；
R31为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R35为R36、R37、R38或R39；
R36为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被R40取代；
R40为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、OH、(O)OH、NO2、NH2、CF3、OH、R45、OR45、SR45、S(O)R45、SO2R45、C(O)NHR45、C(O)N(R45)2、NHC(O)R45、NR45C(O)R45、NHC(O)NHR45、NHC(O)N(R45)2、NR45C(O)NHR45、NR45C(O)N(R45)2、SO2NHR45、SO2N(R45)2、NHSO2R45、NR1SO2R45、OC(O)OR45、NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：R50、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2；和
R50为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
又一个实施方案涉及治疗哺乳动物的以下癌症的方法：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌，该方法包括在另外还给予或者不给予哺乳动物放射疗法的情况下，给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
又一个实施方案涉及包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物以及治疗有效量的一种另外的治疗药或不止一种另外的治疗药的组合物。
又一个实施方案涉及治疗涉及哺乳动物的Aurora激酶过量表达或失调的疾病的方法，该方法包括在另外还给予或者不给予哺乳动物放射疗法的情况下，给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种另外的治疗药或不止一种另外的治疗药。
又一个实施方案涉及治疗哺乳动物的以下癌症的方法：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌，该方法包括在另外还给予或者不给予哺乳动物放射疗法的情况下，给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种另外的治疗药或不止一种另外的治疗药。
又一个实施方案涉及以下化合物及其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐：
(1)8-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(2)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(3)8-氨基-N-(4-(苯甲酰基氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(4)8-氨基-3-甲基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(5)8-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(6)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(7)8-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(8)8-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(9)8-氨基-3-甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(10)8-氨基-N-(4-((((3-(2-羟乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(11)8-氨基-N-(4-((((4-(2-羟乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(12)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(13)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(14)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(15)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(16)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(17)8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(18)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(19)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(20)8-氨基-3-环丙基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(21)8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(22)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(23)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(24)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(25)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(26)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(27)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(28)8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(29)8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(30)8-氨基-3-环丙基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(31)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((苯基磺酰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(32)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(33)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(34)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(35)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(36)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺。
发明详述
本文化合物的可变部分由标识符(由大写字母和上标数字和/或字母组成)表示，并可被明确地具体化。
应当理解的是，对于所有部分及其组合都保持其固有化合价，具有一个以上原子的一价部分通过其左端连接。
还应当理解的是，可变部分的一个具体实施方案可以与另一个具有相同标识符的具体实施方案相同或不同。
本文所用的术语“环部分”是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和苯基。
本文所用的术语“环烷烃”是指C3-环烷烃、C4-环烷烃、C5-环烷烃和C6-环烷烃。
本文所用的术语“环烷基”是指C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基和C6-环烷基。
本文所用的术语“环烯烃”是指C4-环烯烃、C5-环烯烃和C6-环烯烃。
本文所用的术语“环烯基”是指C4-环烯基、C5-环烯基和C6-环烯基。
本文所用的术语“杂芳烃”是指呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
本文所用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基(oxadiazoyl)、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
本文所用的术语“杂环烷烃”是指具有1个或2个或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个未置换或者被N置换的CH部分的环烷烃，并且还指具有1个或2个或3个未置换或者被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个被N置换的CH部分的环烷烃。
本文所用的术语“杂环烷基”是指具有1个或2个或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个未置换或者被N置换的CH部分的环烷基，并且还指具有1个或2个或3个未置换或者被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个被N置换的CH部分的环烷基。
本文所用的术语“杂环烯烃”是指具有1个或2个或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个未置换或者被N置换的CH部分的环烯烃，并且还指具有1个或2个或3个未置换或者被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个被N置换的CH部分的环烯烃。
本文所用的术语“杂环烯基”是指具有1个或2个或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个未置换或者被N置换的CH部分的环烯基，并且还指具有1个或2个或3个未置换或者被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1个或2个被N置换的CH部分的环烯基。
本文所用的术语“烯基”是指C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基和C6-烯基。
本文所用的术语“烷基”是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基和C6-烷基。
本文所用的术语“炔基”是指C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基和C6-炔基。
本发明的化合物在R或S构型中可含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”的定义详见Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10。具有不对称取代的碳原子的化合物具有等量R构型和S构型时在所述原子上是外消旋的。一种构型相对于另一种构型过量的原子被指定为过量构型，优选约85％-90％过量，更优选约95％-99％过量，还更优选大于约99％过量。因此，本发明是指包括本发明化合物的外消旋混合物及相对非对映异构体和绝对非对映异构体。
本发明的化合物在Z或E构型中还可含有碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z”表示较大的两个取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧，术语“E”表示较大的两个取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的对侧。本发明的化合物还可作为“Z”异构体和“E”异构体的混合物存在。
本发明的化合物还可作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子移动到另一个原子上。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-异硝基、亚胺-烯胺等。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物可与形成前药部分连接。通过代谢过程脱去形成前药部分，并在体内释放出具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药可用于调节诸如溶解度和/或疏水性、胃肠道的吸收、生物利用度、组织穿透性和清除率等化合物药代动力学性质。
由体外或体内代谢过程产生的式I化合物的代谢物也可具有治疗与蛋白激酶过量表达或失调有关的疾病的功效。
可经体外或体内代谢形成式I化合物的某些前体化合物也可具有治疗与蛋白激酶过量表达或失调有关的疾病的功效。
式I化合物可作为酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。式I化合物的盐在其分离期间或纯化之后制备。酸加成盐是由式I化合物与酸反应所得到的盐。因此，本发明包括式I化合物的盐，包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。化合物的碱加成盐是式I化合物与锂、钠、钾、钙和镁等阳离子的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐反应所得到的盐。
式I化合物可通过以下途径给予，例如含服、经眼、口服、经渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节内注射、输注和置于体内(例如血管系统)。
式I化合物的治疗有效量取决于接受治疗者、所治疗的疾病及其严重程度、包含式I化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、作用强度、清除率和是否共同给予其它药物。用于制备每日以单剂量或分剂量给予患者的组合物的式I化合物的量为约0.03mg/kg体重至约200mg/kg体重。单剂量组成含有这些含量或其约数的组合。
式I化合物可在有或没有赋形剂时给予。赋形剂包括但不限于胶囊用材料(encapsulator)和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、矫味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物等。
用于制备经口服给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏液(Ringer′s solution)、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物等。用于制备经眼或口服给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨坦脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用于制备经渗透给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水及其混合物等。用于制备经胃肠外给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物等。用于制备经直肠或阴道给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物等。
还预期式I化合物可用作与下列药物或治疗组合的化疗药物：放线菌素类、烷化剂类、蒽环类、抗叶酸类、抗雌激素药类、抗代谢药类、抗雄激素药类、抗微管剂类、芳香酶抑制剂类、博来霉素类、Ca2+腺苷三磷酸(ATP)酶抑制剂类、胞嘧啶类似物、deltoids/类视黄醇类、二氢叶酸还原酶抑制剂类、脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂类、多巴胺能神经毒素类、糖皮质素类、组蛋白脱乙酰酶抑制剂类、激素疗法类、免疫治疗药类、肌苷一磷酸(IMP)脱氢酶抑制剂类、异戊二烯化抑制剂类、促黄体激素释放激素激动剂类、雷帕霉素哺乳动物靶标(mtor)抑制剂类、多药耐药性(MDR)抑制剂类、丝裂霉素类、光动力疗法类、蛋白酶体抑制剂类、含铂化合物类、放射疗法、受体酪氨酸激酶抑制剂类、核糖核苷酸还原酶抑制剂类、血小板反应蛋白模拟物、尿嘧啶类似物、长春花属生物碱类和维生素D3类似物，例如但不限于γ-放射疗法或者一种或多种其它的化疗药物，例如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐、放线菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其盐、N-(4-(4-氨基噻吩并(2，3-d)嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其盐、阿那曲唑(anastozole)、AP-23573、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素a2(bleomycin a2)、博来霉素b2、硼替佐米(bortezamib)、白消安(busulfan)、喜树碱(campathecins)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、CB1093、西妥昔单抗(cetuximab)、CHOP(C：
Figure G2008800235832D00161
(环磷酰胺(cyclophosphamide))；H：
Figure G2008800235832D00162
(羟基多柔比星)；O：长春新碱(Vincristine)
Figure G2008800235832D00163
P：泼尼松(prednisone))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CHIR258、顺铂(cisplatin)、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托(crisnatol)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、柔红霉素(daunorubicin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、去铁胺(deferoxamine)、去甲氧基竹红菌甲素(demethoxyhypocrellin A)、缩肽(depsipeptide)、地塞米松(dexamethasone)、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、EB1089、埃坡霉素D(epothilone D)、表柔比星(epirubicin)、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(EICAR)、埃罗替尼(erlotinib)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、吉西他滨(gemcitabine)、戈舍瑞林(goserelin)、N-(2-(4-羟基苯胺基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinab)、干扰素-α(interferon-α)、干扰素-γ、IPI-504、伊立替康(irinotecan)、KH 1060、拉帕替尼(lapatanib)、LAQ824、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、来曲唑(letrozole)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、洛伐他汀(lovastatin)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、1-甲基-4-苯基吡啶鎓(phyenylpyridinium)、MG132、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MLN-518、MS-275、麦考酚酸(mycophenolic acid)、丝裂霉素C、亚硝基脲(nitrosoureas)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、PD98059、培洛霉素(peplomycin)、光敏性药物Pc4、phtalocyanine、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、泼尼松、丙卡巴肼(procarbizine)、PTK787、PU24FCl、PU3、根赤壳菌素(radicicol)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷帕霉素(rapamycin)、雷替曲塞(raltitrexed)、类视黄醇类例如pheuretinide、利巴韦林(ribavirin)、利妥昔单抗(rituximab)
Figure G2008800235832D00171
索拉非尼(sorafenib)、星形孢菌素(staurosporine)、类固醇类例如地塞米松和泼尼松、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)、舒尼替尼(sunitinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、泰素(taxol)、替莫唑胺(temozolamide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、毒胡萝卜素(thapsigargin)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、血小板反应蛋白-1、噻唑呋林(tiazofurine)、托泊替康(topotecan)、trapoxin、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲磷胺(trofosfamide)、肿瘤坏死因子、丙戊酸、VER49009、维拉帕米(verapamil)、维替泊芬(vertoporfin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨维生素D3(vinorelbine vitamin D3)、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星(zorubicin)或其组合。
为了测定本发明代表性化合物的活性，在384孔板各孔中，将有活性的Aurora B酶(重组残基1-344)和INCENP(得自Upstate的重组GST融合蛋白)与生物素化组蛋白H3肽残基1-21(Upstate)、1mM ATP和Hepes缓冲液(pH 7.4)中的不同浓度的抑制剂一起孵育，缓冲液中含有MgCl2、原钒酸钠和曲通(Triton)X-100。1小时后，用EDTA终止反应，加入抗磷酸组蛋白H3铕穴状化合物(anti-phospho-histone H3Europium Cryptate)(Cis-Bio)和SA-APC(Phycolink，Prozyme)以检测磷酸肽。由665nm和615nm下的时间分辨荧光信号比求出磷酸化的量。应用Assay Explorer软件，通过抑制值与抑制剂浓度的指数拟合计算得到IC50，见表1。
表1
  0.003   0.005   0.008   0.008
  0.008   0.009   0.010   0.010
  0.011   0.014   0.015   0.017
  0.020   0.025   0.027   0.029
  0.029   0.035   0.035   0.036
  0.038   0.045   0.071   0.087
  0.087   0.103   0.146   0.168
  0.192   0.440   0.670   0.715
  1.016   1.596   1.765   1.817
这些数据表明式I化合物作为Aurora激酶B抑制剂的功效。
预计因为式I化合物抑制Aurora激酶B的活性，所以也具有作为与Aurora激酶B结构同源性接近的蛋白激酶(例如Aurora激酶A和Aurora激酶C)抑制剂的功效。
有关蛋白激酶A、蛋白激酶B和蛋白激酶C之间的结构同源性参见Nature Reviews/Cancer，第4卷，2004年12月。
因此，预期式I化合物在治疗其中表达蛋白激酶(例如Aurora激酶家族成员的任一种或全部)的疾病中具有功效。
涉及Aurora激酶家族成员过量表达或失调的疾病包括但不限于听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性髓细胞白血病(单核细胞白血病、原始粒细胞白血病、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞白血病和前髓细胞白血病)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；宫颈癌；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞(粒细胞)白血病；慢性髓细胞白血病；结肠癌；结肠直肠癌；颅咽管瘤；囊腺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；异常增殖性变化(发育异常和组织转化)；胚胎性癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食管癌；雌激素受体阳性乳腺癌；特发性血小板增多；尤因瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性淋巴瘤；生殖细胞睾丸癌；神经胶质瘤；重链疾病；成血管细胞瘤；肝细胞瘤；肝细胞癌；激素不敏感性前列腺癌；平滑肌肉瘤；脂肉瘤；肺癌；淋巴管内皮肉瘤；淋巴管肉瘤；成淋巴细胞白血病；淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s)和非霍奇金淋巴瘤)；膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫等恶性疾病和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞来源的淋巴恶变；白血病；淋巴瘤；髓样癌；成神经管细胞瘤；黑素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；髓细胞白血病；骨髓瘤；粘液肉瘤；成神经细胞瘤；非小细胞肺癌；少突神经胶质瘤；口腔癌；骨源性肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；乳头状腺癌；乳头状癌；松果体瘤；真性红细胞增多；前列腺癌；直肠癌；肾细胞癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；精原细胞瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌类和肉瘤类)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure G2008800235832D00201
macroglobulinemia)；睾丸瘤；子宫癌和维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)。
还预期式I化合物可抑制由例如以下癌或肿瘤衍生的细胞的生长：乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)和睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)。
还预期式I化合物可抑制由例如以下儿科癌或肿瘤衍生的细胞的生长：胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞白血病、儿科急性髓细胞白血病、儿科腺泡状横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤(anaplasticependymoma)、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科非典型畸胎瘤/中枢神经系统横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)、尤因肿瘤家族的儿科癌例如原始神经外胚层瘤、儿科弥漫性间变性维尔姆斯瘤、儿科组织学有利型维尔姆斯瘤(pediatric favorable histology Wilm’s tumor)、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤衍生的髓细胞瘤病、儿科前B细胞癌(例如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T细胞癌例如淋巴瘤和皮肤癌。
预期式I化合物当与以下药物或治疗一起使用时是有益的：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢药、抗有丝分裂药、抗增殖药、aurora激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w、Bfl-1)抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热激蛋白HSP-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫药(immunologicals)、插入类抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制剂、雷帕霉素哺乳动物靶标抑制剂、促分裂原激活的胞外信号调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、铂化疗药、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇类/deltoids、植物碱、拓扑异构酶抑制剂等。
烷化剂包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀(bendamustine)、brostallicin、白消安、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺(mafosfamide)、美法仑、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcl蛋白家族成员抑制剂包括AT-101((-)棉酚(gossypol))、
Figure G2008800235832D00211
(G3139或奥利美生(oblimersen)(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(奥巴克拉(obatoclax))等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括
Figure G2008800235832D00212
(BMS-354825)、
Figure G2008800235832D00221
(伊马替尼(imatinib))等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-洛斯可维汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、(艾托考昔(etoricoxib))、
Figure G2008800235832D00223
(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREXTM(塞来考昔(celecoxib))、COX-189(芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、
Figure G2008800235832D00224
(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨基磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、
Figure G2008800235832D00225
(罗非考昔(rofecoxib))等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFr免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、
Figure G2008800235832D00226
(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、(吉非替尼)、
Figure G2008800235832D00228
(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、
Figure G2008800235832D00229
(拉帕替尼(lapatinib))等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡纳替尼(canertinib))、
Figure G2008800235832D002210
(曲妥珠单抗)、(拉帕替尼)、
Figure G2008800235832D002212
(2C4、培妥珠单抗(pertuzumab))、TAK-165、GW-572016(氯那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、
Figure G2008800235832D002213
NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090、VER49009等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司等。
非甾体抗炎药包括(双水杨酯(salsalate))、
Figure G2008800235832D00232
(二氟尼柳(diflunisal))、
Figure G2008800235832D00233
(布洛芬(ibuprofen))、
Figure G2008800235832D00234
(酮洛芬(ketoprofen))、
Figure G2008800235832D00235
(萘丁美酮(nabumetone))、(吡罗昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏(ibuprofin cream)、
Figure G2008800235832D00237
和
Figure G2008800235832D00238
(奈普生(naproxen))、
Figure G2008800235832D00239
(双氯芬酸(diclofenac))、
Figure G2008800235832D002310
(吲哚美辛(indomethacin))、
Figure G2008800235832D002311
(舒林酸(sulindac))、(托美丁(tolmetin))、
Figure G2008800235832D002313
(依托度酸(etodolac))、
Figure G2008800235832D002314
(酮咯酸(ketorolac))、
Figure G2008800235832D002315
(奥沙普秦(oxaprozin))等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药包括顺铂、(奥沙利铂)、依他铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、
Figure G2008800235832D002317
(卡铂)、沙铂(satraplatin)等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括
Figure G2008800235832D002318
(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(倍加他尼(pegaptamib))、
Figure G2008800235832D002319
(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、(PTK-787、ZK-222584)、
Figure G2008800235832D002320
(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、伐他拉尼(vatalanib)、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)等。
抗代谢药包括(培美曲塞二钠(premetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、
Figure G2008800235832D00242
(卡培他滨(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、
Figure G2008800235832D00243
(克拉屈滨(cladribine))、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷、cytarabine ocfosfate、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨(decitabine)、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EICAR、依诺他滨(enocitabine)、ethnylcytidine、氟达拉滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)单用或与亚叶酸(leucovorin)联用、
Figure G2008800235832D00244
(吉西他滨)、羟基脲、
Figure G2008800235832D00245
(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、ocfosate、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT等。
抗生素包括插入类抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素(annamycin)、阿霉素(adriamycin)、
Figure G2008800235832D00246
(博来霉素)、柔红霉素、
Figure G2008800235832D00247
或(多柔比星)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、加柔比星(glarbuicin)、
Figure G2008800235832D00249
(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素、吡柔比星、若贝霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链佐星(streptozocin)、
Figure G2008800235832D002410
(戊柔比星(valrubicin))、净司他丁(zinostatin)等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星(aclarubicin)、9-氨基喜树碱、氨萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、
Figure G2008800235832D002411
(盐酸伊立替康)、喜树碱、
Figure G2008800235832D002412
(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、
Figure G2008800235832D002413
或
Figure G2008800235832D002414
(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarubucin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、托泊替康等。
抗体包括
Figure G2008800235832D00251
(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、
Figure G2008800235832D00252
(西妥昔单抗)、HUMAX-
Figure G2008800235832D00253
(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗(lintuzumab)、
Figure G2008800235832D00254
(依决洛单抗(edrecolomab))、
Figure G2008800235832D00255
(WX G250)、
Figure G2008800235832D00256
(利妥昔单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)等。
激素治疗药包括
Figure G2008800235832D00257
(阿那曲唑(anastrozole))、
Figure G2008800235832D00258
(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、
Figure G2008800235832D00259
(比卡鲁胺)、(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、
Figure G2008800235832D002511
(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松、
Figure G2008800235832D002512
(氟他胺)、
Figure G2008800235832D002513
(雷洛昔芬)、法倔唑(fadrozole)、
Figure G2008800235832D002514
(托瑞米芬(toremifene))、
Figure G2008800235832D002515
(氟维司群(fulvestrant))、
Figure G2008800235832D002516
(来曲唑)、福美坦(formestane)、糖皮质素、或
Figure G2008800235832D002518
(度骨化醇(doxercalciferol))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙立德、
Figure G2008800235832D002519
(甲地孕酮(megesterol))、
Figure G2008800235832D002520
(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼鲁米特(nilutamide))、
Figure G2008800235832D002521
(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、泼尼松(predisone)、
Figure G2008800235832D002522
(非那雄胺(finasteride))、曲洛司坦(trilostane)、
Figure G2008800235832D002523
(布舍瑞林(buserelin))、
Figure G2008800235832D002524
(促黄体素激素释放激素(LHRH))、vantas、
Figure G2008800235832D002525
(曲洛司坦或modrastane)、
Figure G2008800235832D002526
(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类视黄醇类包括西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A胺(fenretinide)、
Figure G2008800235832D002527
(阿利维A酸(aliretinoin))、
Figure G2008800235832D002528
(维A酸脂质体(liposomal tretinoin))、
Figure G2008800235832D002529
(贝沙罗汀(bexarotene))、LGD-1550等。
植物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨(vinorelbine)等。
蛋白酶体抑制剂包括
Figure G2008800235832D00261
(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素类和其它免疫增强药。干扰素类包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、
Figure G2008800235832D00262
(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1及其组合等。其它药物包括
Figure G2008800235832D00263
BAM-002、
Figure G2008800235832D00264
(他索纳明(tasonermin))、
Figure G2008800235832D00265
(托西莫单抗(tositumomab))、
Figure G2008800235832D00266
(阿仑珠单抗(alemtuzumab))、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、达卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、(来格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白细胞α干扰素、咪喹莫德(imiquimod)、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin))、(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、
Figure G2008800235832D00269
(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、
Figure G2008800235832D002611
乌苯美司(ubenimex)、
Figure G2008800235832D002612
Z-100、WF-10、(阿地白介素(aldesleukin))、
Figure G2008800235832D002614
(胸腺法新(thymalfasin))、
Figure G2008800235832D002615
(达克珠单抗(daclizumab))、
Figure G2008800235832D002616
(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan))等。
生物反应调节剂是改变活生物或生物反应(例如存活、生长或组织细胞分化)的防御机制以使之具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖K(krestin)、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C(Arabinoside))、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、
Figure G2008800235832D00272
(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨(triacetyluridine troxacitabine))等。
嘌呤类似物包括
Figure G2008800235832D00273
(硫鸟嘌呤)和PURI-
Figure G2008800235832D00274
(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇、
Figure G2008800235832D00275
(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881、长春氟宁(vinflunine)、ZK-EPO等。
还预期本发明的化合物用作提高放射疗法的功效的辐射敏化剂。放射疗法的实例包括但不限于外用光束放射疗法、远距放射疗法、近距放射疗法以及封闭源和未封闭源放射疗法。
另外，式I化合物可与例如以下的其它化疗药物联用：ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法呢基转移酶抑制剂)、
Figure G2008800235832D00276
或(洛伐他汀)、
Figure G2008800235832D00278
(poly I：poly C12U、合成RNA)、APTOSYNTM(依昔舒林(exisulind))、(帕米膦酸(pamidronic acid))、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、(他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素(cachectin)或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、
Figure G2008800235832D002711
(西莫白介素(celmoleukin))、
Figure G2008800235832D002712
(二盐酸组胺)、CERVARIXTM(人乳头状瘤病毒疫苗)、
Figure G2008800235832D002713
(C：
Figure G2008800235832D002714
(环磷酰胺)；H：
Figure G2008800235832D002715
(羟基多柔比星)；O：长春新碱
Figure G2008800235832D002716
P：泼尼松)、CyPatTM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(乳酸司夸胺(squalamine lactate))、
Figure G2008800235832D002717
(T4N5脂质体洗剂)、淅皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩扎啕林(enzastaurin)、EPO906、
Figure G2008800235832D00281
(四价人乳头状瘤病毒(6型、11型、16型、18型)重组疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、genasense、GMK(神经节苷脂缀合物疫苗)、
Figure G2008800235832D00282
(前列腺癌疫苗)、卤夫酮(halofuginone)、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌外毒素(pseudomonasexotoxin)、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、氯那法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸胆碱)、
Figure G2008800235832D00283
(AE-941)、
Figure G2008800235832D00284
(葡糖醛酸三甲曲沙)、(喷司他丁)、
Figure G2008800235832D00286
(一种核糖核酸酶)、
Figure G2008800235832D00287
(黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(卢比替康)、
Figure G2008800235832D00288
(基于抗体的细胞药物)、
Figure G2008800235832D00289
MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇(paditaxel)、PANDIMEXTM(皂苷类糖苷配基，得自包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参)、帕尼单抗(panitumumab)、
Figure G2008800235832D002810
-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、染料木黄酮类似物(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞马司他(rebimastat)、(卡妥索单抗(catumaxomab))、(来那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔罗(efaproxiral))、
Figure G2008800235832D002813
LA(兰瑞肽(lanreotide))、(阿维A(acitretin))、星形孢菌素(链霉菌属星形孢子)、他波司他(talabostat)(PT100)、
Figure G2008800235832D002815
(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、
Figure G2008800235832D002817
(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFeradeTM(腺病毒载体(adenovector)：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、
Figure G2008800235832D002819
或
Figure G2008800235832D002820
(波生坦(bosentan))、维A酸(Retin-A)、粉防己碱(tetrandrine)、
Figure G2008800235832D00291
(三氧化二砷)、
Figure G2008800235832D00292
ukrain(来自较大型的白屈菜植物的生物碱衍生物)、αVβ3人源化抗单抗(vitaxin)(抗αvβ3抗体)、(莫特沙芬钆(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELISTM(曲贝替定(trabectedin))、ZD-6126、
Figure G2008800235832D00294
(右雷佐生(dexrazoxane))、择泰(zometa)(唑来膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。
还预期式I化合物可抑制由以下儿科癌或肿瘤衍生的细胞的生长，包括：胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞白血病、儿科急性髓细胞白血病、儿科腺泡状横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科非典型畸胎瘤/中枢神经系统横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、尤因肿瘤家族的儿科癌例如原始神经外胚层瘤、儿科弥漫性间变性维尔姆斯瘤、儿科组织学有利型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤衍生的髓细胞瘤病、儿科前B细胞癌(例如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T细胞癌例如淋巴瘤和皮肤癌等(共同所有的美国专利申请顺序号10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；以及自身免疫疾病，包括获得性免疫缺陷综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome)、溶血性贫血、炎症性疾病、血小板减少等(Current Allergy and AsthmaReports 2003，3：378-384；Br.J.Haematol.2000年9月；110(3)：584-90；Blood 2000年2月15日；95(4)：1283-92；以及New England Journal ofMedicine，2004年9月；351(14)：1409-1418)。
例如，有关以下癌症涉及Aurora激酶的报道参见NatureReviews/Cancer，第4卷，2004年12月：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌。
式I化合物可通过合成化学方法制备，实施例见下文。应当理解的是，可以改变该方法步骤的顺序，对于特别提及的试剂、溶剂和反应条件，可对其进行替换，并且必要时可对敏感部分予以保护和脱保护。
C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1，3-二氧基缩酮、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。
下列缩写具有所规定的含义。
ADDP是指1，1′-(偶氮二羰)二哌啶；AD-mix-β是指((DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物；AIBN是指2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)；9-BBN是指9-硼杂二环(3.3.1)壬烷；Cp是指环戊二烯；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯；DCC是指1，3-二环己基碳二亚胺；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；dppa是指二苯氧基磷酰叠氮；dppb是指1，4-双(二苯膦基)丁烷；dppe是指1，2-双(二苯膦基)乙烷；dppf是指1，1′-双(二苯膦基)二茂铁；dppm是指1，1-双(二苯膦基)甲烷；EDAC或EDCI或EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓；HMPA是指六甲基磷酰胺；HOAT是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBT是指1-羟基苯并三唑水合物，IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指双(六甲基二甲硅烷基)氨基锂；MP-BH3是指大孔氰基硼氢化三乙铵甲基聚苯乙烯；LAH是指氢化铝锂；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；PyBOP是指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻；TBTU是指四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。
下面的流程和实施例是以我们认为是对于本发明的方法和构思方面最有利并且最易理解的描述来提供。
式(1)化合物可用多种方法制备，例如WO2005/097800中所描述的方法。
流程1
如流程1中所示，在有或没有偶联助剂(coupling auxiliary)的情况下，通过使式(1)化合物、式(2)化合物、偶联剂和第一碱反应，可将式(1)化合物转化成式(3)化合物。偶联剂的实例包括DCC、EDCI、HATU、TBTU等。碱的实例包括DIEA、TEA、NMM等。偶联助剂的实例包括DMAP、HOAT、HOBT等。该反应通常在溶剂(例如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合物等)中于约25℃-45℃之间进行约1小时至约24小时。
通过使式(3)化合物、POCl3和DMF反应，可将式(3)化合物转化成式(4)化合物。该反应通常在回流的乙腈中进行约0.5小时至约2小时。
通过使式(4)化合物与NIS反应，可将式(4)化合物转化成式(5)化合物。该反应通常在溶剂(例如DMF等)中于约40℃和80℃之间进行约1小时至约5小时。
通过使式(5)化合物与氨反应，可将式(5)化合物转化成式(6)化合物。该反应通常在密封容器中，在氨或溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物等)中于约40℃和150℃之间进行。
通过使式(6)化合物、一氧化碳、甲醇、钯催化剂和第二碱反应，可将式(6)化合物转化成式(7)化合物。钯催化剂的实例包括乙酸钯、二氯(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)合钯(II)等。第二碱的实例包括TEA、吡啶等。该反应通常在甲醇中于约80℃和120℃之间进行(在密封容器中)约1小时至约3小时。
通过使式(7)化合物与第三碱反应，可将式(7)化合物转化成式(8)化合物。第三碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。该反应通常在溶剂(例如水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物等)中于约0℃和35℃之间进行约1小时至约48小时。
采用上文所述的将式(1)化合物转化成式(3)化合物的反应条件，在有或没有偶联助剂的情况下，通过使式(8)化合物、伯胺或仲胺、偶联剂、第一碱反应，可实现引入由A1表示的部分。
使式(8)化合物与DPPA反应，接着异氰酸酯中间体用水进行水解后，可将式(8)化合物转化成式(9)化合物。该反应通常在溶剂(例如苯、甲苯、THF、水及其混合物等)于约50℃和110℃之间进行约1小时至约24小时。
通过使式(9)化合物与合适的异氰酸酯、甲酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯反应，可实现引入由A1表示的部分。该反应通常在溶剂(例如THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿及其混合物等)中于约0℃和110℃之间进行约1小时至约48小时。
实施例1A
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(4.9g)、乙酸(2.25g)、EDC(7.2g)、HOBT(5.75g)和NMM(6.9g)的二氯甲烷(40ml)混合物在室温下搅拌48小时，用水处理后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例1B
实施例1A(3.98g)和乙腈(100ml)的混合物用DMF(100μL)和POCl3(9.8ml)处理。将混合物在55℃下加热30分钟，冷却至室温后浓缩。将浓缩物溶于二氯甲烷，用预冷的氨/异丙醇中和后浓缩。使浓缩物在二氯甲烷和水之间分配，萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。将浓缩物溶于二氯甲烷后，用硅胶快速色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例1C
将实施例1B(2.83g)和NIS(4.94g)的DMF(20ml)混合物在60℃下加热3小时，冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，浓缩物用己烷研磨后，过滤。
实施例1D
在不锈钢反应器中，实施例1C(3.3g)/2M NH3的异丙醇(45ml)和THF(4ml)溶液用干冰-丙酮浴冷却后，用无水NH3(15ml)处理。将混合物在110℃下加热48小时，冷却至室温后排气。使混合物浓缩，浓缩物用水研磨后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例1E
实施例1D(1.3g)、PdCl2(dppf)(150mg)和三乙胺(0.480g)的甲醇(10ml)混合物用CO吹扫，密封后在60psi、100℃下加热2小时。使反应混合物浓缩，浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例1F
将实施例1E(0.87g)和2N LiOH(10ml)的甲醇(10ml)混合物在室温下搅拌3小时，用2N HCl中和至pH 6-7后过滤。
实施例1G
在0℃下，将1-氟-3-异氰酸基苯(1-fluoro-3-isocyanatobenzene)(0.56ml)加到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌4小时后过滤。将所收集的过滤物(filtrant)悬浮于二氯甲烷(20ml)，在冰浴中冷却，用TFA(5ml)处理，搅拌15分钟，在环境温度下搅拌3小时后浓缩。使浓缩物从甲醇和甲苯中浓缩两次后干燥，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例1H
将TEA(61mg)、实施例1F(0.038g)、实施例1G三氟乙酸盐(0.072g)和HATU(0.084g)与DMF(2ml)的混合物在环境温度下搅拌20小时后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.55-6.90(m，1H)，6.98-7.64(m，8H)，7.75(d，J＝8.85Hz，2H)，8.71(s，1H)，8.88(s，1H)，9.26(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例2
用1-(4-氨基苯基)-3-苯脲替换实施例1H中的实施例1G，来制备本实施例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.96(t，J＝7.36Hz，1H)，7.18(d，J＝4.91Hz，1H)，7.28(t，J＝7.83Hz，2H)，7.38-7.58(m，5H)，7.74(d，J＝8.90Hz，2H)，8.62(s，2H)，10.18(s，1H)。
实施例3
用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺替换实施例1H中的实施例1G，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，7.19(d，J＝4.76Hz，1H)，7.46-7.64(m，4H)，7.71-7.86(m，4H)，7.91-8.01(m，2H)，10.24(s，1H)，10.28(s，1H)。
实施例4
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.18(d，J＝4.76Hz，1H)，7.30(d，J＝7.14Hz，1H)，7.39-7.64(m，5H)，7.76(d，J＝8.73Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.76(s，1H)，9.02(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例5
按照实施例1G-H中所述方法，用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，来制备本实施例。1H NMR(300M[Hz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，4.31(d，J＝5.95Hz，2H)，6.58-6.81(m，2H)，7.05(d，J＝7.93Hz，2H)，7.15-7.35(m，3H)，7.39-7.57(m，2H)，7.68(d，J＝9.12Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.82(s，1H)，10.27(s，1H)。
实施例6
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，4.30(d，J＝5.76Hz，2H)，6.61(t，J＝5.76Hz，1H)，6.89(t，J＝7.29Hz，1H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，7.15-7.46(m，6H)，7.67(d，J＝8.14Hz，1H)，7.67(d，J＝8.14Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.55(s，1H)，10.26(s，1H)。
实施例7
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-氟-2-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.87-6.98(m，1H)7.03-7.24(m，5H)7.32(t，J＝7.80Hz，1H)7.55(d，J＝4.75Hz，1H)7.62-7.74(m，1H)7.84(s，1H)8.00-8.22(m，1H)8.39(d，J＝2.37Hz，1H)10.31(s，1H)。
实施例8
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-氟-4-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)4.30(d，J＝5.76Hz，2H)6.61(t，J＝5.76Hz，1H)6.97-7.13(m，3H)7.19(d，J＝4.75Hz，1H)7.30(t，J＝7.80Hz，1H)7.36-7.46(m，3H)7.52(d，J＝4.75Hz，1H)7.67(d，J＝8.14Hz，1H)7.83(s，1H)8.59(s，1H)。
实施例9
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸基-4-三氟甲基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)4.33(d，J＝5.95Hz，2H)6.80(t，J＝5.75Hz，1H)7.07(d，J＝7.54Hz，1H)7.19(d，J＝4.76Hz，1H)7.31(t，J＝7.73Hz，1H)7.45-7.74(m，6H)7.85(s，1H)9.02(s，1H)10.26(s，1H)。
实施例10A
将2-(3-氨基苯基)乙醇(0.6g)和1-异氰酸基-4-硝基苯(0.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液在环境温度下搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，将收集的固体干燥。
实施例10B
将实施例10A(1g)和5％Pd/碳(100mg)的混合物在氢气氛下搅拌10小时后过滤。滤液用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤。将水层中形成的白色沉淀经过滤并干燥。在经干燥(MgSO4)、过滤并浓缩后，得到额外的产物。
实施例10C
用实施例10B替换实施例1H中的实施例1G来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，2.69(t，J＝7.12Hz，2H)，3.49-3.68(m，2H)，4.63(t，J＝5.26Hz，1H)，6.82(d，J＝7.46Hz，1H)，7.07-7.22(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.42(d，J＝9.15Hz，2H)，7.52(d，J＝5.09Hz，1H)，7.73(d，J＝8.81Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)，10.20(s，1H)。
实施例11
按照实施例10中所述方法，用2-(4-氨基苯基)乙醇替换2-(3-氨基苯基)乙醇，来制备本实施例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，2.66(t，J＝6.90Hz，2H)，3.49-3.78(m，2H)，4.58(t，J＝4.91Hz，1H)，6.89-7.62(m，9H)，7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.57(s，1H)，9.29(s，1H)，10.17(s，1H)。
实施例12A
将3-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2.6g)和NH2OH.HCl(0.9g)的吡啶(915ml)混合物在环境温度下搅拌过夜，用乙酸酐(1.24ml)处理后，加热至90℃达6小时。使反应混合物浓缩后，使浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)。
实施例12B
实施例12A(0.97g)的DMF(60ml)溶液用NaH(214mg，60％的油分散体)处理，在环境温度下搅拌5分钟，用O-(二苯基磷酰基)羟胺(2.13g)处理后，再搅拌2小时。反应物用pH 7.2磷酸缓冲液猝灭后，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)。
实施例12C
将实施例12B(0.7g)、原甲酸三乙酯(10ml)和(NH4)2SO4(40mg)的混合物回流3小时，冷却至环境温度，用7N氨/甲醇(30ml)处理后，在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，浓缩物用水研磨后过滤。
实施例12D
按照实施例1E-F中所述方法，用实施例12C替换实施例1D，来制备本实施例。
实施例12E
用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.84(m，1H)，7.06-7.16(m，1H)，7.22-7.37(m，1H)，7.40-7.66(m，6H)，7.75(d，J＝3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)，9.97(s，1H)，10.08(s，1H)。
实施例13
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-氟-4-异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝8.99Hz，2H)7.39-7.52(m，4H)7.53-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(s，1H)8.67(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例14
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-氟-2-异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.93-7.06(m，1H)7.08-7.30(m，2H)7.45(d，J＝9.16Hz，2H)7.53-7.68(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.09-8.26(m，2H)8.52(d，J＝2.37Hz，1H)9.07(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。
实施例15
按照实施例1G-1H中所述方法，用异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(t，J＝7.29Hz，1H)，7.28(t，J＝7.97Hz，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.53-7.64(m，3H)，7.75(d，J＝3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(s，1H)，8.65(d，J＝6.10Hz，2H)，9.99(s，1H)，10.08(s，1H)。
实施例16
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，6H)6.61(s，1H)7.07(s，2H)7.44(d，J＝8.81Hz，2H)7.52-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.48(s，1H)8.62(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例17
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.79(d，J＝7.12Hz，1H)7.08-7.27(m，2H)7.30(s，1H)7.45(d，J＝8.82Hz，2H)7.52-7.68(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.56(s，1H)8.64(s，1H)9.84-10.05(m，1H)10.08(s，1H)。
实施例18
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-4-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)7.08(d，J＝8.14Hz，2H)7.34(d，J＝8.48Hz，2H)7.44(d，J＝9.16Hz，2H)7.52-7.64(m，3H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.52(s，1H)8.60(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例19
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-2-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)6.86-6.98(m，1H)7.07-7.22(m，2H)7.42-7.52(m，2H)7.54-7.65(m，3H)7.79(d，J＝3.39Hz，1H)7.85(d，J＝7.12Hz，1H)7.93(s，1H)7.97(s，1H)8.33(s，1H)9.07(s，1H)10.12(s，1H)10.17(s，1H)。
实施例20
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3-甲氧基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)6.55(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)6.83-7.01(m，1H)7.09-7.27(m，2H)7.35-7.50(m，2H)7.52-7.67(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(d，J＝2.03Hz，2H)9.99(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例21
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-4-甲氧基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)6.76-6.95(m，2H)7.28-7.49(m，4H)7.52-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.44(s，1H)8.57(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例22
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3-三氟甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(d，J＝7.63Hz，1H)7.43-7.68(m，7H)7.75(d，J＝2.75Hz，1H)7.94(s，1H)8.04(s，1H)8.19(s，1H)8.82(s，1H)9.06(s，1H)10.00(s，1H)10.11(s，1H)。
实施例23
按照实施例1G-1H中所述方法，用异氰酸基环丙烷替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.45(m，2H)0.56-0.68(m，2H)2.52-2.61(m，1H)6.35(d，J＝2.71Hz，1H)7.39(d，J＝8.82Hz，2H)7.49-7.60(m，3H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(d，J＝3.39Hz，1H)8.27(s，1H)10.03(s，2H)。
实施例24
按照实施例1G-1H中所述方法，用异氰酸基环戊烷替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.45(m，2H)1.45-1.70(m，4H)1.73-1.97(m，2H)3.71-4.11(m，1H)6.11(d，J＝7.12Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.44-7.62(m，3H)7.73(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.15(s，1H)8.23(s，1H)10.02(s，2H)。
实施例25
按照实施例1G-1H中所述方法，用3-异氰酸基噻吩替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.05(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)7.21-7.33(m，1H)7.37-7.48(m，3H)7.51-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.90(s，1H)10.00(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例26
按照实施例1G-1H中所述方法，用2-异氰酸基吡啶替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(dd，J＝8.14，4.75Hz，1H)7.41-7.52(m，2H)7.54-7.67(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.87-8.00(m，2H)8.19(dd，J＝4.75，1.36Hz，2H)8.61(d，J＝2.71Hz，1H)8.81(d，J＝5.76Hz，2H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。
实施例27
按照实施例1H中所述方法，分别用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.64(m，4H)7.64-7.84(m，5H)7.89-8.01(m，3H)8.13-8.19(m，1H)9.97(s，1H)10.14(s，1H)10.26(s，1H)。
实施例28
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.64-6.85(m，1H)7.10(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)7.46(d，J＝9.16Hz，2H)7.54-7.70(m，3H)7.76(d，J＝2.71Hz，1H)7.90-8.07(m，2H)8.24(s，1H)8.47(d，J＝2.03Hz，1H)9.10(s，1H)10.06(s，1H)10.11(s，1H)。
实施例29
按照实施例1H中所述方法，分别用1-(4-氨基苯基)-3-(4-(2-羟乙基)苯基)脲和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.66(t，J＝7.12Hz，2H)，3.57(t，J＝7.12Hz，2H)，7.12(d，J＝8.48Hz，2H)，7.35(d，J＝8.14Hz，2H)，7.45(d，J＝9.16Hz，2H)，7.55-7.64(m，3H)，7.80(d，J＝3.05Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.39(s，1H)，8.61(s，1H)，8.69(s，1H)，10.14(s，1H)，10.24(s，1H)。
实施例30
按照实施例1H中所述方法，分别用实施例10B和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.69(s，2H)3.59(s，2H)4.63(s，1H)6.83(s，1H)7.06-8.01(m，10H)8.17(s，1H)8.57(s，1H)8.63(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例31
按照实施例1H中所述方法，分别用1-(4-氨基苯基)-3-(3-(羟基甲基)苯基)脲和12D替换实施例1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.47(s，2H)，6.91(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.27(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.55-7.66(m，3H)，7.78(d，J＝3.05Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.68(d，J＝2.03Hz，2H)，10.12(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例32A
使1-(3-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)脲(1.37g)、Cs2CO3(3.25g)、3-溴丙-1-醇(1.4ml)的乙醇(30ml)溶液回流30小时，冷却至环境温度后，在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。使浓缩物和铁(2g)、NH4Cl(0.29g)的乙醇(10ml)/水(10ml)溶液的混合物回流24小时，用5滴3N HCl处理，在回流下搅拌3小时。使混合物冷却后，经硅藻土
Figure G2008800235832D00451
过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，使萃取物浓缩。浓缩物用沸腾的二乙醚研磨后过滤。
实施例32B
按照实施例1H中所述方法，分别用32A和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.94(m，2H)3.50-3.62(m，2H)4.01(t，J＝6.44Hz，2H)4.53(t，J＝5.09Hz，1H)6.54(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)6.89(d，J＝9.16Hz，1H)7.16(t，J＝8.14Hz，1H)7.22(t，J＝2.03Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.56(d，J＝3.39Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.63(d，J＝4.41Hz，2H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例33
按照实施例1H中所述方法，分别用1-(3-氨基苯基)-3-苯基脲和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.19-7.36(m，J＝14.24，6.78Hz，5H)7.46(d，J＝7.80Hz，2H)7.62(d，J＝3.05Hz，1H)7.76(d，J＝3.05Hz，1H)7.95(s，2H)8.23(s，1H)8.62(s，1H)8.77(s，1H)9.95(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例34
按照实施例1H中所述方法，分别用1-(3-氨基苯基)-3-间甲苯基脲和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.79(d，J＝7.46Hz，1H)7.07-7.37(m，6H)7.61(d，J＝3.05Hz，1H)7.76(d，J＝3.05Hz，1H)7.87-8.01(m，2H)8.20(s，1H)8.53(s，1H)8.74(s，1H)9.94(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例35
按照实施例1H中所述方法，分别用2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，2H)6.80-6.98(m，1H)7.23-7.47(m，3H)7.61(d，J＝11.60Hz，1H)7.78(s，2H)7.99(s，1H)8.33(s，1H)9.66(s，1H)10.46(s，1H)12.43(s，1H)。
实施例36A
将3-(吗啉代甲基)苯胺(0.46g)、TEA(0.37ml)和氯碳酸4-硝基苯酯(530mg)的THF(18ml)溶液在环境温度下搅拌2小时，用4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg)和另外的0.37ml TEA处理。将所得混合物在环境温度下搅拌48小时，倒入水中后，用乙酸乙酯萃取3次。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。浓缩物用硅胶快速色谱法纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到1-(3-(吗啉代甲基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲，将其溶于二氯甲烷(30ml)，在冰浴中冷却后，用TFA(1.8ml)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下12小时后，用甲醇/甲苯浓缩3次。
实施例36B
按照实施例1H中所述方法，分别用36A和12D替换1G和1F，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31-2.40(m，4H)3.43(s，2H)3.52-3.62(m，4H)6.90(d，J＝7.46Hz，1H)7.22(t，J＝7.63Hz，1H)7.34(d，J＝9.15Hz，1H)7.41-7.50(m，3H)7.53-7.64(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.66(s，1H)10.00(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例37A
先分别用4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和12D替换实施例1H中的实施例1G和1F，然后按照实施例1G中所述方法，脱去NBoc保护基，来制备标题化合物。
实施例37B
在-20℃下，实施例37A(0.1mmol)和TEA(0.2mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物用1-异氰酸基-3-甲基苯(0.1mmol)处理，在环境温度下搅拌1小时后过滤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)4.23-4.39(m，2H)6.56(t，J＝5.59Hz，1H)6.71(d，J＝6.78Hz，1H)7.01-7.35(m，5H)7.53-7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.45(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例38
按照实施例37B中所述方法，用1-氟-3-异氰酸基苯替换1-异氰酸基-3-甲基苯，来制备本实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.29(d，J＝5.43Hz，2H)6.43-6.83(m，2H)7.05(d，J＝7.80Hz，1H)7.15-7.36(m，3H)7.41-7.81(m，5H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.80(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例39
按照实施例37中所述方法，用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替换37A中的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，并且用1-氟-3-异氰酸基苯替换实施例37B中的1-异氰酸基-3-甲基苯，来制备本实施例。41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，J＝5.22Hz，2H)6.62-6.81(m，2H)7.01-7.13(m，2H)7.18-7.37(m，2H)7.48(d，J＝11.97Hz，1H)7.55-7.71(m，3H)7.75(s，1H)7.95(s，1H)8.22(s，1H)8.85(s，1H)9.92(s，1H)10.17(s，1H)。
实施例40
按照实施例37中所述方法，用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替换37A中的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，并且用异氰酸基苯替换实施例37B中的1-异氰酸基-3-甲基苯，来制备本实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，J＝5.80Hz，2H)6.63(t，J＝5.65Hz，1H)6.89(t，J＝7.17Hz，1H)7.08(d，J＝7.32Hz，1H)7.22(t，J＝7.63Hz，2H)7.26-7.47(m，3H)7.53-7.78(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.56(s，1H)9.92(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例41
4-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.34(d，J＝5.55Hz，2H)6.84(t，J＝5.95Hz，1H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.34(t，J＝7.93Hz，1H)7.49-7.76(m，7H)7.82(d，J＝2.78Hz，1H)8.01(s，1H)8.50(s，1H)9.05(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 470(M+H)+。
实施例42
4-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，2-二氟甲基-4-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.55Hz，2H)6.77(t，J＝5.75Hz，1H)6.94-7.17(m，2H)7.20-7.45(m，2H)7.51-7.75(m，4H)7.82(d，J＝3.17Hz，1H)8.02(s，1H)8.52(s，1H)8.85(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例43
4-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(d，J＝5.95Hz，2H)7.03-7.24(m，3H)7.28-7.48(m，2H)7.53-7.73(m，3H)7.79(d，J＝3.17Hz，1H)7.98(s，1H)8.17(t，J＝8.92Hz，1H)8.35(s，1H)8.51(d，J＝2.38Hz，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 454(M+H)+。
实施例44
4-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-氯-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.77(t，J＝5.95Hz，1H)6.85-7.00(m，1H)7.02-7.44(m，4H)7.52-7.75(m，4H)7.82(d，J＝3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(s，1H)8.82(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
实施例45
4-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸基-4-甲基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)4.31(d，J＝5.55Hz，2H)6.58(t，J＝5.75Hz，1H)6.93-7.15(m，3H)7.21-7.40(m，3H)7.52-7.74(m，3H)7.81(d，J＝3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.44(s，1H)8.48(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
实施例46
4-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.70(t，J＝5.76Hz，1H)7.09(d，J＝7.46Hz，1H)7.18-7.51(m，5H)7.54-7.75(m，3H)7.81(d，J＝3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(d，J＝2.03Hz，1H)8.74(s，1H)10.22(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
实施例47
4-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.64(t，J＝5.93Hz，1H)6.97-7.15(m，3H)7.26-7.47(m，3H)7.57-7.71(m，3H)7.82(d，J＝3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.49(s，1H)8.61(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
实施例48
4-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-异氰酸基吡啶替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.36(d，J＝5.76Hz，2H)7.10(d，J＝8.14Hz，1H)7.21-7.49(m，2H)7.51-7.88(m，5H)7.99(s，1H)8.14-8.31(m，1H)8.39(d，J＝5.09Hz，2H)9.01(d，J＝2.37Hz，1H)9.58(s，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 403(M+H)+。
实施例49
4-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-二氟甲氧基-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.66(t，J＝5.93Hz，1H)6.84(s，1H)6.98-7.20(m，3H)7.19-7.86(m，7H)7.94(s，1H)8.23(s，1H)8.68(s，1H)9.93(s，1H)10.17(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 468(M+H)+。
实施例50
4-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.86-7.13(m，3H)7.14-7.43(m，2H)7.56-7.82(m，4H)7.94(s，1H)7.95-8.14(m，1H)8.21(s，1H)8.36(d，J＝2.03Hz，1H)9.92(d，J＝5.09Hz，1H)10.16(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例51
4-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，4-二氟-2-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例12D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.52-6.83(m，1H)6.97-7.44(m，4H)7.54-7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.00-8.11(m，1H)8.20(s，1H)8.63(s，1H)9.91(s，1H)10.16(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例52
4-氨基-N-(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.23(d，J＝9.16Hz，1H)7.36-7.68(m，6H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.19(t，J＝8.82Hz，2H)8.62(s，1H)9.08(s，1H)9.97(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 440(M+H)+。
实施例53
4-氨基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并(2，1-f)(1，2，4)三嗪-5-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用4-三氟甲基-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.41-7.72(m，9H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.17(s，1H)8.80(s，1H)9.08(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e456(M+H)+。
实施例54
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例54A
8-氨基-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
按照实施例1A-1F中所述方法，用环丙烷甲酸替换1A中的乙酸，来制备标题化合物。
实施例54B
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1H中所述方法来制备标题化合物，只是用实施例54A替换实施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.28(m，4H)2.19-2.45(m，1H)6.60-6.91(m，1H)7.04-7.59(m，7H)7.58-7.90(m，3H)8.74(s，1H)8.90(s，1H)9.21(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 446(M+H)+。
实施例55
8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用异氰酸基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.32(m，4H)2.15-2.42(m，1H)6.96(t，J＝7.29Hz，1H)7.11-7.59(m，8H)7.59-7.86(m，3H)8.64(d，J＝2.03Hz，2H)9.17(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 428(M+H)+。
实施例56
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-3-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-1.41(m，4H)2.28(s，3H)2.29-2.45(m，1H)6.78(d，J＝7.14Hz，1H)7.00-7.54(m，7H)7.59-7.85(m，3H)8.57(s，1H)8.64(s，1H)9.15(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 442(M+H)+。
实施例57
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.29(m，4H)2.16-2.45(m，1H)7.20(d，J＝3.73Hz，1H)7.30-7.64(m，5H)7.66-8.03(m，3H)8.63(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)8.87(d，J＝2.71Hz，1H)9.16(s，2H)9.98(s，1H)。MS(ESI(+))m/e514(M+H)+。
实施例58
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.33(m，4H)2.46-2.62(m，1H)7.22(d，J＝5.52Hz，1H)7.50(d，J＝8.90Hz，2H)7.56-7.81(m，6H)7.99(d，J＝5.83Hz，1H)8.99(s，1H)9.24(s，2H)10.33(s，1H)10.92(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 496(M+H)+。
实施例59
8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用3-异氰酸基吡啶替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(s，4H)2.22-2.43(m，1H)6.93-8.01(m，9H)8.20(s，1H)8.64(s，1H)9.01(d，J＝19.03Hz，2H)10.14(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
实施例60
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.15(m，4H)2.26(s，3H)2.29-2.41(m，1H)6.63-6.85(m，1H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.20(d，J＝4.76Hz，1H)7.24-7.36(m，1H)7.46-7.62(m，2H)7.62-7.76(m，3H)7.98(s，1H)9.17(s，1H)9.90(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例61
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，分别用1-氟-2-异氰酸基苯和4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δpm 0.98-1.30(m，4H)2.10-2.37(m，4H)6.88-7.34(m，4H)7.52-7.70(m，2H)7.75-7.90(m，1H)7.93-8.06(m，1H)8.11-8.27(m，1H)8.28-8.49(m，1H)8.71-9.26(m，2H)10.24(s，1H)10.77(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例62
8-氨基-3-环丙基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，分别用1-异氰酸基-4-三氟甲基苯和4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸基苯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.30(m，4H)2.04-2.37(m，4H)7.02-7.34(m，1H)7.51-7.83(m，7H)7.89-8.04(m，1H)8.13(s，1H)9.11(s，1H)9.44(s，1H)10.27(s，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
实施例63
8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.26(m，4H)2.14-2.45(m，1H)6.50-6.87(m，1H)7.05-7.60(m，8H)7.74(d，J＝4.75Hz，1H)8.00(s，1H)8.83(d，J＝3.05Hz，2H)9.15(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 446(M+H)+。
实施例64
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-H中所述方法，用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.28(m，4H)2.16-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.47-6.90(m，2H)6.94-7.55(m，7H)7.57-7.97(m，3H)8.82(s，1H)9.16(s，1H)10.01(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例65
8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.58-1.50(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.89-7.53(m，7H)7.59-7.90(m，3H)8.18(t，J＝8.98Hz，1H)8.52(d，J＝2.03Hz，1H)9.12(s，1H)10.02(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 494(M+H)+。
实施例66
8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.33(m，4H)2.14-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.62(t，J＝5.93Hz，1H)6.89(t，J＝7.46Hz，1H)7.07(d，J＝7.80Hz，1H)7.15-7.53(m，7H)7.54-8.00(m，3H)8.54(s，1H)9.06(s，1H)10.00(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 442(M+H)+。
实施例67
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3，4-二氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-1.41(m，4H)2.21-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.73(t，J＝5.93Hz，1H)6.90-7.13(m，1H)7.14-7.46(m，5H)7.50-7.95(m，4H)8.81(s，1H)9.20(s，1H)10.00(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 478(M+H)+。
实施例68
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例68A
8-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
先分别用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和实施例54A替换实施例1H中的实施例1G和实施例1F，随后按照实施例1G中所述方法，用TFA处理脱去NBoc保护基，来制备标题化合物，为双-三氟乙酸盐。MS(ESI(+))m/e 323(M+H)+。
实施例68B
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例37B中所述方法，分别用1-氟-2-异氰酸基苯和实施例68A替换1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例37A，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.41(m，4H)2.36-2.63(m，1H)4.34(d，J＝5.52Hz，2H)6.94(s，1H)7.01-7.29(m，5H)7.37(t，J＝7.67Hz，1H)7.57-7.85(m，2H)7.99(d，J＝5.52Hz，1H)8.06-8.28(m，1H)8.39(d，J＝1.84Hz，1H)9.26(s，1H)10.39(s，1H)10.83(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例69
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例37B中所述方法，分别用1-氟-4-异氰酸基苯和实施例68A替换1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例37A，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.36(m，4H)2.38-2.60(m，1H)4.32(d，J＝5.83Hz，2H)6.73(t，J＝5.68Hz，1H)6.94-7.56(m，7H)7.58-7.89(m，2H)7.99(d，J＝5.83Hz，1H)8.68(s，1H)9.33(s，1H)10.37(s，1H)10.82(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例70
8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例37B中所述方法，分别用1-氯-3-异氰酸基苯和实施例68A替换1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例37A，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.33(m，4H)2.31-2.49(m，1H)4.32(d，J＝5.83Hz，2H)6.82(t，J＝6.14Hz，1H)6.89-7.01(m，1H)7.06-7.27(m，4H)7.36(t，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.86(m，3H)7.97(d，J＝5.52Hz，1H)8.86(s，1H)9.09(s，1H)10.35(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 476(M+H)+。
实施例71
8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例37B中所述方法，分别用1-氯-4-异氰酸基苯和实施例68A替换1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例37A，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.41(m，4H)2.24-2.48(m，1H)4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.74(t，J＝5.76Hz，1H)7.03-7.56(m，7H)7.59-7.85(m，2H)8.00(d，J＝5.76Hz，1H)8.78(s，1H)9.24(s，1H)10.40(s，1H)10.86(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 476(M+H)+。
实施例72
8-氨基-3-环丙基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例37B中所述方法，分别用3-异氰酸基吡啶和实施例68A替换1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例37A，来制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-1.39(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J＝5.83Hz，2H)6.80(t，J＝5.83Hz，1H)6.95-7.56(m，5H)7.57-7.84(m，3H)7.82-8.00(m，1H)8.12(d，J＝3.68Hz，1H)8.55(d，J＝2.15Hz，1H)8.77(s，1H)9.05(s，1H)10.00(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
实施例73
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((苯基磺酰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例68A(0.102g)的DMF(3ml)溶液用三乙胺(0.112ml，0.800mmol)和苯磺酰氯(0.026ml，0.200mmol)处理，在室温下搅拌过夜，然后用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。萃取物经洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，浓缩至干后，用制备型HPLC纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.29(m，4H)2.34-2.58(m，1H)3.98(d，J＝5.95Hz，2H)7.04(d，J＝7.54Hz，1H)7.19-7.36(m，2H)7.48-7.69(m，4H)7.72(s，1H)7.77-7.91(m，2H)7.98(d，J＝5.55Hz，1H)8.18(t，J＝6.35Hz，1H)9.08(s，1H)10.32(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 463(M+H)+。
实施例74
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例74A
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)丙酸乙酯
按照实施例1A-1C中所述方法，只是用4-乙氧基-4-氧代丁酸替换实施例1A中的乙酸，来制备标题化合物。MS(ESI(+))m/e 380(M+H)+。
实施例74B
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)丙酸
实施例74A(1.96g)的四氢呋喃(5ml)和乙醇(1ml)溶液用2NLiOH(5.16ml)处理，在室温下搅拌3小时，然后用3N HCl中和至pH3-4。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物经洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)后浓缩至干，得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e 352(M+H)+。
实施例74C
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺
将实施例74B(1.3g)、2-(乙基氨基)乙醇(0.363g)、1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.78g)、1-羟基苯并三唑水合物(0.623g)和N-甲基吗啉(0.748g)在5ml DMF中的混合物于室温搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取物经洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(0-4％甲醇/CH2Cl2)，得到3-(8-(1H-苯并(d)(1，2，3)三唑-1-基氧基)-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)丙酰胺。MS(ESI(+))m/e 522(M+H)+。将该产物与7N氨(15ml)/甲醇一起装入高压管，在60℃下加热过夜，然后浓缩至干。残余物用快速柱纯化(0-10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
实施例74D
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
按照实施例1E-1F中所述方法，用实施例74C替换实施例1E中的实施例1D，来制备标题化合物。
实施例74E
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例74D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.70-1.45(m，3H)2.86-3.15(m，2H)3.09-3.92(m，8H)4.34(d，J＝6.14Hz，2H)6.86(t，J＝5.68Hz，1H)7.12-7.27(m，2H)7.37(t，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.71(m，5H)7.77(s，1H)7.89(t，J＝5.83Hz，1H)9.06(s，2H)10.45(d，J＝7.37Hz，1H)10.74(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 613(M+H)+。
实施例75
8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例74D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-1.40(m，3H)2.84-3.89(m，10H)4.26-4.45(m，2H)4.86(s，1H)7.00-7.54(m，6H)7.55-7.97(m，3H)8.17(t，J＝8.82Hz，1H)8.52(d，J＝2.37Hz，1H)9.04(s，1H)10.47(d，J＝5.43Hz，1H)10.70(s，1H)。MS(ESI(+))m/e597(M+H)+。
实施例76
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，然后按照实施例1H中所述方法，使产物与实施例74D反应，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.30(m，3H)2.82-4.00(m，10H)4.27-4.42(m，2H)4.87(s，1H)6.53-6.87(m，2H)6.96-7.56(m，6H)7.59-8.01(m，3H)8.87(s，1H)9.12(s，1H)10.47(d，J＝5.43Hz，1H)10.76(s，1H)。MS(ESI(+))m/e563(M+H)+。
实施例77
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1H中所述方法，用实施例74D替换实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-1.33(m，3H)2.82-4.08(m，10H)4.97(s，1H)6.59-6.88(m，1H)7.02-7.40(m，3H)7.42-7.60(m，3H)7.60-7.84(m，2H)7.83-8.09(m，1H)8.84(s，1H)8.97(s，2H)10.44(d，J＝2.71Hz，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 549(M+H)+。
实施例78
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
按照实施例1G-1H中所述方法，分别用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸基-4-三氟甲基-苯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸基苯，并且用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.28(m，4H)2.17-2.42(m，1H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.81(t，J＝5.75Hz，1H)7.08(d，J＝7.93Hz，1H)7.20(d，J＝5.16Hz，1H)7.32(t，J＝7.93Hz，1H)7.45-7.93(m，7H)9.02(s，1H)10.01(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
以上描述旨在说明本发明，并非来用来限制本发明。对本领域技术人员是显而易见的变化和改变均落入由权利要求书所限定的本发明的范围之内。

Claims (7)

1.一种下式I化合物或其治疗上可接受的盐：
Figure F2008800235832C00011
其中
A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地为H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1为R2、R3或R4；
R2为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R9A；
R7为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9A为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、OR30、OCH2R30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NO2、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32、R33或R34；
R31为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R35为R36、R37、R38或R39；
R36为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被R40取代；
R40为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、OH、(O)OH、NO2、NH2、CF3、OH、R45、OR45、SR45、S(O)R45、SO2R45、C(O)NHR45、C(O)N(R45)2、NHC(O)R45、NR45C(O)R45、NHC(O)NHR45、NHC(O)N(R45)2、NR45C(O)NHR45、NR45C(O)N(R45)2、SO2NHR45、SO2N(R45)2、NHSO2R45、NR1SO2R45、OC(O)OR45、NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：R50、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2；和
R50为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地为H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1为R2、R3或R4；
R2为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R9A；
R7为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9A为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32、R33或R34；
R31为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R35为R36、R37、R38或R39；
R36为未稠合的苯基或者为与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37为未稠合的杂芳基或者为与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述各基团是未稠合的或者与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被R40取代；
R40为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、CF3、R45；和
R45为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2。
3.权利要求2的化合物，其中
A1为C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地为H、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1为R2、R3或R4；
R2为苯基；
R3为杂芳基；
R4为环烷基；
R5为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R9A；
R7为苯基；
R8为杂芳基；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R9A为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：NH2、C(O)NH2、SO2NH2、NHC(O)NH2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32、R33或R34；
R31为苯基；
R32为杂芳基；
R33为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R34为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立选择的以下基团取代：R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、NH2、NHR35、N(R35)2、C(O)R35、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHSO2R35、NR35SO2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)R35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)N(R35)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R35为R36、R37、R38或R39；
R36为苯基；
R37为杂芳基；
R38为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R39为烷基、烯基或烯基，所述各基团是未取代的或者被R40取代；
R40为苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、CF3、R45；和
R45为烷基、烯基或炔基，所述各基团是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2。
4.权利要求3的化合物，其中
A1为C(O)NHR1；
B1和C1独立地为H或R1；其中
R1为R2或R4；
R2为苯基；
R4为环烷基；
R5为烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代：C(O)NHR6、F、Cl、Br或I；
R6为R9A；
R9A为烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代：OH、F、Cl、Br或I；
其中上述每个环部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个或4个或5个独立选择的以下基团独立取代：R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I；
R30为R31、R32或R34；
R31为苯基；
R32为杂芳基；
R34为烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代：NHSO2R35、NHC(O)NHR35、F、Cl、Br或I；
R35为R36或R37；
R36为苯基；
R37为杂芳基；
其中由R31和R36表示的部分是独立未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团独立取代：F、Cl、Br、I、CF3、R45；和
R45为烷基，该烷基是未取代的或者被1个或2个或3个独立选择的以下基团取代：F、Cl、Br、I或OH。
5.权利要求4的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物是：
(1)8-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(2)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(3)8-氨基-N-(4-(苯甲酰基氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(4)8-氨基-3-甲基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(5)8-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(6)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(7)8-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(8)8-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(9)8-氨基-3-甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(10)8-氨基-N-(4-((((3-(2-羟乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(11)8-氨基-N-(4-((((4-(2-羟乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(12)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(13)8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(14)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(15)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(16)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(17)8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(18)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(19)8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(20)8-氨基-3-环丙基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(21)8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(22)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(23)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(24)8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(25)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(26)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(27)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(28)8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(29)8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(30)8-氨基-3-环丙基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(31)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((苯基磺酰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(32)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(33)8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(34)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(35)8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺；
(36)8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺。
6.一种包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物的组合物。
7.一种治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
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