TWI422588B - ２-（（ｒ）-２-甲基吡咯啶-２-基）-１ｈ-苯并咪唑-４-甲醯胺結晶型１ - Google Patents

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Description

2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1
本發明係關於2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(文中亦指ABT-888)結晶型1，製造其之方式，包含其及利用其製造之組合物，及利用其治療患有疾病患者之方法。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在幫助DNA修補、控制RNA轉錄、協調細胞死亡及調節免疫反應上具有重要作用。
PARP抑制劑業經證明在多個疾病模式中具有功效，諸如，例如，2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(ABT-888)會限制帶有腫瘤動物之腫塊生長。
ABT-888結晶性與其他物理機械性能可影響其穩定性、溶解性、溶解速率、硬度、可壓縮性及熔點。因製造簡易性與ABT-888的調配係取決於此等一些性質(若非全部)，所以用以識別ABT-888結晶形式之化學及治療技藝及再生性地製造該等之方法是有必要性的。
本發明一個實施例係關於2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當在約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ值為90°。
另一實施例係關於2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當於約25℃，以1.54178輻射測定時，其特徵在於粉末繞射圖分別具有約9.9°、11.0°及11.8°的2θ值，且一或多個額外的峰分別具有約14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°及29.1°的2θ值。
另一實施例係關於包含賦形劑及2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之組合物，該結晶型1當於約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ值為90°。
另一實施例係關於包含賦形劑及2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之組合物，該結晶型1當於約25℃，以1.54178輻射測定時，其特徵在於粉末繞射圖分別具有約9.9°、11.0°及11.8°的2θ值，且一或多個額外的峰分別具有約14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°及29.1°的2θ值。
另一實施例係關於治療哺乳動物癌症之方法，其包含投與治療有效量之2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1(其併有或未併有一或多種額外之抗癌藥)，該結晶型1當於約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ為90°。
另一實施例係關於治療哺乳動物癌症之方法，其包含投與治療有效量之2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1(其併有或未併有一或多種額外之抗癌藥)，該結晶型1當於約25℃，以1.54178輻射測定時，其特徵在於粉末繞射圖分別具有約9.9°、11.0°及11.8°的2θ值，且一或多個額外之峰分別具有約14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°及29.1°的2θ值。
另一實施例係關於一種製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之方法，其包含：製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；提供一種包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺及溶劑之混合物，其中2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺完全溶於溶劑中；使2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1存在於混合物中，該2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當經分離及於約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ值為90°；及分離2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例係包含由以上實施例方法製備的2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例係關於一種製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之方法，其包含：製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；在約82℃下，提供一種包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺及2-丙醇之混合物，其中2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺完全溶於2-丙醇中；降低溫度，使2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1存在於混合物中，其中2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當經分離及於約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ為90。；分離2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例係包含由以上實施例方法製備之2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之方法，其包含將2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺的酸或二酸鹽與鹼反應及結晶或再結晶2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺至2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，本發明另一實施例包含從與去質子化反應的一種或多種溶劑混合的固體、半固體、蠟或油形式之2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶或再結晶2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
另一實施例係包含由以上實施例方法製備2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1之方法，其包含將2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺的二鹽酸鹽與水中碳酸氫鈉及正丁醇反應，然後從2-丙醇中結晶化2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，本發明又一實施例包含從與水或正丁醇混合的固體、半固體、蠟或油形式之2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例包含由以上實施例方法製備的2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺的單酸或二酸鹽於製備2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-二鹽酸甲醯胺用於製備2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例包含無定形2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺用於製備2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
又一實施例包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型2用於製備2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1。
本發明係關於發現2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(文中亦指ABT-888)結晶型1，製造其之方法，訂出其特徵之方法，包含其且由其製造之組合物，及利用其治療癌症之方法。術語"2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺"與"ABT-888"可交換使用。
術語"ABT-888"或"一種ABT-88"未指明與其相關的結晶性或非結晶性，如文中所用，意指無定形ABT-888、晶體ABT-888(例如ABT-888結晶型1或ABT-888結晶型2)、微晶ABT-888、溶液中ABT-888、半固體、蠟或油形式的ABT-888、其混合物及類似物。
如文中所用術語"晶體"及"微晶"意指分子有規則重復排列，其保持在長距離或外部表面上。
術語"結晶ABT-888"如文中所用，意指一種特別結晶ABT-888，包含本發明之結晶ABT-888，即ABT-888結晶型1。
如文中所用術語"本發明之結晶ABT-888"，意指在25℃下，熱動力學上最為穩定之ABT-888結晶型，即ABT-888結晶型1，當於約-100℃，以四方晶系及具有0.7107輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218±0.002、8.218±0.002及36.06±0.01，且α、β及γ值為90°，或當於約25℃，以1.54178輻射測定時，其特徵在於粉末繞射圖分別具有約9.9°、11.0°(1,0,1)及11.8°(1,0,2)的2θ值，且一或多個額外的峰分別具有約14.6°(1,0,4)、15.2°(1,1,0)、18.2°(1,1,4)、19.6°(1,1,5)、20.3°(1,0,7)、21.3°(1,1,6)、22.5°(1,0,8)、22.8°(2,0,3)、24.7°(1,0,9)、28.5°(2,1,6)及29.1°(1,1,10)的2θ值，其中最大吸收與其相應的Miler指數(h,k,l)對應。
如本文所用術語"無定形"，意指以固體所呈現之超冷液體或黏性液體，但在大範圍內不會有規則重復排列的分子。無定形物質不具有熔點，但在稱為玻璃轉變溫度的溫度以上是相當軟化的或具有流動性的。
如本文所用術語"半固體ABT-888"，意指ABT-888與溶劑之組合，其係以足夠阻止通過半透膜或過濾器之凝膠狀態呈現。
咸欲應了解，當峰位置進一步用以識別化合物的特定晶型(化合物晶胞參數與其結合使用)時，任意峰位置或峰位置組合係可進一步用以識別特定晶型。
除另說明，文中百分數為質量/質量(w/w)百分數。
如本文所用術語"溶劑"，意指給定含量的化合物在其中係可溶或部分可溶的一種液體，以溶解或部分溶解該化合物。
如本文所用術語"反溶劑"，意指給定含量的化合物在其中不能溶解的一種液體，有效從溶液中沉澱出化合物。
溶劑與反溶劑可經混合，該混合具有分離相或不具分離相。
咸欲應了解，因多種溶劑與反溶劑包含雜質，實施本發明的溶劑與反溶劑中雜質含量(如存在)足以低到不會干擾存在於其中的溶劑之意欲用途。
如本文所用術語"酸"，意指一種具有至少一個酸式質子的化合物。實施本發明的酸之實例包含，但不限制於，鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等。
如本文所用術語"鹼"，意指一種可接受質子的化合物。實施本發明的鹼之實例包含，但不限制於，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀三乙胺、二異丙基乙胺等。
使ABT-888結晶型1存在於包含ABT-888與溶劑之混合物(其中ABT-888已完全溶解)稱為晶核生成作用(nucleation)。
欲實施本發明，晶核生成作用可藉由下列方法發生，諸如溶劑移除、溫度改變、添加可與溶劑混合的反溶劑、添加不可與溶劑混合的反溶劑、添加ABT-888結晶型1籽晶、摩擦或刮痕容器內部(玻璃容器較佳)，其中晶核生成作用意指藉由工具(例如玻璃棒或玻璃珠、或以上組合)發生。
欲實施本發明，晶核生成作用可緊接晶體生長、伴有晶體生長、或在其期間緊接及伴隨晶體生長、因此，ABT-888結晶型1百分比會增加。
咸應了解，晶體ABT-888結晶型1之空氣傳播籽(籽晶)亦會造成ABT-888結晶型1與溶劑混合物(其中ABT-888已完全溶解)之晶核生成作用。
如本文所用術語"籽晶"意指一種具有質量的特定晶形物質。咸應了解，此晶體係小到可經空氣傳播，或在沒有偵測工具下眼睛無法見到。
如文中所用術語"分離"，意指分離ABT-888結晶型1與溶劑、反溶劑、或溶劑與反溶劑之混合物。其通常係藉由諸如離心作用、有或無抽氣之過濾、正壓過濾、蒸餾、蒸發或其組合完成。
ABT-888結晶型1的治療可接受含量係取決於治療的接受者、治療的疾病及其嚴重性、包含其之組合物、投與時間、投與途徑、治療持續時間、其效力、其清理率及是否共投與另一種藥物。用於製造以單劑量或分開劑量日投與患者之組合物的ABT-888結晶型1之含量係約0.03至約200毫克/公斤體重。單劑量組合物包含此等含量或其數個單一劑量之組合。
ABT-888結晶型1可併與或不併與賦形劑投藥。賦形劑包含(但不限制於)，例如，膠囊化物質及添加劑，例如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、凃層劑、著色劑、稀釋劑、分裂劑、乳化劑、補充劑、填充劑、調味劑、保溼劑、潤滑劑、芳香劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、其混合物及類似物。
用以製備包含或由ABT-888結晶型1所製造及以固體劑型經口投與的組合物之賦形劑包含，例如，瓊脂、藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉花籽油、交聯聚維酮、甘油二酸酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露糖醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山梨醇鈉、豆油、硬脂酸、硬脂富馬酸酯、蔗糖、界面活性劑、雲母、黃荎膠、四氫化呋喃甲醇、三酸甘油酯、水、其混合物及類似物。
用以製備包含或由ABT-888結晶型1所製造及以液體劑型經眼或經口投與的組合物之賦形劑包含，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、乙醇、山梨醇脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物及類似物。
用以製備包含或由ABT-888結晶型1所製造及滲透投與的組合物之賦形劑包含，例如，氟氯烴、乙醇、水、其混合物及類似物。
用以製備包含或由ABT-888結晶型1所製造及經腸外投與的組合物之賦形劑包含，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、葡萄糖、乙醇、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏液、紅花油、芝麻油、豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、其混合物及類似物。
用以製備包含或由ABT-888結晶型1所製造及經直腸或經陰道投與的組合物之賦形劑包含(但不限制於)可可脂、聚乙二醇、蠟、其混合物及類似物。
ABT-888之製備及其作為PARP抑制劑之用途係揭示於共同擁有的美國專利申請公開案號2006/0229289中。
ABT-888的氫氯化物係揭示於共同擁有的美國專利申請公開案號2006/0229289中。
當與抗癌藥(例如，烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂物、抗增殖物、aurora激酶抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應調節劑、週期依賴性激酶抑制劑、細胞周期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、白血病病毒同源癌基因(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫劑、插入抗菌素、激酶抑制劑、雷帕黴素抑制劑靶蛋白、促分裂素原活化細胞外信號調節激酶抑制劑、非甾體抗炎葯(NSAID)、鉑化學療法、polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視黃醇/三棱板植物鹼、局部異構酶抑制劑等)投與時，ABT-888結晶型1係有用的。
烷化劑包含六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕吉奎儂(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布羅司特林辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波昆(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM (VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氨烯咪胺(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、鹽酸氧氮芥(nitrogen mustard N-oxide)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及類似物。
血管生成抑制劑包含內皮特異受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物脈管內皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑及類似物。
Aurora激酶抑制劑包含AZD-1152、MLN-8054、VX-680及類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包含(BMS-354825)、(伊馬替尼(imatinib))及類似物。
CDK抑制劑包含AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉弗比啶醇(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞立西立(seliciclib)(CYC-202,R-roscovitine)、ZK-304709及類似物。
COX-2抑制劑包含ABT-963、(依托考昔(etoricoxib))、(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREXTM (塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲苯基)-1-(4-氨磺醯苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔(etoricoxib))、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(羅非考昔(rofecoxib))及類似物。
EGFR抑制劑包含ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、(塞特單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、(吉非替尼(gefitinib))、(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼(lapatinib))及類似物。
ErbB2受體抑制劑包含CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、(曲妥珠單抗(transtuzumab))、(拉帕替尼)、(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(埃歐那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性雙特異抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及類似物。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包含縮酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及類似物。
HSP-90抑制劑包含17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及類似物。
MEK抑制劑包含ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及類似物。
mTOR抑制劑包含AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素(rapamycin)、替希羅立莫司(temsirolimus)及類似物。
非甾體抗炎藥包含(雙水楊酯)、(二氟尼柳(diflunisal))、(布洛芬(ibuprofen))、(酮洛芬(ketoprofen))、(萘丁美酮(nabumetone))、(吡羅昔康(piromicam))布洛芬乳劑(ibuprofin cream)、與(萘普生(naproxen))、(雙氯芬酸(diclofenac))、(吲哚美辛(indomethacin))、(舒林酸(sulindac))、(托美汀(tolmetin))、(依托度酸(etodolac))、(酮咯酸(ketorolac))、(奧沙普嗪(oxaprozin))及類似物。
PDGFR抑制劑包含C-451、CP-673、CP-868596及類似物。
鉑化學療法包含順鉑、(奧沙利鉑(oxaliplatin))依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、(卡鉑(carboplatin))、塞特瑞鉑(satraplatin)及類似物。
polo樣激酶抑制劑包含BI-2536及類似物。
血小板反應蛋白類似物包含ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及類似物。
VEGFR抑制劑包含(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM 、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(哌加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼(sorafenib),BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、(PTK-787,ZK-222584)、(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼(vatalanib)、ZACTIMATM (凡德他尼(vandetanib),ZD-6474)及類似物。
抗代謝物包含個別之(培美曲唑二鈉(premetrexed disodium),LY231514,MTA)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、(克拉利賓(caldribine))、氯伐拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸納、阿糖胞苷、地西他濱(decitabine)、去鉄胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、EICAR、依諾他濱(enocitabine)、乙酸胞嘧啶核苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲(hydroxyurea)、5-氟脲嘧啶(5-FU)，或與亞葉酸(leucovorin)、(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、(美法侖(melphalan))、巰基喋呤、6-巰基嘌呤核苷、甲氨喋呤、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrrexed)、歐克弗塞(ocfosate)、皮立立色(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltirexed)、利巴韋林(Ribavirin)、特立平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋啉(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及類似物。
抗菌素包含插入抗菌素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D、氨柔比星(amrubicin)、阿那黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、(博萊黴素)、柔紅黴素(daunorubicin)、或(阿黴素)、依沙蘆星(elsamitrucin)、伊皮布星(epirbucin)、格拉布星(glarbuicin)、(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C、奈莫柔比星(nenorubicin)、新卡諾司他汀(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubiciin)、蝶黴素(rebeccamycin)、斯酯(stimalamer)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、(戊柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及類似物。
局部異構酶抑制劑包含阿柔比星、9-氨基喜樹鹼、氨萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝卡替卡林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、(鹽酸伊立替康)、喜樹鹼(camptothecin)、(右雷佐生)、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、或(表柔比星)、依托泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、歐羅辛(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉瓊(pixantrone)、魯比特康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、特福錄薄塞(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及類似物。
抗體包含(貝伐單抗(bevacizumab))、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、迪諾素單抗(denosumab)、(西妥昔單抗(cetuximab))、(扎木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、(依決洛單抗(edrecolomab))、(WX G250)、(利妥昔單抗(rituximab))、替希莫單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastzimab)及類似物。
激素療法包含(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐普芬、(比卡魯胺)、(西曲瑞克)、degarelix、德捨瑞林、(曲洛司坦)、地塞米松、、(氟他胺)、(雷洛昔芬)、法倔唑、(托瑞米芬)、(氟維司群)、(來曲唑)、福美司坦、糖皮質激素、或(多西骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(甲地孕酮)、(米非司酮)、NILANDRONTM (尼魯米特)、(枸櫞酸他莫昔芬)、PLENAXISTM (阿巴瑞克)、潑尼松、(非那雄胺)、立羅司坦(rilostane)、(布捨瑞林)、(黃體生成素釋放激素(LHRH))、組氨瑞林、(曲洛司坦)、(fosrelin、戈捨瑞林)及類似物。
類三棱板醇與類視黃醇包含西奧骨化醇(EB1089、CB1093)、立瑟卡希羅(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺、(阿利維A酸)、(維A酸脂質體)、(蓓薩羅丁)、LGD-1550及類似物。
植物鹼包含(但不限制於)長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)及類似物。
蛋白酶體抑制劑包含(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171及類似物。
免疫劑之實例包含干擾素及其他提高免疫劑。干擾素包含三干擾素α、三干擾素α-2a、三干擾素α-2b、三干擾素β、三干擾素γ-1a、(三干擾素γ-1b)、或三干擾素γ-n1、其組合等。其他製劑包含、BAM-002、(他索納明)、(托西莫單抗)、(阿倫單抗)、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氮烯咪胺、denileukin、依帕珠單抗、(來格司亭)、香菇多糖、白細胞α三干擾素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥單抗)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、(奧戈伏單抗)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、、百士欣、、Z-100、WF-10、(阿地白介素)、(胸腺法新)、(達克利珠單抗)、(90Y-替坦異貝莫單抗)及類似物。
生物反應調節劑為調節活生物防禦機理或生物反應(例如，組織細胞的存活、生長、或區別以使其具有抗腫瘤活性)之製劑，及包含云芝多糖(krestin)、香菇多糖(lentinan)、西佐糖(sizofiran)、沙培林PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司(ubenimex)及類似物。
嘧啶類似物包含阿糖胞苷(ara C或Arabinoside C)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、去氧氟尿苷、(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他濱)、(ratitrexed)、TROXATYLTM (三乙醯尿苷曲沙他濱)及類似物。
嘌呤類似物包含(硫鳥嘌呤)與PURI-(巰嘌呤)。
抗有絲分裂劑包含貝他布林(batabulin)、epothilone D(埃坡黴素D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥苯基)胺基)吡定-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇、(多西他塞)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO及類似物。
本發明化合物亦意欲作為可提高放射療法效力之放射增敏劑。放射療法之實例包含(但不限制於)體外放射治療、遠距放射療法、近隔療法及密封及非密封源放射療法。
另，ABT-888結晶型1可與其它化學治療劑結合，例如ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、、或(洛伐他汀)、(聚I：聚C12U，合成RNA)、APTOSYNTM (依昔舒林)、(帕米磷酸)、阿格拉賓(arglabin)、L-門冬醯胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、(tazarotne)、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗)、惡病質素或惡病質(腫瘤壞死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVacTM (癌症疫苗)、(西莫白介素)、(組胺二鹽酸鹽)、CERVARIXTM (人乳頭瘤病毒疫苗)、(C：(環磷醯胺)；H:(羥基阿黴素)；O：長春新鹼()；P：潑尼松)、CyPatTM 、康伯瑞司汀(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF或反MID-107RTM (白喉毒素)、達卡巴嗪、更生黴素、5,6-二甲基呫噸酮-4-醋酸(DMXAA)、乙炔尿嘧啶、EVIZONTM (乳酸角鯊胺)、(T4N5脂質乳液)、前浙皮海綿內酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、因薩司特林(enzastaurin)、EPO906、(四價(6、11、16、18型)人乳頭瘤病毒重組疫苗)、gastrimmune、genasense、GMK(神經節苷脂共軛疫苗)、(前列腺癌疫苗)、常山酮(halofuginone)、組氨瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班磷酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-綠膿桿菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM 或MEPACTTM (米法莫肽)、羅那法尼(lonafarnib)、5,10-伸甲基四氫葉酸、米替福新(十六烷基磷酸膽鹼)、(AE-941)、(葡醛酸三甲曲沙)、(噴司他汀)、(核糖核酸酶)、(黑色素瘤疫苗治療)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECINTM (魯比特康)、(以抗體為主的細胞藥物)、MAb(鼠單株抗體)、紫杉醇、PANDIMEXTM (自包含20(S)原人參二醇(aPPD)與20(S)原人參三醇(aPPT)的人參之糖苷配基皂草苷)、帕尼單抗(panitumumab)、-VF(臨床癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯氧二醇、甲基苄肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、(catumaxomab)、(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、LA(蘭瑞肽(lanreotide))、(阿曲汀(acitretin))、星孢菌素(棍孢鏈黴菌)、多西他塞(PT100)、(蓓薩羅丁)、(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM (TLK286)、替米立分(temilifene)、(替莫唑胺)、替米司立分(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、(STn-KLH)、諾拉曲特(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-氧-5-(4-吡啶硫)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM (adenovector：包含腫瘤壞死因子-α基因的DNA載體)、或(伯森坦(bosentan))、維A酸(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、(三氧化二砷)、、攸克雷(ukrain)(自白屈菜植物的生物鹼衍生物)、維他新(vitaxin)(抗αvβ-3抗體)、(莫特沙芬釓)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚穀氨酸紫杉醇)、YONDELISTM (trabectedin)、ZD-6126、右雷佐生)、唑來磷酸(zolendronic acid)、佐柔比星(zorubicin)等。
咸亦預期ABT-888結晶型1可抑制兒童腫瘤或贅生物細胞生長，包含胚胎性橫紋肌肉瘤、兒童急性淋巴母細胞性白血病、兒童急性髓性白血病、兒童腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒童未分化性室管膜瘤、兒童未分化性大細胞淋巴瘤、兒童未分化性成髓細胞瘤、兒童中樞神經系統不規則畸胎樣/橫紋肌樣瘤、兒童雙表型急性白血病、兒童伯基特氏淋巴瘤、尤文氏家族腫瘤(例如原始神經外胚層腫瘤)的兒童癌症、兒童擴散未分化性威姆氏腫瘤、兒童良好組織型威姆氏腫瘤、兒童膠質母細胞瘤、兒童成髓細胞瘤、兒童神經母細胞瘤、兒童神經母細胞瘤引起的髓細胞組織增生、兒童前-B-細胞癌症(例如白血病)、兒童骨肉瘤、兒童橫紋肌樣腎腫塊、兒童橫紋肌肉瘤、及兒童T-細胞癌症(例如淋巴癌及皮膚癌)等。
下列實係呈現用以提供咸認為係最有效及利於理解本發明詳細步驟與概念態樣。
實例1 製備ABT-888結晶型1
ABT-888二鹽酸鹽混合物(10g)於飽和碳酸氫鉀(50mL)及正丁醇(50mL)中攪拌，直至ABT-888二鹽酸鹽完全溶解。水層以另一部分正丁醇提取，然後丟棄。合併提取物，以15%氯化鈉溶液(50mL)沖洗並經濃縮。濃縮物以庚烷(50mL)經凹槽蒸餾三次，溶解於回流2-丙醇(45mL)及經熱過濾。攪拌18小時，將濾液冷卻至周圍溫度，攪拌1小時，冷卻至0-5℃，及經過濾。過濾物以2-丙醇經沖洗及於45-50℃真空箱中以微氮氣吹淨進行乾燥。
實例2 製備ABT-888結晶型2
ABT-888的甲醇混合物(其中ABT-888完全地溶解)在約35℃下濃縮，及濃縮物係經乾燥至恒重。
實例3 製備ABT-888結晶型1
步驟1： 於20±5℃下，將2-(2-甲基-2-吡咯烷)-苯并咪唑-4-甲醯胺2HCl(15 )溶於水中(3.5kg/kg15 )。15溶解於水中使溶液pH為0-1。
步驟2： 該反應在20-25℃進行。添加一個當量氫氧化鈉，pH值會升高至2-3伴隨稍微放熱(快速添加1.0當量發現係10℃)。此會產生數天後仍維持澄清的溶液，即使以游離鹼晶體種晶。加入3N NaOH(1.0當量,1.25kg/kg 15)及該溶液經精煉過濾至結晶器/反應器中。
步奏3： 2小時內，5% Na2 CO3 (1.5當量，0.08kg/kg 15)再經過濾至結晶器中。添加約1/6Na2 CO3 (~0.25當量)溶液後會發生晶核生成作用。
步驟4： 取樣前混合漿料NLT 15分鐘(典型地1至4小時(上清液中2.5mg/mL產物))。漿料在20℃下進行過濾並以6份水沖洗(每次1.0kg/kg15 )。每次沖洗液係施用在濾餅上部及而後加壓濾過。不混合濕濾餅。
步驟5： 然後乾燥固體。將乾燥設備Cogeim保持在真空下，於50℃下同時應用少量氮氣流進行乾燥。攪拌器葉片留於濾餅中以改善濾餅的傳熱。每乾燥一小時，從濾餅中旋轉抽出一次以加快乾燥速度，同時最小化伴隨因不斷使用攪拌器所潛在的晶體磨損。
在步驟1的一個實施例中，用以溶解二鹽酸鹽的水量係約1.3g水/g15 。步驟1之另一實施例，用以溶解的水量係約1.3g至約4g水/g15 。步驟1之另一實施例，用以溶解的水量係約3.5g水/g15 。
在步驟2之一實施例中，添加NaOH溶液後，pH為約pH 11與pH 10之間。在另一實施例中，pH恰低於10。步驟2之另一實施例，連續添加NaOH與Na2 CO3 係為中和作用。添加2.0當量(總)鹼(假定化學計量學上NaOH轉換至Na2 CO3 )，碳酸鈉具有緩衝9.4至9.6範圍之系統的特性。在步驟2之另一實施例中，6N NaOH溶液(21%)係用於轉化。在步驟2之另一實施例中，濃縮為15%之Na2 CO3 溶液係用於轉化。
在步驟3之一個實施例中，添加1.1當量鹼(1.0當量NaOH與0.1當量Na2 CO3 )。在步驟3之另一實施例中，添加約1.1至約1.34當量鹼。在步驟3之另一實施例中，添加多於1.34當量鹼。在另一實施例中，添加2.5當量鹼(1.0當量NaOH加1.5當量Na2 CO3 )。
在步驟4之一個實施例中，3份1kg水/kg15 用於沖洗。
在步驟4之又一實施例中，該沖洗液係與濾餅混合以增加接觸時間。
在另一實施例中，晶體大小與強度係受添加第一份0.1當量碳酸鈉前，經由種晶開始的結晶作用影響。在另一實施例中，該批晶體係在結晶前冷卻。在另一實施例前，添加可混溶溶劑(例如乙醇或異丙醇)於反應中。
利用配有2kW標準聚X-射線管與Peltier製冷型鍺固態檢測器之XDS-2000/X-射線繞射儀(Scintag Inc., Sunnyvale,CA)進行粉末X-射線繞射。數據利用DMSNT軟體(1.37版)進行處理。X-射線源為於45kV與40mA操作的銅絲(1.54178下Cu-Kα)。利用Corundum標準，每日校準測角器。樣品以薄層(未先磨碎)置於零背景板片上及以每分鐘2° 2θ之速度在2°-40°2θ之範圍間進行持續性掃描。
應了解PXRD模式峰高度的相對強度係會改變，且取決於變量(例如溫度、晶體粒度大小或形態、樣品製備、或X-射線繞射儀最佳分析的樣品高度)。
應了解當由不同輻射源測量時，峰位置會改變。例如，分別具有1.54060、0.7107、1.7902與1.9373波長之Cu-Kα1、Mo-Kα、Co-Kα與Fe-Kα輻射可提供與由具有1.5478波長之Cu-Kα輻射測量不同的峰位置。
一連串峰位置前的術語"約"意指先於其的所有峰群係以具有±0.1°可容許差異度之角位置(2θ)報導，如U.S. Pharmacopeia,1843-1884頁(1995)所示。當比較兩個粉末X-射線繞射圖時，差異度可為±0.1°。實務上，如果某模式的繞射圖峰分佈於測量峰位置±0.1°的角坐標(2θ)之間及如果峰位置範圍重疊，認為兩個峰具有相同角坐標。例如，如果確定某模式的峰具有11.0°坐標，對比表明可允許的差異度使峰分配於坐標10.9.°-11.1°之間。
因此，例如，短句"約9.9°、11.0°及11.8°及另一或多個峰分別具有約14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°及29.1°的2θ值"，如文中所用，係指約9.9°、約11.0°及約11.8°及另一或多個峰分別具有約14.6°、約15.2°、約18.2°、約19.6°、約20.3°、約21.3°、約22.5°、約22.8°、約24.7°、約28.5°及約29.1°的2θ值及亦指9.9°±0.1°、11.0°±0.1°及11.8°±0.1°及另一或多個峰分別具有約14.6°±0.1°、15.2°±0.1°、18.2°±0.1°、19.6°±0.1°、20.3°±0.1°、21.3°±0.1°、22.5°±0.1°、22.8°±0.1°、24.7°±0.1°、28.5°±0.1°及29.1°±0.1°的2θ值。
於溫度前的術語"約"意指給定溫度±2℃。例如，約25℃意指25℃±2℃或23℃-27℃°
測量熱流係利用差示掃描量熱計(型號2920，Thermal Advantage版1. 1A操作軟體(TA Instruments,New Castle,DE))。稱樣品(1-4mg)於鋁鍋中，該鋁鍋係由包含可使水蒸氣排出的小孔之鋁蓋覆蓋。經部分密封的鋁鍋置於熔爐中且於開口鍋中以10℃/分鐘的速率加熱。銦標準品用於校正溫度與溶解熱。利用獨立軟體進行數據分析(通用分析，Windows 2000/XP，4.2E版，TA Instruments,New Castle,DE)。
如圖3所示，當以10℃/分鐘加熱時，ABT-888結晶型1會表現出單一吸熱現象，相當於188.3℃下融解。多次測定顯示188.6±0.8℃溶點。
利用輻射拉曼光譜計測量拉曼光譜(RamanRxn1 HTS-785 785nm NIR輻射及型號HLS-L微探針，備有HologramsTM 4.004.0.0230版及HolomapTM 版2.3.4軟體，iser光學系統有限公司，Ann Arbor,MI)。
利用配有Nicolet NIC-PLAN顯微鏡與MCT-A液氮冷卻式探測器之傅立葉變換紅外光譜儀(Nicolet Magna 750 FT-IR光譜儀，Nicolet Instrument Corporation,Madison,WI)得到固體的透射率紅外光譜。樣品置於13mm×1mm BaF2 盤狀樣品容器中及在4cm-1 分辨率下收集64掃描。
前述係為闡述本發明，且非意欲將本發明侷限於所揭示的實施例。對於擅長技術者係明顯的修改及變化意欲在如請求項中所定義之本發明範圍與本質範圍內。
圖1顯示ABT-888結晶型1之理論粉末X-射線繞射(PXRD)光譜。
圖2顯示ABT-888結晶型1之實驗PXRD光譜。
圖3顯示ABT-888結晶型1之差示掃描熱量(DSC)光譜儀。
圖4顯示ABT-888結晶型1之紅外(FT/IR)光譜。
圖5顯示ABT-888結晶型1之拉曼光譜。
圖6顯示ABT-888結晶型2之理論PXRD光譜。
圖7顯示ABT-888結晶型2之實驗PXRD光譜。
圖8顯示ABT-888結晶型2之紅外(FT/IR)光譜。
圖9顯示ABT-888結晶型2之拉曼光譜。
(無元件符號說明)

Claims (6)

  1. 一種2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當於-100℃，以四方晶系及具有0.7107Å輻射之P43 21 2晶架群測量時，其特徵在於a、b及c的點陣參數值分別為8.218ű0.002Å、8.218ű0.002Å及36.06ű0.01Å，且α、β及γ值為90°。
  2. 一種2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1，當於25℃，以1.54178Å輻射測定時，其特徵在於粉末繞射圖分別具有9.9°、11.0°及11.8°的2θ值，且另一或多個峰分別具有14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°及29.1°的2θ值。
  3. 一種製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之固體晶型之方法，其中該晶型係如請求項1或2之結晶型1，該方法包含：a)提供一種包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺與2-丙醇之混合物，其中該2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺係完全溶於該2-丙醇中；及b)使2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1在介於0℃及周圍溫度下存在於該混合物中。
  4. 如請求項3之方法，其進一步包含分離2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之固體晶型，其中該晶型係結晶型1。
  5. 一種製造2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之固體晶型之方法，其中該晶型係如請求項1或2之結晶型1，該方法包含：a)提供一種包含2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺的酸或二酸鹽與水之混合物，其中該2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺的酸或二酸鹽係完全溶於水中；b)使該混合物與2當量之氫氧化鈉反應；及c)藉由添加碳酸鈉溶液使2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺結晶型1存在於介於20℃及50℃下之該混合物中。
  6. 如請求項5之方法，其進一步包含分離2-((R)-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺之固體晶型，其中該晶型係結晶型1。
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