CN105130961B - Abt‑888的晶型b及其制备方法和应用 - Google Patents

Abt‑888的晶型b及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种ABT‑888的晶型B及其制备方法和应用，晶型B 25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。晶型B的制备方法是将ABT‑888游离碱溶解于甲醇中，室温下自然挥发即得晶型B。该晶型B与现有的晶型相比具有更高的溶解度且制备工艺更简单，同时其稳定性好，对于提高治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤效果和减小载药量有重要意义。

Description

ABT-888的晶型B及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型B及其制备方法。
背景技术
2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺(式I所示化合物)，又名ABT-888(veliparib)，是由雅培(Abbvie)公司研发的一种新型高选择PARP抑制剂。体内外实验表明ABT-888具有显著的抑制PARP活性的作用，在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。目前ABT-888与全脑放疗联合应用治疗转移性脑瘤已经进入I期临床阶段，而用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤也进入II期临床阶段，与替莫唑胺联合应用于治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。
目前仅CN101821270A和CN101821269B报道了ABT-888的二种晶形即晶形1、晶形2和获得该二种晶形的方法。根据该专利的报道，晶形1的粉末衍射图具有各2θ值约为9.9°、11.0°和11.8°和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约为14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1°，晶形1的熔点为188.6±0.8℃。晶形2的粉末衍射图具有13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°的2θ值且没有低于11.5°的峰。这二种晶形中，晶形1的溶解性相对较好，但是晶形1需要通过ABT-888的酸式或二酸式盐与碱反应，由脱质子反应使与一种或不止一种溶剂混合的ABT-888的固体、半固体、蜡或油形式结晶或再结晶得到，制备过程比较复杂，对于操作的要求也较高。而晶形2虽然制备相对简单，通过将ABT-888完全溶解在甲醇中，然后在35℃浓缩，干燥至恒重即可得，但是其溶解性能较差。
本申请发明人在研究过程中意外发现ABT-888的新晶型，该晶型稳定性好，溶解度比现有的晶型高，对于提高药效，减小载药量具有重大意义，也为药物的后续开发提供更多更好的选择。而且该晶型的制备简单。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种不仅溶解度高、稳定性好且制备简单的ABT-888新晶型，命名为晶型B。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种ABT-888的晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为18.8°±0.2°、24.7°±0.2°、29.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.2°±0.2°、19.1°±0.2°、25.8°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
优选地，晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.1°、17.3°±0.1°、22.8°±0.1°处具有特征峰，在18.8°±0.1°、24.7°±0.1°、29.0°±0.1°、15.2°±0.1°、19.1°±0.1°、25.8°±0.1°具有衍射峰。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型B的X射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共16个衍射峰，这些衍射峰的位置以及相对峰强度如表2所示，其中，峰位置在0.2°内变化。
根据又一具体方面，晶型B的X射线粉末衍射图中显示了28个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表3所示，其中，峰位置在0.2°内变化。
优选地，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸热峰，显示晶型B的熔点起始温度为182±2℃。
优选地，晶型B通过将溶解有ABT-888的甲醇溶液于室温下自然挥发得到。根据本发明，室温的温度范围通常为20～30℃，优选20～25℃。优选地，溶解有ABT-888的甲醇溶液中ABT-888的浓度为5～30mg/ml，进一步可以为14～21mg/ml。
本发明同时还提供一种ABT-888的晶型B的制备方法，其是将ABT-888游离碱溶解于甲醇中，室温下自然挥发，即得晶型B。
进一步地，ABT-888游离碱与甲醇的重量体积比为5～30mg/ml，优选为14～21mg/ml。
所述ABT-888游离碱是指式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。
本发明同时还涉及一种含有如上所述的ABT-888的晶型B的药用组合物以及上述ABT-888的晶型B在制备治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤药物制剂中的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了ABT-888的新晶型，与已有报道的晶形1相比，该晶型能够通过比较简单的方法获得，且溶解度有较大提高；与已有报道的晶形2相比，该晶型的溶解度有显著提高，且制备时无需加热，操作更简单，成本更低。此外，本发明提供的晶型B还具有良好的稳定性，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
附图说明
图1为实施例1所制备的晶型B的XRPD图；
图2为实施例1所制备的晶型B的DSC图；
图3为实施例1所制备的晶型B的DVS图；
图4为对比例9所制备对比样品9的XRPD图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规实验条件。本发明使用的起始原料式I化合物的游离碱是通过市售的方式购买得到，为白色粉末状固体，经
高效液相色谱分析法测定其纯度为97.65％。
实施例1
将21.8mg的式I化合物游离碱溶解于1.5mL甲醇中，室温下(25±1℃)挥发，得到固体晶体，标记为样品1。
实施例2
将20.7mg的式I化合物游离碱溶解于1.0mL甲醇中，室温下(25±1℃)挥发，得到固体晶体，标记为样品2。
对比例1-9
将一定质量的式I化合物游离碱溶解于一定体积的表1中的溶剂中，在设定条件下挥发，得到固体，分别标记为对比样品1、2、3、4、5、6、7、8、9。
表1
样品1～2及对比样品1～9的表征
1、对全部样品进行了粉末X射线衍射分析(XRPD)；还对样品1进行了差示扫描量热分析(DSC)，其中：
X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集，CuKα辐射。将样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用下面描述的参数进行XRPD测试：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα11.540598；Kα21.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度。
XRPD测试表明，样品1～2均为晶体，命名为晶型B。
样品1的XRPD图如图1所示，其中共显示了16个峰，具体衍射数据参见表2，综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为9.38°、17.30°、22.84°处的衍射峰为特征峰。2theta值为18.86°、24.74°、29.05°处的衍射峰为重要的峰。2theta值为15.22°、19.06°、25.77°处的衍射峰为次重要的峰。
表2
2theta d间隔 强度％
5.07 17.42 0.20
7.34 12.04 1.43
9.38 9.42 100.00
13.51 6.55 0.68
15.22 5.82 1.51
17.30 5.13 7.52
18.86 4.71 3.52
19.06 4.66 2.23
21.91 4.06 1.51
22.84 3.89 14.58
24.74 3.60 2.34
25.77 3.46 0.19
29.05 3.07 1.57
31.85 2.81 0.30
36.73 2.45 0.32
37.53 2.40 0.16
样品2的XRPD图中共显示了28个峰，具体衍射数据参见表3。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为9.38°、17.30°、22.84°处的衍射峰为特征峰。2theta值为18.84°、24.74°、29.05°处的衍射峰为重要的峰。2theta值为15.19°、19.06°、25.85°处的衍射峰为次重要的峰。
表3
2theta d间隔 强度％
7.34 12.04 2.35
9.38 9.42 100.00
13.51 6.55 1.31
15.19 5.83 2.15
15.56 5.69 1.71
17.30 5.12 12.05
18.84 4.71 6.08
19.06 4.66 4.33
20.31 4.37 0.65
21.89 4.06 3.51
22.69 3.92 21.38
22.84 3.89 54.48
24.35 3.66 2.89
24.74 3.60 11.34
25.85 3.45 1.58
26.21 3.40 1.69
26.91 3.31 0.65
28.10 3.18 0.67
28.46 3.14 0.86
29.05 3.07 11.12
29.13 3.07 7.64
29.82 2.99 0.50
30.77 2.90 0.74
32.10 2.79 1.43
33.99 2.64 0.35
36.71 2.45 1.30
37.49 2.40 0.89
38.32 2.35 0.45
对比样品1的XRPD图中共显示了36个峰，具体衍射数据参见表4。
表4
2theta d间隔 强度％
10.82 8.17 9.04
11.02 8.03 13.49
11.80 7.50 92.51
14.53 6.09 34.17
15.19 5.83 27.59
15.36 5.77 7.39
15.99 5.54 100.00
18.09 4.91 11.73
19.51 4.55 28.57
20.22 4.39 5.84
21.15 4.20 24.29
21.53 4.13 14.77
22.12 4.02 7.24
22.35 3.98 17.29
22.77 3.91 7.31
22.95 3.88 9.65
23.70 3.75 5.01
24.24 3.67 13.40
24.60 3.62 8.38
24.86 3.58 6.38
25.23 3.53 5.26
26.09 3.42 2.84
26.87 3.32 12.15
27.09 3.29 19.65
28.30 3.15 23.67
28.97 3.08 11.48
29.14 3.06 21.31
29.72 3.01 9.42
31.25 2.86 14.55
34.09 2.63 1.43
34.46 2.60 5.54
35.18 2.55 1.73
35.84 2.51 1.70
36.65 2.45 2.04
37.54 2.40 5.45
38.61 2.33 1.97
对比样品2的XRPD图中共显示了17个峰，具体衍射数据参见表5。
表5
2theta d间隔 强度％
13.32 6.64 100.00
16.95 5.23 38.79
18.10 4.90 2.36
20.68 4.30 24.76
21.53 4.13 18.89
21.71 4.09 10.38
23.93 3.72 10.12
24.67 3.61 29.47
26.84 3.32 11.59
27.60 3.23 3.52
30.11 2.97 4.43
31.80 2.81 2.95
32.38 2.76 14.10
34.09 2.63 5.88
36.16 2.48 3.62
36.77 2.44 1.06
38.28 2.35 1.29
对比样品3的XRPD图中共显示了16个峰，具体衍射数据参见表6。
表6
2theta d间隔 强度％
13.33 6.64 100.00
16.95 5.23 35.41
18.08 4.91 1.16
20.67 4.30 5.57
21.54 4.13 13.13
21.71 4.09 10.44
23.99 3.71 7.45
24.68 3.61 17.76
26.84 3.32 12.96
27.59 3.23 4.18
30.13 2.97 6.87
32.37 2.77 3.88
34.09 2.63 2.05
36.19 2.48 0.79
36.79 2.44 0.80
38.29 2.35 0.61
对比样品4的XRPD图中共显示了19个峰，具体衍射数据参见表7。
表7
2theta d间隔 强度％
13.33 6.64 100.00
16.95 5.23 49.06
18.09 4.90 3.59
20.67 4.30 5.15
21.54 4.13 18.93
21.71 4.09 27.02
23.98 3.71 13.14
24.68 3.61 20.06
26.84 3.32 15.65
27.05 3.30 5.91
27.60 3.23 7.79
30.13 2.97 7.99
31.71 2.82 1.88
32.03 2.79 1.79
32.39 2.76 5.76
34.10 2.63 3.58
36.17 2.48 1.47
36.80 2.44 1.31
38.25 2.35 1.09
对比样品5的XRPD图中共显示了15个峰，具体衍射数据参见表8。
表8
2theta d间隔 强度％
13.33 6.64 100.00
16.95 5.23 28.72
20.67 4.30 6.32
21.54 4.13 15.45
21.71 4.09 10.59
23.98 3.71 13.84
24.67 3.61 19.69
26.84 3.32 12.48
27.60 3.23 4.13
30.12 2.97 5.09
32.38 2.76 8.97
34.09 2.63 3.05
36.18 2.48 2.63
36.79 2.44 1.19
38.26 2.35 2.01
对比样品6的XRPD图中共显示了15个峰，具体衍射数据参见表9。
表9
2theta d间隔 强度％
13.33 6.64 100.00
16.95 5.23 31.77
20.67 4.30 6.70
21.54 4.13 16.45
21.72 4.09 17.18
23.99 3.71 11.43
24.67 3.61 20.09
26.84 3.32 14.47
27.61 3.23 7.33
30.13 2.97 6.13
31.82 2.81 1.16
32.38 2.76 5.69
34.10 2.63 4.12
36.17 2.48 2.47
38.28 2.35 1.26
对比样品7的XRPD图中共显示了17个峰，具体衍射数据参见表10。
表10
2theta d间隔 强度％
13.33 6.64 100.00
16.95 5.23 32.81
18.09 4.90 1.66
20.67 4.30 11.00
21.54 4.13 20.72
21.72 4.09 17.22
23.96 3.71 13.26
24.68 3.61 25.79
26.84 3.32 17.40
27.60 3.23 5.21
30.12 2.97 7.97
31.79 2.82 2.84
32.37 2.77 8.39
34.09 2.63 3.87
36.18 2.48 2.87
36.79 2.44 1.58
38.30 2.35 1.55
对比样品8的XRPD图中共显示了17个峰，具体衍射数据参见表11。
表11
2theta d间隔 强度％
13.35 6.63 100.00
16.95 5.23 8.91
18.09 4.90 0.30
20.67 4.30 0.97
21.70 4.10 6.08
23.97 3.71 13.04
24.68 3.61 9.36
26.85 3.32 31.80
27.61 3.23 2.91
30.14 2.96 12.64
31.77 2.82 0.49
32.39 2.76 3.70
34.08 2.63 1.05
36.20 2.48 0.24
36.71 2.45 0.90
38.28 2.35 0.36
38.63 2.33 0.48
对比样品9的XRPD图如图4所示，结果显示对比样品9是无定形。
差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q200上采集，方法参数如下：
样品盘：铝盘，压盖
温度范围：25-200℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气。
参见DSC图，其中显示实施例1所制备的晶型B在183.02℃处显示吸热峰，熔点起始温度为:181.91℃。
2、对样品1进行引湿性试验
取10mg样品1进行动态水分吸附(DVS)测试。动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集，方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
样品1的动态水分吸附(DVS)图如图3所示。
本发明晶型B与CN101821270A中晶形1的溶解度对比试验
将本发明晶型B(样品1)与CN101821270A中晶形1样品分别用SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)和纯水配制成饱和溶液，在1个小时后，4个小时后和24个小时后通过高效液相色谱分析法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表12所示。
表12
通过上述对比结果可以看出，在SGF，FaSSIF和纯水中放置1小时后，4小时后和24小时后本发明的晶型B与专利晶形I相比，溶解度有较大提高。
值得说明的是，以上实施例中采用固体形式的游离碱作为原料的原因是这种固体的游离碱更容易购买得到，而非只能使用该形式的原料。根据发明人的试验，最终晶型的获得与制备的条件密切相关，而和原料的形式无关。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种ABT-888的晶型B，其特征在于：其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°、18.8°±0.2°、24.7°±0.2°以及29.0°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的ABT-888的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.2°±0.2°、19.1°±0.2°、25.8°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的ABT-888的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1所述的ABT-888的晶型B，其特征在于：所述晶型B的熔点起始温度为182±2℃。
5.根据权利要求1所述的ABT-888的晶型B，其特征在于：所述晶型B通过将溶解有ABT-888的甲醇溶液于室温下自然挥发得到。
6.一种如权利要求1至5中任一项权利要求所述的ABT-888的晶型B的制备方法，其特征在于：将ABT-888游离碱溶解于甲醇中，室温下自然挥发，即得所述晶型B。
7.根据权利要求6所述的ABT-888的晶型B的制备方法，其特征在于：在温度20～25℃下自然挥发。
8.一种含有如权利要求1至5中任一项权利要求所述的ABT-888的晶型B的药用组合物。
9.如权利要求1至5中任一项权利要求所述的ABT-888的晶型B在制备治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤药物制剂中的用途。
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