CN105085476B - 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的结晶盐及其制备方法,具体地为二盐酸盐晶型I、晶型II。本发明提供的晶型稳定性良好、溶解度更高、引湿性较低,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域,特别是涉及5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(式Ⅰ化合物),又名BKM120(Buparlisib),是由诺华(Novartis)公司研发的乳腺癌新药。目前该药治疗转移性乳腺癌研究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段。BKM120是Ⅰ类磷酸肌醇-3激酶(PIK3)可逆性抑制剂,临床结果显示其对ER阳性乳腺癌细胞系和种植瘤有抗肿瘤活性,可单纯应用或联合内分泌治疗。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此,药物研发中进行全面系统的多晶型筛选,选择最适合开发的晶型,是不可忽视的重要研究内容之一。
成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质,如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。据报导,5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺可以以盐酸盐的形式稳定存在。
专利CN103140479A公开了式I化合物的结晶形式及其盐的结晶形式。具体的,专利公开了式I化合物半水合物和无水物,式I化合物单盐酸盐的一水合物、无水物形式A、形式B及溶剂合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。
基于此,有必要进一步进行5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的多晶型筛选,开发出稳定性好、引湿性低、适合工业化生产的无水物、水合物晶型,为药物的开发提供更好的选择。
发明内容
申请人在开展5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺单盐酸盐的多晶型筛选中,意外的发现5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐,该二盐酸盐可以以结晶盐的形式存在并且具有多晶型现象,二盐酸盐的新晶型稳定性良好,引湿性低,比之现有单盐酸盐晶型具有更高的溶解度,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
具体的,本发明的一个目的是提供一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型,命名为晶型I。
一方面,本发明提供的晶型I,其特征在于,其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、19.1°±0.2°和19.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的,本发明提供的晶型I,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为9.9°±0.2°、8.8°±0.2°和17.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的,本发明提供的晶型I,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为22.2°±0.2°、16.8°±0.2°和11.6°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个具体且优选方面,晶型I的X射线粉末衍射图基本如图1所示。进一步地,该X射线衍射图中显示了共30个衍射峰,这些衍射峰的位置以及峰强度如表1所示。
根据本发明的另一个具体且优选方面,晶型I的X射线粉末衍射图中显示了共35个衍射峰,这些衍射峰的位置以及峰强度如表2所示。
优选地,本发明提供的晶型I,在加热至72℃、167℃和214℃附近开始出现吸热峰,其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
优选地,本发明提供的晶型I,在加热至222℃时,具有约21%的重量损失梯度,其热重分析图基本如图3所示。
优选地,晶型I通过如下方法制得:
1)将式I化合物的盐酸盐与环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系混合,搅拌析晶得到;
或2)将式I化合物与盐酸在环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系中成盐,搅拌析晶得到;
进一步的,所述环醚类溶剂优选1,4二氧六环。
或3)将式I化合物的盐酸盐与正溶剂混合,过滤得澄清溶液,再加入反溶剂,搅拌析晶得到。
进一步的,所述正溶剂优选C1-C4醇类,更优选乙醇。
进一步的,所述反溶剂优选烷基醚类溶剂,更优选甲基叔丁基醚。
根据本发明,所述式I化合物的二盐酸盐晶型I中式I化合物与盐酸的摩尔比为1:1.89~2.10。即,晶型I为式I化合物的二盐酸盐。
本发明的另一个目的是提供一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型,命名为晶型II。
一方面,本发明提供的晶型II,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、10.1°±0.2°、24.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的,本发明提供的晶型II,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为26.3°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的,本发明提供的晶型II,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为22.7°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个具体且优选方面,晶型II的X射线粉末衍射图基本如图8所示。进一步地,该X射线衍射图中显示了共32个衍射峰,这些衍射峰的位置以及峰强度如表3所示。
优选地,晶型II加热至118℃、196℃附近开始出现吸热峰,其差示扫描量热分析图基本如图9所示。
优选地,晶型II加热至175℃时,具有约14%的重量损失梯度,其热重分析图基本如图10所示。
优选地,晶型II平均粒径在50~100um之间,其偏光显微镜图基本如图11所示。
优选地,晶型II通过如下方法制得:
1)将式I化合物的盐酸盐在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系中搅拌析晶得到;或
2)将式I化合物与盐酸在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系中搅拌析晶得到。
进一步的,所述酮类溶剂优选丙酮、4-甲基-2-戊酮;所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯;所述环醚类溶剂优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃,但不包括1,4二氧六环。
根据本发明,所述式I化合物的二盐酸盐晶型II中式I化合物与盐酸的摩尔比为1:1.95~2.10。即,晶型II为式I化合物的二盐酸盐。
所述式(I)化合物可以是式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的结晶盐和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的结晶盐与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂,该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的,本发明所述的药用组合物中,5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的结晶盐可用于制备治疗转移性乳腺癌药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为:
本发明提供的二盐酸盐结晶盐具有良好的稳定性,能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶,从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型溶解度更高,对于提高药效,减小药载量具有重大意义。本发明提供的晶型引湿性较低,不易受高湿度影响而潮解,方便药物的长期贮存放置。本发明提供的晶型晶体形貌完整,结晶度高,粒度适中,利于后续工业化生产过程中的过滤干燥。本发明提供的晶型制备操作简单,成本低廉,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
附图说明
图1为晶型I的XRPD图
图2为晶型I的DSC图
图3为晶型I的TGA图
图4为晶型I的DVS图
图5为晶型I在4℃条件下放置90天的稳定性XRPD对比图(上图放置前晶型I的XRPD图,下图为放置后晶型I的XRPD图)
图6为晶型I在25℃/60%相对湿度条件下放置90天的稳定性XRPD对比图(上图放置前晶型I的XRPD图,下图为放置后晶型I的XRPD图)
图7为晶型I在40℃/75%相对湿度条件下放置90天的稳定性XRPD对比图(上图放置前晶型I的XRPD图,下图为放置后晶型I的XRPD图)
图8为晶型II的XRPD图
图9为晶型II的DSC图
图10为晶型II的TGA图
图11为晶型II的PLM图
图12为晶型II的DVS图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明,但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中,所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施;所述的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐或游离碱的起始原料通过市售的方法获得。
本发明中所用到的缩写的解释如下:
XRPD:X射线粉末衍射
DSC:差示扫描量热分析
TGA:热重分析
DVS:动态水分吸附
PLM:偏光显微镜
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
X射线反射参数:Cu,Kα
Kα1:1.540598;Kα2:1.544426
Kα2/Kα1强度比例:0.50
电压:45仟伏特(kV)
电流:40毫安培(mA)
扫描范围:自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下:
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下:
扫描速率:10℃/min
保护气体:氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下:
温度:25℃
载气,流速:N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化:0.002%/分钟
相对湿度范围:0%RH-95%RH
实施例1
晶型I的制备方法:
1)将80.3mg 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺单盐酸盐粉末加入5.0mL无水乙醇中,过滤得澄清溶液。
2)将1)所得溶液在室温条件下放置于磁力搅拌器上以500转/分钟的速率搅拌,滴加15.0mL甲基叔丁基醚。
3)将2)所得悬浊液置于磁力搅拌器上以500转/分钟的速率搅拌2天,离心取下层固体。
4)将3)所得固体置于25℃恒温干燥过夜,所得固体即为晶型I。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定,2theta值为24.13°、19.14°、19.74°处的衍射峰为特征峰,2theta值为9.93°、8.81°、17.91°处的衍射峰为重要的峰,2theta值为22.15°、16.75°、11.62°处的衍射峰为次重要的峰。
表1
2theta | d间隔 | 相对强度% |
8.81 | 10.04 | 65.40 |
9.93 | 8.91 | 71.07 |
11.62 | 7.61 | 32.56 |
12.12 | 7.30 | 25.38 |
13.64 | 6.49 | 25.65 |
14.07 | 6.30 | 21.34 |
15.91 | 5.57 | 23.34 |
16.75 | 5.29 | 37.93 |
17.91 | 4.95 | 59.82 |
18.63 | 4.76 | 15.65 |
19.14 | 4.64 | 76.33 |
19.74 | 4.50 | 74.05 |
21.62 | 4.11 | 26.74 |
22.15 | 4.01 | 51.58 |
22.70 | 3.92 | 17.73 |
23.42 | 3.80 | 29.92 |
23.98 | 3.71 | 62.53 |
24.13 | 3.69 | 100.00 |
24.82 | 3.59 | 20.64 |
26.08 | 3.42 | 10.93 |
26.71 | 3.34 | 32.37 |
27.02 | 3.30 | 20.69 |
27.58 | 3.23 | 32.32 |
28.00 | 3.19 | 23.65 |
28.26 | 3.16 | 21.06 |
29.76 | 3.00 | 12.38 |
30.17 | 2.96 | 10.31 |
30.62 | 2.92 | 18.94 |
31.32 | 2.86 | 19.75 |
33.92 | 2.64 | 12.11 |
晶型I的DSC如图2所示,在加热至72℃、167℃和214℃附近开始出现吸热峰。
晶型I的TGA图如图3所示,在加热至222℃时,具有约20.86%的重量损失梯度。
实施例2
晶型I的制备方法:
将18.0mg 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺单盐酸盐的粉末加入0.4mL 1,4-二氧六环中,得到悬浊液。将该悬浊液放置在50℃搅拌48小时,过滤,所得滤饼置于25℃恒温干燥箱内干燥过夜,所得固体为晶型I。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定,2theta值为24.16°、19.13°、19.74°处的衍射峰为特征峰,2theta值为9.93°、8.81°、17.91°处的衍射峰为重要的峰,2theta值为22.14°、16.75°、11.63°处的衍射峰为次重要的峰。
表2
2theta | d间隔 | 相对强度% |
8.81 | 10.04 | 100.00 |
9.23 | 9.58 | 17.93 |
9.93 | 8.91 | 61.02 |
11.62 | 7.61 | 36.72 |
12.12 | 7.31 | 24.48 |
13.64 | 6.49 | 15.49 |
14.06 | 6.30 | 15.12 |
15.92 | 5.57 | 20.97 |
16.75 | 5.29 | 20.78 |
17.91 | 4.95 | 34.43 |
18.66 | 4.76 | 10.76 |
19.14 | 4.64 | 53.30 |
19.74 | 4.50 | 67.98 |
20.25 | 4.39 | 10.99 |
21.60 | 4.11 | 16.19 |
22.16 | 4.01 | 32.77 |
22.72 | 3.91 | 11.04 |
23.40 | 3.80 | 24.38 |
23.99 | 3.71 | 47.16 |
24.16 | 3.68 | 64.75 |
24.81 | 3.59 | 12.26 |
25.20 | 3.53 | 7.27 |
26.12 | 3.41 | 5.60 |
26.72 | 3.34 | 28.48 |
27.03 | 3.30 | 11.61 |
27.60 | 3.23 | 25.60 |
28.00 | 3.19 | 18.23 |
28.26 | 3.16 | 14.67 |
28.71 | 3.11 | 5.97 |
29.76 | 3.00 | 7.28 |
30.16 | 2.96 | 6.39 |
30.62 | 2.92 | 12.31 |
31.33 | 2.86 | 12.72 |
33.88 | 2.65 | 5.85 |
35.36 | 2.54 | 3.07 |
实施例3
晶型II的制备方法:
将0.99g式(I)化合物加入10mL丙酮/水溶液(95/5,v/v),室温搅拌0.5h,溶清;加入16mL 0.1mol/L盐酸丙酮溶液(95/5,v/v),加入晶型II晶种,恒定0.5h。再加入33mL0.1mol/L盐酸丙酮/水溶液(95/5,v/v),0.5h内加完,搅拌12h,过滤,所得滤饼置于25℃恒温干燥箱内干燥过夜,所得固体为晶型II。
本实施例得到的晶型II的X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图8。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定,2theta值为22.92°、10.13°、24.13°处的衍射峰为特征峰,2theta值为26.35°、20.52°、17.06°处的衍射峰为重要的峰,2theta值为22.69°、17.99°、18.78°处的衍射峰为次重要的峰。
表3
2theta | d间隔 | 强度% |
8.92 | 9.91 | 14.93 |
10.13 | 8.73 | 85.18 |
11.04 | 8.02 | 10.62 |
13.29 | 6.66 | 22.54 |
14.79 | 5.99 | 6.92 |
17.06 | 5.20 | 39.35 |
17.38 | 5.10 | 24.31 |
17.64 | 5.03 | 9.84 |
17.99 | 4.93 | 29.79 |
18.78 | 4.73 | 24.51 |
19.89 | 4.46 | 23.42 |
20.28 | 4.38 | 23.65 |
20.52 | 4.33 | 41.09 |
21.52 | 4.13 | 5.34 |
22.33 | 3.98 | 8.60 |
22.69 | 3.92 | 34.34 |
22.92 | 3.88 | 100.00 |
24.13 | 3.69 | 59.97 |
24.56 | 3.63 | 15.96 |
25.69 | 3.47 | 8.55 |
26.35 | 3.38 | 49.50 |
26.82 | 3.32 | 9.30 |
27.31 | 3.27 | 16.23 |
28.44 | 3.14 | 9.64 |
29.17 | 3.06 | 15.68 |
30.32 | 2.95 | 10.03 |
31.06 | 2.88 | 11.94 |
32.81 | 2.73 | 17.17 |
33.38 | 2.68 | 13.96 |
36.09 | 2.49 | 2.74 |
37.34 | 2.41 | 2.12 |
38.15 | 2.36 | 2.61 |
晶型II的DSC图如图9,加热至118℃、196℃附近开始出现吸热峰。
晶型II的TGA图如图10,加热至175℃时,具有约14%的重量损失梯度。
晶型II的PLM图如图11,平均粒径在50~100um之间。
实施例4
晶型I、晶型II的转化关系研究:
将晶型I加入适当的溶剂中,室温下搅拌6h,过滤,所得滤饼置于25℃恒温干燥箱内干燥过夜,所得固体为晶型II。详细溶剂及用量见表4。实验结果表明在特定溶剂下搅拌晶型I会转化为晶型II。
表4
实施例5
晶型I的稳定性研究:
取三份实施例2中制备得到的晶型I样品分别置于4℃条件下,25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下敞口放置90天,然后取样测XRPD,HPLC。结果如表5所示:
表5
晶型I在4℃条件下,25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度条件下,放置90天晶型保持不变。上述试验结果表明,晶型I具有良好的稳定性。
实施例6
二盐酸盐晶型II与专利CN103140479A的单盐酸盐形式A的稳定性关系研究:
1)将50mg专利CN103140479A的单盐酸盐形式A加入至2mL丙酮/水(95/5,v/v)中,得悬浊液,室温搅拌24h,体系中出现二盐酸盐晶型II,说明单盐酸盐形式A存在向二盐酸盐晶型II转化的趋势。
2)将50mg专利CN103140479A的单盐酸盐形式A加入至2mL丙酮/水(95/5,v/v)中,得悬浊液,补加适量浓盐酸,室温搅拌24h,单盐酸盐形式A转化为二盐酸盐晶型II,说明单盐酸盐形式A存在向二盐酸盐晶型II转化的趋势。
实施例7
晶型I、晶型II的引湿性研究:
取本发明晶型I、晶型II约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表6所示。引湿性实验的DVS图如图4、图12所示。
表6
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
潮解:吸收足量水分形成液体
极具引湿性:引湿增重不小于15%
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%
结果表明,本发明的晶型I、晶型II引湿性较低。
实施例8
二盐酸盐结晶盐与单盐酸盐结晶盐的溶解度对比研究:
将本发明中的二盐酸盐晶型I、晶型II与专利CN103140479中单盐酸盐形式A样品分别用pH5.0FeSSIF(模拟进食状态下人工肠液),pH6.5FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)配制成饱和溶液,在4个小时后和24个小时后采用高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表7所示。
表7
结果表明,在FaSSIF、FeSSIF中放置4个小时后和24个小时后二盐酸盐结晶盐与单盐酸盐结晶盐相比,溶解度更高。
Claims (14)
1.一种式Ⅰ化合物的二盐酸盐晶型I,
其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、9.9°±0.2°、8.8°±0.2°、17.9°±0.2°、22.2°±0.2°、16.8°±0.2°和11.6°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
3.一种如权利要求1或2中任一项所述的晶型I的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
1)将式I化合物的盐酸盐与环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系混合,搅拌析晶得到;或
2)将式I化合物与盐酸在环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系中搅拌析晶得到;或
3)将式I化合物的盐酸盐与正溶剂混合,过滤得澄清溶液,再加入反溶剂,搅拌析晶得到。
4.根据权利要求3所述的制备方法,所述环醚类溶剂是1,4二氧六环。
5.根据权利要求3所述的制备方法,所述正溶剂是C1-C4醇类。
6.根据权利要求5所述的制备方法,所述正溶剂是乙醇。
7.根据权利要求3所述的制备方法,所述反溶剂为烷基醚类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法,所述反溶剂为甲基叔丁基醚。
9.一种式Ⅰ化合物的二盐酸盐晶型II,
其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、10.1°±0.2°、24.1°±0.2°、26.3°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、22.7°±0.2°、18.0°±0.2°和18.8°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的晶型II,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本上与图8一致。
11.一种如权利要求9或10中任一项所述的晶型II的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
1)将式I化合物的盐酸盐在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系中搅拌析晶得到;或
2)将式I化合物与盐酸在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系中搅拌析晶得到。
12.根据权利要求11所述的制备方法,所述酮类溶剂为丙酮、4-甲基-2-戊酮;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯;所述环醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃,不包括1,4二氧六环。
13.一种药用组合物,所述药用组合物包含有效量的权利要求1~2的晶型I或权利要求9~10的晶型II及药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求13所述的药用组合物,其特征在于,所述的二盐酸盐结晶盐可用于制备治疗转移性乳腺癌药物制剂中的用途。
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