CN106794179A - 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供马赛替尼甲磺酸盐的晶型A及其制备方法和医药用途。本发明提供的晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为20.7°±0.2°、18.2°±0.2°、21.1°±0.2°处具有特征峰。晶型A可通过将马赛替尼甲磺酸盐无定形或溶剂合物在环醚类、芳香烃类、卤代烃类有机溶剂或其与水的混合溶剂中反应结晶得到。本发明晶型A与现有晶型相比，引湿性显著降低，便于药物制备和长期储存，具有更高的工业化应用价值。

Description

马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

马赛替尼(式I所示化合物)，是由AB science公司开发的一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制有限数量的激酶靶向肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制，马赛替尼具有开发用于肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等多种疾病的潜力。马赛替尼的甲磺酸盐被用于临床研究，目前处于临床III期，美国FDA在2015年3月授予masitinib(马赛替尼)治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的孤儿药地位。且AB Science公司将向欧洲药物管理局EMA提交条件性上市许可申请用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)疾病。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药物多晶型问题。

目前，AB science公司的专利CN103342701A公开了式(I)化合物甲磺酸盐 的多晶型(即下述晶型I)，所述多晶型通过X射线衍射图谱来表征，所述的X射线衍射图谱包括2θ值在大约7.269，9.120，11.038，13.704，14.481，15.483，15.870，16.718，17.087，17.473，18.224，19.248，19.441，19.940，20.441，21.469，21.750，22.111，23.319，23.763，24.120，24.681，25.754，26.777，28.975，29.609，30.073处有特征峰，该晶型引湿性极高，不利于药物储存。另外，SANDOZ AG公司的美国申请US20150166524 A1公开了式(I)化合物甲磺酸盐的晶型H，该晶型制备工艺复杂，结晶周期长，在工业化过程中具有诸多的限制。

基于现有技术的不足，本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了马赛替尼甲磺酸盐还存在一种稳定的，可工业化生产的晶型。以使药物在制备、储存以及制剂开发过程中都能够保持稳定，为药物开发提供更多更好的选择。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种马赛替尼甲磺酸盐的新晶型，命名为晶型A，该晶型A具有低的引湿性，便于药品的制备和长期贮存。

本发明提供一种式(I)化合物甲磺酸盐(即马赛替尼甲磺酸盐)的晶型A，

其X射线粉末衍射图在2theta值为20.7°±0.2°、18.2°±0.2°、21.1°±0.2°处具有特征峰。

根据本发明的一个具体方面，晶型A的其X射线粉末衍射图还在2theta 值为20.3°±0.2°、23.6°±0.2°、11.5°±0.2°处具有特征峰。进一步地，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°、29.6°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。

根据本发明的又一个具体方面，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为10.5±0.2°和/或11.5°±0.2°处具有特征峰。

根据本发明的还一个具体方面，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为18.6±0.2°和/或27.4°±0.2°处具有特征峰。

在一个具体实施方案中，本发明晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的晶型A，其特征还在于，加热至108℃附近开始出现吸热峰，加热至178℃附近开始出现放热峰，加热至232℃附近开始出现另一吸热峰，其DSC基本如附图2所示。

本发明提供的晶型A，其特征还在于，加热至100℃时，具有约6.44％的重量损失梯度，其TGA基本如图3所示。从TGA图中可以计算，加热至100℃时，晶型A失去约2分子水。

本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其包括将式(I)化合物甲磺酸盐无定形或溶剂合物在环醚类、芳香烃类、卤代烃类有机溶剂或其与水的混合溶剂中进行结晶得到。

更进一步的，所述环醚类溶剂优选2-甲基四氢呋喃。所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述结晶的手段或者说方式优选搅拌析晶。

根据本发明的一个优选方面，将式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物悬浮于2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或二者的混合物中，10℃以下搅拌，离心取 下层固体，恒温干燥过夜，即得晶型A。优选地，在5℃及以下例如5℃条件下进行搅拌。

根据本发明的又一方面，可通过对式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物进行湿度控制诱导结晶(转晶)获得晶型A。进一步地，湿度控制诱导转晶可在现有的动态水分吸附测试仪上进行，所采用的条件可以是通常的测试条件。所选的起始湿度可以是40％相对湿度到80％相对湿度，所选的终点湿度为90％相对湿度到95％相对湿度。所选的诱导温度为0℃到40℃，更优选的为20℃到30℃。每个湿度条件停留时间不高于180分钟，湿度变化间隔不大于10％相对湿度。

进一步地，本发明所述制备方法还包括将无定形的式(I)化合物甲磺酸盐悬浮于氯仿中，搅拌得到式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物的步骤。

进一步地，无定形的式(I)化合物甲磺酸盐可由例如CN103342701A所述的晶型溶解于溶剂例如甲醇，乙醇或它们与其他溶剂的混合溶剂中，然后快速挥发得到，其他溶剂例如异丙醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二氯甲烷等。或者，还可以通过将含有式(I)化合物甲磺酸盐的产物溶液进行冷冻干燥获得。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品 高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。

在一些实施方案中，本发明中马赛替尼甲磺酸盐的新晶型，即晶型A是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。

药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、 吸湿性等来检测、发现和归类。而本发明晶型采用的结晶方式为晶浆法，晶浆法是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂体系中搅拌析晶，通常析晶时间是24-72小时。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的马赛替尼或其盐的晶型或无定型物，这些晶型包括但不限于例如专利CN103342701A和US20150166524 A1中所披露的已知晶型。

本发明还提供式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A用于制备治疗肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等多种疾病药物制剂的用途。

本发明还提供式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A或包括其的药物组合物用于治疗肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等疾病的用途。

本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型A与现有晶型比，引湿性显著降低，便于药品的制备和长期贮存，具有更高工业化应用价值。

附图说明

图1为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的XRPD图

图2为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的DSC图；

图3为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的TGA图；

图4为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的¹H-NMR图；

图5为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的红外谱图；

图6为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的DVS动态水分吸附图；

图7为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A在DVS前后的XRPD图(上图为DVS前的XRPD图，下图为DVS后的XRPD图)；

图8为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A在5℃条件下放置270天前后的XRPD图(上图为放置前测试所得，下图为放置后测试所得)；

图9为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A在25℃，60％相对湿度条件下放置270天前后的XRPD图上图为放置前测试所得，下图为放置后测试所得)；

图10为式(I)化合物甲磺酸盐晶型A在40℃，75％相对湿度条件下放置270天前后的XRPD图上图为放置前测试所得，下图为放置后测试所得)。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。起始物为式(I)化合物甲磺酸盐。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射；DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析；¹H NMR：液态核磁氢谱

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu，Kα

1.540598；1.544426

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：45仟伏特(kV)；电流：40毫安培(mA)；扫描范围：自3.0至40.0度。

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min；保护气体：氮气。

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min；保护气体：氮气。

实施例1

式(I)化合物甲磺酸盐无定形的制备：

将495.6mg式(I)化合物甲磺酸盐起始物溶解于20mL甲醇中，置于50℃快速挥发，所得固体为式(I)化合物甲磺酸盐无定形。

实施例2

式(I)化合物甲磺酸盐溶剂合物的制备：

将实施例1所得固体悬浮于15.0mL氯仿中，5℃下搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为式(I)化合物甲磺酸盐的氯仿溶剂合物，该氯仿溶剂合物的脱溶剂温度为130-150℃。

实施例3

式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的制备方法：

取100.3mg式(I)化合物甲磺酸盐的氯仿溶剂合物悬浮于3.0mL 2-甲基 四氢呋喃中，5℃下搅拌15分钟，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体为晶型A。

本实施例得到的晶型A的XRPD图如图1，X射线粉末衍射数据如表1所示。

表1

2theta	d间隔	强度％
10.52	8.41	29.07
11.55	7.66	41.97
14.75	6.01	13.25
15.54	5.70	27.64
16.90	5.25	24.96
17.55	5.05	23.32
18.22	4.87	65.92
18.69	4.75	18.63
19.88	4.47	32.86
20.34	4.37	54.34
20.68	4.30	100.00
21.12	4.21	58.98
21.55	4.12	29.34
21.86	4.07	24.59
22.66	3.92	12.32
23.57	3.78	50.20
24.39	3.65	27.61
25.64	3.47	33.49
25.98	3.43	31.04

26.59	3.35	23.49
27.35	3.26	18.22
28.49	3.13	7.61
29.60	3.02	32.01
31.91	2.80	8.90
34.12	2.63	15.03
35.31	2.54	6.23
36.95	2.43	8.66

晶型A的DSC图如图2，其TGA图如图3，其核磁谱图如图4，红外谱图如图5。其中：

核磁氢谱数据如下：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.22(s，1H)，9.47(s，1H)，9.34(s，1H)，9.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(dd，J₁＝4.8Hz，J₂＝1.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52-7.41(m，4H)，7.36(dd，J₁＝8.2，J₂＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.10-2.89(m，4H)，2.79(s，3H)，2.40-2.23(m，8H).

红外光谱峰值(cm^-1，±2cm^-1)如下：410.06，456.14，528.31，582.75，624.26，675.17，722.83，762.33，779.69，806.04，821.41，858.11，883.70，916.75，982.61，1006.59，1027.47，1123.50，1176.82，1217.89，1277.78，1316.66，1357.31，1406.30，1448.99，1527.63，1558.05，1599.06，1665.09，2789.99，3260.24，3415.16.

实施例4

式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的制备方法：

取9.6mg式(I)化合物甲磺酸盐的氯仿溶剂合物悬浮于0.4mL二氯甲烷中，5℃下搅拌10分钟，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体 的X射线粉末衍射数据如表2所示，表明该固体为晶型A。

表2

2theta	d间隔	强度％
5.00	17.67	4.19
10.61	8.34	31.26
11.60	7.63	25.91
12.33	7.18	6.90
14.94	5.93	11.55
15.14	5.85	18.92
15.63	5.67	21.85
16.44	5.39	11.72
16.96	5.23	16.34
18.28	4.85	31.57
18.55	4.78	21.26
19.86	4.47	32.40
20.33	4.37	100.00
20.68	4.29	53.24
21.13	4.20	54.03
21.40	4.15	34.18
21.89	4.06	13.02
23.22	3.83	14.67
23.60	3.77	29.18
24.62	3.62	21.63
25.43	3.50	22.72
26.06	3.42	13.00

26.63	3.35	11.02
27.46	3.25	8.17
28.07	3.18	7.60
28.47	3.14	6.68
29.64	3.01	15.82
30.68	2.91	12.29
31.87	2.81	6.46
34.16	2.62	7.79
35.42	2.53	3.34
37.01	2.43	3.09

实施例5

式(I)化合物甲磺酸盐晶型A的制备方法：

通过湿度控制诱导(I)化合物甲磺酸盐的氯仿溶剂合物转化甲磺酸盐晶型A，具体操作为：取60.2mg式(I)化合物甲磺酸盐的氯仿溶剂合物置于动态水分吸附仪(DVS)中，按照预先设定好的湿度循环开始实验，实验结束后所得固体的X射线粉末衍射数据如表3所示，表明该固体为晶型A。

表3

2theta	d间隔	强度％
5.22	16.94	4.43
9.92	8.92	7.04
10.27	8.61	1.75
10.49	8.43	12.24
11.53	7.68	38.48
13.41	6.60	0.31

13.90	6.37	2.36
14.64	6.05	11.43
14.86	5.96	4.18
15.55	5.70	16.83
16.31	5.44	1.08
16.65	5.33	5.52
16.89	5.25	5.90
17.55	5.05	6.51
17.92	4.95	19.18
18.23	4.87	34.84
18.70	4.75	7.87
19.53	4.55	9.44
19.88	4.47	10.18
20.31	4.37	69.00
20.68	4.30	21.30
21.11	4.21	100.00
21.55	4.12	7.89
21.82	4.07	9.93
23.27	3.82	3.88
23.58	3.77	11.69
24.08	3.70	5.11
24.37	3.65	6.60
25.14	3.54	15.41
25.63	3.48	9.98
25.96	3.43	15.40
26.48	3.37	11.65

27.37	3.26	8.83
28.05	3.18	0.89
28.47	3.14	6.25
28.95	3.08	3.17
29.61	3.02	17.26
30.56	2.93	2.10
31.62	2.83	7.49
31.89	2.81	11.42
32.27	2.77	1.45
34.10	2.63	4.31
35.35	2.54	4.39
36.85	2.44	3.46
37.47	2.40	0.51
39.24	2.30	1.68

本发明所述动态水分吸附(DVS)实验在SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集，采用的参数见表4。

表4

实施例6

取本发明式(I)化合物甲磺酸盐晶型A约10mg进行动态水分吸附(DVS) 测试，测试完成后的样品进行XRPD测试，结果如图6，图7和表5。

对CN103342701A中公开的甲磺酸盐晶型进行动态水分吸附(DVS)测试，其80％相对湿度下和95％相对湿度下水分含量见表5。

表5

结果表明，本发明晶型A在80％相对湿度条件下放置，达到平衡后的增重仅为2.40％，引湿性较低，明显优于CN103342701A中公开的甲磺酸盐晶型I，便于药品的长期贮存。另一方面，由于该晶型引湿性较低，在制备过程中无需特殊的干燥条件，一定程度上简化了式(I)化合物甲磺酸盐的制备与后处理工艺，易于工业化。

实施例7

将本发明式(I)化合物甲磺酸盐晶型A分别于5℃；25℃，60％相对湿度；以及40℃，75％相对湿度条件下，放置270天，对放置前后的样品进行X射线粉末衍射测试，结果参见图8-10。

结果表明，本发明晶型A在通常的储存条件下稳定性好。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1. 一种式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A，

   其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.7°±0.2°、18.2°±0.2°、21.1°±0.2°处具有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为20.3°±0.2°、23.6°±0.2°、11.5°±0.2°处具有特征峰。
3. 根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°、29.6°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。
4. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为10.5±0.2°和/或11.5°±0.2°处具有特征峰。
5. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为18.6±0.2°和/或27.4°±0.2°处具有特征峰。
6. 一种式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物甲磺酸盐无定形或溶剂合物在环醚类、芳香烃类、卤代烃类有机溶剂或其与水的混合溶剂中反应结晶得到。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述环醚类溶剂包括2-甲基四氢呋喃，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应结晶手段为搅拌析晶。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物悬浮于2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或二者的混合物中，10℃以下搅拌，离心取下层固体，干燥，即得晶型A；或者通过对式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物进行湿度控制诱导结晶得到晶型A。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将无定形的式(I)化合物甲磺酸盐悬浮于氯仿中，搅拌得到所述式(I)化合物甲磺酸盐氯仿溶剂合物的步骤。
11. 一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A及药学上可接受的辅料。
12. 如权利要求1至5中任一项权利要求所述的式(I)化合物甲磺酸盐的晶型A用于制备治疗肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病药物制剂的用途。