CN105085533B - 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型 - Google Patents

7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN105085533B
CN105085533B CN201510566397.5A CN201510566397A CN105085533B CN 105085533 B CN105085533 B CN 105085533B CN 201510566397 A CN201510566397 A CN 201510566397A CN 105085533 B CN105085533 B CN 105085533B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
pyrrolo
pyrimidine
cyclopenta
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510566397.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105085533A (zh
Inventor
陈敏华
张炎锋
刘凯
张晓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou crystal cloud medicine Polytron Technologies Inc
Suzhou PengXu PharmaTech Co., Ltd.
Original Assignee
SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd, Crystal Pharmatech Co Ltd filed Critical SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Priority to CN201510566397.5A priority Critical patent/CN105085533B/zh
Publication of CN105085533A publication Critical patent/CN105085533A/zh
Priority to EP15867450.7A priority patent/EP3231805B1/en
Priority to US15/535,104 priority patent/US9994579B2/en
Priority to PCT/CN2015/097204 priority patent/WO2016091221A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105085533B publication Critical patent/CN105085533B/zh
Priority to US15/984,900 priority patent/US10138250B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为11.9°±0.2°、19.4°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型I具有低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本。与已有晶型相比，晶型I的稳定性较好，在储存过程中不易转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。

Description

7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型
技术领域
本发明涉及一种7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的新晶型。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D(cyclinD)结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常，这条通路的改变，加速了G1 期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其进行干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。
LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的小分子抑制物，由诺华制药公司研发用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，LEE011临床使用的是其琥珀酸盐，在临床前研究中表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。 LEE011的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D] 嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其结构如式(Ⅰ)所示：
目前为止，仅专利CN103201275A公开了式(Ⅰ)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。水合物晶型的溶解度较低，低于0.5mg/mL，无水晶型溶解度较好，但本发明人在研究过程中发现现有的单琥珀酸盐无水晶型湿度稳定性较低，在高湿度下易转化为其它晶型，不利于药物的开发与储存。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的新晶型，本发明简称晶型I，该晶型I稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为 11.9°±0.2°、19.4°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.7°±0.2°、 24.4°±0.2°、26.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图在2theta值为22.7°±0.2°、24.4°±0.2°、26.3°±0.2°处均具有特征峰。
进一步地，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为7.8°±0.2°、 15.7°±0.2°、16.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个优选方面，晶型I X射线粉末衍射图在2theta值为7.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.7°±0.2°处均具有特征峰。
根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
根据本发明的一个具体方面，晶型I为无水物。当进行差示扫描量热分析时，晶型I在加热至197℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图3。当进行热重分析时，晶型I在加热至178℃时，具有约2.0％的重量损失梯度，其热重分析图如图4。
本发明还提供一种如上所述的晶型I的制备方法，其是将7-环戊基-2-(5-哌嗪 -1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐溶解于醇类溶剂与选自烃基腈、烷烃中的一种或多种溶剂组成的混合溶剂中，在20～60℃下搅拌析晶得到。
根据一个具体且优选方面，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或二者的组合；所述烃基腈为乙腈；所述烷烃为正庚烷。更具体地，所述的混合溶剂由乙腈与甲醇组成，或者由乙醇与正庚烷组成。
本发明还提供上述的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I在制备治疗癌症药物中的用途。
本发明还提供一种治疗癌症的药物，其含有所述的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的晶型I具有低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本。与已有无水晶型相比，晶型I的稳定性较好，在储存过程中不易转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为晶型I的XRPD图；
图2为晶型I的1H-NMR图；
图3为晶型I的DSC图；
图4为晶型I的TGA图；
图5为晶型I的DVS图；
图6为晶型I的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图，上图为实验后的XRPD图(晶型不变)。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H-NMR：核磁共振氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα11.540598；Kα21.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
取30.7mg单琥珀酸盐无水晶型(通过专利CN103201275A公开的方法制备得到)加入2.2mL乙腈:甲醇体积比为10:1的混合溶剂中，固体未完全溶解，在50 ℃条件下悬浮搅拌48小时，离心干燥得到。
本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示。XRPD图如图1 所示。
表1
2theta d间隔 相对强度％
6.83 12.95 7.85
7.82 11.30 16.06
11.24 7.88 3.49
11.88 7.45 53.46
12.46 7.11 5.71
13.06 6.78 19.20
13.31 6.65 31.18
14.01 6.32 16.85
15.71 5.64 20.66
16.29 5.44 6.07
16.70 5.31 21.23
17.81 4.98 71.41
18.63 4.76 18.63
19.35 4.59 31.47
19.69 4.51 8.47
20.10 4.42 32.20
20.47 4.34 43.73
20.64 4.30 100.00
21.23 4.19 16.26
21.72 4.09 6.12
22.74 3.91 61.23
23.12 3.85 15.91
23.34 3.81 6.29
23.89 3.73 5.74
24.43 3.64 66.75
25.11 3.55 4.94
25.80 3.45 7.99
26.27 3.39 23.61
27.61 3.23 8.03
27.99 3.19 4.23
28.44 3.14 82.46
28.52 3.14 46.44
29.18 3.06 14.13
29.74 3.00 3.00
30.04 2.97 3.93
30.82 2.90 3.98
31.16 2.87 3.74
31.59 2.83 4.01
32.27 2.77 3.61
33.08 2.71 7.40
34.21 2.62 2.30
36.23 2.48 3.61
37.35 2.41 1.65
38.69 2.33 1.28
晶型I的核磁谱图如图2所示，核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.76(s,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.9Hz,1H),7.45(dd,J ＝9.1,3.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.79–4.68(m,1H),3.16–3.00(m,14H),2.34(s, 4H),1.98(s,4H),1.64(d,J＝5.5Hz,2H)。核磁数据表明得到的晶型I为7-环戊基 -2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的单琥珀酸盐。
晶型I的差示扫描量热分析图如图3所示，表明晶型I在加热至197℃附近开始出现吸热峰。此晶型I为无水物。
晶型I的热重分析图如图4所示，表明在加热至178℃时，具有约2.0％的重量损失梯度。
实施例2
取3.1mg 7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐无水晶型(根据专利CN103201275A报道的方法制备得到) 加入0.5mL乙醇：正庚烷体积比为4:1的混合溶剂中，固体未完全溶解，室温下悬浮搅拌48小时，离心干燥得到。
所得晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 相对强度％
6.83 12.95 11.44
7.84 11.28 26.24
11.90 7.44 88.02
13.09 6.77 21.52
13.33 6.64 35.24
14.02 6.31 15.85
15.74 5.63 23.50
16.71 5.31 18.54
17.83 4.98 76.15
18.64 4.76 22.51
19.37 4.58 31.64
20.11 4.41 28.17
20.65 4.30 100.00
21.26 4.18 14.82
22.22 4.00 5.89
22.76 3.91 63.69
23.15 3.84 17.57
24.44 3.64 71.31
25.12 3.54 7.95
25.81 3.45 8.77
26.29 3.39 19.56
27.59 3.23 5.79
28.16 3.17 1.30
29.20 3.06 17.50
30.11 2.97 4.35
30.85 2.90 5.16
32.30 2.77 4.95
33.11 2.71 7.22
34.25 2.62 2.79
36.26 2.48 3.54
实施例3
本发明晶型I和专利CN103201275A的单琥珀酸盐无水晶型在高湿度条件下的稳定性研究：
取本发明的晶型I约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试引湿性。并在测试引湿性前后分别检测XRPD。晶型I的DVS图如图5所示，引湿性测试前后XRPD 的对比图如图6所示，结果表明晶型I在25℃、90％相对湿度下的水分吸附仅为 1.7％，且引湿性测试前后晶型不变，表明晶型I即便是在高湿度条件下也具有优异的稳定性，而根据专利CN103201275A的报道，其单琥珀酸盐无水晶型在25℃、 90％相对湿度下的水分吸附为2％且有7.35％的化合物会从非水合物形式转化为水合物形式，在25℃、80％相对湿度下有0.52％的化合物会从非水合物形式转化为水合物形式。可见，对比专利的晶型较易发生晶型转变，稳定性相对较差。
实施例4
晶型I的溶解度研究：
将本发明制备得到的单琥珀酸盐晶型I分别用pH 1.8的SGF(模拟人工胃液)，pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和pH5.0FeSSIF(进食状态下人工肠液)配制成溶液，在1个小时，4个小时和24个小时后观察现象，发现均溶清。实验结果如表3所示。
表3
该实验表明在模拟生物介质中晶型I的溶解度均大于10mg/mL，符合药用要求。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I，其特征在于，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为11.9°±0.2°、19.4°±0.2°、20.6°±0.2°、22.7°±0.2°、24.4°±0.2°、26.3°±0.2°、7.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.7°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：所述晶型I为无水物。
4.一种如权利要求1至3中任一项权利要求所述的晶型I的制备方法，其特征在于：将7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐溶解于混合溶剂中，在20～60℃下搅拌析晶得到，所述的混合溶剂由乙腈与甲醇组成，或者由乙醇与正庚烷组成。
5.如权利要求1至3中任一项权利要求所述的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I在制备治疗癌症药物中的用途。
6.一种治疗癌症的药物，其特征在于：含有如权利要求1至3中任一项权利要求所述的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐晶型I。
CN201510566397.5A 2014-12-12 2015-09-08 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型 Active CN105085533B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510566397.5A CN105085533B (zh) 2014-12-12 2015-09-08 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型
EP15867450.7A EP3231805B1 (en) 2014-12-12 2015-12-11 Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
US15/535,104 US9994579B2 (en) 2014-12-12 2015-12-11 Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
PCT/CN2015/097204 WO2016091221A1 (zh) 2014-12-12 2015-12-11 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的盐及盐的新晶型
US15/984,900 US10138250B2 (en) 2014-12-12 2018-05-21 Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410768119.3 2014-12-12
CN2014107681193 2014-12-12
CN201510566397.5A CN105085533B (zh) 2014-12-12 2015-09-08 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105085533A CN105085533A (zh) 2015-11-25
CN105085533B true CN105085533B (zh) 2018-01-05

Family

ID=54566948

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510559586.XA Expired - Fee Related CN105111215B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN201510566397.5A Active CN105085533B (zh) 2014-12-12 2015-09-08 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510559586.XA Expired - Fee Related CN105111215B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN105111215B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3231805B1 (en) 2014-12-12 2020-03-04 Crystal Pharmatech Co. Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
US10138250B2 (en) 2014-12-12 2018-11-27 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
CN111094290B (zh) * 2017-07-27 2022-06-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途
EP3672968B1 (en) * 2017-08-25 2023-11-01 Assia Chemical Industries Ltd Solid state form of ribociclib succinate
WO2019062854A1 (zh) * 2017-09-29 2019-04-04 杭州领业医药科技有限公司 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
KR20200057705A (ko) 2017-10-27 2020-05-26 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법
US11111250B2 (en) 2017-12-22 2021-09-07 Shilpa Meicare Limited Polymorphs of Ribociclib mono succinate
IN201741000072A (zh) * 2017-12-29 2018-07-06
TWI675662B (zh) * 2018-05-17 2019-11-01 中化合成生技股份有限公司 瑞博西尼琥珀酸鹽（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）晶型Ｂ、Ｃ及Ｄ與其衍生物，以及其等之製造方法與藥物組合物
CN110156793B (zh) * 2018-07-13 2022-01-14 安礼特（上海）医药科技有限公司 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
US20230042479A1 (en) * 2019-01-23 2023-02-09 Novartis Ag New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
CN112010857B (zh) * 2019-05-30 2021-11-05 常州制药厂有限公司 一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1713806B1 (en) * 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
TWI398252B (zh) * 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
EP2331547B1 (en) * 2008-08-22 2014-07-30 Novartis AG Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
AR083797A1 (es) * 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
US9867825B2 (en) * 2012-12-20 2018-01-16 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
CN105111215A (zh) 2015-12-02
CN105111215B (zh) 2019-06-18
CN105085533A (zh) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105085533B (zh) 7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺单琥珀酸盐的晶型
US9994579B2 (en) Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
EP2857393B1 (en) N-aryl unsaturated fused ring tertiary amine compound, preparation method thereof and antitumor application thereof
CN105732589A (zh) 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN112912380B (zh) 一种mek抑制剂的晶型、无定形及其应用
CN112500293B (zh) 1,1′-联苯-2,6-二酚类化合物及其应用
Xie et al. The application of tandem Aza‐Wittig reaction to synthesize artemisinin–guanidine hybrids and their anti‐tumor activity
CN104557887A (zh) 一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN106279170A (zh) 5-氟-3-苯基-2-((1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3h-喹唑啉-4-酮的无水晶型及其制备方法
KR102785014B1 (ko) 푸로이미다조피리딘 화합물의 합성 방법, 푸로이미다조피리딘 화합물의 결정 형태, 및 그의 염의 결정 형태
CN105753733B (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN105130961B (zh) Abt‑888的晶型b及其制备方法和应用
US10138250B2 (en) Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
CN104130207A (zh) 阿考替胺氢溴酸盐水合物及其晶型的制备方法
CN110156793A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
CN105968064A (zh) 一种二间甲苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用
CN105237493A (zh) 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN104974200B (zh) 豆腐果苷与l-脯氨酸的共晶及其制备方法
WO2017152858A1 (zh) 色瑞替尼的晶型及其制备方法
CN105753732A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN103145676B (zh) 7,4’–二取代异黄酮衍生物及其制备方法与应用
CN106794179A (zh) 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CN103130803B (zh) 一种氧化异阿朴啡生物碱衍生物及其合成方法和应用
JP7465584B2 (ja) 結晶性エリブリン塩
CN103497155A (zh) (+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 215126 Bio-nano Park B4-101, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Co-patentee after: Suzhou PengXu PharmaTech Co., Ltd.

Patentee after: Suzhou crystal cloud medicine Polytron Technologies Inc

Address before: Room 101, B4 Building, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Co-patentee before: Suzhou PengXu PharmaTech Co., Ltd.

Patentee before: Crystal Pharmatech Co., Ltd.

CP03 Change of name, title or address