CN1684959A - 2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑及其作为c－kit抑制剂的应用 - Google Patents

2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑及其作为c－kit抑制剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1684959A
CN1684959A CNA03823145XA CN03823145A CN1684959A CN 1684959 A CN1684959 A CN 1684959A CN A03823145X A CNA03823145X A CN A03823145XA CN 03823145 A CN03823145 A CN 03823145A CN 1684959 A CN1684959 A CN 1684959A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
thiazol
amino
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA03823145XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100491374C (zh
Inventor
M·丘福利尼
C·沃米特
B·吉斯伦
A·穆西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AB Science SA
Original Assignee
AB Science SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AB Science SA filed Critical AB Science SA
Publication of CN1684959A publication Critical patent/CN1684959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100491374C publication Critical patent/CN100491374C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及选自式(I)的2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑的新化合物，其选择性调节、调理、和/或抑制涉及到各种人类和动物疾病如细胞增殖、代谢、过敏、和衰退失调的、以特定天然和/或突变酪氨酸激酶为介的信号转导。更特别的是，这些化合物是有效的和选择性的c－kit抑制剂。

Description

2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为C-KIT抑制剂的应用
本发明涉及选自2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑的新化合物，其选择性调节、调理、和/或抑制涉及到各种人类和动物疾病如细胞增殖、代谢、过敏、和衰退失调的、以特定天然和/或突变酪氨酸激酶为介的信号转导。更特别的是，这些化合物是有效的和选择性的c-kit抑制剂。
酪氨酸激酶是受体型或非受体型蛋白，其将ATP的末端磷酸盐转移至蛋白的酪氨酸残基因此激活或钝化信号转导途径。这些蛋白质是公知的涉及许多细胞机理，其万一破裂，将导致如异常的细胞增殖、细胞迁移和炎症。
至今，已知约58种受体酪氨酸激酶。其它酪氨酸激酶是公知的VEGF受体(Kim等，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受体、c-kit和FLK家族。这些受体可以将信号传递至其它酪氨酸激酶包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。
在酪氨酸激酶受体中，C-kit是特别值得关注的。实际上，C-kit是激活肥大细胞的关键受体，已经证实其直接或间接地与许多病理有关，为此申请人提出了申请WO 03/004007，WO 03/004006，WO03/003006，WO 03/003004，WO 03/002 114，WO03/002109，WO03/002108，WO 03/002107，WO 03/002106，WO 03/002105，WO03/039550，WO 03/035050，WO 03/035049，US 60/359,652和US60/359651。
已经发现存在于病人组织中的肥大细胞涉及或有助于疾病的发生如自身免疫性疾病(风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD))、过敏性疾病、肿瘤血管生成、炎症，和间质性膀胱炎。在这些疾病中，已经显示肥大细胞通过释放不同蛋白酶和介质如组胺、中性蛋白酶、脂质衍生的介质(前列腺素、凝血噁烷和白细胞三烯)、以及各种细胞因子(IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，TNF-α，GM-CSF，MIP-1a，MIP-1b，MIP-2和IFN-γ)的混合物参与了组织的破坏。
c-kit受体也可以通过导致异常细胞增殖和如肥大细胞病和各种癌症的疾病发展的突变来组织上得到激活。
为此，已经提出以c-kit为靶点来消灭造成这些失调的肥大细胞。
因此本发明的主要目的是发现能够抑制野生型和/或突变c-kit的有效和选择性的化合物。
已经描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的许多不同的化合物，例如，双单环、二环或杂环芳基化合物(WO 92/20642)，次亚乙烯基-吖吲哚衍生物(WO 94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(US 5,330,992)，苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US5,302,606)，硒基吲哚和硒化物(WO 94/03427)，三环聚羟基化合物(WO92/21660)和苯甲基膦酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US5,521,184和WO 99/03854)，吲哚满酮衍生物和吡咯取代的吲哚满酮(US 5,792,783，EP 934931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及双单环、双环芳基和杂芳基化合物(EP 584222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹唑啉衍生物(EP 602851，EP 520722，US 3,772,295和US 4,343,940)以及芳基和杂芳基喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO95/15758)。
然而，这些化合物中一个也没有作为c-kit或c-kit途径的有效和选择性抑制剂来得到描述。
与本发明有关，已经发现与2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑相应的化合物是c-kit或c-kit途径的有效和选择性抑制剂。这些化合物是用于治疗疾病如自身免疫性疾病、炎症、癌症和肥大细胞病的优良的候选者。
发明内容
因此，本发明涉及属于2-(3-氨基)芳基氨基-4-芳基-噻唑的化合物。这些化合物能够选择性地抑制涉及酪氨酸磷酸激酶c-kit及其突变形式的信号转导。第一个实施例中，本发明的目的在于式I的化合物，其可以表示物质的游离碱形式或其药物学上可接受的盐：
Figure A0382314500201
式I
其中R1是：
a)含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链(pendant)碱性氮功能团(functionality)；
b)由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基和芳基任意取代的芳基或杂芳基；
c)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-OR或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的、和/或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；
R2是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R3是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R5是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
R7是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
另一个优选实施例中，当R1具有以上c)中所描述的意思时，本发明指向以下式的化合物：
Figure A0382314500211
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思时的特别的化合物中，本发明指向以下式的酰胺-苯胺化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链的碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思时的特别的化合物中，本发明指向以下式的酰胺-苄胺化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思时的特别化合物中，本发明指向以下式的酰胺-酚化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；
由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思时的特别化合物中，本发明指向以下式的尿素化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基。
在其中R1具有以上a)和b)中所描述意思时的特别化合物中，本发明指向以下式的N-氨基芳基-N’-噻唑-2-基-苯-1，3-二胺化合物：
其中Y是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基；
其中Z表示芳基或杂芳基，其在一个或多个环位置由以下基团任意取代：
-卤素如F、Cl、Br、I；
-直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-O-R，其中R是直链或支链烷基，含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb代表氢、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团或环；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-COOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-CONRaRb，其中Ra和Rb是氢、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NHCOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NHCOOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NHCONRaRb，其中Ra和Rb是氢、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-OSO2R，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；Ra还可以是氢；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
R2是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R3是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R5是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
R7是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团。
以下描述上式的优选化合物的实例：
001：4-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
在式I的化合物中，本发明尤其通过以下式II的化合物来具体化：
Figure A0382314500291
                                   式II
其中X是R或NRR’，且其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子如选自F、I、Cl或Br的卤素任意取代的和任意带有侧链碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；或由至少一个杂原子如选自F、I、Cl或Br的卤素任意取代和任意带有侧链碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，
R2是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R3是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R5是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
另一个替换物中，取代基R6，其在式II中连接至噻唑环位置4，可以改为占有噻唑环的位置5。
在对应式II的优选化合物中，本发明指向的化合物为其中X是带有侧链碱性氮官能团的取代的烷基、芳基或杂芳基，例如通过以下所示的a至f结构所表示的化合物，其中波形线对应于连接至式II核心结构的点：
Figure A0382314500301
在a至f的基团中，X(参见式II)优选为基团d。
进一步，在式I或II的优选化合物中，本发明注重其中R2和R3为氢的化合物。优选，R4是甲基和R5是H。此外，R6优选为3-吡啶基(比较，以下结构g)，或4-吡啶基(比较，以下结构h)。结构g和h中的波形线对应于连接至式I或II核心结构的点：
因此，本发明考虑：
1-如上所述式II的化合物，其中X是基团d和R6是3-吡啶基。
2-如上所述式II的化合物，其中X是基团d和R4是甲基。
3-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基团d和R2是H。
4-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基团d和R3是H。
5-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基团d且R2和/或R3和/或R5是H。
6-如上所述式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R3是甲基。
7-如上所述式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R2是H。
8-如上所述式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H且R4是甲基。
9-如上所述式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基且R6是3-吡啶基。
在式II的化合物中，本发明特别通过其中R2、R3、R5为氢的化合物来具体化，对应于以下式II-1：
Figure A0382314500311
式II-1
其中X是R或NRR’，其中R和R’是独立地选自H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
R6是以下的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
另一个替换中，取代基R6，其在式II中连接至噻唑环的位置4，可以改为占有噻唑环的位置5。
实施例：
002：2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶基)-噻唑
Figure A0382314500321
003：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
004：N-[4-甲基-[3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500331
005：N-[3-([2，4’]二噻唑基-2’-基氨基)-4-甲基-苯基-]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
006：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500333
007：2-[5-(3-碘-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure A0382314500334
008：2-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-苯氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯
027：2-(2-氯-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑
Figure A0382314500342
128：3-溴-N-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0382314500343
129：{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸异丁基酯
Figure A0382314500344
130：2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure A0382314500351
131：2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
Figure A0382314500352
110：N-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
116：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺
117：N-{4-甲基-3-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
124：N-{3-[4-(2，5-二甲基-苯基-)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
108：N-{3-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
113：N-{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500364
063：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺
Figure A0382314500371
064：2，6-二氯-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺
Figure A0382314500372
091：3-苯基-丙炔酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺
092：环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A0382314500374
093：5-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-戊酸乙酯
094：1-甲基-环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A0382314500382
095：4-叔-丁基-环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺
Figure A0382314500383
096：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺
Figure A0382314500384
米色粉末  熔点：116-120℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.80-2.00(m，2H)；2.29(s，3H)；2.30-2.45(m，6H)；3.55-3.65(m，6H)；7.15-7.25(m，2H)；7.46-7.50(m，2H)；7.52(s，1H)；8.35(d，J＝6.2Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7Hz，2H)；9.22(s，1H)；9.45(s，1H)；9.93(s，1H)
式II的化合物中，本发明特别通过其中X是尿素基团、-CO-NRR’基团的化合物来具体化，对应于[3-(噻唑2-基氨基)-苯基]-尿素家族和下式II-2：
式II-2
其中Ra和Rb是独立地选自H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团。
实施例
009：1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
010：1-(4-溴-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500402
011：1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-尿素
Figure A0382314500411
012：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
013：1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-尿素
014：4-{3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-脲基}-苯甲酸乙酯
015：1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-噻吩-2-基-尿素
Figure A0382314500421
016：1-环己基-1-(N-环己基-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
017：1-(2，4-二甲氧基-苯基-)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500423
018：1-(2-碘-苯基)-1-(N-(2-碘-苯基)-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500431
019：1-(3，5-二甲基-异噁唑(isoxazol)-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500432
020：1-(2-碘-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500433
021：1-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500441
022：1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
023：1-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
浅棕色粉末  熔点：203-206℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝.2.24(s，3H)；6.98-7.00(m，2H)；7.10-7.23(m，3H)；7.40(m，1H)；7.48(s，1H)；8.25(m，1H)；8.37(d，J＝7.8Hz，1H)；8.51(m，3H)；9.03(s，1H)；9.19(s，1H)；9.39(s，1H)
024：1-(2-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
Figure A0382314500451
025：1-(3-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
白色粉末  熔点：210-215℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，3H)；6.79(t，J＝6.3Hz，1H)；6.99(m，1H)；7.09-7.14(m，2H)；7.30(m，1H)；7.41(t，J＝4.7Hz，1H)；7.48(s，1H)；7.56(d，J＝1.2Hz，1H)；8.39(d，J＝8.0Hz，1H)；8.49-8.52(m，2H)；8.71(s，1H)；8.87(s，1H)；9.18(s，1H)；9.38(s，1H)
026：1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-对-甲苯基-尿素
白色粉末  熔点：238-240℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.29(s，3H)；2.31(s，3H)；7.05(d，J＝6.2Hz，1H)；7.10-1.16(m，3H)；7.42-7.49(m，3H)；7.53(s，1H)；8.35-8.62(m，5H)；9.22(d，J＝1.6Hz，1H)；9.43(s，1H)
式II的化合物中，本发明特别通过其中X是取代的芳基的化合物来具体化，对应于N-[3-(噻唑2-基氨基)-苯基]-酰胺家族和以下式II-3：
Figure A0382314500461
式II-3
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re是独立地选自H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是
-卤素如I、Cl、Br和F
-NRR’基团，其中R和R’是H、或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-OR基团，其中R是H、或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；-SO2-R’基团，其中R’是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
-NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H、或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H、或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-COOR，其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-CONRaRb，其中Ra和Rb是H、或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NHCOOR，其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-OSO2R，其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-CN基团
-三氟甲基
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
实施例
028：3-溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500491
029：3-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500501
030：4-羟甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
031：4-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500503
032：2-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
033：4-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500511
034：4-(3-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-脲基-苯甲酸乙酯
035：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500513
036：4-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500514
037：4-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500521
038：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500522
039：4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
040：4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
041：4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基-脲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
042：噻吩-2-磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯
Figure A0382314500532
043：4-碘-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯
Figure A0382314500533
044：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500534
褐色粉末  熔点：230-233℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.29(s，3H)；7.15-7.18(m，2H)；7.22-7.32(m，3H)；7.48(m，2H)；7.67(dd，J＝1.3Hz，J＝3.7Hz，1H)；7.90-7.96(m，3H)；8.38-8.42(m，1H)；8.51(m，1H)；8.57(d，J＝1.9Hz，1H)；9.17(d，J＝1.7Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.12(s，1H)；10.82(s，1H)
045：3-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500541
灰白色泡沫  熔点：184-186℃
1H NMR(CD3OD-d4)：δ＝.2.23(s，3H)；7.12-7.14(m，2H)；7.20-7.23(m，2H)；7.30(m，1H)；7.43(m，1H)；7.50(m，1H)；7.66(d，J＝1.0Hz，1H)；8.23(m，1H)；8.33(m，1H)；8.38(s，1H)；8.98(s，1H)
046：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺
Figure A0382314500542
黄色粉末  熔点：254-256℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.34(s，3H)；7.28(d，J＝8.0Hz，1H)；7.45-7.49(m，2H)；7.54(s，1H)；7.78(t，J＝7.6Hz，1H)；7.89-7.91(m，2H)；8.10(t，J＝7.8Hz，2H)；8.37-8.42(m，2H)；8.55(d，J＝4.7Hz，1H)；8.73-8.77(m，3H)；9.24(s，1H)；9.52(s，1H)；10.43(s，1H)
047：4-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
米色粉末  熔点：147-150℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)；2.99(s，6H)；6.76(d，J＝8.9Hz，2H)；7.16(d，J＝8.3Hz，1H)；7.35(d，J＝2.0Hz，1H)；7.44-7.47(m，2H)；7.86-7.89(m，2H)；8.34-8.36(m，1H)；8.48-8.50(m，1H)；8.56-8.57(m，1H)；9.16(s，1H)；9.44(s，1H)；9.85(s，1H)
048：2-氟-5-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
棕橙色粉末  熔点：103-106℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.26(s，3H)；2.35(s，3H)；7.17-7.47(m，7H)；8.29(dd，J＝1.6Hz，J＝7.9Hz，1H)；8.47(d，J＝3.5Hz，1H)；8.57(s，1H)；9.15(d，J＝2.0Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.33(s，1H)
049：4-叔-丁基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
棕色粉末  熔点：145-150℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.32(s，9H)；2.04(s，3H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.46(s，1H)；7.55(d，J＝8.5Hz，1H)；7.90(d，J＝8.5Hz，1H)；8.32(d，J＝7.9Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.60(d，J＝2.0Hz，1H)；9.15(d，J＝1.7Hz，1H)；9.43(s，1H)；10.15(s，1H)
050：4-异丙氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
棕色粉末  熔点：154-155℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.34(d，J＝5.9Hz，6H)；4.72(hept，J＝5.9Hz，1H)；7.01(d，J＝7.0Hz，2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.46(s，1H)；7.94(dd，J＝2.0Hz，J＝6.7Hz，2H)；8.32(d，J＝8.3Hz，1H)；8.48(dd，J＝3.3Hz，J＝4.8Hz，1H)；8.58(d，J＝2.0Hz，1H)；9.15(d，J＝1.8Hz，1H)；9.43(s，1H)；10.4(s，1H)
051：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺
褐橙色粉末  熔点：130-132℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.23(s，3H)；6.10(s，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；7.15(d，J＝8.3Hz，1H)；7.25-7.55(m，6H)；8.26(s，1H)；8.45(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7，1H)；8.55(d，J＝2.0Hz，1H)；9.12(d，J＝1.7Hz，1H)；9.40(s，1H)；10.01(s，1H)
052：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺
米黄色粉末  熔点：75-80℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.10-2.25(m，4H)；2.50-2.60(m，2H)；3.19(s，3H)；3.41-3.48(m，4H)；4.00-4.06(m，2H)；7.00-7.11(m，2H)；7.22-7.35(m，6H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)；8.33(d，J＝0.9Hz，1H)；8.49(d，J＝1.7Hz，1H)；9.03(s，1H)；9.31(s，1H)；10.05(s，1H)
053：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺
棕色粉末  熔点：dec.250℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.28(s，3H)；7.21(d，J＝7.9Hz，1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.81(d，J＝4.7Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，2H)；8.13(d，J＝7.9Hz，2H)；8.32(d，J＝7.7Hz，1H)；8.48(d，J＝4.9Hz，1H)；8.62-8.69(m，3H)；9.16(s，1H)；9.45(s，1H)；10.34(s，1H)
054：3-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
055：2-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A0382314500582
056：3-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯
057：4-氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
058：2-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯
Figure A0382314500592
059：3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
白色粉末  熔点：76-79℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.32(s，3H)；3.89(s，3H)；7.22-7.25(m，2H)，7.44-7.58(m，4H)，8.28-8.35(m，1H)；8.52(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.66(d，J＝2.0Hz，1H)；9.20(d，J＝1.4Hz，1H)；9.50(s，1H)；10.25(s，1H)
060：4-(4-甲基-哌嗪-1-基-)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500601
浅褐色粉末  熔点：128-130℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H)；2.18(s，3H)；2.35-2.41(m，4H)；3.18-3.3.24(m，4H)；6.94(d，J＝8.9Hz，2H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28-7.38(m，3H)；7.81(d，J＝8.9Hz，2H)；8.20-8.25(m，1H)；8.40(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7，1H)；8.48(d，J＝1.9Hz，1H)；9.07(d，J＝1.5Hz，1H)；9.35(s，1H)；9.84(s，1H)
061：3-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
062：二苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺
065：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A0382314500611
099：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺
100：4-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500613
101：4-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
102：4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
105：3-溴-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500622
106：4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
103：4-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500624
104：4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500631
在式II的化合物中，本发明特别通过其中X是取代芳基的化合物来具体化，对应于4-(4-取代的-1-基甲基)-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺家族和以下的式II-4：
式II-4
其中X是杂原子，如O或N
其中Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rh是独立地选自H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRR’基团，其中R和R’是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或OR基团，其中R是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；-SO2-R’基团，其中R’是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或COOR，其中R是含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或CONRaRb，其中Ra和Rb是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NHCOOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-OSO2R，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；Ra也可以是氢；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代和/或带有侧链碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
Ra、Rb、Rd和Re也可以是卤素如I、Cl、Br、F或三氟甲基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
实施例
066：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500661
067：3，5-二溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500662
068：4-二乙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500671
069：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺
Figure A0382314500672
070：4-二丙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500673
071：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺
Figure A0382314500674
072：4-[(二异丙氨基)-甲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500681
073：{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0382314500682
074：3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500683
075：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
黄色晶体  熔点：118-120℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H)；2.33(s，3H)；2.34-2.50(m，8H)；3.74(s，2H)；7.26(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41-7.49(m，2H)；7.53(s，1H)；7.99(d，J＝8.0Hz，1H)；8.28-8.31(m，2H)；8.38(d，J＝7.9Hz，1H)；8.53(dd，J＝1.3Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.68(d，J＝1.9Hz，1H)；9.21(d，J＝2.0Hz，1H)；9.53(s，1H)；10.49(s，1H)
076：2，3，5，6-四氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
077：N-{3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
078：3-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
079：3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500701
080：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500702
081：N-{3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500703
082：4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
米色粉末  熔点：153-155℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.29(d，J＝6.6Hz，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；3.15-3.25(m，9H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35-7.47(m，5H)；7.91(d，J＝8.2Hz，2H)；8.31(d，J＝8.0Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.60(d，J＝2.0，1H)；9.15(d，J＝0.6，1H)；9.45(s，1H)；10.18(s，1H)
083：4-(1-甲氧基-乙基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500711
084：N-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0382314500712
085：3-碘-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500713
086：N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲甲基]--苯甲酰胺
087：3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[(3-吗啉-4-基-丙氨基)-甲基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500721
107：3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺
Figure A0382314500722
122：4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
111：N-{3-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
118：N-{3-[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
在式II的化合物中，本发明特别通过其中X是芳基取代的基团的化合物来具体化，对应于3-二取代的-氨基-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺家族和以下的式II-5：
Figure A0382314500732
式II-5
其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg是独立地选自H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-NRR’基团，其中R和R’是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或OR基团，其中R是H，或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；-SO2-R’基团，其中R’是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H、或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或COOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氢或直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NHCOOR，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-OSO2R，其中R是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；Ra也可以是氢；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-或SO2-R基团，其中R是由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代和/或带有侧链碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
Ra、Rb、Rc和Re也可以是卤素如I、Cl、Br、F或三氟甲基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
实施例
088：3-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500761
米色粉末  熔点：197-198℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.32(s，3H)；3.03(s，6H)；6.97(d，J＝6.4Hz，1H)；7.23-7.56(m，7H)；8.37(d，J＝7.3Hz，1H)；8.53(d，J＝4.7Hz，1H)；8.63(s，1H)；9.20(s，1H)；9.48(s，1H)；10.15(s，1H)
089：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0382314500771
米色粉末  熔点：274-246℃
1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.23(s，3H)；2.24-2.30(m，4H)；3.22-3.27(m，4H)；7.07-7.20(m，2H)；7.36-7.53(m，6H)；8.31(d，J＝7.5Hz，1H)；8.47(d，J＝3.7Hz，1H)；8.58(s，1H)；9.12(d，J＝7.8Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.12(s，1H)
090、N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺
米色粉末  熔点：247-248℃
1H RMN(CDCl3)δ＝1.50(s，3H)；3.15-3.18(m，4H)；3.79-3.82(m，3H)；6.85(s，1H)；7.00-7.30(m，7H)；7.41(s，1H)；7.75(s，1H)；8.08(d，J＝7.9Hz，1H)；8.22(d，J＝1.7Hz，1H)；8.46(dd，J＝1.3Hz，J＝4.7Hz，1H)；9.01(d，J＝1.6Hz，1H)
在式II的化合物中，本发明特别通过其中X是-OR基团化合物来具体化，对应于家族[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸酯和以下式II-6
式II-6
其中R是独立地选自有机基团，其可以选自例如直链或支链烷基，其含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代和/或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
实施例
097：[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸异丁基酯
098：2-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑
Figure A0382314500791
第二个实施例中，本发明涉及制造上述式I化合物的方法。这需要通式10的底物和类型11的硫脲的缩和。
Figure A0382314500792
     11a：X＝NH-R1           10
     11b：X＝NH2
     11c：X＝NH-PG
     11d：X＝NO2
式10中的取代基“L”在亲核取代反应中是离核的离去基团(例如，L可以选自氯、溴、碘、甲苯磺酰氧、甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧等，且L优选是溴基)。
式11a中的基团R1是对应于如式I中所述的基团R1。
式11c中的基团“PG”是一种本领域普通技术人员常用的合适的保护基。
10和1a-d的反应生成式12a-d的噻唑型产物
Figure A0382314500801
12a：X＝NH-R1
                                        12b：X＝NH2
                                        12c：X＝NH-PG
                                        12d：X＝NO2
式12a与式I相同。因此，12a中的R1对应于式I中的R1。
式12b描述了式I化合物的前体，其没有取代基R1。因此，在合成的第二个阶段，取代基R1连接至12b中的自由胺基上，产生式I所体现的完整结构：
12b+“R1”→I
R1的引入，其性质如第3页对通式I所述，是通过使用本领域普通技术人员公知的标准反应获得的，如烷化、酰化、磺酰化、尿素的形成等。
式12c描述了化合物12b的N保护的变体。式12c中的基团“GP”是一种本领域普通技术人员常用的保护基。因此，合成的第二个阶段，把基团PG裂开将化合物12c转化为化合物12b。化合物12b随后发展成如上所述式I的结构。
式12d描述了化合物12b的硝基类似物。在合成的第二个阶段，通过本领域普通技术人员所用数种方法中的任一种来还原化合物12d的硝基来产生相应的氨基，即化合物12b。因此获得的化合物12b随后发展成如上所述式I的结构。
化合物合成的实施例
总则：所用的所有化学品是商业试剂级产品。二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)是无水工业级且使用时没有进一步纯化。二氯甲烷和四氢呋喃(THF)在使用前在氩蒸气下蒸馏。使用预涂布硅胶60F 254，Fluka TLC平板，通过薄层色谱法来监控反应过程，在UV光下观察。1H NMR光谱中的峰裂数显示为单峰(s)、宽单峰(br s)、双峰(d)、三峰(t)、四峰(q)，和多峰(m)，NMR质谱在300MHz Bruker光谱仪上进行。
3-溴乙酰基-吡啶，HBr盐
.HBr
在剧烈搅拌下将二溴(17.2g，108mmol)逐滴加入含有33％HBr(165mL)的乙酸的3-乙酰基-吡啶(12g，99mmol)的冷(0℃)溶液中。将剧烈搅拌的混合物温热至40℃2小时，然后温热至75℃。在75℃下加热2小时后，将混合物冷却，并用醚(400mL)稀释来沉淀产物，通过过滤和用醚和丙酮洗涤来回收得到白色结晶(100％)。该物质可以从甲醇和醚中重结晶。
IR(纯)：3108，2047，2982，2559，1709，1603，1221，1035，798cm-1-1HNMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；7.88(m，1H，pyridyl-H)；8.63(m，1H，pyridyl-H)；8.96(m，1H，pyridyl-H)；9.29(m，1H，pyridyl-H).
甲基-[4-(1-N-甲基-哌嗪)-甲基]-苯甲酸盐
Figure A0382314500812
将2.5mL的三氟乙酸逐滴加入含有甲基-4-甲酰苯甲酸盐(4.92g，30mmol)和N-甲基-哌嗪(3.6mL，32mmol)的乙腈(100mL)中。在室温下搅拌反应混合物1小时。缓慢加入氰基硼氢化钠(2g，32mmol)后，溶液在室温下搅拌过夜。然后将水(10mL)加入混合物中，其进一步用1N的HCl酸化至pH＝6-7。在减压下回收乙腈，残留的水溶液用二乙醚(4×30mL)萃取。丢弃这些萃取物。然后通过加入2.5N的氢氧化钠水溶液将水相碱化(pH＞12)。粗制品用乙酸乙酯(4×30mL)来提取。将合并的有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩来获得淡黄色的油，其通过Kugelrohr蒸镏(190℃)纯化后变为无色，产率为68％。
IR(纯)：3322，2944，2802，1721，1612，1457，1281，1122，1012-1H NMR(CDCl3)δ＝2.27(s，3H，NCH3)；2.44(m，8H，2×NCH2CH2N)；3.53(s，2H，ArCH2N)；3.88(s，3H，OCH3)；7.40(d，2H，J＝8.3Hz，2×ArH)；7.91(d，2H，J＝8.3Hz，2×ArH)-13C NMR(CDCl3)δ＝45.8(NCH3)；51.8(OCH3)；52.9(2×CH2N)；54.9(2×CH2N)；62.4(ArCH2N)；128.7(2×ArC)；129.3(2×ArC)；143.7(ArC)；166.7(ArCO2CH3)-MS CI(m/z)(％)：249(M+1，100％).
2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺
将含有二-叔-丁基碳酸氢盐(70g，320mmol)的甲醇(200mL)溶液在2个多小时内加入至含有2，4-二氨基甲苯(30g，245mmol)和三乙胺(30mL)的甲醇(15mL)冷(-10℃)溶液中。反应后进行薄层层析(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，并在4小时后加入50mL水来停止。混合物在真空下浓缩，并将残留物溶解于500mL乙酸乙酯中。用水(1×150mL)和盐水(2×150mL)来洗涤有机相，通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。用少量的二乙醚洗涤所得到的浅褐色固体来获得月白色的2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺晶体，产率为67％。
IR(纯)：3359；3246；2970；1719；1609；1557；1173；1050cm-1-1HNMR(CDCl3)：δ＝1.50(s，9H，tBu)；2.10(s，3H，ArCH3)；3.61(br s，2H，NH2)；6.36(br s，1H，NH)；6.51(dd，1H，J＝7.9Hz，2.3Hz，ArH)；6.92(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)；6.95(s，1H，ArH)-13C NMR(CDCl3)δ＝16.6(ArCH3)；28.3(C(CH3)3)；80.0(C(CH3)3)；105.2(ArC)；108.6(ArC)；116.9(ArC)；130.4(ArC-CH3)；137.2(ArC-NH)；145.0(ArC-NH2)；152.8(COOtBu)
MS ESI(m/z)(％)：223(M+1)，167(55，100％).
N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲
将苯甲酰氯(5.64g，80mmol)逐滴加入搅拌好的含有硫氰酸铵(3.54g，88mmol)的丙酮溶液(50mL)中。混合物回流15分钟，然后，将2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺的氢溴酸盐(8.4g，80mmol)分批缓慢加入。1小时后，将反应混合物倒入冰水(350mL)中，并通过过滤分离出亮黄色的沉淀。然后将粗制固体在70mL 2.5N的氢氧化钠溶液中回流45分钟。然后将混合物冷却并用氢氧化铵碱化。通过过滤回收粗制硫脲的沉淀并溶解于150mL的乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化残留物来获得63％的N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲白色固体。
IR(纯)：3437，3292，3175，2983，1724，1616，1522，1161，1053cm-1-1HNMR(DMSO-d6)δ＝1.46(s，9H，tBu)；2.10(s，3H，ArCH3)；3.60(br s，2H，NH2)；7.10(d，1H，J＝8.29Hz，ArH)；7.25(d，1H，J＝2.23Hz，ArH)；7.28(d，1H，J＝2.63Hz，ArH)；9.20(s，1H，ArNH)；9.31(s，1H，ArNH)-13C NMR(DMSO-d6)δ＝25.1(ArCH3)；28.1(C(CH3)3)；78.9(C(CH3)3)；116.6(ArC)；117.5(ArC)；128.0(ArC)；130.4(ArC-CH3)；136.5(ArC-NH)；137.9(ArC-NH)；152.7(COOtBu)；181.4(C＝S)-MS CI(m/z)：282(M+1，100％)；248(33)；226(55)；182(99)；148(133)；93(188).
2-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑
Figure A0382314500841
将乙醇(40mL)中的3-溴乙酰基-吡啶、HBr盐(0.81g，2.85mmol)、N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲(0.8g，2.85mmol)和KHCO3(～0.4g)的混合物加热至75℃20小时。将混合物冷却，过滤(除去KHCO3)并在减压下蒸发。将残留物溶解于CHCl3(40mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥并浓缩。残留物的柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)获得了70％产率的所需噻唑橙色固体。IR(纯)：3380，2985，2942，1748，1447，1374，1239，1047，938-1H NMR(CDCl3)δ＝1.53(s，9H，tBu)；2.28(s，3H，ArCH3)；6.65(s，1H，thiazole-H)；6.89(s，1H)；6.99(dd，1H，J＝8.3Hz，2.3Hz)；7.12(d，2H，J＝8.3Hz)；7.35(dd，1H，J＝2.6Hz，4.9Hz)；8.03(s，1H)；8.19(dt，1H，J＝1.9Hz，7.9Hz)；8.54(br s，1H，NH)；9.09(s，1H，NH)-13C NMR(CDCl3)δ＝18.02(ArCH3)；29.2(C(CH3)3)；81.3(C(CH3)3)；104.2(thiazole-C)；111.6；115.2；123.9；124.3；131.4；132.1；134.4；139.5；148.2；149.1；149.3；153.6；167.3(C＝O)-MS CI(m/z)(％)：383(M+1，100％)；339(43)；327(55)；309(73)；283(99)；71(311).
2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑
将2-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑(0.40g，1.2mmol)溶解于10mL 20％的TFA/CH2Cl2中。将溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下蒸发。将残留物溶解于乙酸乙酯。用1N的氢氧化钠水溶液洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并浓缩获得95％产率的2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑的黄橙固体。该粗制品直接用于下一步骤。
在氩气氛下将2M三甲基铝的甲苯(2.75ml)溶液逐滴加入2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑(0.42g，1.5mmol)的无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。将混合物温热至室温并在室温下搅拌30分钟。将甲基-4-(1-N-甲基-哌嗪)-苯甲酸甲酯(0.45g，1.8mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液缓慢加入，将所得到的混合物回流加热5小时。将混合物冷却至0℃并通过逐滴加入4N的氢氧化钠水溶液(3mL)来冷却。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，并通过无水MgSO4干燥。通过柱层析(二氯甲烷/甲烷，3∶1)纯化后获得72％的2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
IR(纯)：3318，2926，1647，1610，1535，1492，1282，1207，1160，1011，843-1H NMR(CDCl3)δ＝2.31(br s，6H，ArCH3+NCH3)；2.50(br s，8H，2×NCH2CH2N)；3.56(s，2H，ArCH2N)；6.89(s，1H，thiazoleH)；7.21-7.38(m，4H)；7.45(m，2H)；7.85(d，2H，J＝8.3Hz)；8.03(s，1H)；8.13(s，1H)；8.27(s，1H)；8.52(br s，1H)；9.09(s，1H，NH)-13C NMR(CDCl3)δ＝17.8(ArCH3)；46.2(NCH3)；53.3(NCH2)；55.3(NCH2)；62.8(ArCH2N)；99.9(thiazole-C)；112.5；123.9；125.2；127.5；129.6；131.6；133.7；134.0；137.6；139.3；142.9；148.8；149.1；166.2(C＝O)；166.7(thiazoleC-NH)-MS CI(m/z)(％)：499(M+H，100％)；455(43)；430(68)；401(97)；374(124)；309(189)；283(215)；235(263)；121(377)；99(399).
第三个实施例中，本发明涉及含有上述化合物的药物组合物。
这样的药物可以采用适于口服的药物组合物形式，其可以使用本领域公知的药物学上可接受的载体以合适的剂量来配制。这样的载体使药物组合物配制成片剂、药丸、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于病人的摄取。除了活性成分，这些药物组合物可以含有合适的药物学上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，其有助于活性成分进入药物学上可用的制剂中。对于配制和给药技术的更多细节可以在最近出版的Remington’s Pharmaceutical Science(MaackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到。
本发明的组合物还可以采用药物或化妆品组合物的形式用于局部给药。
这样的组合物可以以以下形式存在：凝胶，糊剂，软膏，乳膏，洗剂，水的、水-醇的或油性溶液的悬浮液，或洗剂或浆液型的分散系，或无水或亲脂凝胶，或液体或牛奶型的半固体稠度的乳状液，通过将脂肪相分散于水相而获得，或反之亦然，或乳膏或凝胶型的软的或半固体稠度的悬浮液或乳化液，或微乳状液，或微胶囊、或微粒或离子和/或非离子型的囊状分散体。根据标准方法制备这些组合物。
本发明的组合物包括皮肤病学和化妆品中常用的任何配料。其可以包含至少一种选自亲水或亲脂胶凝剂、亲水或亲脂活性剂、防腐剂、润肤剂、提高粘性的聚合物、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、填充物、抗氧化剂、溶剂、香料、填充物、掩蔽剂、杀菌剂、去味剂或着色剂的配料。
作为可以用于本发明的油，可以涉及矿物油(液状石蜡)、植物油(牛油树脂的液体部分，葵花油)、动物油、合成油、硅油(环二甲基硅酮)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蜡(石蜡、棕榈蜡、蜂蜡)也可以用作脂肪物质。
作为可以用于本发明的乳化剂，涉及甘油硬脂酸酯、聚山梨酸酯60和PEG-6/PEG-32/乙二醇硬脂酸酯混合物。
作为亲水胶凝剂，可以涉及羧基乙烯基聚合物(carbomer)、丙烯酸系共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物和聚丙烯酰胺、多糖如羟丙基纤维素、粘土和天然树胶，且作为亲脂胶凝剂，可以涉及改性粘土如膨润土、脂肪酸的金属盐如硬脂酸铝和疏水的硅石，或可以选择使用乙基纤维素和聚乙烯。
作为亲水活性剂，可以使用蛋白质或蛋白水解产物、氨基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖和糖衍生物、维生素、淀粉和植物提取物，尤其是使用真芦荟制品。
作为亲脂活性剂，可以使用视黄醇(维生素A)及其衍生物、生育酚(维生素E)及其衍生物、必需脂肪酸、神经酰胺和香精油。当使用时，这些试剂增加了额外的水分或皮肤软化特性。
此外，组合物可以包含表面活性剂来提供能够消除肥大细胞的更深穿透性的化合物，如酪氨酸激酶抑制剂，优选c-kit抑制剂。
在考虑的配料中，本发明包含穿透性提高剂，选自例如矿物油、水、乙醇、甘油三乙酸酯、甘油和丙二醇；内聚剂，选自例如聚异丁烯、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇，和增稠剂。
提高药物局部吸收的化学方法是本领域公知的。例如，带有穿透性提高剂的化合物包括十二烷基硫酸钠(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.，“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis：An Electrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月桂胺氧化物(Jahnson等，US 4,411,893)，氮酮(Rajadhyaksha，US 4,405,616和3,989,816)和癸甲基亚砜(Sekura，D.L.和Scala，J.，“The PercutaneousAbsorption of Alkylmethyl Sulfides，”Pharmaclogy of the Skin，AdvancesIn Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已经观察到两性分子中首基极性的提高增强了它们提高穿透性的特性，但代价是提高了它们的皮肤刺激性(Cooper，C.R.和Berner，B.，“Interactionof Surfactants with Epidemal Tissues：Physiochemical Aspects，”SurfactantScience Series，V.16，Reiger，M.M编辑(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二类化学强化因子通常指的是助溶剂。这些物质通常局部吸收相对容易，以及通过各种机理，提高一些药物的穿透性。乙醇(Gale等，U.S.专利No.4,615,699和Campbell等，U.S.专利No.4,460,372和4,379,454)，二甲基亚砜(US 3,740,420和3,743,727，US4,575,515)，和甘油衍生物(US 4,322,433)是化合物的一些实例，其显示了提高各种化合物吸收的能力。
本发明的药物组合物还打算用喷雾剂来给药，用于病人呼吸道的靶区域。
用于传递药物制剂烟雾状爆喷的设备和方法公开于US5,906,202。制剂优选是溶液，例如水溶液、醇溶液、水/醇溶液、盐溶液、胶体悬浮液和微晶悬浮液。例如成烟雾状散开的颗粒包括上述的活性成分和载体，(例如，药物学上的活性呼吸药物和载体)，加压于制剂使其通过喷嘴因此形成，喷嘴优选是弹性多孔膜的形式。颗粒具有足够小的尺寸以致当颗粒形成时，它们在空气中保持悬浮足够的时间使病人可以吸入颗粒进入病人的肺。
本发明包括US5,556,611中描述的系统：
-压力容器中的液气系统(液化的气体用作推进气体(例如，低沸点FCHC或丙烷、丁烷)
-悬浮喷雾剂(活性物质颗粒以固体形式悬浮于液体推进相中)，
-压缩气体系统(使用压缩气体如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、空气)
因此，由于活性物质溶解或分散于合适的无毒介质中，根据本发明制得了药物制剂，且所述的溶液或分散体雾化成喷雾剂，即充分地分散于载气中。这在技术上是可能的例如以喷雾剂推进气体包裹形式、泵喷雾剂或其它设备自身已知用于液体喷雾和固体喷雾，其尤其允许精确的单个剂量。
因此，本发明还涉及含有上述化合物的喷雾设备和这样的制剂，优选为具有测量剂量的阀。
本发明的药物组合物还可以用于鼻内给药。
在这方面，普通技术人员很容易接受用于将化合物给药于鼻粘膜表面的药物学上可接受的载体，这些载体描述于“Remington’sPharmaceutical Science”第16版，1980，Arthur Osol编辑，在此引入该公开作为参考。
合适载体的选择取决于所考虑给药的特殊类型。对于通过上呼吸道的给药，组合物可以配制成溶液，例如水或等渗盐水，缓冲的或非缓冲的，或悬浮液，对于鼻内给药，为滴剂或喷雾剂。优选，这样的溶液或悬浮液相对于鼻水是等渗的且pH大致相同，例如约从pH 4.0至约pH 7.4，或从pH 6.0至pH 7.0。缓冲液必须是生理相容的，包括，简单举例，磷酸盐缓冲液。例如，典型的鼻解除充血剂缓冲至pH约为6.2(Rimington’s Id.1445页)。当然，普通技术人员可以很容易地决定用于鼻内和/或上呼吸道给药的无害水性载体的合适的盐水含量和pH。
常用的鼻内载体包括具有约10至约3000cps粘度的鼻凝胶、乳霜、糊剂或软膏，或粘度约为2500至6500cps，或更高，可以用来提供和鼻粘膜表面更持久的接触。这样粘的载体制剂可以基于本领域公知的，例如，烷基纤维素和/或其他高粘度的生物相容载体(参见，例如，Rimington’s，以上引用的)。优选的烷基纤维素是，例如，浓度为每100ml载体约5至约1000mg或更多的甲基纤维素。更优选的甲基纤维素的浓度是，例如，每100ml载体约25至约mg。
其他配料，如本领域公知的防腐剂、着色剂、润滑或粘性矿物或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油，以及保滑剂和粘度增强剂，如乙二醇，也可以用于制剂中来增加粘度、保留水分和提供愉悦的肌理和气味。根据本发明的用于鼻内给药的溶液或悬浮液，用来生产滴剂、小滴和喷雾剂的各种设备是本领域可获得的。
本发明的另一个目的是制备包括含有用于以滴剂或喷雾剂传递的溶液或悬浮液的滴管或喷雾装置的预先测量的单位剂量分配器，其含有一个或多个剂量的待给药的药物。本发明还包括含有一个或多个单位的化合物脱水药剂，和任何所需的盐和/或缓冲剂、防腐剂、着色剂等一起的试剂盒，其可以通过添加适量的水用于制备溶液或悬浮液。
本发明的另一方面是将所述化合物直接用于制造药物。换句话说，本发明包含治疗与未调节c-kit转导相关的疾病的方法，包括将有效量的如上所定义的化合物给药于需要这样治疗的哺乳动物。
更优选，本发明的目的在于治疗下述疾病的方法，所述疾病选自自体免疫疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、癌症如白血病和GIST、肿瘤血管生成、炎症、炎症性肠病(IBD)、间质性膀胱炎、肥大细胞病、传染病、代谢失调、纤维化、糖尿病或CNS失调，包括将有效量的如上所定义的化合物给药于需要这样治疗的哺乳动物。
上述的化合物对于制造治疗未调节c-kit转导疾病的药物是有用的，该疾病包括，但不限制于：
-肿瘤疾病如肥大细胞病、犬肥大细胞瘤、人胃肠道基质肿瘤(“GIST”)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓发育异常综合症、慢性粒性白血病、结肠直肠转移癌、胃转移癌、胃肠基质肿瘤、睾丸癌、神经胶质癌、实性肿瘤和星形细胞瘤。
-肿瘤血管生成
-代谢疾病如糖尿病及其慢性并发症；肥胖；II型糖尿病；高血脂和异常血脂症；动脉粥样硬化；高血压；以及心血管疾病。
-过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性窦炎、过敏综合症、荨麻疹、血管神经性水肿、特异性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、变应性坏死血管炎和虫咬皮肤炎症和血吸虫感染。
-间质性膀胱炎。
-骨丢失(骨质疏松症)
-炎症如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨软骨炎、痛风性关节炎以及其它关节炎的情况。
-自体免疫疾病如多发性脑脊髓硬化症、牛皮癣、肠炎症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部性或系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多肌炎、干燥综合症(Sjogren′ssyndrome)、结节性全身动脉炎、自体免疫性肠病，以及增生性肾小球肾炎。
-包括肾脏、胰腺、肝脏、心脏、肺和骨髓的任何器官移植中的移植对抗宿主疾病或移植排斥。
-包括于本发明的其它自体免疫疾病，慢性活动性肝炎和慢性疲劳综合症。
-表皮下起疱失调如天疱疹。
-血管炎。
-黑素细胞功能失调相关的疾病如黑素细胞功能失调引起的黑色素沉着过多，包括痣、太阳斑和老年斑、Dubreuilh黑变病、胎块以及恶性黑色素瘤。在这方面，本发明包括将上述所定义的化合物用作制备增白人类皮肤的药物或化妆品组合物。
-CNS失调如精神疾病、偏头痛、疼痛、记忆力丧失、神经细胞退化。更优选，根据本发明的方法来治疗以下的失调是有用的：抑郁症包括精神抑郁失调、循环性精神病、两极型忧郁症、严重的或“抑郁症的”抑郁症、非典型抑郁症、倔强性抑郁症、周期性抑郁症、厌食症、贪食症、经前综合症、经绝后期综合症、其它综合症如心理呆滞和注意力不集中、悲观的担忧、激动、自我否定、性欲降低、疼痛包括急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、癌症的疼痛、神经痛、心因性疼痛综合症、焦虑性障碍包括与换气过度和心率不齐相关的焦虑、病态恐惧障碍、强迫症、外伤后压力障碍、急性压力障碍、广义的焦虑性障碍、精神病压力障碍如惊恐发作，包括精神病、妄想症、转化障碍、恐怖症、躁狂症、谵妄，分裂情况包括离解失忆症、离解神游症和离解同一性障碍，人格解体，紧张症，发作，严重的精神病急症包括自杀行为，自我忽视，暴力或侵略性的行为，创伤，边缘型人格，和急性精神病，精神分裂症包括妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症，和未分类精神分裂症，
-神经退化病包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿症、蛋白感染素症、运动神经疾病(MND)，和夏科氏综合症(ALS)。
-物质使用失调，在此涉及的包括但不限于药物成瘾、药物滥用、药物习惯性、药物依赖性、停药综合征和过量用药。
-脑缺血
-纤维化
-杜兴肌(Duchenne)营养不良
关于肥大细胞病，本发明打算使用上述所定义的化合物来治疗不同种类的该类疾病，可以如以下分为：
种类I由两个亚类(IA和IB)组成。种类IA是肥大细胞渗透严格地定位于皮肤引起的疾病。该种类代表了该疾病的最常见形式且包括：i)色素性荨麻疹，这是皮肤肥大细胞病最常见的形式，尤其是儿童所遭遇到的，ii)扩散性皮肤肥大细胞病，iii)单发性肥大细胞病和iv)一些罕见的亚类如大疱的、红皮的和远血管扩张的(teleangiectatic)肥大细胞病。这些形式的特征在于其卓越的预后，在孩子中自发缓减和在成人中非常缓慢的进程。该形式疾病的长期存活率通常与普通人群的长期存活率相当，并且其转化成另一类型的肥大细胞病是少见的。种类IB通过包括或不包括皮肤的进程缓慢的全身疾病(SM)来表示。这些形式在成人中比在儿童中更常见。疾病的过程是非常缓慢的，但有时会发生侵略性或恶性肥大细胞的信号，导致渐进性损伤的器官功能。
种类II包括带有相关的血液学病症的肥大细胞病，如骨髓细胞癌或骨髓发育异常综合征，或急性白血病。这些恶性肥大细胞病通常不涉及皮肤。疾病的发展通常依赖于调节预后的相关血液学病症的类型。
种类III通过侵略性全身肥大细胞病来表示，其中异常肥大细胞的多个器官大量渗透是常见的。遭受这种侵略性临床发病病程的病人中，暗示骨髓增生殖性疾病的周边血液特征更突出。疾病的进程可以非常快，与急性白血病相似，或一些病人可以显示较长的存活时间。
最后，肥大细胞病的种类IV包括肥大细胞白血病，其特征在于循环肥大细胞的存在和比白细胞多10％表示的肥大细胞原始粒子。这本质上可能代表了最罕见的人类白血病类型，且具有非常差的预后，与快速发展转化的恶性肥大细胞病的变体相似。肥大细胞白血病可以发生在色素性荨麻疹或全身肥大细胞病的开始或末期。
本发明还涉及所述的方法用来治疗复发性的细菌感染、无症状阶段以后的复活感染如细菌性膀胱炎。更优选，本发明可以实施来治疗FimH表达的细菌感染如革兰氏阴性肠细菌包括大肠杆菌(E.coli)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、粘质沙雷氏杆菌(Serratia marcescens)、弗氏柠檬酸菌(Citrobactor freudii)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)。
在这个治疗细菌感染的方法中，所关心的是至少一种抗生素分别的、连续或伴随给药，抗生素选自杆菌肽、头孢菌素、青霉素、氨基糖苷类、四环素、链霉素和大环内酯抗生素如红霉素；氟代喹诺酮、放线菌素、磺胺和甲氧苄氨嘧啶。
一优选实施例中，本发明涉及治疗肿瘤疾病例如肥大细胞病、犬肥大细胞瘤、人胃肠道基质肿瘤(“GIST”)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓发育异常综合症、慢性粒性白血病、结肠直肠转移癌、胃转移癌、胃肠基质肿瘤、睾丸癌、神经胶质癌和星形细胞瘤的方法，该方法包括将在此所定义的化合物给药于需要这样治疗的人类或哺乳动物，尤其是狗和猫。
另一优选实施例中，本发明涉及治疗过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性窦炎、过敏综合症、荨麻疹、血管神经性水肿、特异性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、变应性坏死血管炎和虫咬皮肤炎症以及血吸虫感染的方法，该方法包括将在此所定义的化合物给药于需要这样治疗的人类或哺乳动物，尤其是狗和猫。
另一优选实施例中，本发明涉及治疗炎症如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨软骨炎、痛风性关节炎以及其它关节炎情况的方法，该方法包括将在此所定义的化合物给药于需要这样治疗的人类。
另一优选实施例中，本发明涉及治疗自体免疫疾病如多发性脑脊髓硬化症、牛皮癣、肠炎症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部性或系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多肌炎、干燥综合症、结节性全身动脉炎、自体免疫性肠病，以及增生性肾小球肾炎的方法，该方法包括将在此所定义的化合物给药于需要这种治疗的人类。
另一优选实施例中，本发明涉及治疗包括肾脏、胰腺、肝脏、心脏、肺和骨髓的任何器官移植中移植对抗宿主的疾病或移植排斥的方法，该方法包括将在此所定义的化合物给药于需要这种治疗的人类。
实施例1：体外TK抑制试验
● 步骤
使用在杆状病毒表达的c-kit的纯化胞内结构域来进行实验。酶活性的测定通过含有目标肽的酪氨酸的磷酸化作用来确定，通过已确定的ELISA试验来测定。
● 测试化合物的实验结果
表1中的结果显示了c-kit催化活性的有效抑制作用，IC50＜10μM。更多试验(未显示)表明了至少一种化合物作为理想的ATP竞争抑制剂。
                            表1
                  化合物   体外抑制试验结果
  C-kitIC50(μM)
 066；074；078；084；012；016；073；021；088；023；025；047；048；055；049；026；087；075；089；051；082；090；060；085；052；053；096   ＜10μM
实施例2：离体TK抑制试验
● 步骤
ο C-Kit WT和突变的C-Kit(JM)试验
增殖试验
在将细胞放置于96孔板之前，在PBS溶液中洗涤两次，每孔为5×104个细胞，重复三份，用或不用造血生长因子(HGF)刺激。培养2天后，将37Bq(1.78Tbp/mmol)的[3H]胸腺嘧啶核苷(Amersham LifeScience，UK)加入6小时。收集并通过玻璃纤维过滤器过滤细胞，在闪烁计数器上测定引入的[3H]胸腺嘧啶核苷。对于增殖试验，将所有药物制备成20mM DMSO储液并保存于-80℃。在每个实验之前用PBS进行新鲜稀释。将DMSO溶解的药物在培养开始时加入。对照培养使用相应的DMSO稀释液。结果以通过增生而无抑制作为100％的百分比表示。
细胞
Ba/F3鼠kit和人kit，Ba/F3鼠kitΔ27(近膜缺失)源自鼠IL-3相关的Ba/F3proB淋巴样细胞。FMA3和P815细胞系是表达Kit的内源突变形式的肥大细胞，即受体密码子573至579的鼠近膜编码区的框架缺失。人白血病的MC系HMC-1表达突变JM-V560G；
免疫沉淀反应试验和蛋白质印迹分析
对于每个试验，如所述的(Beslu等，1996)将5.106个带有各种c-kit突变的Ba/F3细胞和源自Ba/F3的细胞溶解并免疫沉淀，除了用250ng/ml rmKL刺激细胞以外。细胞溶解产物和兔免疫血清抗鼠KIT进行免疫沉淀，直接对抗KIT细胞质功能区(Rottapel等，1991)。蛋白质印迹和4G10抗磷酸酪氨酸抗体(UBI)或兔免疫血清抗鼠KIT或不同抗体(描述于抗体段落中)杂交。然后将膜在HRP结合山羊抗鼠IgG抗体或HRP结合山羊抗兔IgG抗体中培育，然后通过和ECL试剂(Amersham)培育就可见到所关心的蛋白质。
● 试验结果
使用上述方案、根据本发明各种化合物的试验结果列于表2中：
                                   表2
 目标   IC50(μM)                     化合物
 c-KitWT   IC50＜10μM   002；005；006；007；008；009；010；012；017；019；020021；023；024；025；026；028；029；030；032；042；043；045；047；048；049；050；051；052；053；054；055；056；057；059；060；061；062；063；064；065；066；067；072；073；074；075；077；078；079；080；081；082；083；084；085；086；087；088；089；090；092；093；094；095；096；097；106；105；104；103；128；129；130；131；117；110；116；124；108；122；111；113；118；107；
 c-KitJMΔ27   IC50＜1μM   028；074；029；009；012；073；020；042；061；065；088；025；048；049；050；089；051；082；090；083；059；052；053；066；103；067；104；078；079；105；081；084；030；010；021；043；054；062；106；023；024；064；047；055；026；087；075；085；005；077；092；060；032；017；063；093；094；095；086；093；096；108；117；122；008；080；111；118；113；007；072；019；056；057；107；097；
实施例3：体内活性
● 步骤
οGIST
细胞：通过带有Δ27突变的c-kit基因转染Ba/F3细胞(GIST模型)。表达突变c-kit基因的Ba/F3在IL3或SCF不存在的情况下容易地增殖并在裸鼠中是致癌的。
方案：
在J-1鼠接受辐射(5Gy)
在J0皮下移植肿瘤细胞(106)
从J14每日测量肿瘤大小
每日计算存活小鼠的数量
在该实验模型中，在J14的肿瘤大小约为20mm3
治疗的小鼠一天两次口服接受100mg/Kg剂量的式II-3中一个化合物5天(从J26至J30)。
ο类风湿关节炎
在诱导关节炎之前用式II-3的化合物预治疗(2x，12.5mg/Kg)小鼠两天。在0天和2天通过ip注射150μl血清来诱导关节炎。用化合物继续治疗(2x，12.5mg/Kg)14天。对照小鼠在诱导关节炎之前和疾病过程中注射1％PBS。测定踝厚度和关节炎数量(arthritis score，AS)15天。关节炎数量：每肢总数的(0没有疾病；1爪或仅有少数趾轻度肿胀；2明显的关节发炎；3严重的关节发炎)最大数＝12。表3A和表3B显示了用于该研究的鼠数量。用不同数量的鼠进行了两套实验，一个为4只鼠另一个为8只鼠。
           表3A
  治疗的鼠   C57B1/16
  2x，12.5mg/Kg   6
             表3B
  对照   C57B1/16
  2x，1％PBS   6
组织学
在试验的最后收集后肢，去除后肢的皮肤并随后用2％医用甲醛固定。
● 试验结果
οGIST
治疗小鼠(用式II-3的一个化合物)和对照相比显示了在J30和J33肿瘤大小显著的减小。
当口服给药时，式II-3的一个测试化合物显示了对抗表达c-kitΔ27肿瘤细胞的显著抗癌活性。
οRA
式II-3的化合物已经证明了关节炎活体鼠模型中的显著活性。结果显示于图1、2、3、4。
图例
图1：化合物在血清转移实验中的效果，方案，每天用化合物ip治疗(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用4只鼠进行一套实验(T：治疗的，C：对照)
图2：化合物在血清转移实验中的效果，方案，每天用化合物ip治疗(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用4只鼠进行一套实验(T：治疗的，C：对照)
图3：化合物在血清转移实验中的效果，方案，每天用化合物ip治疗(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用8只鼠进行一套实验(T：治疗的，C：对照)
图4：化合物在血清转移实验中的效果，方案，每天用化合物ip治疗(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用8只鼠进行一套实验(T：治疗的，C：对照)

Claims (28)

1.式I的化合物：
式I
其中R1是：
a)含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
b)由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的和/或带有侧链碱性氮功能团的烷基或芳基任意取代的芳基或杂芳基；
c)-CO-NH-R，-CO-R，-CO-OR或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；
R2是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R3是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R5是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团；
以及R7是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一个或多个基团如1至10个碳原子的直链或支链烷基，以及由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代，和/或带有侧链碱性氮功能团。
2.根据权利要求1所述的化合物选自：
·4-二乙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺，
·4-二丙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基某甲基-苯甲酰胺，
·3-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-羟甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，
·3-苯基-丙炔酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
·4-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·2-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-(3-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-脲基-苯甲酸乙酯，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺，
·4-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，
·4-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-[(二异丙氨基)-甲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酰胺，
·4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·噻吩-2-磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，
·4-碘-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡咯烷基-1-基甲基-苯甲酰胺，
·3-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
·4-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲甲基]--苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺，
·4-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·2-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，
·3-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，
·2-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑，
·2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-[3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·N-[3-([2，4’]二噻唑基-2’-基氨基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
·2-[5-(3-碘-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
·2-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-苯氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，
·N-[4-氯-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·3-溴-N-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
·{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸异丁基酯，
·2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯，
·2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，
·N-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，
·N-{4-甲基-3-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(2，5-二甲基-苯基-)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·3-溴-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·1-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(2-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(3-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-对-甲苯基-尿素，
·3-溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(噻吩-2-磺酰氨基-苯甲酰胺，
·3-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺，
·4-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·2-氟-5-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-叔-丁基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-异丙氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺，
·3-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·2-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
·4-氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·二苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺，
·2，6-二氯-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺，
·3，5-二溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
·2，3，5，6-四氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·3-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-{3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·4-(1-甲氧基-乙基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
·3-碘-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[(3-吗啉-4-基-丙氨基)-甲基]-苯甲酰胺，
·3-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
·环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，
·5-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-戊酸乙酯，
·1-甲基-环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，
·4-叔-丁基-环己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺，
·[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基基)-苯基]氨基甲酸异丁酯，
·2-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
3.根据权利要求1所述的以下式的化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基。
4.根据权利要求1所述的以下式的化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基任意取代的环烷基、芳基或杂芳基；
磺酰或-SO2-R基团，其中R是H、或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H或由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1所述的以下式的化合物：
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
磺酰或-SO2-R基团，其中R是H、或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H或由至少一个杂原子任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基和环烷基。
6.根据权利要求1所述的以下式的化合物：
Figure A038231450012C1
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代或带有侧链碱性氮功能团；
由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
磺酰或-SO2-R基团，其中R是H、或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基团，其中R和R’是独立地选自H或由至少一个杂原子任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基。
7.根据权利要求1所述的以下式的化合物：
Figure A038231450012C2
其中R是H或选自例如直链或支链烷基的有机基团，该基团含有1至10个碳原子，由至少一个杂原子(例如卤素)任意取代或带有侧链碱性氮功能团；由至少一个杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由杂原子特别是选自I、Cl、Br或F的卤素任意取代的或带有侧链碱性氮功能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基。
8.根据权利要求1所述的式II的化合物：
Figure A038231450013C1
式II
其中X是R或NRR’，且其中R和R’是独立地选自H、或由至少一个杂原子如选自F、I、Cl或Br的卤素任意取代的和任意带有侧链碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；或由至少一个杂原子如选自F、I、Cl或Br的卤素任意取代的和任意带有侧链碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基和环烷基取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，
R2是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R3是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R4是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R5是氢、卤素或含有1至10个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基；
R6是以下中的一个：
(i)芳基如苯基或其在任一环位置带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合的取代的变体；
(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合；
(iii)五元环芳香族杂环基团如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外带有一个或多个取代基如卤素、含有1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一组合。
9.根据权利要求8所述的化合物选自：
·1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(4-溴-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-尿素，
·1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-尿素，
·4-{3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-脲基}-苯甲酸乙酯，
·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-噻吩-2-基-尿素，
·1-环已基-1-(N-环已基-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(2，4-二甲氧基-苯基-)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(2-碘-苯基)-1-(N-(2-碘-苯基)-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(2-碘-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·1-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，
·和1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中X是带有侧链碱性氮官能团的取代的烷基、芳基或杂芳基，例如通过以下所示的a至f结构所表示，其中波形线对应于连接至式II核心结构的点。
Figure A038231450015C1
11.根据权利要求8所述的化合物，其中X是基团d且R6是3-吡啶基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中X是基团d且R4是甲基。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中X是基团d且R2和/或R3和/或R5是H。
14.根据权利要求1或8所述的化合物，其中R6是3-吡啶基且R4是甲基。
15.根据权利要求1或8所述的化合物，其中R6是3-吡啶基且R2和/或R3和/或R5是H。
16.根据权利要求1或8所述的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H且R4是甲基。
17.根据权利要求1或8所述的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基且R6是3-吡啶基。
18.根据权利要求8所述的化合物，其是2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
19.含有根据权利要求1至18任一所述的化合物的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其进一步包括药物学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆剂和悬浮液。
22.含有根据权利要求1至18任一所述的化合物的用于局部给药的化妆品组合物。
23.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用。
24.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用，该药剂用于治疗肿瘤疾病如肥大细胞病、犬肥大细胞瘤、人胃肠道基质肿瘤(“GIST”)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓发育异常综合症、慢性粒性白血病、结肠直肠转移癌、胃转移癌、胃肠基质肿瘤、睾丸癌、神经胶质癌和星形细胞瘤。
25.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用，该药剂用于治疗过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性窦炎、过敏综合症、荨麻疹、血管神经性水肿、特异性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、变应性坏死血管炎和虫咬皮肤炎症以及血吸虫感染。
26.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用，该药剂用于治疗炎症如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨软骨炎、痛风性关节炎以及其它关节炎的情况。
27.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用，该药剂用于治疗自体免疫疾病如多发性脑脊髓硬化症、牛皮癣、肠炎症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部性或系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多肌炎、干燥综合症、结节性全身动脉炎、自体免疫性肠病以及增生性肾小球肾炎。
28.根据权利要求1至18任一所述的化合物制造药剂的应用，该药剂用于治疗包括肾脏、胰腺、肝脏、心脏、肺和骨髓的任何器官移植中的移植对抗宿主疾病或移植排斥。
CNB03823145XA 2002-08-02 2003-07-31 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用 Expired - Lifetime CN100491374C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40006402P 2002-08-02 2002-08-02
US60/400,064 2002-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1684959A true CN1684959A (zh) 2005-10-19
CN100491374C CN100491374C (zh) 2009-05-27

Family

ID=31715693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB03823145XA Expired - Lifetime CN100491374C (zh) 2002-08-02 2003-07-31 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用

Country Status (20)

Country Link
US (5) US20050239852A1 (zh)
EP (1) EP1525200B1 (zh)
JP (1) JP4726486B2 (zh)
KR (1) KR101036866B1 (zh)
CN (1) CN100491374C (zh)
AT (1) ATE375342T1 (zh)
BR (1) BRPI0313165B8 (zh)
CA (1) CA2494695C (zh)
CY (1) CY1107036T1 (zh)
DE (1) DE60316810T2 (zh)
DK (1) DK1525200T3 (zh)
ES (1) ES2294344T3 (zh)
HK (1) HK1084382A1 (zh)
IL (1) IL166528A0 (zh)
MX (1) MXPA05001277A (zh)
NO (1) NO330608B1 (zh)
NZ (1) NZ538490A (zh)
PT (1) PT1525200E (zh)
WO (1) WO2004014903A1 (zh)
ZA (1) ZA200501331B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456841B (zh) * 2003-12-25 2012-01-25 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品
CN101610768B (zh) * 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
CN101657446B (zh) * 2007-02-13 2013-05-15 Ab科学有限公司 合成作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物的方法
CN103130792A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种2-氨基噻唑类化合物
CN103130791A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种新型苯甲酰胺类化合物
CN106794179A (zh) * 2015-07-29 2017-05-31 苏州晶云药物科技有限公司 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2018192535A1 (zh) * 2017-04-20 2018-10-25 华东理工大学 噻唑衍生物在治疗非淋巴细胞性白血病中的应用
CN114644582A (zh) * 2022-04-11 2022-06-21 中原工学院 一种苯基双硫脲类化合物的制备方法

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507953A (ja) 2001-03-08 2005-03-24 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア 抗感染剤としての表面的に両親媒性のポリマー
EP1434991B1 (en) * 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
ATE345839T1 (de) 2001-06-29 2006-12-15 Ab Science Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen
EP1401415B1 (en) 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
JP3836019B2 (ja) * 2001-11-21 2006-10-18 松下電器産業株式会社 受信装置、送信装置及び送信方法
DK1525200T3 (da) * 2002-08-02 2007-12-03 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
EP1597398B1 (en) * 2003-02-27 2008-04-23 AB Science Method of diagnostic of mastocytosis
EP1608313A4 (en) 2003-03-17 2009-05-06 Univ Pennsylvania AMPHIPHILIC SURFACE POLYMERS AND OLIGOMERS AND USES THEREOF
US20070191267A1 (en) * 2003-04-28 2007-08-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
ATE395052T1 (de) * 2003-08-15 2008-05-15 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
US8222456B2 (en) 2004-01-23 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polyaryl and polyarylalkynyl polymers and oligomers and uses thereof
WO2005073225A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
EP1809614B1 (en) * 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP2007533730A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 アブ サイエンス 筋炎および筋ジストロフィーを含む炎症性筋疾患を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法
WO2005102318A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating hiv related diseases
WO2005102326A2 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating renal diseases
EP1742633A2 (en) * 2004-04-23 2007-01-17 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrosis
EP1748044A4 (en) 2004-05-17 2007-12-12 Otsuka Pharma Co Ltd THIAZONE COMPOUND AND ITS USE
WO2005112920A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-01 Ab Science Use of mast cells inhibitors for treating patients exposed to chemical or biological weapons
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
WO2005115304A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia
CA2578283A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
KR20080004475A (ko) * 2005-02-25 2008-01-09 유니버시티 오브 매사추세츠 표면적으로 양친매성인 중합체 및 올리고머, 그 조성물 및암치료방법으로서의 그 용도
EA200702445A1 (ru) 2005-05-09 2008-04-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Соединения тиазола и способы их применения
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2007026251A2 (en) * 2005-07-14 2007-03-08 Ab Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
EP1928847A4 (en) * 2005-08-29 2011-08-10 Gerard M Housey THERAMUTEINE MODULATORS
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR100716891B1 (ko) * 2005-11-01 2007-05-09 (주)아모레퍼시픽 피리딘 티아졸 카복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 피부 미백용 조성물
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US20070135368A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Knapp Pamela E Cell-to-cell transmission of siRNA induced gene silencing in mammalian cells
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
DE102005062990A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005062986A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
ES2606505T3 (es) 2007-01-12 2017-03-24 Ab Science Tratamiento de combinación de cánceres sólidos con antimetabolitos e inhibidores de tirosina quinasa
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
EP1964848A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiofluorination methods
CA2687817A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles
KR100885692B1 (ko) * 2007-06-12 2009-02-26 한국화학연구원 2-(3-클로로-4-메톡시)아닐리노-4-아릴싸이아졸 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적조성물
AR070950A1 (es) * 2007-11-01 2010-05-19 Acucela Inc Compuestos derivados de amina, composiciones farmaceuticas de ellos, compuestos inhibidores de produccion de 11-cis-retinol y metodos para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
WO2010117170A2 (ko) * 2009-04-06 2010-10-14 주식회사 뉴로테크 화상 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물
AR080048A1 (es) * 2010-01-28 2012-03-07 Ab Science Tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal (gist) con masitinib
AR080096A1 (es) 2010-02-01 2012-03-14 Ab Science Tratamiento combinado de cancer de pancreas con gemcitabina y masitinib
AR080380A1 (es) * 2010-03-09 2012-04-04 Ab Science Tratamiento de la demencia tipo alzheimer con masitinib
DE102010012594A1 (de) * 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten
TW201204360A (en) 2010-04-20 2012-02-01 Ab Science Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB
AR081772A1 (es) 2010-06-02 2012-10-17 Ab Science Tratamiento de la artritis reumatoide con masitinib
WO2012059526A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
US10045978B2 (en) 2010-11-05 2018-08-14 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9078894B2 (en) * 2011-02-04 2015-07-14 Ab Science Treatment of severe persistant asthma with masitinib
CN103402522A (zh) * 2011-03-01 2013-11-20 恩法玛康有限责任公司 N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1h-吡唑-3-胺及相关化合物的用途
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
JP5944503B2 (ja) * 2011-07-27 2016-07-05 エービー サイエンス 選択的プロテインキナーゼ阻害剤
AR092899A1 (es) 2012-10-04 2015-05-06 Ab Science Uso de masitinib para el tratamiento del cancer en subpoblaciones de pacientes identificados que utilizan factores de prediccion
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
USD704961S1 (en) 2013-07-03 2014-05-20 Wearwell Studded molded mat
WO2015082496A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Ab Science Use of masitinib for treatment of colorectal cancer
EP2886543A1 (en) 2013-12-18 2015-06-24 Sandoz Ag Crystalline form of mastinib mesylate
US20170196853A1 (en) 2014-06-02 2017-07-13 Ab Science Use of an inhibitor of kinase activity, particularly masitinib, for treatment of prostate cancer
CN104045632B (zh) * 2014-06-03 2016-09-07 辽宁大学 抗肿瘤药物苯并二氢吡喃（噻喃）酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
US20160175302A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Ab Science Masitinib for treating gastric cancer
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
CA3000894A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Ab Science Treatment of severe systemic mastocytosis with masitinib
EA038531B1 (ru) 2016-03-25 2021-09-10 Аб Сьянс Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб
CN110678464A (zh) 2017-03-31 2020-01-10 桑多斯股份公司 马赛替尼的晶型
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US20230000838A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Ab Science Masitinib for the treatment of sickle cell disease
EP3831384A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 AB Science Use of masitinib for the treatment of eosinophilic asthma
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021223710A1 (en) 2020-02-20 2022-07-28 Ab Science Masitinib for the treatment of a multiple sclerosis patient subpopulation
IL297021A (en) 2020-04-10 2022-12-01 Ab Science Use of masitinib to treat the 2019 coronavirus disease (covid-19)
KR20230125804A (ko) 2020-12-16 2023-08-29 에이비 사이언스 알츠하이머병의 치료를 위한 마시티닙
WO2022243339A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Ab Science Masitinib for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US590622A (en) * 1897-09-28 Edward mcconnell
US3192225A (en) * 1961-04-24 1965-06-29 Geigy Chem Corp 2-substituted aminothiazoles
US3467666A (en) * 1966-11-07 1969-09-16 Geigy Chem Corp 2-substituted aminothiazoles
US3740420A (en) * 1967-11-28 1973-06-19 Crown Zellerbach Corp Pharmaceutical compositions with dimethyl sulfoxide
FR2077803B1 (zh) * 1970-02-16 1973-03-16 Innothera Lab Sa
US3743727A (en) * 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
CA1163561A (en) * 1979-11-06 1984-03-13 Cyril Boroda Preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments and preparation thereof
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4460372A (en) * 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
JPS5968336U (ja) 1982-10-28 1984-05-09 シャープ株式会社 原稿カバ−開閉検出装置
CA1236029A (en) * 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
JPS6328447A (ja) 1986-07-21 1988-02-06 Toshiba Corp 加速管
JP2752361B2 (ja) 1986-11-03 1998-05-18 エバレディー、バッテリー、カンパニー、インコーポレーテッド 正極端子ピンと過塩素酸塩電解質を有する密閉された非水性電池
US5217999A (en) * 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
CA2078214C (en) 1990-04-02 1995-03-28 Robert Lee Dow Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2549583B2 (ja) 1991-05-10 1996-10-30 明成化学工業株式会社 セルロース繊維の反応染色における未固着染料の退色防止法
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
WO1994003427A1 (en) 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
JP3728770B2 (ja) 1995-06-01 2005-12-21 ブラザー工業株式会社 原稿読取り装置
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5906202A (en) 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
US5776020A (en) * 1997-05-19 1998-07-07 Barone; Michael A. Tensioning device for sporting racquets
US5883166A (en) * 1997-06-26 1999-03-16 Jennings; Thomas C. Liquid internal mold release agents for unsaturated polyester thermosetting molding compounds
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
JP4333676B2 (ja) 1997-11-21 2009-09-16 オムロン株式会社 プログラム制御装置、プログラム制御方法、およびプログラム記録媒体
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
JP2002531504A (ja) * 1998-12-07 2002-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤
MXPA01006742A (es) 1998-12-31 2004-04-21 Sugen Inc Compuestos 3-heteroarilidenil-2-indolinona para modular la actividad de la quinasa de proteina y para utilizarse en la quimioterapia de cancer.
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
ATE414079T1 (de) 2000-03-01 2008-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituierte thiazolyl derivate
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US6586453B2 (en) * 2000-04-03 2003-07-01 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US6892245B1 (en) 2000-09-22 2005-05-10 Nortel Networks Limited Management information base for a multi-domain network address translator
JP2002185796A (ja) 2000-12-11 2002-06-28 Canon Inc 画像読取処理システムおよび画像読取処理方法、並びに記録媒体
ITTO20010110A1 (it) * 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
GB0108606D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1260876B1 (en) 2001-05-25 2013-05-22 Ricoh Company, Ltd. A platen cover, image scanning device and image forming apparatus with the cover
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
JP2005502614A (ja) 2001-06-29 2005-01-27 アブ サイエンス 多発性硬化症（ｍｓ）を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
EP1401415B1 (en) 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2004530722A (ja) 2001-06-29 2004-10-07 アブ サイエンス 骨喪失を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
EP1471907B1 (en) 2001-06-29 2008-07-16 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating autoimmune diseases
JP2004537542A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
ATE345839T1 (de) 2001-06-29 2006-12-15 Ab Science Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen
EP1401429A2 (en) 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
WO2003004006A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
EP1434991B1 (en) 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
CA2461183A1 (en) 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
US20040241226A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
WO2003035050A2 (en) 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
JP2003134307A (ja) 2001-10-26 2003-05-09 Canon Inc 画像読取装置
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030158199A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
DK1525200T3 (da) * 2002-08-02 2007-12-03 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling
AR065337A1 (es) 2007-02-13 2009-06-03 Ab Science Proceso para la sintesis de compuestos de 2- aminotiazol como inhibidores de quinasa, forma polimorfica

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456841B (zh) * 2003-12-25 2012-01-25 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品
CN102670605B (zh) * 2006-04-20 2015-07-29 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
CN101610768B (zh) * 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
CN102670605A (zh) * 2006-04-20 2012-09-19 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
CN101657446B (zh) * 2007-02-13 2013-05-15 Ab科学有限公司 合成作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物的方法
CN103130791A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种新型苯甲酰胺类化合物
CN103130792A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种2-氨基噻唑类化合物
CN103130791B (zh) * 2011-11-30 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型苯甲酰胺类化合物
CN103130792B (zh) * 2011-11-30 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种2-氨基噻唑类化合物
CN106794179A (zh) * 2015-07-29 2017-05-31 苏州晶云药物科技有限公司 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2018192535A1 (zh) * 2017-04-20 2018-10-25 华东理工大学 噻唑衍生物在治疗非淋巴细胞性白血病中的应用
CN108721283A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 噻唑衍生物在治疗非淋巴细胞性白血病中的应用
CN114644582A (zh) * 2022-04-11 2022-06-21 中原工学院 一种苯基双硫脲类化合物的制备方法
CN114644582B (zh) * 2022-04-11 2024-03-29 中原工学院 一种苯基双硫脲类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040110810A1 (en) 2004-06-10
US20120053186A1 (en) 2012-03-01
PT1525200E (pt) 2008-01-10
US8993573B2 (en) 2015-03-31
DE60316810D1 (de) 2007-11-22
US8835435B2 (en) 2014-09-16
DK1525200T3 (da) 2007-12-03
ATE375342T1 (de) 2007-10-15
US20050239852A1 (en) 2005-10-27
IL166528A0 (en) 2006-01-15
DE60316810T2 (de) 2008-07-17
ES2294344T3 (es) 2008-04-01
US20080255141A1 (en) 2008-10-16
BRPI0313165B8 (pt) 2021-05-25
NO330608B1 (no) 2011-05-23
US20140088108A1 (en) 2014-03-27
JP4726486B2 (ja) 2011-07-20
CN100491374C (zh) 2009-05-27
ZA200501331B (en) 2005-11-30
JP2005539021A (ja) 2005-12-22
HK1084382A1 (en) 2006-07-28
WO2004014903A1 (en) 2004-02-19
NZ538490A (en) 2006-12-22
US7423055B2 (en) 2008-09-09
CA2494695C (en) 2011-04-05
NO20051115L (no) 2005-03-02
MXPA05001277A (es) 2005-10-06
BR0313165A (pt) 2005-06-14
CA2494695A1 (en) 2004-02-19
AU2003253195A1 (en) 2004-02-25
KR101036866B1 (ko) 2011-05-25
EP1525200B1 (en) 2007-10-10
EP1525200A1 (en) 2005-04-27
BRPI0313165B1 (pt) 2019-01-29
KR20050038010A (ko) 2005-04-25
CY1107036T1 (el) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1684959A (zh) 2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑及其作为c－kit抑制剂的应用
CN1934107A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑
CN1950347A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的2－氨基芳基噁唑化合物
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1098256C (zh) 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
CN1293076C (zh) 过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂
CN1050839C (zh) 磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途
CN1234358C (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1325389A (zh) 2－氨基噻唑衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤剂的应用
CN1720049A (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶的治疗用途
CN1742010A (zh) 新的化学化合物
CN1487927A (zh) 二氨基噻唑
CN1420884A (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶及它们在治疗增殖性疾病中的用途
CN1717396A (zh) Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
CN1568316A (zh) 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
CN1681810A (zh) 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的噁唑和噻唑化合物
CN1914199A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的吡啶基或者嘧啶基噻唑化合物
CN1926121A (zh) 噻唑衍生物及其应用
CN1960726A (zh) 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN1617722A (zh) 烟碱或异烟碱苯并噻唑衍生物
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途
CN1930144A (zh) 可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1－基－n－芳基苯甲酰胺
CN1934100A (zh) 取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物
CN1538960A (zh) 作为激酶抑制剂的氨基-2,3-二氮杂萘酮衍生物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1084382

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1084382

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20090527

CX01 Expiry of patent term