CN1050839C - 磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途 - Google Patents

磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1050839C
CN1050839C CN94106574A CN94106574A CN1050839C CN 1050839 C CN1050839 C CN 1050839C CN 94106574 A CN94106574 A CN 94106574A CN 94106574 A CN94106574 A CN 94106574A CN 1050839 C CN1050839 C CN 1050839C
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
base
methoxyl group
ethyl ester
phenoxy group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94106574A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1106007A (zh
Inventor
V·布罗
K·布里
Ｊ·－Ｍ·卡萨尔
M·克罗策尔
G·赫思
B·-M·勒夫勒
M·米勒
W·奈德哈特
H·拉穆茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Setters
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
Setters
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Setters filed Critical Setters
Publication of CN1106007A publication Critical patent/CN1106007A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1050839C publication Critical patent/CN1050839C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

通式Ⅰ化合物(其中R1至R9、Ra、Rb、X、Y、Z、m和n具有说明书中所给出的意义)可用作药物，特别是用于治疗和预防与内皮素活性有关的症状。

Description

磺酰氨基嘧啶类化合物、含有它们的药物 组合物及其制备方法与用途
本发明涉及新的磺酰氨基嘧啶类化合物及其作为药物的应用。具体地说，本发明涉及式I的新的磺酰氨基嘧啶类化合物及其可药用盐：
Figure C9410657400181
其中R1至R3各自独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷
硫基、低级链烯基、卤素、三氟甲基、羟基-低级烷氧基、
卤素-低级烷氧基、低级环烷基、羟基-低级烷酰氨基-低
级烷氧基、烷酰氨基-低级烷基、羧基-低级烷氧基、羧基
-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、低级烷氧羰基-低
级烷氧基、烷酰氧基-低级烷氧基、烷酰氧基-低级烷基、
烷氧羰基、羧基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4O-或(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4-
中的一个残基；R2和R3一起表示丁间二烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或异亚丙二氧基；R4表示氢、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烷氧基、
低级炔氧基、低级烷硫基、低级烷硫基-低级烷基、低级烷
硫基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、
二羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级
烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、二(低级烷
氧基)-烷氧基、羟基-低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷
基亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基-低级烷氧基、低级烷基磺
酰基、2-甲氧基-3-羟基丙氧基、2-羟基-3-苯基
丙基、氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二低级烷
氨基-低级烷基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、芳氨
基、芳基、芳硫基、芳氧基、芳基-低级烷基、芳基-低级
烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基-低级烷氧基、杂环基、
杂环基-低级烷基或杂环基-低级烷氧基；R5至R9各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低
级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、或低级烷基磺
酰基；R6与R5或R7一起表示丁间二烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或异亚丙二氧基；Ra和Rb各自独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基；
Rc和Rd各自独立地表示氢、低级烷基或芳基；或Rc和Rd
  与它们所连接的N原子一起表示5-7元杂环残基；
Y表示下列各式残基之一：-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、
  -OC(O)OR10或-NHC(O)OR10；
R10表示低级烷基、低级环烷基、羟基-低级烷基、羧基-低级
   烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、
   芳基、芳基-低级烷基、芳基氨基甲酰基-低级烷基、杂环
   基、杂环基-低级烷基、或(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)1-4-
   残基；和
R11表示氢或R10残基；或
R11和R11与它们所连接的N原子一起表示5-7元杂环残基；
Z表示-O-、-S-或-CH2-；
X表示-O-、-S-或-NH-；
n表示0或1；和
m表示1、2或3。
本文所用术语“低级”代表具有1-7个碳原子的基团，优选具有1-4个碳原子的基团。烷基、烷氧基和烷硫基以及作为烷酰基的组成部分的烷基可以是直链或支链的。所述烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。卤素代表氟、氯、溴和碘，优选氯。环烷基残基含有3-8个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。芳基残基的实例为苯基和取代的苯基残基，特别考虑作为取代基的是：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基、羧基和三氟甲基。杂环基残基的实例为具有氧、氮或硫作为杂原子的5、6和7元单环或双环杂环残基，例如2-和3-呋喃基；2-、4-和5-嘧啶基；2-、3-和4-吡啶基和吡啶基N-氧化物；1，2-和1，4-二嗪基；吗啉代；硫杂吗啉代；硫杂吗啉代4，4-二氧化物；2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基；2-和3-噻吩基；异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基；吡咯基；吡咯烷基；哌啶基；全氢氮杂基(azepanyl)；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲哚基；嘌呤基；喹啉基；异喹啉基和喹唑啉基，所述残基可被(例如)一或两个低级烷基或低级烷氧基或卤原子所取代。
优选的一组式I化合物包含其中n＝1的化合物，这些化合物中优选的是其中Z＝-O-的化合物。X优选为-O-。Y优选为-OC(O)NR10R11。优选m为2。优选的残基R1至R3为氢、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级链烯基、烷酰氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、二(低级烷基)氨基或(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4O-和(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4-残基，其中Rc和Rd一起形成哌啶子基或吗啉代  残基。此外，其中R2和R3一起代表亚甲二氧基的化合物是优选的。
优选的残基R4为氢、低级烷基、低级烷硫基、苯基-低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基-低级烷基；苯基、低级烷氧基苯基、噻吩基、嘧啶基和吗啉代。
优选的残基R5至R9为氢、卤素和低级烷氧基。其中R5＝卤素，R6、R7和R9＝氢和R8＝低级烷氧基的化合物是特别优选的。优选的残基R10为低级烷基、羟基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、苯基，所述基团可被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰氧基、三氟甲基或亚甲二氧基取代；苯基-氨基甲酰基-低级烷基、环己基；杂环残基，例如吡啶基、吡啶基N-氧化物、N-低级烷基-吡啶基、噻吩基、呋喃基、N-低级烷基-吡咯基、1，4-二嗪基；甲基吡啶基、甲基吡啶基N-氧化物、呋喃甲基、喹啉基、吗啉代-羰基、吗啉代-羰基-低级烷基、和吡咯烷子基-羰基-低级烷基。R11优选为氢。
上面所给出的式I化合物是内皮素(endothelin)受体抑制剂。因此它们可用于治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病，例如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛等。
因此本发明包括式I化合物及其盐在治疗上述疾病方面的应用；它们作为活性成分在用于上述适应症的药物制备方面的应用；以及含有式I化合物或其盐的药物组合物。
式I化合物的制备可按本发明方法进行，即通过使式II化合物进行a)或b)的反应来制备：
其中R1至R9、Ra、Rb、X、Z、m和n具有上面所给出的意义，且A为羟基或氨基，a)与式R10NCO的异氰酸酯或式(R10R11)NCOCl的氨基甲酰基氯
(其中R10和R11具有前面所给出的意义)反应，或b)与光气反应，然后与式R10OH的醇反应；或者与式R10OC(O)Cl的氯甲酸酯反应，并且如果必要，修饰存在于所得到的式I化合物中的取代基，而且如果必要，将式I化合物转化为可药用盐。
根据方法a)的反应可以按本来已知的制备氨基甲酸酯类和脲类的方法分别从醇和胺出发进行。因此，其中A为羟基的式II化合物可与式R10NCO的异氰酸酯在适宜的无水有机溶剂(例如烃，如甲苯)中、最好在加热的条件下反应，得到其中Y为-OC(O)NHR10的式I化合物。所述异氰酸酯可以就地产生，例如由式R10CON3的叠氮化物通过热分解反应制备。其中Y＝-NHC(O)NR10的式I化合物可使用其中A为氨基的式II化合物按相应的方法制备。或者，其中A为羟基的式II化合物可与式R10R11NC(O)Cl的化合物在类似的反应条件下反应，得到其中Y为残基-OC(O)NR10R11的式I化合物，而且其中A为氨基的式II化合物可被转化为其中Y为残基-NHC(O)NR10R11的式I化合物。
根据方法b)，其中A为羟基的式II化合物可与光气反应，然后与式R10OH的醇反应，得到其中Y为残基-OC(O)OR10的式I化合物。可用光气盐(例如双光气(Cl-COOCCl3)或三光气(CO(OCC3)2))替换光气。由其中A＝氨基的式II化合物出发可类似地得到其中Y＝-NHC(O)OR10的式I化合物。宜将光气以在惰性无水有机溶剂(例如烃，如甲苯)中的溶液的形式使用。与光气的反应可在室温下进行。作为中间体得到的酰氯立即与醇R10OH反应，以在加热条件下进行反应为宜。
可对存在于所得到的式I化合物中的取代基进行修饰。例如，可将酯基皂化或还原为醇基；可将N-杂环残基(例如吡啶基残基)氧化为N-氧化物或N-烷基化物；可将羧酸基团转化为酯类或酰胺类。最后，可将式I化合物转化为盐类，例如碱金属盐(例如Na盐和K盐)或碱土金属盐(例如Ca盐或Mg盐)。所有这些操作均可按本来已知的方法进行。
用作起始原料的化合物一般是已知的，例如参见欧洲专利公报EP-A-0526708和EP-A-510526，或者如果这些化合物本身未知或其制备方法在下文中未加以描述，那么它们可用类似于已知的方法或下文所述方法进行制备。
式I化合物对内皮素受体的抑制活性可以用下文所描述的试验方法加以证明：I：对内皮素与重组体ETA受体结合的抑制
将人胎盘的人体ETA受体编码的cDNA克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi和C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)并表达于杆状病毒-昆虫细胞体系中。感染后，将由23L发酵桶中得到的被杆状病毒感染了的昆虫细胞离心(3000×g，15分钟，4℃)60小时，重新悬浮于Tris缓冲液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中并再进行离心。在再一次重新悬浮和离心后，将所述细胞悬浮于800ml同样的缓冲液中，并在-120℃下冻干。当在此低渗缓冲混合物中的悬浮体解冻时，细胞分裂。在重复一次冻干/解冻循环后，将悬浮液均化并离心(25000×g，15分钟，4℃)。在悬浮于Tris缓冲液(75mM，pH7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)之后，将1ml等分试样(蛋白质含量约为3.5mg/ml)在-85℃下贮存。
为了进行结合分析，将冻干的膜制备液熔化，并且在20℃和25000×g条件下离心10分钟后，重新悬浮于分析缓冲液(50mMTris缓冲液，pH7.4，含有25mM MnCl2、1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。将含有70mg蛋白质的100ml该膜悬浮液与50ml125I-内皮素(比活性为2200Ci/mMol)在分析缓冲液(25000cpm，最终浓度为20pM)和100ml含有各种浓度试验化合物的分析缓冲液中进行培养。在20℃培养2小时，或在4℃培养24小时。通过用玻璃纤维滤器过滤进行未结合放射配体和膜-结合放射配体的分离。
用该试验方法所测定的式I化合物的抑制活性以IC50值在表1中给出。IC50值即抑制50％125I-内皮素的特定结合所需的浓度[mM]。
                        表1
    实施例化合物 IC50[mM]
 107075120134140  0.0010.0060.0030.0070.0440.009
II.对在离体的大鼠主动脉环中由内皮素诱导的收缩的抑制
从成年Wistar-Kyoto大鼠的胸主动脉切取5mm长的环。通过轻轻摩擦内表面分离内皮。在隔离浴中，在37℃用95％O2和5％CO2充气的条件下将各环浸没在10ml Krebs-Henseleit溶液中。测量诸环的等长伸长。将各环拉伸至预张力为3g。与试验化合物或载体培养10分钟后，加入累积剂量的内皮素-1。试验化合物的活性的确定通过观察在不同浓度的拮抗剂存在下内皮素-1的剂量-活性曲线的右移进行。该右移(或“剂量比”，DR)相应于在有拮抗剂和无拮抗剂存在下的内皮素-1的EC50值的商，EC50值代表一半最大收缩所需的内皮素浓度。
相应的PA2值(它是试验化合物活性的一种量度)是使用计算机程序根据下式由各个单独的剂量-活性曲线的“剂量比”DR进行计算的：
pA2＝log(DR-1)-log(拮抗剂-浓度)
在没有试验化合物存在下的内皮素的EC50值为0.3nM。
用式I化合物得到的pA2值在表2中给出。
                    表2
    实施例化合物   剂量比(右移)
 107075120134140  8.29.07.37.27.37.0
III.式I化合物的体内活性可用下面的病理生理学上相关的大鼠模型进行证明：
将遥测体系(PA-C40移植物)植入“易于中风”同时患有高血压的麻醉大鼠体内，以便可同时测量动脉血压和心率。手术后使动物恢复2周。
遥测测量表明动物的平均动脉血压升高，并约为190mmHg。用探针最后加入相应的试验化合物(30mg/Kg，在阿拉伯胶中)，并连续记录血压。显然式I化合物引起血压下降，单独给药阿拉伯胶(安慰剂对照)对血压没有明显作用。
用式I化合物得到的结果在表3中给出。
                       表3
  实施例化合物 平均动脉血压的降低％(mmHg)
    70     30
基于式I化合物抑制内皮素结合的能力，式I化合物可用作药物，以治疗与日益发生的血管收缩有关的疾病。所述疾病的实例是：高血压、冠状疾病、心机能不良、肾和心肌缺血、肾机能不良、透析、大脑缺血、大脑梗塞、偏头痛、蜘网膜下出血、Raynaud氏综合征和肺高压。它们也可用于动脉粥样硬化、预防气囊诱导的血管扩张后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、ulcus cruris、革兰氏阴性脓毒症、休克、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、哮喘，用于治疗和预防糖尿病并发症和施用环孢菌素后的并发症以及与内皮素活性有关的其它疾病。
式I化合物可以口服、经直肠、肠胃外给药，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮给药；或舌下给药或作为眼用制剂或作为气雾剂。给药剂型的实例为胶囊剂、片剂、悬浮液剂或溶液剂(上述制剂用于口服给药)、栓剂、注射溶液、滴眼剂、软膏、或喷雾溶液剂。
优选静脉内、肌内或口服给药。式I化合物以有效量给药的剂量取决于具体活性成分的性质、患者的年龄和需要以及给药方式。一般地，所考虑用的剂量为约0.1～100mg/Kg体重/天。
含有式I化合物的制剂可含有惰性添加剂，也可含有药效学活性添加剂。片剂或粒剂(例如)可含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂(例如)可以无菌的可与水混溶的溶液的形式存在。除了活性成分以外，胶囊剂可含有填充剂或增稠剂。此外，还可含有调味添加剂，以及通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质和用于改变渗透压的盐、缓冲剂和其它添加剂。
前面所提及的载体物质和稀释剂可包含有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚亚烷基二醇类等。先决条件是所有用于制备所述制剂的辅药均是无毒的。
下列实施例更加详细地说明了本发明。在本文中所用的缩写词中，THF代表四氢呋喃；DMSO代表二甲亚砜；MeOH代表甲醇；b.p.代表沸点；m.p.代表熔点。
                 实施例1a)将57mg3-吡啶基异氰酸酯加到溶于1ml无水甲苯中的121.5mgN-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺中。将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后将该溶液加到硅胶柱上，并用EtOAc洗脱柱。得到吡啶-3-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，为白色粉末，MS：m/e＝630.4(M+H)+。
起始物质的制备b)按照M.Julia和I.de Rosnay的方法(Chimie Thérapeutique5(1969)，334)使用磺酰氯将3-甲氧基苯酚转化为2-氯-5-甲氧基苯酚。c)将18.2g2-氯-5-甲氧基苯酚溶于150ml无水甲醇中。加入9.3gMeONa，接着加入25g氯代丙二酸二甲酯。将反应混合物在50℃搅拌2小时。蒸去溶剂后，将残余物在分液漏斗中分配于甲苯和H2O之间，并洗涤至中性。用乙醇结晶后得到(2-氯-5-甲氧基)苯氧基丙二酸二甲酯，为白色晶体，m.p.68-69℃。d)将1.43gNa溶于70mlMeOH中。然后加入5.8g(2-氯-5-甲氧基)苯氧基丙二酸二甲酯和2.29g乙酸甲脒；将反应混合物在回流下搅拌1.5小时。然后蒸去溶剂，将残余物溶于H2O中，用乙酸乙酯萃取水相，弃掉有机相，用乙酸将水相酸化至pH4，由此分离出5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6(1H，5H)嘧啶二酮，为白色粉末。MS：m/e＝268(M)。e)将3.75g5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6(1H，5H)嘧啶二酮、5.4g N-乙基二异丙胺和12.5mlPOCl3在20ml二噁烷中的混合物在回流下搅拌18小时。蒸掉挥发性组分后，将残余物分配于乙酸乙酯和H2O之间，并洗涤至中性。蒸掉溶剂后，将化合物在硅胶上纯化，用CH2Cl2作洗脱剂。用EtOH结晶后，得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶，为白色晶体，m.p.88-89℃。f)通过将29g磺酰氯滴加入15.7gDMF中制备Vilsmeier试剂。然后逐滴加入27.3g 1，2-亚乙二氧基苯。加毕，将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后，将溶液倾入冰中，所形成的磺酰氯用CH2Cl2萃取。蒸掉二氯甲烷后，将残余物溶于THF中。加入10ml25％NH4OH溶液，并将混合物搅拌0.5小时。用乙酸乙酯结晶所形成的1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺，得到浅黄色晶体。通过加入化学计量量的KOH将所述磺酰胺转化为钾盐。g)将917mg 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶和1.29g由1f)得到的1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺盐溶于4ml DMSO中。在100℃经1小时反应完成。蒸掉溶剂，将残余物分配于1N HCl和乙酸乙酯之间。分离后，将反应产物N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺用丙醇结晶。m.p.185-186℃。h)将485mgN-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺加到甘醇钠溶液(115mg Na在2g乙二醇中)中。将混合物在100℃反应1小时。分离反应产物后，将其在硅胶上进行色谱法纯化，用二氯甲烷-乙醚(1∶1体积)作为洗脱剂。用二异丙醚进行结晶，得到N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺，为白色晶体，m.p.180-181℃。
                   实施例2a)将100mg 4-吡啶甲酸叠氮化物在2ml无水甲苯中的溶液在100℃保持1小时，由此形成相应的异氰酸酯。然后加入100mgN-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，并在此温度下使混合物反应2小时。然后将反应溶液加至硅胶柱上，将该柱用乙酸乙酯洗脱。用CHCl3结晶所得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.230℃(分解)。
起始物质的制备b)根据实施例1步骤f)的方法由1，3-苯并间二氧杂环戊烯制备1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐。c)将458mg 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶和574mg 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐转化为N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，为白色晶体(用MeOH结晶)，m.p.230℃。d)用甘醇钠的乙二醇溶液将470.3mg2c)化合物转化为N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，为白色晶体，m.p.164℃。e)将6.15g异烟酸和5.55g三乙胺溶于50ml丙酮中。向该冷却至-10℃的溶液中滴加6g氯甲酸乙酯。2小时后，在0℃下滴加溶于20ml H2O中的5gNaN3。在室温下经1小时后，滤出固体并弃掉。在室温下蒸馏溶液，残余物用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥后，蒸掉溶剂，所剩液体用硅胶过滤，用二氯甲烷作洗脱剂。得到4-吡啶甲酸叠氮化物，为无色液体，在深度冷冻箱(-18℃)中结晶。IR：2141，2190cm-1(N3)。
                实施例3a)用类似于实施例2的方法，由100mgN-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和100mg3-吡啶甲酸叠氮化物得到吡啶-3-氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)乙基酯，m.p.114-115℃(分解)。
起始物质的制备b)按照实施例2步骤c)的方法，用烟酸制备3-吡啶甲酸叠氮化物。IR：2137，2179cm-1(N3)。
               实施例4a)按类似于实施例2的方法，由250mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和225mg2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.206℃(分解)。
起始物质的制备b)2-吡啶甲酸叠氮化物由吡啶甲酸按照实施例2步骤e)的方法制备。
              实施例5a)用类似于实施例2的方法，由100mg4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基]苯磺酰胺和100mg3-吡啶甲酸叠氮化物得到吡啶-3-氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：m/e＝672.6(M+H+)。
起始物质的制备b)将16g甲氧基乙腈和11.45g乙醇溶于50ml乙醚中。在0℃用干燥的HCl将该溶液饱和。将溶液在室温下放置3天。然后蒸掉溶剂，由此产生结晶。m.p.122℃(分解)。c)将b)的15.3g亚氨酸酯盐酸盐溶于25ml甲醇中。将15.4ml6.5N NH3的甲醇溶液一次性倾入其中，因此而产生的沉淀又迅速溶解。将该溶液在室温下放置24小时。然后蒸掉溶剂，由此逐渐产生结晶。d)用类似于实施例1步骤d)的方法，由5.1g甲氧基甲脒盐酸盐和11.2g(2-氯-5-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯制得2-甲氧基甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮，为白色粉末。MS：312(M)。e)用类似于实施例1步骤e)的方法制得4，6-二氯-2-甲氧基甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶，m.p.105℃(用EtOH结晶)。f)用类似于实施例1步骤g)的方法，由步骤e)的二氯化物和4-叔丁基苯磺酰胺钾盐制得4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：526(M+H+)。g)用类似于实施例1步骤h)的方法，由0.3g实施例5步骤f)化合物制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：551(M)。
                实施例6
用类似于实施例2的方法，由100mg 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和100mg 2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.174-175℃(用EtOH结晶)。
                实施例7a)用类似于实施例2的方法，由200mgN-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和165mg2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.160-162℃。
起始物质的制备b)用类似于实施例1步骤g)的方法，由700mg4，6-二氯-2-甲氧基甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶和766mg 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.114-116℃(用EtOH结晶)。c)用类似于实施例1步骤h)的方法，将上述化合物转化为N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
                实施例8
用类似于实施例2的方法，由125mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和90mg1-甲基吡咯-2-甲酸叠氮化物制得1-甲基吡咯-2-氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：618.3(M+H+)。
用实施例2e)的方法由1-甲基吡咯-2-甲酸制得1-甲基吡咯-2-甲酸叠氮化物，为无色液体，IR：2132cm-1(N3)。
                实施例9
用类似于实施例2的方法，由95mg 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和90mg 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸叠氮化物得到1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：671.4(M+H+)。
用实施例2e)的方法，由相应的羧酸制得1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸叠氮化物。IR：2144cm-1(N3)。
               实施例10a)用类似于实施例2的方法，用100mgN-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和80mg 2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.156℃(用乙醇结晶)。
起始物质的制备b)用类似于实施例5步骤b)的方法，由甲氧基丙腈、HCl和乙醇制得甲氧基乙基-亚氨基乙基酯盐酸盐。MS：116(M-CH3)。c)用类似于实施例5步骤c)的方法制得甲氧基乙基脒盐酸盐。d)用类似于实施例1步骤d)的方法用4.16g 10c)的脒盐酸盐和8.66g(2-氯-5-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯制得(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基乙基-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮。MS：326(M)。e)用类似于实施例1步骤e)的方法，将所述嘧啶二酮转化为4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基乙基嘧啶，m.p.66.5-67.5℃(用乙醇结晶)。f)用727mg 10e)的二氯化物和718mg1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.154-155℃(用甲醇结晶)。g)用类似于实施例1步骤h)的方法，将10f)化合物转化为N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.135-136℃(用乙醚结晶)。
               实施例11
用类似于实施例2的方法，由100mg 4-叔丁基-N-[(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和122mg噻吩-3-甲酸叠氮化物制得噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：633.2(M+H+)。
按照实施例2步骤e)的方法，由噻吩-3-甲酸制得噻吩-3-甲酸叠氮化物，为无色液体，在深度冷冻箱(-18℃)中结晶。IR：2139、2273cm-1(N3)。
              实施例12
用类似于实施例2的方法，由100mg N-[(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和122mg噻吩-3-甲酸叠氮化物制得噻吩-3-基-氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：621.2(M+H+)。
             实施例13a)用类似于实施例2的方法，由100mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和82mg2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，为白色晶体，m.p.173-174℃(用乙醇结晶)。b)将230mg甲醇钠在15ml甲醇中的溶液、1.45g(2-氯-5-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯和381mg硫脲保持回流5小时。然后，蒸掉溶剂并将残余物溶于10ml H2O中。向该溶液中加入630mg硫酸二甲酯，并将溶液在室温下搅拌2小时。然后加入300mg乙酸，由此分离形成的5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶。MS：314(M)。c)用类似于实施例1e)的方法，将该4，6-二羟基嘧啶转化为4，6-二氯化合物，m.p.113-114℃。d)用类似于实施例1步骤g)的方法，由500mg所述二氯化合物和547mg 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.110-112℃(用乙醇结晶)。e)用类似于实施例1步骤h)的方法，由350mg 13d)化合物和甘醇钠在乙二醇中的溶液制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。MS：542(M)。
               实施例14
用类似于实施例2的方法，由90mgN-[(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和89mg噻吩-3-甲酸叠氮化物制得噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：665.1(M+H+)。
               实施例15a)用类似于实施例2的方法，由150mg N-[(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和139mg噻吩-2-甲酸叠氮化物制得噻吩-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：621.3(M+H+)，m.p.175℃(分解)。b)按照实施例2步骤e)的方法，由噻吩-2-甲酸制得噻吩-2-甲酸叠氮化物。
                实施例16
用类似于实施例2的方法，由125mgN-[(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和103mg噻吩-3-甲酸叠氮化物制得噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：679.3(M+H+)。
                实施例17a)用类似于实施例2的方法，由200mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和195mg2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.217-218℃(用乙醇结晶)。
起始物质的制备b)用类似于实施例5步骤b)的方法，由4-甲氧基苯基氰化物、甲醇和HCl制得4-甲氧基苯基-甲基亚氨基酯盐酸盐，MS：165(M)。c)将上述化合物用NH3转化为4-甲氧基苯基脒盐酸盐。MS：150(M)。d)用类似于实施例1步骤d)的方法，由7.63g(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯和5.6g(4-甲氧基苯基)脒盐酸盐制得2-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6(1H，5H)嘧啶二酮。MS：340(M)。e)用类似于实施例1步骤c)的方法制得4，6-二氯-2-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶，m.p.113-114℃(用乙醇结晶)。f)用类似于实施例1步骤g)的方法，用755mg17e)化合物和765mg1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.187-188℃(用乙醇结晶)。g)用类似于实施例1步骤h)的方法，由542mg 17f)化合物和甘醇钠制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。MS：567(M)。
                 实施例8a)用类似于实施例2的方法，由200mgN-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和165 mg2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.187℃(用乙醇结晶)。
起始物质的制备b)用类似于实施例1步骤g)的方法，由1.4g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶和1.9g 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.185-186℃。c)用类似于实施例1步骤h)的方法，由1.5g 18b)化合物和甘醇钠制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.159.5-160℃。
                  实施例19a)用类似于实施例2的方法，由125mgN-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和75mg 2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：612.3(M+H+)，m.p.212℃(分解)。
起始物质的制备b)用类似于实施例1步骤g)的方法，由1.2g 4，6-二氯-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶和1.45g 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺钾盐制得N-[6-氯-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.167-168℃。c)用类似于实施例1步骤h)的方法，由0.31g 19b)化合物制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，m.p.182℃(用乙酸乙酯结晶)。
                实施例20a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.044ml 3-氟苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得3-氟苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644(M)。
起始物质的制备b)用类似于实施例1g)的方法，由4g实施例1e)的4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶和7.1g 4-叔丁基苯磺酰胺钾盐制得对叔丁基-N-[(6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺，m.p.152-153℃。c)用类似于实施例1h)的方法，由2.55g实施例20b)的氯化物和0.85g钠在30ml乙二醇中的溶液制得对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺，m.p.140℃。
               实施例21
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.044ml2-氟苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得2-氟苯基氨基甲酸2-[(6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644(M)。
              实施例22
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.042ml苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：627.4(M+H)。
              实施例23
用类似于实施例1步骤a)的方法，由60mg 4-氯苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得4-氯苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：661.3(M+H)。
               实施例24
用类似于实施例1步骤a)的方法，由50mg3-甲氧基苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得3-甲氧基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：657.3(M+H)。
               实施例25
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.056ml 4-三氟甲基苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得4-三氟甲基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：695.3(M+H)。
               实施例26
用类似于实施例1步骤a)的方法，由69mg 2-甲酯基苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得2-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]苯甲酸甲酯。MS：685.3(M+H)。
               实施例27
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.05ml 3-甲基苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得3-甲苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：640(M)。
               实施例28
用类似于实施例2步骤a)的方法，由58mg 2-吡啶甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：628.4(M+H)。
               实施例29
用类似于实施例2步骤a)的方法，用59mg 2-吡嗪甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡嗪-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：408(M-C5H4N3O3SCl)。
               实施例30
用类似于实施例2步骤a)的方法，由58mg 3-吡啶甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：628.4(M+H)。
               实施例31
用类似于实施例2步骤a)的方法，由58mg 4-吡啶甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
               实施例32
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.052ml 2-甲氧基苯基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得2-甲氧基苯氧基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：656(M)。
               实施例33
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-乙酰氧基苯甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得乙酸2-[2-[(6-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]苯基酯。MS：642(M-C2H2O)。
                实施例34
将90mg实施例33化合物溶于5ml乙醇中，用1ml 6N HCl处理，并加热回流6小时。去除溶剂，将粗产物分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，在旋转蒸发仪上除掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用CH2Cl2/乙酸乙酯(6∶1)作洗脱剂。由此得到2-羟基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：428(M-C7H5NO4SCl)。
                实施例35
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.048ml异氰酸苄酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得苄基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：641(M+H)。
                实施例36
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.038ml异氰酸异丙酯和100mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得异丙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：592(M)。
                实施例37
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.025ml异氰酸乙酯和75mg对叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：579(M)。
                实施例38
将100mg实施例28化合物溶于15ml CH2Cl2中，用60mg3-氯过苯甲酸处理，然后加热回流12小时。之后，将混合物倾入水中，并用CH2Cl2萃取。干燥有机相，然后在旋转蒸发仪上去掉溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)作洗脱剂。由此得到1-氧基吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644.4(M+H)。
               实施例39
用类似于实施例38的方法，由60mg实施例31中所制备的化合物和33mg 3-氯过苯甲酸制得1-氧基吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644.5(M+H)。
                实施例40
通过用碘代甲烷将实施例1步骤a)的化合物烷基化制得碘化3-[2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-1-甲基-吡啶鎓。
               实施例41
通过用甲醇钠作碱将实施例40化合物去质子化制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(1-甲基吡啶-3-基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
               实施例42
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.05ml异氰酸苯酯和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：593.4(M+H)。
                实施例43
用类似于实施例2步骤a)的方法，由62mg 2-吡啶甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：594.5(M+H)。
                 实施例44
用类似于实施例2步骤a)的方法，由62mg 4-吡啶甲酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：594.5(M+H)。
                 实施例45
用类似于实施例2步骤a)的方法，由84mg喹哪啶酸叠氮化物和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得喹啉-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644.3(M+H)。
               实施例46
用类似于实施例1步骤a)的方法，用0.062ml(R)-1-苯基乙基异氰酸酯和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得(R)-1-苯基乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：621(M+H)。
               实施例47
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.05ml异氰酸环己酯和100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得环己基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：599.4(M+H)。
               实施例48
用类似于实施例1步骤a)的方法，由0.24ml异氰酸根合乙酸乙酯和500mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]乙酸乙酯。MS：603.5(M+H)。
              实施例49
用1.36ml 1N NaOH处理410mg[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]乙酸乙酯在20ml乙醇中的溶液，并将反应溶液在60℃下加热2小时。然后将反应混合物用1.36ml 1N HCl处理，并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)作洗脱剂。由此制得300mg 2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基乙酸。MS：573.3(M-H)。
              实施例50
将100mg[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]乙酸乙酯溶于3ml乙醇中，用3ml THF和36mg CaCl2处理，然后在室温下加入25mg NaBH4。将混合物在室温搅拌2小时，在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物分配于稀柠檬酸和乙酸乙酯之间。干燥有机层，去除溶剂，残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用CH2Cl2(20∶1)作洗脱剂。由此得到78mg 2-羟基乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：561(M+H)。
               实施例51
用类似于实施例1步骤a)的方法，用0.15ml吗啉-4-碳酰氯和200mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺并加入154mg二甲基氨基吡啶反应12小时，制得吗啉-4-甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：587.4(M+H)。
             实施例52
将100mg 2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基乙酸在15mlCH2Cl2中的溶液用0.015ml吗啉、22mg二甲基氨基吡啶、33mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后将其在旋转蒸发仪上浓缩，将残余物分配于乙酸乙酯和H2O之间。干燥有机相后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(40∶1)作洗脱剂。由此得到80mg 2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：644.5(M+H)。
               实施例53
用类似于实施例52的方法，由100mg 2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基乙酸和0.014ml吡咯烷制得2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：628.5(M+H)。
             实施例54
用类似于实施例52的方法，由100mg 2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基乙酸和0.016ml苯胺制得苯基氨基甲酰基甲基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：650.5(M+H)。
              实施例55
用类似于实施例1步骤a)的方法，由100mg对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(间甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺和78mg 2-异氰酸根合-4-甲基戊酸乙酯制得2-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-4-甲基戊酸乙酯。MS：659(M+H)。
               实施例56
用碘甲烷将吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯烷基化制得碘化4-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-1-甲基吡啶鎓。
                实施例57
用类似于实施例2步骤a)的方法，由异氰酸3-呋喃酯和N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺制得呋喃-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
              实施例58
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-2-异丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-异丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。m.p.119-120℃。
              实施例59
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例58的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-异丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
              实施例60
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-丙基-4-嘧啶基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。M.p.147-149℃。
                实施例61
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例60的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
               实施例62
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氨化物和对叔丁基-N-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[2-叔丁基-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
               实施例63
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氨化物和实施例62的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[2-叔丁基-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
                实施例64
用类似于实施例2步骤a)的方法，用2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[2-环丙基-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
               实施例65
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例64的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
               实施例66
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-噻吩-2-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.175-180℃。
               实施例67
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例66的起始化合物制得嘧啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-噻吩-2-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.188-192℃。
               实施例68
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和对叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.169-170℃。
               实施例69
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例68的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.155-158℃。
               实施例70a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺(参见EP-A-526708)制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.203-204℃。
钠盐的制备b)将414mg上述化合物溶于二噁烷中。然后用在2ml甲醇中的化学计量量的甲醇钠处理该溶液，由此分离出相应的钠盐。然后将该盐抽滤并在60℃下小心地干燥。元素分析：计算值：C 57.14，H4.65，N14.13，S4.62；实测值：C 56.85，H4.85，N13.94，S4.60。
盐酸盐的制备c)将414mg实施例70a)中制得的化合物溶于无水二噁烷中并用过量氯化氢的无水二噁烷溶液处理。生成无定形沉淀，将其抽滤并在30℃、在水泵抽真空下干燥至恒重。
                 实施例71
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和实施例70步骤a)的起始化合物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.138-141℃。
                  实施例72a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：679.3(M+H)；IR：1735cm-1(KBr，氨基甲酸酯)。
起始物质的制备b)用类似于实施例1步骤d)的方法，由(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(EP-A-526708)和吗啉代甲脒制得5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基)-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮。由该化合物与POCl3制得4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶，由该化合物与4-叔丁基苯磺酰胺钾盐制得[4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺]，最后将其与乙二醇钠制得4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基)]苯磺酰胺。
                 实施例73
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氨化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基嘧啶-4-基)]苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：679.5(M+H)；IR：1739cm-1(KBr，氨基甲酸酯)。
                 实施例74
用类似于实施例2步骤a)的方法，由3-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基嘧啶-4-基)]苯磺酰胺制得吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：679.7(M+H)；IR：1735cm-1(KBr，氨基甲酸酯)。
                 实施例75
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-呋喃甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基嘧啶-4-基)]苯磺酰胺制得呋喃-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：668.2(M+H)；IR：1718cm-1(KBr，氨基甲酸酯)。
                 实施例76
用类似于实施例2步骤a)的方法，由3-甲基异噁唑-5-基甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吗啉-4-基嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.10 -107℃。
所用的羧酸叠氮化物是由3-甲基-异噁唑-5-基甲酸(Tetrahedron Letters，327，1967)和NaN3用类似于实施例2步骤e)的方法制备的。
                 实施例77a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-环丙基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-环丙基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：656(M+H)；IR：1732cm-1(氨基甲酸酯)。
起始物质的制备b)将4-环丙基苯胺(Bull.Soc.Chim.Belg.1975，84，1197)重氮化并用SO2/Cu2Cl2(室温，3小时)转化为相应的4-环丙基苯磺酰氯。然后用氢氧化铵氨解得到相应的4-环丙基苯磺酰胺，m.p.158-168℃，最后用KOH的EtOH溶液将其转化为钾盐。
用4-环丙基苯磺酰胺钾盐和4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(参见EP-A-526708)制得4-环丙基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，最后将其与乙二醇钠反应。
                 实施例78a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酰叠氮化物和4-甲硫基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.175-178℃。
起始物质的制备b)用类似于实施例1步骤g)的方法，由对甲硫基苯磺酰胺钾盐和4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶制得4-甲硫基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，并将其与乙二醇钠反应制得4-甲磺酰基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.194-195℃。
                实施例79
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-甲硫基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和3-甲基异噁唑-5-基甲酸叠氮化物制得3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.187-189℃。
                 实施例80a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-乙烯基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-乙烯基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.166-173℃。
起始化合物的制备是通过将  对乙烯基苯磺酰胺钾盐和4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶转化为4-乙烯基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基-2-嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，并使此化合物与乙二醇钠反应。m.p.182-184℃。
                 实施例81a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和3-甲基异噁唑-5-基甲酸叠氮化物制得3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：715.5(M)。
起始物质合成如下：b)用硫酸二甲酯将4-氯间甲苯酚甲基化，得到1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯。用N-溴琥珀酰亚胺将其转化为2-溴甲基-1-氯-4-甲氧基苯。然后用丙二酸二乙酯将其烷基化得到(2-氯-5-甲氧基苄基)丙二酸二乙酯，将其与吗啉甲脒按类似于实施例1步骤d)的方法缩合，得到5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-4，6(1H，5H)嘧啶二酮。然后按类似于实施例1e)的方法用POCl3将其氯化得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶，按类似于实施例1g)的方法将其进一步与  4-叔丁基苯磺酰胺钾盐反应，得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。然后用类似于实施例1h)的方法将其与乙二醇钠反应，最后得到4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.159-162℃。
                实施例82
将在20ml甲苯中的0.1g4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和0.1g2-吡啶甲酸叠氮化物在110℃搅拌3小时并浓缩。将残余物分配于水和氯仿之间，干燥有机相并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗脱，并用氯仿-乙醚重结晶，得到0.09g吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.193℃，MS：609。
起始物质制备如下：a)将0.86g乙酸甲脒和2g(2-甲氧基苯硫基)丙二酸二甲酯(J.Org.Chem.55，33-38[1990])加到由40ml甲醇和0.54g钠制备的甲醇钠溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4小时并浓缩。将残余物分配于甲苯和水之间，将水相调至pH3。抽滤沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.4g6-羟基-5-(2-甲氧基苯硫基)-3，4-二氢嘧啶-4-酮，m.p.291℃。b)用0.7mlHünig碱和0.65ml POCl3处理在10ml二噁烷中的0.35g6-羟基-5-(2-甲氧基苯硫基)-3，4-二氢嘧啶-4-酮。将该橙色反应混合物在80℃下搅拌20小时，之后蒸掉过量的试剂和二噁烷。将残余物溶于二氯甲烷中，用水、饱和NaHCO3和水洗涤。干燥有机相并浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱。得到0.27g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶，m.p.103℃。c)在氩气氛中将0.24g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶和0.415g对叔丁基苯磺酰胺钾盐在5ml无水二甲亚砜中的溶液加热至120℃，并保持1小时。此后，用50ml水处理反应混合物，并将其pH调至1。抽滤出沉淀，用水洗涤，并分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，蒸发溶剂，将残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷和氯仿洗脱。得到0.26g 4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.186℃。d)将0.1g4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺加入到由0.015g钠和0.326g乙二醇制得的甘醇钠溶液中。在氩气氛下将反应混合物在60℃搅拌2小时，并分配于1N盐酸和乙酸乙酯之间。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸掉溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗脱。得到0.077g 4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，为泡沫状物。MS：489(M)。
                 实施例83
用类似于实施例82的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.115℃。
起始物质制备如下：a)用类似于实施例82步骤a)的方法，由(2-甲氧基苯硫基)丙二酸二甲基和2-脒基嘧啶制得6-羟基-5-(2-甲氧基苯硫基)-3，4-二氢-2，2′-联嘧啶-4-酮，为油状物，按类似于实施例82步骤b)的方法将其与POCl3进行反应，得到的4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶按类似于实施例82步骤c)的方法与  对叔丁基苯磺酰胺钾盐反应，得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺，按类似于实施例82步骤d)的方法用甘醇钠将其转化为4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
                 实施例84a)用类似于实施例82的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.157℃。b)上面所用磺酰胺的合成按实施例82a)-d)的反应顺序进行，只是用盐酸乙脒代替步骤a)中的乙酸甲脒。
                实施例85a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由对叔丁基-N-[5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
起始物质的制备b)在100℃用N-溴代琥珀酰亚胺的乙酸/乙酐溶液将4，6-二氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶溴化制得4，6-二氯-5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；将其与  对叔丁基苯磺酰胺钾盐反应制得N-[5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-6-氯嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，将其与乙二醇钠反应制得对叔丁基-N-[5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺。
                 实施例86a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由对叔丁基-N-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
起始物质的制备b)通过将2-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙烷-1，3-二酮与乙酸甲脒缩合制得5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4，6-二醇，将其与POCl3反应制得4，6-二氯-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶，将其与  对叔丁基苯磺酰胺钾盐反应制得4-叔丁基-N-[6-氯-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，并将其与乙二醇钠反应制得对叔丁基-N-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺。
                实施例87
用类似于实施例2步骤a)的方法，用2-吡啶甲酸叠氮化物与4-叔丁基-N-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：624.2(M+H)。
                 实施例88a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和3，4-二甲氧基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯：MS：632.5(M+H)。b)起始物质的制备用类似于实施例1g)和1h)的方法，由实施例1e)化合物出发，使用3，4-二甲氧基苯磺酰胺钾盐作组分。MS：412(M-SO2Cl)。
               实施例89a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸苯酯和乙酸2-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-苯基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：639.4(M+H)。
起始物质的制备b)将9g乙酸(2-苯氧基乙基)酯溶于75ml二氯甲烷中，然后将该溶液滴加到11ml冰冷却的氯磺酸中。将混合物在室温下反应1小时，分配于冰水和CH2Cl2之间，干燥有机相，最后在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到4.3g乙酸[2-(4-氯磺酰基苯氧基)乙基]酯。c)将0.783g 6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺(描述于EP526708中)在30ml四氢呋喃中的溶液用0.436g NaH(60％)处理，并在室温下搅拌1小时。然后，加入0.7g乙酸[2-(4-氯磺酰基苯氧基)乙基]酯。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。除掉溶剂后，将其在硅胶上进行色谱法纯化，用CH2Cl2/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到460mg仍由甲硅烷基保护的产物，为白色泡沫状物。在20ml乙腈中、在0℃下，将其用3ml 40％HF缓慢地处理。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温下搅拌90分钟，然后倾入冰/2N KHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取，干燥有机相。除去溶剂后，将残余物进行硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(30∶1)作洗脱剂。得到319mg所需产物。MS：520(M+H)。
               实施例90
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和乙酸2-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：640.5(M+H)。
               实施例91
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和乙酸2-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-4-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：640.5(M+H)。
               实施例92
用类似于实施例2步骤a)的方法，由3-吡啶甲酸叠氮化物和乙酸2-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-3-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：640.4(M+H)。
                  实施例93
用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸2-氟苯酯和乙酸2-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[ 6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：657.4(M+H)。
                  实施例94
通过将实施例89化合物碱性皂化制得苯基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：597.3(M+H)。
                  实施例95
通过将实施例90中所制备的化合物碱性皂化制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：598.6(M+H)。
                  实施例96
通过将实施例91中所制备的化合物碱性皂化制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：596.6(M-H)。
                  实施例97
通过将实施例92中所制备的化合物碱性皂化制得吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：598.4(M+H)。
                  实施例98
通过将实施例93中所制备的化合物碱性皂化制得2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：615.4(M+H)。
                  实施例99
用类似于实施例1步骤a)的方法，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和异氰酸2-氟苯酯制得2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：728.5(M+H)。
为制备起始物质，将2-(2-甲氧基苯氧基)-1-(吗啉-4-基)乙烷与氯磺酸反应制得4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氯，用类似的方法将其与实施例89c)的胺反应。MS：591(M+H)。
                实施例100
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：709.2(M-H)。
                实施例101
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：711.4(M+H)。
                实施例102
用类似于实施例2步骤a)的方法，由吡嗪甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡嗪-2-基氨基甲酸  2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：712.5(M+H)。
                实施例103a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸2-氟苯酯和乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯制得乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：691.6(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用化合物(MS：554.3(M+H))的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺和实施例89步骤b)的磺酰氯。c)在-78℃将约500ml NH3加到9.9g实施例1e)的4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶在400ml乙醇中的溶液中。然后将反应混合物在-78℃搅拌15小时，在室温下搅拌50小时，最后蒸发。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，并处理有机相。由此得到8.53g 6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺，为黄色晶体。MS：285(M)。d)在50℃将8.53g前面所得化合物加到0.82g钠在100ml乙二醇中的溶液中。将溶液加热至100℃，并保持20小时，然后分配在半饱和的NH4Cl溶液和CH2Cl2之间并进行处理。得到8.3g 2-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶-4-基氧基]-1-乙醇，为白色固体，不用进-步纯化即将其甲硅烷基化。为此目的，将上述物质(8.3g)溶于300ml二氯甲烷中，用8.15g二甲氨基吡啶处理，最后在室温下用10.05g叔丁基二甲基氯甲硅烷处理。将反应溶液在室温下搅拌5小时。然后过滤，蒸发溶液，将蒸发残余物分配在半饱和的NH4Cl溶液和乙酸乙酯之间，处理有机相。然后用二氯甲烷/己烷结晶得到6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺。MS：410(M-CH3)。
                 实施例104
通过将实施例103a)中所制备的化合物碱性皂化得到2-氟苯基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
                 实施例105
用类似于实施例2步骤a)的方法，由乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基氨基磺酰基]苯氧基]乙基酯和2-吡啶甲酸叠氮化物制得乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯。MS：874.5(M+H)。
                实施例106
通过将实施例105中所制备的化合物碱性皂化制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：632.4(M+H)。
                 实施例107a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和异氰酸2-氟苯酯制得2-氟苯基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：762.5(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用的起始化合物(MS：525(M-SO2Cl))用类似于实施例89步骤c)的方法，由实施例99的磺酰氯和6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺制备。
               实施例108
用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：745.5(M+H)。
                实施例109
用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和4-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：745.6(M+H)。
                实施例110
用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和吡嗪甲酸叠氮化物制得吡嗪-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：746.4(M+H)。
              实施例111a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸苯酯和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：710.5(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用化合物用类似于实施例89步骤c)的方法，由实施例99的磺酰氯和6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺制备。c)步骤b)中所用的胺的制备用4，6-二氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶(描述于EP526708)按照实施例103步骤c)和d)的方法进行。
                 实施例112a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸2-氟苯酯和5-[N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基磺酰基]-2-甲氧基苯氧基乙酸乙酯制得[5-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯。MS：621(M-SO2Cl)。
起始物质的制备b)上面所用的起始物质(MS：484(M-SO2Cl))用类似于实施例89步骤c)的方法，由6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺和(2-甲氧基-5-氯磺酰基)苯氧基乙酸乙酯(其制备描述于EP526708中)制备。
               实施例113
通过将实施例112a)中所制备的化合物碱性皂化制得5-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸。MS；693.4(M+H)。
                实施例114a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：715.3(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用化合物(MS：495(M-SO2Cl))用类似于实施例89步骤c)的方法由6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺和4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氯制备。c)上面所用的磺酰氯用类似于实施例89步骤b)的方法由4-(苯氧基乙酰基)吗啉和氯磺酸制备。
              实施例115
用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺和吡嗪甲酸叠氮化物制得吡嗪-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：716.4(M+H)。
               实施例116a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：681.3(M+H)。
起始物质的制备b)上面的起始物质是用类似于实施例89步骤c)的方法由实施例114的化合物作为磺酰氯制备的。
               实施例117
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰胺制得吡啶-4-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：681.5(M+H)。
                实施例118a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：679.4(M+H)。
起始物质的制备b)上述起始物质(MS：558(M))的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氯作为磺酰氯。c)上述磺酰氯(MS：317(M+H))用实施例89步骤b)的方法，由4-(1-氧代-3-苯基丙基)吗啉和氯磺酸制备。
               实施例119a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：713.6(M+H)。
起始物质的制备b)上述起始物质(MS：557(M-Cl))用类似于实施例89步骤c)的方法，由6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺和实施例118的磺酰氯制备。
                实施例120a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：709.5(M+H)。
起始物质的制备b)上述化合物(MS：524(M-SO2))的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氯作起始物质。c)上面的磺酰氯用类似于实施例89b)的方法，由3-(2-甲氧基苯基)-1-吗啉-4-基丙酮和氯磺酸制备。
               实施例121a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：743.4(M+H)。b)上述化合物(MS：623.6(M+H))用类似于实施例89步骤c)的方法，由6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基胺和实施例120b)的磺酰氯制备。
                实施例122
用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺和吡嗪甲酸叠氮化物制得嘧啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：744.5(M+H)。
                实施例123a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：707.5(M+H)。
起始物质的制备b)上面起始物质的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用4-甲氧基-3-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)苯磺酰氯作为反应组分。c)上面的磺酰氯(MS：345(M))用实施例89b)的方法，由3-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶-1-基丙酮和氯磺酸合成。
                 实施例124a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：785.5(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用化合物(MS：665.5(M+H))用类似于实施例89步骤c)的方法，由实施例123b)的磺酰氯和6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基胺制备。c)上面所用的起始物质(MS：454(M-CH3))用实施例103步骤c)和d)的方法，由4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶制备。
               实施例125a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由异氰酸2-氟苯酯和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)苯磺酰胺制得2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：726.6(M+H)。
起始物质的制备b)上述起始物质(MS：524(M-SO2))的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用4-甲氧基-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)苯磺酰氯作为反应组分。c)上述磺酰氯用实施例89b)的方法，由2-(2-甲氧基苯氧基)-1-哌啶-1-基乙酮合成。
               实施例126a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：709.4(M+H)。
起始物质的制备b)上述起始物质(MS：524(M-SO2))的制备用类似于实施例89步骤c)的方法，使用4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺作为反应组分。c)上述磺酰氯用类似于实施例89b)的方法，由3-(3-甲氧基苯基)-1-吗啉-4-基丙酮和氯磺酸合成。
                实施例127a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-(2-溴乙氧基)-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-溴乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：660.3(M+H)。
起始物质的制备b)上述起始物质(MS：475(M-SO2))的制备用实施例89步骤c)的方法，使用4-(2-溴乙氧基)苯磺酰氯作为反应组分。
                实施例128a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和乙酸3-[4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]丙基酯制得乙酸3-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]丙基酯。MS：654.5(M+H)。
起始物质的制备b)上面所用化合物(MS：534.3(M+H))的制备用实施例89步骤c)的方法，使用乙酸3-(4-氯磺酰基苯氧基)丙基酯作为磺酰氯。c)上述磺酰氯用类似于实施例89b)的方法，由3-苯氧基-1-丙醇乙酸酯和氯磺酸制备。
                实施例129
通过将实施例128a)中所制备的化合物碱性皂化制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(3-羟基丙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：612.4(M+H)。
                 实施例130a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。MS：695.6(M+H)。
起始物质的制备b)上面化合物(MS：510(M-SO2))用类似于实施例89步骤c)的方法，由4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯磺酰氯制备。c)所述磺酰氯用类似于实施例89b)的方法，由2-(2-甲氧基苯基)-1-(吗啉-4-基)乙酮和氯磺酸制备。
                实施例131a)用类似于实施例1步骤a)的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和异氰酸苯酯制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-苯基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：526(M-SO2Cl)。起始物质的制备b)上述起始物质(MS：407(M-SO2Cl))的制备用类似于实施例1h)的方法，只是用乙醇胺代替乙二醇并使用实施例20b)的化合物。
                实施例132
用类似于实施例1步骤a)的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和异氰酸2-氟苯酯制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-[3-(2-氟苯基)脲基]乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：544(M-SO2Cl)。
                实施例133
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：627.4(M+H)。
                实施例134
用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-4-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：627.5(M+H)。
                 实施例135
用类似于实施例2步骤a)的方法，由3-吡啶甲酸叠氮化物和4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-3-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：407(M-SO2-C6N4N2O)。
                实施例136
用类似于实施例38的方法，通过将实施例135中制备的化合物氧化制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-[3-(1-氧基吡啶-4-基)脲基]乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
                实施例137a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[2-(3-吡啶-2-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS：607.4(M+H)。
起始物质的制备b)上述化合物(MS：487.5(M+H))用类似于实施例1步骤h)的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(其制备描述于EP510526)，并用乙醇胺代替乙二醇来制备。
               实施例138
将110mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺溶于3ml无水THF中，然后加入3ml2MCOCl2的甲苯溶液。使混合物在室温下反应2天。然后蒸掉溶剂和过量试剂。将残余物溶于2ml无水二噁烷中并加入250mg 2-羟甲基吡啶。将该溶液在70℃保持2小时。然后蒸掉挥发性组分。将所剩残余物进行硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。得到70mg碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯。MS：627.3(M+H+)。
              实施例139
用类似于实施例138的方法，由250mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺制得碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，m.p.148-150℃(用乙醇结晶)。
              实施例140
用类似于实施例138的方法，由250mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺制得碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯。MS：629.2(M-H-)。
              实施例141
用类似于实施例138的方法，由175mg 4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺和2-羟甲基吡啶制得碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯。IR：1751cm-1(酯C＝O)。
              实施例142
用类似于实施例138的方法，由125mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和3-羟甲基呋喃制得碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯呋喃-3-基甲基酯。MS：620(M+H+)。
              实施例143
将0.3ml 20％的光气的甲苯溶液加入到0.1g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(EP-A-0526，708)在1ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌30分钟并浓缩。将在5ml甲苯中的残余物用0.183ml 3-羟甲基吡啶处理并液缩。将残余物分配在氯仿和水之间，干燥有机相并浓缩。经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷-乙酸乙酯(8∶2)作洗脱剂)并用乙醇结晶得到43mg碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯，m.p.118-119℃，MS：M＝657。
             实施例144
用类似于实施例143的方法，由4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和2-羟甲基吡啶制得碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，m.p.122℃，MS：M＝657。
             实施例145
用类似于实施例143的方法，由4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和4-羟甲基吡啶制得碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯嘧啶-4-基甲基酯，为泡沫状物，MS：M＝657。
              实施例146
用类似于实施例138的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺和3-羟甲基吡啶制得碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯。
             实施例147
用类似于实施例138的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和3-羟甲基吡啶制得碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯。
             实施例148a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[2-(2-苄氧基乙基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-2-(2-苄氧基乙基]-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.143℃。b)上面所用起始物质的制备用实施例1步骤d)和e)的方法及实施例2步骤b)、c)和d)的方法，只是用盐酸2-苄氧基乙基脒代替实施例1d)中的乙酸甲脒。
                实施例149a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-3-异丙基-4-甲氧基苯磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3-异丙基-4-甲氧基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.191-193℃。b)上面所用起始物质(m.p.167-168℃)的制备用类似于实施例1g)的方法，使实施例1e)化合物与4-甲氧基-3-异丙基苯磺酰胺钾盐反应，并随后按实施例1h)的方法将其进行酵解反应。
                实施例150a)用类似于实施例2步骤a)的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和2-吡啶甲酸叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.163-164℃。b)上述起始物质(m.p.137℃)的制备用类似于实施例10步骤b)-g)的方法，使用甲氧基丁腈代替实施例10b)中的甲氧基丙腈。
                实施例151
用类似于实施例2步骤a)的方法，由2-吡啶甲酸叠氨化物和4-二甲基氨基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-二甲氨基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基氧基]乙基酯。MS：664.4(M-H)。
上面所用起始物质的制备用实施例72步骤b)的方法，使用4-二甲氨基苯磺酰胺钾盐作为反应组分。
               实施例152
用类似于实施例1的方法制得下列化合物：
呋喃-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：604.9(M+H+)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.171-172℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.135℃(分解)，
呋喃-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：711.2(M+H)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.155℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.199-200℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.199-200℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.168℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.188℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[ 6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.219-220℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.178-179℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：748.4(M+H)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲硫基-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.203℃(分解)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.168-169℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸(RS)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，3-二甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.173-174℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲硫基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.158-159℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-呋喃-2-基甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：690.2(M+H+)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基-3-吗啉-4-基羰基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：801.4[(M-H)]，
吡啶-2-基氨基甲酸(RS)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲亚磺酰基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.183℃(用乙醇结晶)，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS；695.2(M+H)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氧-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.211-212℃(用乙醇结晶)，
噻吩-3-基氨基甲酸(RS)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲亚磺酰基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：727.3(M+H)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-甲氧基-5-苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.188-189℃(用乙醇结晶)，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：677.3(M+H)，
噻吩-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：675.3[(M-H)-]，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.157℃(分解)，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：693.1[(M+H)]，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.185-186℃(用乙醇结晶)，
嘧啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：615.2[(M-H)]，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-苯磺酰氨基-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.190℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.194℃(用乙醇结晶)，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：649.4[(M-H)-]，
嘧啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：571.4[(M-H)-]，
呋喃-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：635.4[M+H+]，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-异丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.176-177℃，
吡嗪-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.182-183℃，
呋喃-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：659.5[(M-H)-]，
吡啶-2-基氨基甲酸(S)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.178℃(用乙醇结晶)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基羰基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.147℃(分解)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.214-215℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-硫杂吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.210℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙-2-炔基氧基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.177-178℃，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.236℃(分解)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-全氢氮杂-1-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.201-202℃。
              实施例153
将3ml 1.9M COCl2的甲苯溶液逐滴加入到125mg N-[6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-4-异丁基苯磺酰胺在2ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下保持1小时后形成氯甲酸酯。蒸掉过量的试剂，并将残余物溶于5ml四氢呋喃中。然后在剧烈搅拌下加入2ml 25％氢氧化铵溶液。在室温下保持15分钟后，分离所形成的氨基甲酸酯。得到100mg氨基甲酸2-[6-(4-异丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯。m.p.138-140℃(用乙醚结晶)。
              实施例154
用类似于实施例153的方法制得下列化合物：
吗啉-4-甲酸2-[6-(4-异丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.178-179℃(用乙醚结晶)，
咪唑-1-甲酸2-[6-(4-异丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.153℃(分解)，
咪唑-2-甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：646.4(M+H)，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：672.2(M+H)，
(S)-2-[2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-3-苯基丙酸叔丁酯，MS：785.4(M+H)，
(S)-2-[2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-3-苯基丙酸乙酯，MS：757(M+H)，
噻唑-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：650.3[(M-H)-]。
              实施例155
用类似于实施例138的方法制得下列化合物：
碳酸1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基酯2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.154-155℃(用乙醇结晶)，
碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，MS：692.4(M+H)，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯，MS：685.4[(M-H)-]，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯呋喃-2-基甲基酯，MS：674.4[(M-H)-]，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯呋喃-3-基甲基酯，MS：674.4[(M-H)-]。
           实施例156
通过用KOH将(S)-2-[2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-3-苯基丙酸乙酯的乙酯基团皂化制得(S)-2-[2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-3-苯基丙酸(白色固体)，MS：729.3(M+H+)。
             实施例157
在80℃通过用1NHCl的二噁烷溶液处理吡啶-2-基氨基甲酸(S)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯制得吡啶-2-基氨基甲酸(R)-2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，m.p.142-143℃(用乙醇结晶)。
                 实施例A可用常规方法制备含有下列成分的片剂：
成分                                    每片式I化合物                                10.0-100.0mg乳糖                                     125.0mg玉米沉淀                                 75.0mg滑石粉                                   4.0mg硬脂酸镁                                 1.0mg
                  实施例B可用常规方法制备含有下列成分的胶囊剂：
成分                                 每个胶囊式I化合物                                 25.0mg乳糖                                      150.0mg玉米淀粉                                  20.0mg滑石粉                                    5.0mg
                      实施例C注射液可具有下列组分：式I化合物                               3.0mg明胶                                    150.0mg苯酚                                    4.7mg注射液用水                              加入1ml
                  实施例D
将500mg式I化合物悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将此悬浮液装入带有剂量阀的容器中。通过该阀将5.0gFreon 12在加压下装入该容器中。通过摇动使Freon溶于Myglyol-苄醇混合物中。该喷雾容器含有大约100个可单独给药的单一剂量。

Claims (28)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure C9410657400021
其中
R1至R3各自独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基、羟基-低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、低级环烷基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、烷酰氧基-低级烷氧基、或残基(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4O-或(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)0-4-；或
R2和R3一起表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或异亚丙二氧基；
R4表示氢、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级炔氧
  基、低级烷硫基、低级烷硫基-低级烷氧基、二羟基-低级
  烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、
  二(低级烷氧基)-烷氧基、低级烷基亚磺酰基-低级烷氧基、
  低级烷基磺酰基、任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、
  羧基、三氟甲基或亚甲二氧基取代的苯基；苯基-低级烷
  氧基-低级烷基、杂环基、烷基或杂环基-低级烷氧基；所
  述杂环基选自嘧啶基、吗啉代、噻吩基、吡咯烷基、哌啶
  基、azepanyl、硫代吗啉代和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基；
R5至R9各自独立地表示氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra与Rb各自表示氢；
Rc和Rb各自独立地表示氢或苯基；或Rc和Rd与它们所连接
  的N原子一起表示吗啉代、哌啶基或吡咯烷残基；
Y表示下列各式残基之一：-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、
  -OC(O)OR10或-NHC(O)OR10；
R10表示低级烷基、低级环烷基、羟基-低级烷基、羧基-低级
  烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、任选被卤素、低级烷基、
  低级烷氧基、羧基、三氟甲基、低级烷酰氧基、羟基或低
  级烷氧羰基取代的苯基；任选被羧基取代的苯基-低级烷
  基；杂环基或杂环基-低级烷基，所述杂环基选自吡啶基、
  呋喃基、N-氧杂吡啶基、N-低级烷基吡啶基、嘧啶基、吡
  嗪基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、噻吩基、喹啉基、噻
  唑基和异噁唑基，所述基团可以被卤素、低级烷基或低级
  烷氧基取代；或R10代表(Rc，Rd)N-C(O)(CH2)1-4-残基；和
R11表示氢；或
R10和R11与它们所连接的N原子一起表示吗啉代或咪唑啉残
   基；
Z表示-O-或-S-；
X表示-O-；
n表示1；
m表示1、2或3；和“低级”代表具1-7个碳原子的基团。
2根据权利要求1的化合物，其中Z＝-O-。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5为卤素，R8为低级烷氧基，R6、R7和R9均为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3为低级烷基，R1和R2均为氢。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基、苯基、低级烷氧基苯基、苯基-低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、嘧啶基、吗啉代或噻吩基。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y＝-OC(O)NR10R11。
7.根据权利要求6的化合物，其中R10为权利要求1中所定义的杂环基，R11为氢。
8.根据权利要求7的化合物，其中杂环基残基R10为吡啶基残基。
9.根据权利要求1的化合物，其为
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
10.根据权利要求1的化合物，其为
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
11.根据权利要求1的化合物，其为
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
12.根据权利要求8的化合物，其为：
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
1-氧基吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-异丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[2-叔丁基-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-噻吩-2-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-环丙基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫基苯磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-乙烯基苯磺酰氨基)-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-溴乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸3-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]丙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-(3-羟基丙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-2-(2-苄氧基乙基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3-异丙基-4-甲氧基苯磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
13.根据权利要求8的下列化合物：
吡啶-3-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸-2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
1-氧基吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
碘化3-[2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰氨基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-1-甲基吡啶鎓，
N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(1-甲基吡啶-3-基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
碘化4-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-1-甲基吡啶鎓，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-异丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[2-叔丁基-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-噻吩-2-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-(2-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-4-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶-4-基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
14.根据权利要求7的下列化合物：
1-甲基吡咯-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
噻吩-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
噻吩-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡嗪-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
喹啉-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
呋喃-3-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
呋喃-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫基苯磺酰氨基)-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡嗪-2-基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-[2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡嗪-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡嗪-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
嘧啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
15.根据权利要求6的化合物，其中R10为如权利要求1中所任选取代的低级环烷基或苯基，R11为氢。
16.根据权利要求6的下列化合物：
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
3-氟苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-氟苯基氨基甲酸2-[(6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
4-氯苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
3-甲氧基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
4-三氟甲基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]苯甲酸甲酯，
3-甲苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-甲氧基苯氧基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[2-[(6-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]苯基酯，
2-羟基苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
苄基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4基氧基]乙基酯，
苯基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
(R)-1-苯基乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
环己基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-苯基氨基甲酰氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
苯基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙酸2-[4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]苯氧基]乙基酯，
2-氟苯基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-氟苯基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
[5-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯，
5-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(2-氟苯基氨基甲酰氧基)乙氧基]嘧啶-4-基氨磺酰基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸，
2-氟苯基氨基甲酸2-[6-[4-甲氧基-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)苯磺酰氨基]-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
17.根据权利要求6的下列化合物，其为：
异丙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]乙酸乙酯，
2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基乙酸，
2-羟基乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吗啉-4-甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
苯基氨基甲酰甲基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
2-[2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙氧羰基氨基]-4-甲基戊酸乙酯。
18.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为-NHC(O)NR10R11。
19.根据权利要求18的下列化合物：
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-苯基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-[3-(2-氟苯基)脲基]乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-4-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-3-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-[2-[3-(1-氧基吡啶-4-基)脲基]乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-[2-(3-吡啶-2-基脲基)乙氧基]嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
20.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为-OC(O)OR10。
21.根据权利要求20的下列化合物：
碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(3，5-二甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯，
碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，
碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，
碳酸2-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯呋喃-3-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-2-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯嘧啶-4-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯，
碳酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯吡啶-3-基甲基酯。
22.根据权利要求1的化合物，其中Z＝-S-。
23.根据权利要求22的下列化合物：
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-3-基氨基甲酸2-[6-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2，2’-联嘧啶-4-基氧基]乙基酯，
吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基氧基]乙基酯。
24.权利要求1至23中任一项的化合物的制备方法，该方法包含将式II化合物进行a)或b)的反应，
Figure C9410657400171
其中R1至R9、Ra、Rb、X、Z、m和n具有在权利要求1中所给出的意义，且A为羟基或氨基，a)与式R10NCO的异氰酸酯或式(R10R11)NCOCl的氨基甲酰基氯反应，其中R10和R11具有在权利要求1中所给出的意义，或者b)与光气反应，然后与式R10OH的醇反应；或与式R10OC(O)Cl的氯甲酸酯反应，并且如果必要，修饰存在于所得式I化合物中的取代基，而且如果必要，将式I化合物转化为可药用盐。
25.药物组合物，该药物组合物含有一种权利要求1至23中任一项的化合物以及常规载体和辅药。
26.权利要求1至23中任一项的化合物作为活性成分在制备用于治疗与内皮素活性有关的疾病的药物方面的应用。
27.根据权利要求26的应用，其中所述与内皮素活性有关的疾病是循环素统疾病。
28.根据权利要求27的应用，其中所述循环系统疾病是高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
CN94106574A 1993-06-28 1994-06-27 磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途 Expired - Fee Related CN1050839C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28
CH1924/93 1993-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1106007A CN1106007A (zh) 1995-08-02
CN1050839C true CN1050839C (zh) 2000-03-29

Family

ID=4221780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94106574A Expired - Fee Related CN1050839C (zh) 1993-06-28 1994-06-27 磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (zh)
EP (1) EP0633259B1 (zh)
JP (1) JP2545200B2 (zh)
KR (1) KR100338905B1 (zh)
CN (1) CN1050839C (zh)
AT (1) ATE175669T1 (zh)
AU (1) AU678467B2 (zh)
BG (1) BG61691B1 (zh)
BR (2) BR9402558A (zh)
CA (1) CA2125730C (zh)
CO (1) CO4230230A1 (zh)
CZ (1) CZ287184B6 (zh)
DE (1) DE59407626D1 (zh)
DK (1) DK0633259T3 (zh)
EC (1) ECSP941111A (zh)
ES (1) ES2127850T3 (zh)
FI (1) FI112944B (zh)
GR (1) GR3029874T3 (zh)
HR (1) HRP940370B1 (zh)
HU (2) HUT67636A (zh)
IL (1) IL110089A (zh)
IS (1) IS4185A (zh)
LT (1) LT3723B (zh)
LV (1) LV11175B (zh)
MY (1) MY110871A (zh)
NO (1) NO306403B1 (zh)
NZ (1) NZ260842A (zh)
PE (1) PE56794A1 (zh)
PH (1) PH30688A (zh)
PL (2) PL175771B1 (zh)
RO (1) RO114325B1 (zh)
RU (1) RU2142457C1 (zh)
SG (1) SG43888A1 (zh)
SI (1) SI0633259T1 (zh)
SK (1) SK280736B6 (zh)
SV (1) SV1994000028A (zh)
TW (1) TW394761B (zh)
UA (1) UA40578C2 (zh)
UY (1) UY23797A1 (zh)
YU (1) YU40794A (zh)
ZA (1) ZA944434B (zh)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CN1173132A (zh) 1994-11-16 1998-02-11 辛纳普蒂克制药公司 二氢嘧啶类化合物及其用途
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (zh) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
CA2207100C (en) 1994-12-28 2008-02-19 Kowa Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) * 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5883092A (en) * 1995-09-06 1999-03-16 Kowa Co., Ltd. Pyrimidine derivatives as endothelin antagonists
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
ATE201202T1 (de) * 1995-12-20 2001-06-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CZ263098A3 (cs) 1996-02-20 1999-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
AR048563A1 (es) * 1996-09-16 2006-05-10 Univ Dalhousie Metodos para el tratamiento de la enfermedad renal poliquistica en un mamifero, la insuficiencia renal, el desarrollo glomerular y de los rinones y proteger de la toxicidad por hormonas esteroides y uso de la igf- i para la fabricacion de una composicion farmaceutica.
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
AU2001265871A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
IL154364A0 (en) 2000-09-25 2003-09-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
DE60118782T2 (de) 2000-12-18 2007-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
ATE517102T1 (de) * 2002-11-18 2011-08-15 Chemocentryx Inc Arylsulfonamide
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
ATE423103T1 (de) 2002-12-02 2009-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidin-sulfonamide und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
DK1725540T5 (da) 2004-03-05 2012-10-22 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister
CA2563895C (en) * 2004-04-13 2012-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Disalt inhibitors of il-12 production
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
CA2571361C (en) 2004-06-28 2011-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 11beta-hsd1 inhibitors
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
EP1924566B1 (en) 2005-09-01 2016-01-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CA2619919C (en) * 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
CN101404981A (zh) * 2006-03-13 2009-04-08 恩希赛弗制药公司 治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
NZ599605A (en) 2007-02-19 2013-11-29 Marinepolymer Tech Inc Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
BR112012025844A2 (pt) 2010-04-15 2017-07-18 Marine Polymer Tech Inc uso de nanofibras snag
ES2712098T3 (es) 2011-04-15 2019-05-09 Marine Polymer Tech Inc Tratamiento de infecciones por VHS con nanofibras de poli-N-acetilglucosamina
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510526A1 (de) * 1991-04-25 1992-10-28 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
EP0526708A1 (de) * 1991-06-13 1993-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel und Zwischenprodukte

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3663598D1 (en) 1985-07-24 1989-06-29 Siemens Ag Nuclear-fuel assembly
TW287160B (zh) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510526A1 (de) * 1991-04-25 1992-10-28 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
EP0526708A1 (de) * 1991-06-13 1993-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel und Zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
FI943084A (fi) 1994-12-29
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
AU678467B2 (en) 1997-05-29
LV11175A (lv) 1996-04-20
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
LTIP1979A (en) 1995-01-31
UY23797A1 (es) 1994-12-16
PE56794A1 (es) 1995-02-07
UA40578C2 (uk) 2001-08-15
PL177031B1 (pl) 1999-09-30
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
KR950000676A (ko) 1995-01-03
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
BR1100089A (pt) 2000-03-14
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30
IL110089A (en) 2000-08-31
YU40794A (sh) 1997-07-31
SK77994A3 (en) 1995-03-08
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
SG43888A1 (en) 1997-11-14
LT3723B (en) 1996-02-26
IL110089A0 (en) 1994-10-07
CA2125730C (en) 2005-10-18
NO306403B1 (no) 1999-11-01
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
PL304007A1 (en) 1995-01-09
IS4185A (is) 1994-12-29
US5541186A (en) 1996-07-30
PL175771B1 (pl) 1999-02-26
ZA944434B (en) 1995-01-03
AU6594894A (en) 1995-01-05
MY110871A (en) 1999-05-31
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
RU94022258A (ru) 1996-04-20
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
PH30688A (en) 1997-09-16
LV11175B (en) 1996-06-20
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
BG98880A (bg) 1995-05-31
BR9402558A (pt) 1995-03-28
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
SK280736B6 (sk) 2000-07-11
TW394761B (en) 2000-06-21
SV1994000028A (es) 1995-04-19
FI112944B (fi) 2004-02-13
ECSP941111A (es) 1994-11-16
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
NO942428L (no) 1994-12-29
DK0633259T3 (da) 1999-09-06
HUT67636A (en) 1995-04-28
HU211533A9 (en) 1995-12-28
CN1106007A (zh) 1995-08-02
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
NO942428D0 (no) 1994-06-27
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
CZ287184B6 (en) 2000-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1050839C (zh) 磺酰氨基嘧啶类化合物，含有它们的药物组合物及其制备方法与用途
CN1051544C (zh) 苯磺酰胺衍生物及其制备方法
CN1150195C (zh) 双环氮杂环
CN1273466C (zh) 具有唑基的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物
CN1136213C (zh) 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN100341862C (zh) 噻唑烷衍生物及其医药用途
CN1142910C (zh) 酰胺化合物
CN1170827C (zh) 苯并呋喃基吡喃酮衍生物
CN1524079A (zh) 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN1340049A (zh) 作为内皮素受体拮抗剂的4－(杂环基磺酰氨基)－5－甲氧基－6－(2－甲氧基苯氧基)－2－苯基－或－吡啶基嘧啶
CN1331688A (zh) 氨基吡啶衍生物
CN1926137A (zh) 作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物
CN1678613A (zh) 杂芳基腈衍生物
CN1705649A (zh) 芳基苯基杂环基硫醚衍生物及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途
CN1009831B (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1926148A (zh) 用作Xa因子抑制剂的β－氨基酸衍生物
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1163495C (zh) 吡啶化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1738806A (zh) 氧代－氮杂双环化合物
CN1620442A (zh) 五元环化合物
CN1516695A (zh) 用作抗病毒剂的芳基磺酰胺类化合物
CN1058401A (zh) 抗肿瘤组合物和治疗方法
CN1019393B (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1061410A (zh) 取代吡咯，其制备方法，包含取代吡咯的制剂及其应用
CN1169797C (zh) 抗病毒的嘧啶二酮衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20000329

Termination date: 20130627