RU2604060C1 - Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов - Google Patents

Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов Download PDF

Info

Publication number
RU2604060C1
RU2604060C1 RU2015142491/04A RU2015142491A RU2604060C1 RU 2604060 C1 RU2604060 C1 RU 2604060C1 RU 2015142491/04 A RU2015142491/04 A RU 2015142491/04A RU 2015142491 A RU2015142491 A RU 2015142491A RU 2604060 C1 RU2604060 C1 RU 2604060C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
methylpyrimidin
dichloride
pyrimidin
methyl
Prior art date
Application number
RU2015142491/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Анастасия Эдуардовна Потапова
Елена Владимировна Куваева
Игорь Павлович Яковлев
Елена Владимировна Федорова
Тамара Леонидовна Семакова
Марина Васильевна Сопова
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority to RU2015142491/04A priority Critical patent/RU2604060C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2604060C1 publication Critical patent/RU2604060C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов формулы I
Figure 00000011
, где
R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он).
Процесс проводят в среде абсолютного бензола при взаимодействии замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным соответствующим 2-замещенным малонилдихлоридом при температуре 50°C в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок. Изобретение позволяет повысить выход продукта, снизить температуру и уменьшить время проведения реакции. 4 табл., 10 пр.
.

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения соединений класса гетероциклических систем, 2,5-дизамещенным 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онам общей формулы 1, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противовоспалительного и анальгетического средства.
Figure 00000001
где:
R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он).
Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений пиримидинового ряда представляет особый интерес. Привлекательность данного направления во многом определяется фармакофорными группами, близкими к целому ряду соединений природного происхождения, таких как пиримидиновые основания нуклеиновых кислот, оротовая и мочевая кислоты, ксантины и флавины.
Из литературы известны способы получения гидроксипиримидинов.
Известен способ получения 2-фенил-4,6-дикето-тетрагидропиримидина, осуществляемый путем конденсации бензамидина с малоновым эфиром в среде этилата натрия. Реакцию проводят при постоянной температуре в течение 2-х дней. Выход реакции составляет 50% [Pyrimidinsfromalkilmalonicestersandarjmaticamidines/ArthurW. doxLesterYoder/ScientificAmericanMagazine/September 17.1921 P. 361-366].
Известным способом получения является реакция конденсации соединений, имеющих в структуре амидиновый фрагмент, например мочевину или тиомочевину, с ацетоуксусным эфиром. Реакцию проводят в среде этилатанатрия в течение 28 часов, выходы составляют 64% [AREVIEWONSYNTHESISANDBIOLOGICALACTIVITIESOFPYRIMIDINEDERIVATIVES/KAUSHIKS.PATEL∗, KISHORN. RAVAL, SHIVANIP. PATEL, ASWING.PATEL, SNEHALV. PATEL/AvailableOnlinethrough/JULY-SEPT 2012 P. 170-182].
Figure 00000002
Предложен способ получения 4,6-дигидроксипиримидинов путем взаимодействия амидинов с малонилдихлоридом в среде бензола, опубликованный в виде принципиальной схемы [Федорова Е.В. Амидины в синтезе пиримидин-4,6-дионов / Е.В. Федорова, Е.В. Куваева, Г.В. Ксенофонтова, М.В. Сопова, В.В. Зайцев, А.С. Сибирякова // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Vedeckypokroknarozmezitisicileti-2010» 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P. 64-66].
Figure 00000003
В работе не раскрыты конкретные условия реализации схемы, не приведены доказательства строения конечных продуктов, не описаны физико-химические свойства, сведения о наличии у продуктов биологической активности, их токсичность и пригодность для дальнейшего использования в медицинской практике.
Наиболее близким способом является реакция получения 2-этилпиримидина. Данное соединение получают путем взаимодействия соответствующего амидина гидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилата натрия. Реакция протекает в течение 48 часов при комнатной температуре. Выход продукта составляет 88% (прототип) [Synthesisofcertainderivativesof 2-rthylpyrimidine / Henry R. Henze, JamesL. McPherson / ScientificAmericanMagazine / September 15.1952 P. 653-656].
К недостаткам приведенных выше решений необходимо отнести высокий температурный режим реакций, большую продолжительность синтеза и достаточно низкие выходы целевого продукта при данных временных и сырьевых затратах.
Задачей данного изобретения является создание нового способа синтеза 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов, с увеличением выхода продукта, сокращением времени проведения реакции с созданием, в конечном итоге, доступного, технологически простого способа, что позволит расширить ассортимент потенциальных противовоспалительных и анальгезирующих средств.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия амидинов с малонилдихлоридами по схеме:
Figure 00000004
,
где:
R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-52фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он), в среде абсолютного бензола. Взаимодействием соответствующих замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным 2-замещенным малонилдихлоридом, выбранным из группы: малонилдихлорид, 2-этилмалонилдихлорид, 2-бутилмалонилдихлорид, 2-бензилмалонилдихлорид, 2-фенилмалонилдихлорид, 2-винилмалонилдихлорид, при температуре 50°C в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок.
Реакция проводилась при постоянном перемешивании, к основанию амидина, суспензированному в бензоле и доведенному до 50°C, медленно прикапывали расчетное количество малонилдихлорида, полученного непосредственно перед введением в реакционную среду. После введения малонилдихлорида в реакционную среду реакционную массу выдерживали в течение 1 часа при постоянном перемешивании при температуре 50°C. После завершения реакции выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в теплом щелочном растворе охлаждали и подкисляли концентрированной соляной кислотой.
Результатом решения поставленной задачи является разработка технологически удобного, экологически чистого и экономически выгодного способа получения 2,5-дизамещеных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов.
Понижение температуры реакции до 50°C приводит к повышению выхода целевого продукта 80%, введение в качестве ацилирующего реагента более реакционноспособного малонилдихлорида вместо широко применяемого малонового эфира позволяет существенно расширить ряд получаемых данным способом соединений.
Способ получения 2,5-дизамещеных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Пример 1. 2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,03 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 85% из расчета на ацетамидин. Т. пл. 335°C с разл. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,61 (ацетон - уксусная кислота 4:1).
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C5H6O2N2. Найдено %: C - 49,01; H - 4,89; N - 21,01. Вычислено %: C - 47,62; H - 4,77; N - 22,22.
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H и 13C, ИК-спектроскопией.
В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристическими являются области 3400 см-1, где наблюдаются полоса поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей OH 3020 см-1, связи NH1650 см-1, связей C=O и 1580 см-1 связей C=N сопряженной системы.
В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,23 с, 3H: Me), протона при атоме углерода C5 (δ 4,97 с, 1H) и уширенный пик протонов NH, OH групп (δ 11,71 ш.с, 2H).
Спектр ЯМР 13C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода метальной группы (δ 20,53 м.д.), атомов углерода C4 и C6 (δ 166,39 м.д.), углерода C5 (δ 86,99 м.д.) и углерода C2 (δ 159,82 м.д.).
Пример 2. 6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 37,18 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-этилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок белого цвета. Выход продукта составил 89% из расчета на ацетамидин.
Пример 3. 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 43,34 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-бутилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 87% из расчета на ацетамидин.
Пример 4. 5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 50,82 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-бензилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 83% из расчета на ацетамидин.
Пример 5. 6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 47,74 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-фенилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок белого цвета. Выход продукта составил 83% из расчета на ацетамидин.
Пример 6. 6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 20,4 г (0,17 моль) бензамидина (бензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из бензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из бензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 85% из расчета на бензамидин.
Пример 7. 5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 39,82 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-винилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 86% из расчета на ацетамидин.
Пример 8. 6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 26,27 г (0,17 моль) 4-хлорбензамидина (4-хлорбензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-хлорбензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-хлорбензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок светло-желтого цвета. Выход продукта составил 81% из расчета на 4-хлорбензамидин.
Пример 9. 6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 28,056 г (0,17 моль) 4-нитробензамидина (4-нитробензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-нитробензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-нитробензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 3. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок красно-коричневого цвета. Выход продукта составил 75% из расчета на 4-нитробензамидин.
Пример 10.6-гидрокси-2-(4-толлил)пиримидин-4(3H)-он.
В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 22,78 г (0,17 моль) 4-метилбензамидина (4-метилбензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-метилбензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-метилбензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 88% из расчета на 4-метилбензамидин.
Таким образом, предлагаемый способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов позволяет получить целевые соединения с большим выходом, при более низких температурах и с сокращением времени реакции по сравнению с прототипом.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009

Claims (1)

  1. Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов I
    Figure 00000010

    R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);
    R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
    R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);
    R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);
    R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он)
    путем взаимодействия в среде абсолютного бензола замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным 2-замещенным малонилдихлоридом, выбранным из группы: малонилдихлорид, 2-этилмалонилдихлорид, 2-бутилмалонилдихлорид, 2-бензилмалонилдихлорид, 2-фенилмалонилдихлорид, 2-винилмалонилдихлорид, при температуре 50°С в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок.
RU2015142491/04A 2015-10-06 2015-10-06 Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов RU2604060C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015142491/04A RU2604060C1 (ru) 2015-10-06 2015-10-06 Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015142491/04A RU2604060C1 (ru) 2015-10-06 2015-10-06 Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2604060C1 true RU2604060C1 (ru) 2016-12-10

Family

ID=57776881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015142491/04A RU2604060C1 (ru) 2015-10-06 2015-10-06 Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2604060C1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2738107C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения 5-замещённых-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов
RU2738605C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения
RU2757391C1 (ru) * 2021-02-24 2021-10-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889184A (en) * 1996-04-10 1999-03-30 Princeton University Process for pyrimidinone compounds
RU2142457C1 (ru) * 1993-06-28 1999-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2142457C1 (ru) * 1993-06-28 1999-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат
US5889184A (en) * 1996-04-10 1999-03-30 Princeton University Process for pyrimidinone compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OU, CHUN-YAN et al., Synthesis of 2-ethyl-4,6-dihydroxypyrimidine. Huaxue Shiji, 2003, 25(5), 296-298 (Chinese).( Databas Online! (abstract) Retrieved from STN 140:163813 CASREACT). ITO, KUNIO et al., Retro-ene reactions in heterocyclic synthesis. IV. A new synthetic method for 6-hydroxypyrimidin-4(3H)-ones and 1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-diones. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36(1), 41-43 (English) (Databas Online! (abstract) Retrieved from STN 130:311774 CASREACT) (см. соединения с RN 99984-72-2 СА). PARTIL, R. S.et al, Process chemistry of 4, 6-dihydroxy-2-methylpyrimidine-A potential precursor in pharmaceutical and explosive industries. Organic Chemistry: An Indian Journal,2008, 4(12), 527-531 (English) (Databas Online! (abstract) Retrieved from STN 152:265816 CASREACT) (см. соединения с RN 1194-22-5p СА). *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2738107C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения 5-замещённых-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов
RU2738605C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения
RU2757391C1 (ru) * 2021-02-24 2021-10-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4631703B2 (ja) ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
Zanatta et al. Haloacetylated enol ethers. 9. Synthesis of 4‐trifluoromethyl‐2‐methyl [phenyl] pyrimidines and tetrahydro derivatives
RU2604060C1 (ru) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
US2602794A (en) Process for preparation of x-amino-s
West et al. 2-Alkyl (aryl)-and 2, 7-Dimethyl-4-substituted Aminopyrrolo [2, 3-d] pyrimidines
Szennyes et al. The first general synthesis of 2-C-(β-D-glycopyranosyl) pyrimidines and their evaluation as inhibitors of some glycoenzymes
Shutalev et al. 4-Hydroxy-4-methyl-5-tosylhexahydropyrimidin-2-imines: synthesis and different dehydration pathways
EP1927590B1 (en) Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound
RU1795970C (ru) Способ получени 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-N-окиси
EP0326389B1 (en) Process for preparing 4-hydroxypyrimidine
Shaker et al. SYNTHESIS OF 2-THIOXOPYRIDO [2, 3-d] PY RIMIDINE-4-ONES AND 1, 4-BRIDGED BIS-2-THIOXO-1, 2, 3, 4-TETRAHYDRO-5-PYRIMIDINE CARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER DERIVATIVES
RU2785763C1 (ru) 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения
RU2690184C1 (ru) Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина
Cheng Preparation of an o-substituted benzamidine by the Pinner method. A literature clarification
RU2777675C2 (ru) Способ получения ингибитора тирозинкиназы и его промежуточного соединения
RU2803146C1 (ru) Способ получения 5-амино-3-цианометил-1Н-пиразол-4-карбонитрила
JP4178793B2 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体の製造法
RU2405775C1 (ru) Способ получения 2-(бензилтио)пиримидин-4,6(1н,5н)диона
JPS6143348B2 (ru)
JP4123770B2 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体の製法
LOKESH et al. AJ Csian OURNALOF HEMISTRY AJ Csian OURNALOF HEMISTRY
Gaffar et al. Design, synthesis and evaluation of novel indolyl pyrimidine carbohydrazides as antifungal agents
Arun et al. Improved synthesis of substituted pyrimidin-2-one derivatives using microwave and ultrasound irradiation
JP4661786B2 (ja) ４−アミノピリミジン化合物の製造法