RU1795970C - Способ получени 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-N-окиси - Google Patents

Abstract

Сущность изобретени : продукт 2,4-диа- мино-б-пиперидинилпиримидин-З-М-окись. Реагент 1: гидроксиламин или его гидрохлорид . Реагент 2: цианамид. Реагент 3: эфир цианоуксусной кислоты. Реагент 4: хлоро- кись фосфора. Реагент 5: пиперидин. Услови  процесса; в низшем спирте в присутствии алкогол та щелочного металла. 2з.п.ф-лы. ел с

Description

Изобретение относитс  к улучшенному способу получени  2,4-диамино -6-пипери- динилпиримидин-З-Ы-окиси - лекарственного средства миноксидил.

Известен способ получени  2,4-диэ- мино-6-пиперидинилпиримидина -3-N- окиси, в котором цианацетилпиперидин метилируют, 0-метильное производное обрабатывают цианамидом и полученный амидин циклизуют с последующим окислением.

Недостатком способа  вл етс  его сложность, св занна  с использованием труднодоступных исходных.

Наиболее близким к способу насто щего изобретени   вл етс  способ, в котором .2,6-диамино-6-хлорпиримидин окисл ют, например, хлорнадбензойной кислотой,

полученную N-окись обрабатывают пиперидином .

Недостатком способа  вл етс  его сложность, св занна  с многостадийностью синтеза исходного хлорпроизводного.

Цель изобретени  - упрощение способа .Поставленна  цель достигаетс  способом получени  2,4-диамино-6- пипериди- нилпмримидин-З-М-окиси, заключающимс  в том, что гидроксиламин гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в низшем алканоле в присутствии алкогол та щелочного металла, а к образовавшемус  In situ гидроксигуанидину внос т сложный эфир циануксусной кислоты дл  получени  2,4-диамино-6- гидроксипи- римидин-З-Ы-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина,

XI

О

ел о XI о

00

как катализатора дл  получени  2;4-диами- но-6-хлорпиримидин-3-М-окиси, которую обработкой с пиперидином .перевод т в целевой продукт.

В качестве низшего спирта предпочти- тельнр использование метанола, а в качестве адкогол тэ-метилата натри .

В ..качестве, амина предпочтительно использование третичного амина, такого, как Ы.М-диметиланилина;

П р и мер 1. а) Получение гидрата N-окиси 2,4-диаминр-6- гидроксипиримиди- на. ., ..у. . . .V . - .. .. .

6,95 г Гидроксиламингидрохлорида (0,1 мол ), 4,2 г цианимида (0,1 мол ) и 15 г метанола смешивают при 0°С и затем в течение Зч добавл ют 5,4 г метилата натри  (30% в метаноле, 0,1 мол ). Осадок хлорида натри  отфильтровывают и к фильтрату добавл ют 9,9 г метилового эфира циануксуснбйг кислоты (0,1 мол ), при температуре 0-5°С по капл м добавл ют еще 5,4 г метилата натри . (30% в метаноле, 0,1 мол ). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при темпера- туре 15°С, а после этого перемешивают в течение 4 ч при температуре обратного холодильника. Метанол удал ют в вакууме и добавл ют 60 г воды. Смесь при температуре 40°С довбд т 20%-нойсол ной кис- лотой до рН « 4,5 и охлаждают до комнаткой температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С/20 Торр. Таким образом, получают коричневый порошок в количест- ве 7,02 г (выход 42,7% на цианамид) с содержанием продукта 86,5%, т.пл. свыше 300°С. -:; ;V

Элементный анализ гидрата:

Вычислено. %: С 30, 0; Н 5,0; N 35,0.

Найдено. %: С 30,1 ;Н 5,0; N34,4.

}Н-ЯМР(ОМ50-йб).

5,15/зИН, 7,t5/bs, 2H/. 7,4/bs, 2H/. ОН - группа определ етс  вместе с пиком воды/.

13С-ЯМР (DMSO-de).

80,0-155.8-158,0-164,5,

б) Получение 3-М-окиси-6-хлор-2,4-диа- минопмримйдина.

Сме шива1от 5,0 г гидрата 2,4-диамино- б-гидроксйпйрймидин-3-N- окиси (0,035 мол ), 40 г хлорокиси фосфора (0,26 мол ) и 4.25г М,М-диметиланилина (0,0352 мол ) Нагревают до и перемешивают в течение 60 часов. Избыточную хлорокись фосфора отгон ют под вакуумом. К остатку осторожно добавл ют 100 г воды. Через час при комнатной температуре 25%-ной натриевой щелочью устанавливают рН 9, при этом реакционную смесь охлаждают. Продукт отфильтровывают , промывают водой и сушат при 50°С (20 Торр).

Таким образом, получают 4,36 г продукта , выход 77%.

в) Получение 3-М-окиси-2,4-диамино-6- пиперидинил пиримидина (миноксидил).

2,0 Г 6-Хлор-2,4-диаминопиримйдин- З-М-окиси (0,0125 мол ) и 20.0 г (0,23 мол ) пиперидина перемешивают в течение 2 часов при температуре 101°С, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 50°С/20 Торр. Получают 2:15 г (83%) белого порошка с т.пл. свыше 258°С. Этот продукт по спектроскопическим данным идентичен мй- ноксидилу, :

IH ЯМР (DMSO-de) 1.52 (m, 6H), 3,39 (t, 4Н), 5,39 (s, 1 Н). 6,72 (bs, 4H).

И К .(КВг) см 1 345Q, 3422, 3400, 3373. 3273. 1644, 1250, 1211, 1158, 1021.

Л р и м е р 2. а) Гидрат-З-М-окиси 2,4-ди- амино-6- гйдроксипирймидина.

Смешивают 10,4 г гидроксиламингид- рохлорида (0.15 мол ), 4,2 цианимида (0,1 мол ) и 20 г метанола при 20-25°С, после чего в течение 15 минут по капл м добавл ют 27 г метилата натри  (30% в метаноле , 0,15 мол ). Через 45 минут отфильтровывают осадок хлорида натри  и фильтрат добавл ют к смеси 17,82 г метилового эфира циануксуснбй кислоты (0,18 мол ) и 32,4 г метилата натри  (30% в метаноле. 0,18 мол ). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 22РС, а затем перемешивают в течение 2 часов при кип чении с обратным холодильником . При температуре 55-60°С довод т до рН 4,5 18%-ной сол ной кислотой. Метанол удал ют в вакууме. После охлаждени  до 10-15°С твердое вещество отфильтровывают , промывают водой и сушат при 50°С/20 Торр Таким образом, получают 10,16 г (65,3%) вышеназванного продукта, т.пл. свыше 300°С.

ИК(КВг) см 1 3401, 3325. 3218, 3200, 2156. 1708. 1650. 1553, 1515, 1488, 1446. 1256,1146,992.

УФ (ЕЮН) нм: 224. 277.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 30,0; Н 5,0; N 35.0 (гидрат ).

Найдено, %: С 30,2; Н 5.1: N 34.9. . б) Гидрохлорид-З -окиси 2.4-диамино- 6-хлорпиримидина.

Смешивают 170,0 г гидрата 2.4-диами- но-6-гидрокси-3-М-окисй (1,1 мол  и 1283 г хлорокиси фосфора) (8,4 мол ), а затем по капл м добавл ют 215 г Ы,М -диметилани

лина (1,8 мол ) при 72°С в течение 30 минут, Затем реакционную смесь перемешивали 15 часов при кип чении обратным холодильником (80°С). Остаток в течение 20 минут ввод т в 1400 г воды с температурой 80°С. После перемешивани  в течение 2 часов при 5°С образовавшуюс  суспензию отфильтровывают . Полученный продукт промывают холодной водой и сушат при 5р°С/20 Торр.

0

Получают 177,3 г (80%) вышеназванного продукта, т.пл. 142° (разложение).

Н-ЯМР (DMSO-de) 8,05 (bs. 4H), 6,17 (s, 1Н);

HCI определ етс  вместе с пиком воды . ; :. - . . - -

ИК(КВг)см 13374,3296,3210,3171,3094, 1677, 1627, 1567. 1375, 1296, 1205, 945.

УФ(Й20) нм: 228, 290.

Claims (3)

1. Формула изо б ре т е н и   1. Способ получени  2,4-диамино-б- пиперидинилпиримидин-3-N- окиси, включающий взаимодействие 2,4-диамино- 6-хлорпиримидин- 3-М-окиси с пиперидином , о т л и чаю щ и и с   тем, что, с целью упрощени  процесса, гидроксиламин или его гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в растворителе - низшем алканоле в присутствии алкогол та щелочного металла, а в образовавшийс  In situ гидроксигуанидин внос т сложный эфир ци- аноуксусной кислоты дл  получени  2,4-ди-.

   амино-6- гидроксипиримидйн-З-Ы-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина как катализатора дл  получени  2,4-диамино-6-хлорпирими- дин-З-М-окиси.
2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, чтб в качестве низшего спирта используют метанол, а в качестве алкогол та ще- лочного металла - метилат натри .
3. 3. Способ по пп.1 и 2, от л и ч а ю щ ий- с  тем, что в качестве амина используют третичный амин, предпочтительно М,М-ди- метиланилин.