HU204809B - Process for producing 2,4-diamino-6-piperidinylpyrimidine-3-n-oxide - Google Patents
Process for producing 2,4-diamino-6-piperidinylpyrimidine-3-n-oxide Download PDFInfo
- Publication number
- HU204809B HU204809B HU9036A HU3690A HU204809B HU 204809 B HU204809 B HU 204809B HU 9036 A HU9036 A HU 9036A HU 3690 A HU3690 A HU 3690A HU 204809 B HU204809 B HU 204809B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diamino
- oxide
- hydroxypyrimidine
- mol
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2,4-diamino-6-piperidinilpirimidin-3-N-oxid (Minoxidil) előállítására. A Minoxidil kiváló vérnyomáscsökkentő hatású (Drugs 22, (1981), 257) és számos országban ismert vérnyomáscsökkentő szerként. Az utóbbi időkben a vegyület 5 gyógykozmetikumként való alkalmazása egyre inkább előtérbe kerül, mivel híg oldatban a haj' növekedését elősegíti (Pharm. híd. 46, (1984) és Pharm. Ind. 47, (1985) 506). A szakirodalomban a Minoxadil megjelölés két jelentésű, mivel a vegyület két tautomer forrná- 10 bán létezhet A Chemical Abstracts irodalmi helyen a vegyületet 1972-t megelőzően 6-amino-l,2-dihidro1- hidroxi-2-imino-4-piperidmo-pirimidinként említik, míg ezt követően a vegyületet ő-(l-piperidinil)2,4-pirimidin-diamin-3-oxidként említik. A Minoxi- 15 dil előállítására több eljárás ismert. Az egyik eljárás szerint 2,6-diamino-4-ldór-pirimidinből indulnak ki. Például klór-perbenzoesavval vagy hidrogén-peroxiddal való oxidalással a megfelelő N-oxidokat állítják elő, amelyeket ezután tovább reagáltalak (0 254 158 20 számú európai kőzrebocsátási irat). Másik ismert eljárás szerint acil- és/vagy acil-oxi-csoportot tartalmazó
2- imino-pirimidin-származékokat, például 6-amino1,2-dihidro-l-acetoxi-2-imino-4-kIór-pirimidint alkalmaznak kiindulási vegyületként Piperídinnel való 25 átalakítás után a megfelelő piperidino-vegyületet állítják elő, amelyet ezután hidrolízálnak (0 252 515 számú európai kőzrebocsátási irat).
Az ismert eljárásoknak megfelelő reakciókat a b) reakcióvázlaton mutatjuk be (a reakcióvázlaton a ki- 30 indulási vegyületként alkalmazott 2,6-diamino-4klór-pirimidin előállítására nem tértünk ki). Az ismert eljárások szerint a második reakciólépésben reagensként 70%-os hidrogén-peroxid-oldatot ecetsavanhidridet és vizet használnak (0 254 158 számú európai 35 kőzrebocsátási irat 1. példája). Ennek a lépésnek a kitermelése 24%. Az ezt követő harmadik lépésben reagensként piperidint és vizes nátrium-hídroxid-oldatot alkalmaznak (0 252 515 ezurópai kőzrebocsátási irat 1. példája). Ennek a lépésnek a kitermelése 24%. Az 40 ezt követő harmadik lépésben reagensként piperidint és yizes nátrium-hídroxid-oldatot alkalmaznak (0 252 515 európai közrebocsátást irat 1. példája), és a kitermelés 82%. Az ismert reakció össz-kitermelése a kiindulási diamino-klór-pirimidin-származékra vonat- 45 koztatva 20%. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban (a/ reakcióvázlat) a kiindulási vegyületként alkalmazott ciánamidra számítva az össz-kitermelés 43%, az egyes lépések kitermelése a következő: 2. lépés: 65,3% (2. példa); 3. lépés: 80% (2. példa); 4. lépés: 83%(3.példa).
Az ismertetett eljárások vagy műszaki szempontból nagyon költségesek vagy pedig alacsonyak akitermelések.
Másik ismert eljárást ír le a J. Org. Chem. 40 (1975)
3304 irodalmi hely. Az itt alkalmazott kulcstennék a cián-acetil-piperidinsav-amid, amelynek a karboxilcsoportját először reakcióképesség kell tenni. Ebben az eljárásban nehezen hozzáférhető, költséges anyagokat kell alkalmazni. 60
A találmányunk céljául tűztük ki az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével együtt egy műszakilag, illetve iparilag és gazdaságilag kivitelezhető eljárás kidolgozását Minoxidil előállítására jó kitermeléssel és nagy tisztaságban. Ezt meglepő módon a találmányunk szerint, az igénypontokban megadott módon érjük el.
A 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-N-oxid közbenső tennék új vegyület és előfordulhat hidrátjaként vagy pedig sói formájában.
A Minoxidil, illetve a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek lehetnek tautomerek, azaz
2,4-diamino-6-piperidÍnil-pirimidin-3-N-oxid tautomer egyensúlyban áll a 6-amino-l,2-dihidro-l-hidroxi-2-imino-4-piperidinil-pirimidinneI. Egyszerűség kedvéért a következőkben a vegyületeknek csak az Noxid alakját említjük. A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a hidroxi-guanidin in situ előállítását hidroxil-aminnak, előnyösen hidrokloridja formájában, cián-amiddal metanolban Na-metilát jelenlétében folytatjuk le. A vegyületeket, valamint az Nametilátot célszerűen moláris arányban alkalmazzuk.
A reakcióidő célszerűen 2-4 óra, a hőmérséklet előnyösen 0-20 ’C.
A képződött nátrium-kloridot célszerűen kiszűrjük.
A metanolon kívül más, rövid szénláncú alkoholok, így etanol, n-propanol és alkálifém-alkoholátok, így etilátok, n-propilátok alkalmazhatók.
A hidroxi-guanidin előállítására másik lehetőség, hogy egy első lépésben vizes cián-amid-oldacot vizes hidrogén-halogenid-oldattal a megfelelő halogén-formamidinium-halogeniddé alakítunk, ezt izoláljuk és mint az előzőekben leírtuk - a kapott közbenső terméket hidroxil-aminnal alkálifém-alkoholát jelenlétében rövidszénláncú alkoholban a hidroxi-guanidin-származékká alakítjuk. A halogén-formamidinium-halogenid előállítására ismert eljárást az 1 915 668 számú német szövetségi köztársaságbeli kőzrebocsátási irat úja le.
A reakciót célszerűen vizes cián-amid-oldatnak vizes sósav-oldattal folytatjuk le és így a klór-formamidinium-kloridot állítjuk elő.
A reakciót követően ciánecetsav-észtert előnyösen metil-észtert, előnyösen moláris mennyiségben, valamint további metanolban oldott nátrium-metilátot adunk.
Az adagolás alatt a hőmérséklet célszerűen 0-5 ’C.
Ezt követően a reakcióelegyet i-2 órán át, 1020 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a vísszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A rewakcióelegyet célszerűen 4-6 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-Noxid előnyösen vízmentes vagy pedig hidrátja formájában izoláljuk, majd a klórozásí lépcsőbe vezetjük. A
2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidín-3-N-oxidnak a POCl3-hoz az Ν,Ν-dimetil-anilinhez, mint előnyös katalizátorhoz viszonyított moláris mennyisége 1:5:1— 1:10:3.
Az előnyös Ν,Ν-dimetil-aniIin mellett más katali2
HU 204 809 B zátorok, így Ν,Ν-dietil-anilin, trietil-amin, tributilamin is alkalmazható.
A reakcióhőmérséklet 70-100 ’C, előnyösen 8085 ’C. A reakció időtartama 10-80 óra, előnyösen 1020 óra.
A képződött 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-N-oxidot szabad vegyületként vagy pedig például hidrokloridja formájában izoláljuk, majd piperidinnel reagáltatjuk. Ennek során 1 mól klórozási termékre számítva célszerűen 15-25 mól piperidint alkalmazunk. Az előnyös hőmérséklet 75-104 ’C, a reakció időtartama 2-5 óra.
1. példa
a) 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-4-oxid-hidrát előállítása
6,95 g hidroxil-amin-hidrokloridot (0,1 mól) 4,2 g cián-amidot (0,1 mól) és 15 g metanolt 0 °C hőmérsékleten összekeverünk és 3 óra alatt hozzáadunk 5,4 g nátrium-metilátot (30 t%-os metanolos oldat, 0,1 mól). A nátrium-klorid csapadékot kiszűrjük és a szűrlethez 9,9 g ciánecetsav-metil-észtert (0,1 mól) adunk. 0-5 °C hőmérsékleten további 5,4 g nátriummetilátot (30 t%-os metanolos oldat, 0,1 mól) adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át 15 °C hőmérsékleten, majd 4 órán át visszafolyatás közben keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és az elegyhez 60 g vizet adunk. Az elegyet azután 40 ’C hőmérsékleten 201%os sósav-oldattal pH=4,5-re állítjuk be és lehűtjük szobahőmérsékletre. A szilárd anyagokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 ’C/26,6 mbar nyomáson szárítjuk. így 7,02 g barnás port kapunk, anyagtartalma 86,5% (nyerstermék). A kitermelés 42,7%, a cián-amidra vonatkoztatva. Olvadáspont 300 ’C felett.
Elemanalízis a hidrátra vonatkozóan számított: C 30,0% H 5,0% N 35,0% kapott: C 30,1% H 5,0% N 34,4% JH-NMR (DMSO-d6)
5,15 (s, 1H), 7,15 (széles s, 2H), 7,4 (széles s, 2H) OH-csoport a vízcsúccsal együtt jelentkezik.
13C-NMR (DMSO-d6)
80,0-155,8-158,0-164,5
b) 6-kIór-2,4-diamino-piridin-3-N-oxid előállítása
5,0 g 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-N-oxidhidrátot (0,035 mól), 40 g foszfor-oxi-kloridot (0,26 mól) és 4,25 g N,N-dimetil-anilint (0,0352 mól) összekeverünk és 82 ’C hőmérsékleten 60 órán át keverünk. A feleslegben levő foszf-oxid-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz óvatosan 100 g vizet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd pH-értékét 25 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be, ekkor a reakcióelegy lehűl. A kapott terméket szűrjük, vízzel mossuk és 50 ’C/26,6 mbar nyomáson szárítjuk. így 4,36 g terméket kapunk, kitermelés 77%.
c) 2,4-diamino-6-piperidinil-pirimidin-3-N-oxid (Minoxidil) előállítása
2,0 g 6-klór-2,4-diamino-pirimidin-3-N-oxidot (0,0125 mól) és 20,0 g (0,23 mól) piperidint 101 ’C hőmérsékleten keverünk 2 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. A szilárd anyagokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 ’C/26,6 mbar nyomáson szárítjuk. így 2,15 g fehér port kapunk, olvadáspont 258 ’C felett, kitermelés 83%. A kapott termék spektroszkópiaüag azonos az autentikus Minoxidillel.
1 H-NMR (DMSO-d6)
1,52 (m, 6H), 3,39 (t, 4H), 5,39 (s, 1H), 6,72 (széles s, 4H)
IR (KBr) cm1 3450,3422,3400,3373,3273,1644, 1250,1211, 1158,1021
2. példa
2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-oxid-hidrát 10,4 g hidroxil-amin-hidrokloridot, (0,15 mól),
4,2 g cián-amidot (0,1 mól) és 20 gmetanolt 20-25 °C hőmérsékleten összekeverünk. Ezután hozzáadunk a reakcióelegyhez 15 perc alatt 27 g nátrium-metilátot (30 t%-os metanolos oldat, 0,15 mól). 45 perc elteltével a nátriumcsapadékot kiszűrjük. A szűrlethez hozzáadjuk 17,82 g ciánecetsav-metil-észtemek (0,18 mól) és 32,4 g nátrium-metilátnak (30 t%-os metanolos oldat, 0,18 mól) az elegyét. A reakcióelegyet 4 órán át 22 ’C hőmérsékleten, majd 2 órán át visszafolyatás közben keverjük. 55-60 ’C hőmérsékleten a reakcióelegy pH-értékét 18 t%-os sósav-oldattal 4,5-re állítjuk be. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. 10-15 ’C hőmérsékletre való lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 ’C/26,6 mbar nyomáson szárítjuk. így 10,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 65,2% a cián-amidra vonatkoztatva. Olvadáspont 300 ’C felett.
IR (KBr) cm'1 3401,3325,3218,3200, 3156,1708, 1650,1553,1515,1488,1446,1256,1146,992.
IV (EtOH)nm: 224,277.
Elemanalízis:
számított: C 30,0% H 5,0% N 35,0% (hidrát) kapott: C 30,2% H 5,1 % N 34,9%
b) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxid-hidroklorid 170,0 g 2,4-diamino-6-hidroxi-3-oxid-hidrátot (1,1 mól), 1283 g foszfor-oxi-kloridot (8,4 mól) összekeverünk. A reakcióelegyhez 72 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadunk 215 g Ν,Ν’-dimetíí-anilint. A kapott reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás közben keverjük. A feleslegben levő foszfor-oxi-kloridot vákuumban 80 ’C hőmérsékleten ledesztilíáljuk. A visszamaradó anyagot 20 perc alatt hozzáadjuk 1400 g20 ’C hőmérsékletű vízhez. A kapott szuszpenziót 2 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük és szűrjük. A kapott terméket hideg vízzel mossuk és 50 ’C/ 26,6 mbar nyomáson szárítjuk. így 177,3 gcím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%. Olvadáspont 142’C (bomlás).
^-NMR (DMSO-d6)
8,05 (széles s,4H), 6,17 (s, 1H) a HC1 a vízcsúccsal együtt jelentkezik.
IR (KBr) cm'1 3374,3296,3210,3171, 3094,1677,
1627,1567,1375,1296,1205,945.
IV (H20) nm: 228,290
HU 204809 Β
2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-oxid-hidrát
11,5 g klór-formamidinium-hidrokloridot (0,1 mól), amelyet a 19 15 668 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint állítottunk elő, 20 g etanolban oldunk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 18 g nátrium-metilátot (30 t%-os metanolos oldat, 0,1 mól) 15-20 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyhez hozzáadjuk 3,3 g hidroxil-aminnak 20 g metanolban készített oldatát 15 ’C hőmérsékleten és a kapott reakciőelegyet 3 órán át keverjük 15-20 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 10 g ciánecetsavmetil-észtert (0,1 mól), majd 18 g nátrium-metilátot (30 t%-os metanolos oldat, 0,1 mól) adunk és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet 55-60 ’C hőmérsékleten 18 t%-os sósav-oldattal pH=4,5-re állítjuk be. Ezután annyi metanolt párolunk le vákuumban, hogy a reakcióelegy még keverhető maradjon. 10-15 ’C.hőmérsékletre való lehűlés után a reakciőelegyet 10 percig keveq’ük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és 50 ’C/26,6 mbar nyomáson száríjtuk. így
6,4 g bézs színű port kapunk, anyagtartalma 47,6% (nyerstermék). A kitermelés 21%, a klór-formamidinium-hidrokloridra számítva.
A termék analítikailag azonos a 2a) példa szerinti termékkel.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 2,4-diamino-6-piperidinil-l-pirimidin-3N-oxid előállítására, azzaljellemezve, hogya) hidroxi-guanidint ciánecetsav-észterrel gyűrűzárás közben 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-Noxiddá alakítjuk, az N-oxidot POCl3maI klórozzuk aminnak, mint katalizátornak a jelenlétében a 2,4diamino-6-klór-pirimidin-3-N-oxiddá és ezt a vegyületet piperidinnel a kívánt végtermékké alakítjuk, vagyb) halogén-formamidinium-halogenidet hidroxilaminnal reagáltatjuk alkálifém-alkoholát jelenlétében rövidszénláncú alkoholban, majd a kapott hidroxi-guanidin-származékot ciánecetsav-észterrel gyűrűzárás közben 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-N-oxiddá alakítjuk, az N-oxidot POC^mal klórozzuk aminnak, mint katalizátornak a jelenlétében a 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-Noxiddá és ezt a vegyületet piperidinnel a kívánt végtermékké alakítjuk.
- 2. Az l.igénypont szerinti b)eljárás,azzűí jellemezve, hogy a hidroxil-amint hidrokloridja formájában alkalmazzuk.'3. Az l.igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkoholként metanolt és alkálifém-alkoholátként nátrium-metilátot alkalmazunk.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy aPOCl3-mal való reakcióban tercier-amint, előnyösen Ν,Ν-dimetil-anilint alkalmazunk katalizátorként.5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin-3-N-oxidot izoláljuk.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-6-klőrpirimidin-3-N-oxidot izoláljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2089 | 1989-01-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900036D0 HU900036D0 (en) | 1990-03-28 |
| HUT53898A HUT53898A (en) | 1990-12-28 |
| HU204809B true HU204809B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=4177565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9036A HU204809B (en) | 1989-01-04 | 1990-01-04 | Process for producing 2,4-diamino-6-piperidinylpyrimidine-3-n-oxide |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4959475A (hu) |
| EP (1) | EP0377437B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02225474A (hu) |
| AR (1) | AR247208A1 (hu) |
| AT (1) | ATE115139T1 (hu) |
| CA (1) | CA2007047A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ5390A3 (hu) |
| DD (1) | DD291324A5 (hu) |
| DE (1) | DE59007890D1 (hu) |
| DK (1) | DK0377437T3 (hu) |
| ES (1) | ES2064491T3 (hu) |
| HU (1) | HU204809B (hu) |
| IL (1) | IL92948A0 (hu) |
| RU (1) | RU1795970C (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706896B1 (hu) * | 1993-06-23 | 1996-04-12 | Caillot Jean Luc | |
| CN110272391B (zh) * | 2019-07-03 | 2022-10-28 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种米诺地尔的精制方法 |
| CN114965738B (zh) * | 2022-04-15 | 2024-03-29 | 武汉海特生物创新医药研究有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的hplc-uv检测方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1915668A1 (de) | 1969-03-27 | 1970-10-08 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von Halogenformamidiniumhalogeniden |
| US3644364A (en) * | 1970-03-31 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Compounds and process |
| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CH660589A5 (de) * | 1983-01-28 | 1987-05-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen. |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| DE8618514U1 (de) * | 1986-07-10 | 1986-08-28 | Alfi Zitzmann GmbH & Co, 6980 Wertheim | Vorrichtung zum Kühlen von Getränkebehältern, insbesondere Flaschen |
| HU196061B (en) | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
-
1989
- 1989-12-28 JP JP1338863A patent/JPH02225474A/ja active Pending
- 1989-12-28 US US07/458,292 patent/US4959475A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-01 IL IL92948A patent/IL92948A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-02 AT AT90100029T patent/ATE115139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-02 AR AR90315858A patent/AR247208A1/es active
- 1990-01-02 DE DE59007890T patent/DE59007890D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-02 EP EP90100029A patent/EP0377437B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-02 DK DK90100029.9T patent/DK0377437T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-01-02 ES ES90100029T patent/ES2064491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-03 RU SU904742749A patent/RU1795970C/ru active
- 1990-01-03 CA CA002007047A patent/CA2007047A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-04 HU HU9036A patent/HU204809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-04 DD DD90336935A patent/DD291324A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-04 CZ CS9053A patent/CZ5390A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0377437T3 (da) | 1995-02-06 |
| HU900036D0 (en) | 1990-03-28 |
| JPH02225474A (ja) | 1990-09-07 |
| ATE115139T1 (de) | 1994-12-15 |
| RU1795970C (ru) | 1993-02-15 |
| HUT53898A (en) | 1990-12-28 |
| AR247208A1 (es) | 1994-11-30 |
| CZ5390A3 (en) | 1995-07-12 |
| ES2064491T3 (es) | 1995-02-01 |
| EP0377437A1 (de) | 1990-07-11 |
| DE59007890D1 (de) | 1995-01-19 |
| DD291324A5 (de) | 1991-06-27 |
| IL92948A0 (en) | 1990-09-17 |
| US4959475A (en) | 1990-09-25 |
| CA2007047A1 (en) | 1990-07-04 |
| EP0377437B1 (de) | 1994-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| EP0274379A2 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| US20080227980A1 (en) | Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative | |
| JPH0219829B2 (hu) | ||
| HU204809B (en) | Process for producing 2,4-diamino-6-piperidinylpyrimidine-3-n-oxide | |
| HU196061B (en) | Process for production of pirimidine-derivatives | |
| JP3266951B2 (ja) | ２−置換−４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法 | |
| EP0326389B1 (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrimidine | |
| JPS5854152B2 (ja) | 新規なナフチリジン誘導体 | |
| HUT57731A (en) | Process for producing quinolinecarboxylic acids | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| US4960888A (en) | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds | |
| JP2726653B2 (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
| JP3536648B2 (ja) | ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| HU194176B (en) | Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline | |
| CA1167844A (en) | Method for preparing n-¬4-¬¬(2,4-diamino-6- pteridinyl)- methyl|methylamino|benzoyl|glutamic acid | |
| JP2003520762A (ja) | チオバルビツール酸誘導体の製法 | |
| JPH04295468A (ja) | ピペラジニルピリミジン誘導体の製造方法 | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| JP2815647B2 (ja) | 抗アレルギー剤中間体の製造方法 | |
| WO1998024789A1 (en) | PROCESS FOR MAKING η-METHYLENE-10-DEAZAAMINOPTERIN (MDAM) | |
| JPH0348912B2 (hu) | ||
| KR20010035293A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로 니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| HU187472B (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| JPS6261032B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |