JP2726653B2 - ジアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
ジアミノピリミジン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、国際的な一般商品
名「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」でいっそうよく知ら
れている、６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシドおよびその類似体の製造用合成中間体
としても有用なジアミノピリミジン誘導体に関する。
名「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」でいっそうよく知ら
れている、６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシドおよびその類似体の製造用合成中間体
としても有用なジアミノピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」は、そ
の抗高血圧症および脱毛症の処置における適用について
知られている。
の抗高血圧症および脱毛症の処置における適用について
知られている。
【０００３】６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミ
ジン−３−オキシドを調製するいくつかの方法はすでに
知られている。米国特許第３，３８２，２４７号明細書
は、第１段階において、６−クロロ−２，４−ジアミノ
ピリミジンを６−ヒドロキシ−２，４−ジアミノピリミ
ジンからオキシ塩化リンの処理によって調製することか
らなる方法を記載している。フェノラートと６−クロロ
−２，４−ジアミノピリミジンとの反応は、６−フェノ
キシ−２，４−ジアミノピリミジンを生成する。後者を
メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＡ）によって対応する３
−ニトロ−オキシドに酸化する。ピペリジンとの反応
後、「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を単離する。
ジン−３−オキシドを調製するいくつかの方法はすでに
知られている。米国特許第３，３８２，２４７号明細書
は、第１段階において、６−クロロ−２，４−ジアミノ
ピリミジンを６−ヒドロキシ−２，４−ジアミノピリミ
ジンからオキシ塩化リンの処理によって調製することか
らなる方法を記載している。フェノラートと６−クロロ
−２，４−ジアミノピリミジンとの反応は、６−フェノ
キシ−２，４−ジアミノピリミジンを生成する。後者を
メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＡ）によって対応する３
−ニトロ−オキシドに酸化する。ピペリジンとの反応
後、「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を単離する。
【０００４】英国特許第２，０３２，４３４号明細書
は、第１段階において、６−ヒドロキシ−２，４−ジア
ミノピリミジンのＯ−トシレートを調製し、後者をＭＣ
ＰＡの作用によって対応するオキシドに酸化し、そして
最後にトシレートＮ−オキシドをピペリジンで処理する
ことからなる「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を調製す
る方法を記載している。
は、第１段階において、６−ヒドロキシ−２，４−ジア
ミノピリミジンのＯ−トシレートを調製し、後者をＭＣ
ＰＡの作用によって対応するオキシドに酸化し、そして
最後にトシレートＮ−オキシドをピペリジンで処理する
ことからなる「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を調製す
る方法を記載している。
【０００５】米国特許第３，９１０，９２８号明細書に
よれば、ピリミジン環を３−シアンイミノプロピオニト
リルから合成する。
よれば、ピリミジン環を３−シアンイミノプロピオニト
リルから合成する。
【０００６】最初の２種類の合成において、クロロ−ま
たはヒドロキシジアミノピリミジンの２−および４−位
は遊離のままである。
たはヒドロキシジアミノピリミジンの２−および４−位
は遊離のままである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
方法に比較して簡単なかつ面倒でない手順に従い、６−
ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシ
ドすなわち「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を調製する
新規な方法に有利に使用できる新規化合物の提供にあ
る。
方法に比較して簡単なかつ面倒でない手順に従い、６−
ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシ
ドすなわち「ミノキシジル（Ｍinoxidil）」を調製する
新規な方法に有利に使用できる新規化合物の提供にあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明に従う、前記方法
の態様の一つは、第１段階において、式１：
の態様の一つは、第１段階において、式１：
【０００９】
【化２】
【００１０】式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＨ基を表
わす、を有する化合物のアミノ基の少なくとも１つを、
式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす、のイソシアネートと反応
させることによって保護し、得られたイソシアネート由
来の保護基を有する尿素誘導体を引続いて酸化して対応
するＮ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドを
ピペリジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基
で処理することによって脱離反応を実施し、１または複
数の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ
−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製す
る方法を挙げることができる。この方法においては、Ｘ
がＯＨ基を表すときは、それをトシルもしくはベンゼン
スルホネートで保護していてもよい。この方法において
中間的に製造される特定の化合物は新規であり、当然に
ミノキシジルまたは他の誘導体の合成中間体として有用
である。
わす、を有する化合物のアミノ基の少なくとも１つを、
式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす、のイソシアネートと反応
させることによって保護し、得られたイソシアネート由
来の保護基を有する尿素誘導体を引続いて酸化して対応
するＮ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドを
ピペリジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基
で処理することによって脱離反応を実施し、１または複
数の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ
−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製す
る方法を挙げることができる。この方法においては、Ｘ
がＯＨ基を表すときは、それをトシルもしくはベンゼン
スルホネートで保護していてもよい。この方法において
中間的に製造される特定の化合物は新規であり、当然に
ミノキシジルまたは他の誘導体の合成中間体として有用
である。
【００１１】したがって、本発明によれば、式：
【００１２】
【化３】
【００１３】［式中、ＸはＯＨ、Ｃl、Ｏ−トシルまた
はＯ−ベン ゼンスルホニルを表わし、Ｒ1およびＲ
2は、互いに独立に、水素原子ま たは基ＲＮＨＣＯ−
（ここでＲはＣ1−Ｃ6アルキルである）を表わすが、但
しＲ1およびＲ2は同時に水素原子を表わさず、そしてｎ
は０または１である］を有する新規化合物ならびにそれ
らの互変異性体または異性体が提供される。
はＯ−ベン ゼンスルホニルを表わし、Ｒ1およびＲ
2は、互いに独立に、水素原子ま たは基ＲＮＨＣＯ−
（ここでＲはＣ1−Ｃ6アルキルである）を表わすが、但
しＲ1およびＲ2は同時に水素原子を表わさず、そしてｎ
は０または１である］を有する新規化合物ならびにそれ
らの互変異性体または異性体が提供される。
【００１４】本発明に係る前記方法は、次の反応スキー
ムによって、具体的に説明することができる。
ムによって、具体的に説明することができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】
【化６】
【００１８】
【化７】
【００１９】反応スキームＡ 本発明の方法の第１段階において、式２aおよび３aを有
するモノウレアの混合物を化合物１aから生成する。こ
の混合物は、また、式４aを有するジウレアを含有し、
その量は反応温度および使用するイソシアネートの当量
数に依存する。
するモノウレアの混合物を化合物１aから生成する。こ
の混合物は、また、式４aを有するジウレアを含有し、
その量は反応温度および使用するイソシアネートの当量
数に依存する。
【００２０】この反応は、非プロトン性溶媒、とくにジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンを使用するこ
とによって、尿素２aまたは３bを選択的に生成すること
ができる。尿素２aまたは３bは、出発化合物が、それぞ
れ、クロロ（１a）またはヒドロキシ（１b）の化合物で
あるかに依存して生成する。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンを使用するこ
とによって、尿素２aまたは３bを選択的に生成すること
ができる。尿素２aまたは３bは、出発化合物が、それぞ
れ、クロロ（１a）またはヒドロキシ（１b）の化合物で
あるかに依存して生成する。
【００２１】生成する少量のジウレア４aまたは４bは、
使用する溶媒中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が
大きく異なるため、反応混合物を室温において濾過する
ことによって容易に除去できる。
使用する溶媒中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が
大きく異なるため、反応混合物を室温において濾過する
ことによって容易に除去できる。
【００２２】この第１段階は、商業的に得ることができ
る、容易に入手可能な原料を使用するので、とくに興味
がある。
る、容易に入手可能な原料を使用するので、とくに興味
がある。
【００２３】ブチルイソシアネートは、ことに反応の収
率に関して、とくに興味ある結果を生成する。
率に関して、とくに興味ある結果を生成する。
【００２４】第１段階においてテトラヒドロフランのよ
うな溶媒を使用すると、とくにブチルイソシアネートを
使用する場合、化合物１aから尿素３aが優先的に生成す
る。
うな溶媒を使用すると、とくにブチルイソシアネートを
使用する場合、化合物１aから尿素３aが優先的に生成す
る。
【００２５】反応スキームＢ 第２段階の間、４−位のアミノ基が遮断されている式２
aのモノウレアが優先的に酸化される。この尿素は３−
位においてより容易に酸化される。不均質相の反応をと
くに使用することができ、ここで約５〜３０％、好まし
くは１０％のギ酸の存在下に、塩素化溶媒、例えば、ジ
クロロメタンの混合物を使用し、そして出発化合物に関
して２〜５当量、好ましくは２．５当量の過剰の酸素化
水を添加する。尿素２aは対応する３−Ｎ−オキシドへ
定量的に転化される。
aのモノウレアが優先的に酸化される。この尿素は３−
位においてより容易に酸化される。不均質相の反応をと
くに使用することができ、ここで約５〜３０％、好まし
くは１０％のギ酸の存在下に、塩素化溶媒、例えば、ジ
クロロメタンの混合物を使用し、そして出発化合物に関
して２〜５当量、好ましくは２．５当量の過剰の酸素化
水を添加する。尿素２aは対応する３−Ｎ−オキシドへ
定量的に転化される。
【００２６】この反応は０〜７０℃、好ましくは３５〜
６５℃の温度において実施する。
６５℃の温度において実施する。
【００２７】これらの条件を使用すると、通常のクロマ
トグラフィー手段では、二次的誘導体または分解生成物
のいずれも検出しないことが確認されている。
トグラフィー手段では、二次的誘導体または分解生成物
のいずれも検出しないことが確認されている。
【００２８】反応スキームＣ 上記段階２の変法は、ヒドロキシル化モノウレア３bを
対応するトシレート３cに既知の方法によって転化し、
次いで化合物３cを３位Ｎ−オキシド（５c）に酸化する
ことから成る。モノウレア３bは、Ｎ−メチルピロリド
ン中に可溶化された出発化合物１bにイソシアネートを
作用させることによって、優先的に生成する。
対応するトシレート３cに既知の方法によって転化し、
次いで化合物３cを３位Ｎ−オキシド（５c）に酸化する
ことから成る。モノウレア３bは、Ｎ−メチルピロリド
ン中に可溶化された出発化合物１bにイソシアネートを
作用させることによって、優先的に生成する。
【００２９】トシレートまたはベンゼンスルホネート
は、第１段階において、化合物（１b）から合成できる
ことに注意すべきである。第２段階において、トシレー
トまたはベンゼンスルホネートをイソシアネートと反応
させて、モノウレアスルホネート（２b）および／また
は（３b）を生成する。
は、第１段階において、化合物（１b）から合成できる
ことに注意すべきである。第２段階において、トシレー
トまたはベンゼンスルホネートをイソシアネートと反応
させて、モノウレアスルホネート（２b）および／また
は（３b）を生成する。
【００３０】次いで、化合物（５a）または（５c）を、
好ましくは過剰量のピペリジンと反応させ、そしてモノ
ウレア６aまたは６cに転化する。この場合も収率は定量
的であり、そしてとくに興味あるものである。
好ましくは過剰量のピペリジンと反応させ、そしてモノ
ウレア６aまたは６cに転化する。この場合も収率は定量
的であり、そしてとくに興味あるものである。
【００３１】最終段階は、強い無機塩基または有機塩
基、とくに炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムまたは
ナトリウムメチラート、好ましくは炭酸カリウムで処理
することによって、イソシアネート由来の保護基を脱離
することを包含する。
基、とくに炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムまたは
ナトリウムメチラート、好ましくは炭酸カリウムで処理
することによって、イソシアネート由来の保護基を脱離
することを包含する。
【００３２】この方法は、化合物２a、３aおよび４aの
混合物について使用するかぎり、とくに興味あるもので
ある。
混合物について使用するかぎり、とくに興味あるもので
ある。
【００３３】この方法は、アミノ基またはイソシアネー
トの簡単な付加反応によって、式（１）の化合物をモノ
ウレアに転化する。
トの簡単な付加反応によって、式（１）の化合物をモノ
ウレアに転化する。
【００３４】このようにして得られるモノウレアは、通
常の溶媒中に出発化合物よりもはるかに可溶性であり、
そして対応する３位Ｎ−オキシドを得るための酸化反応
にとくに適する。
常の溶媒中に出発化合物よりもはるかに可溶性であり、
そして対応する３位Ｎ−オキシドを得るための酸化反応
にとくに適する。
【００３５】モノウレアは、とくに、選択的酸化に使用
できる。
できる。
【００３６】とくに好ましい反応は、酸化反応に好まし
い酸化剤である過酸化水素を使用して、中間体６−クロ
ロ−２，４−ジアミノピリミジンを経て進行する。過酸
化水素の使用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香
酸の使用を除去することができるとの追加の利点を有す
る。
い酸化剤である過酸化水素を使用して、中間体６−クロ
ロ−２，４−ジアミノピリミジンを経て進行する。過酸
化水素の使用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香
酸の使用を除去することができるとの追加の利点を有す
る。
【００３７】６−位において塩素化されたＮ−オキシド
の形態の中間化合物は、式：
の形態の中間化合物は、式：
【００３８】
【化８】
【００３９】に相当する。これらは、ピリジミンを使用
する処理のための可溶性をもつため、とくに重要であ
る。
する処理のための可溶性をもつため、とくに重要であ
る。
【００４０】最後の段階における尿素誘導体の対応する
アミンへの転化は、無機塩基または有機塩基を作用させ
ることによって実施できるので、簡単な反応である。
アミンへの転化は、無機塩基または有機塩基を作用させ
ることによって実施できるので、簡単な反応である。
【００４１】本発明の化合物は上記方法の間に調製され
る中間体に該当し、従ってミノキシジル等の製造用原料
として有用である。
る中間体に該当し、従ってミノキシジル等の製造用原料
として有用である。
【００４２】
【実施例】次の実施例によって本発明をさらに具体的に
説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。
説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。
【００４３】実施例１ ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの合成 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル），
Ｎ’−ブチル尿素の調製 ５０cm3のＤＭＳＯ中の５gの６−クロロ−２，４−ジア
ミノピリミジンの懸濁液に、８．６cm3のブチルイソシ
アネートを添加した。ＴＬＣにより出発化合物が消失し
たことが示されるまで、反応媒質を８０℃に維持した。
キシドの合成 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル），
Ｎ’−ブチル尿素の調製 ５０cm3のＤＭＳＯ中の５gの６−クロロ−２，４−ジア
ミノピリミジンの懸濁液に、８．６cm3のブチルイソシ
アネートを添加した。ＴＬＣにより出発化合物が消失し
たことが示されるまで、反応媒質を８０℃に維持した。
【００４４】反応媒質を加水分解した後、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減
圧下に濃縮した。
エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減
圧下に濃縮した。
【００４５】５．１gの生成物が得られ、これを酢酸エ
チルから再結晶化した。
チルから再結晶化した。
【００４６】Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリ
ミジニル），Ｎ’−ブチル尿素は、白色結晶、融点２２
７℃、の形態で結晶化した。
ミジニル），Ｎ’−ブチル尿素は、白色結晶、融点２２
７℃、の形態で結晶化した。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待する構造と
一致した。
一致した。
【００４８】段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 １００cm3のアルコールおよび１５cm3の水の混合物中の
２．８gの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ
−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の懸濁液に、
２．１７gのＭＣＰＢを添加した。
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 １００cm3のアルコールおよび１５cm3の水の混合物中の
２．８gの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ
−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の懸濁液に、
２．１７gのＭＣＰＢを添加した。
【００４９】温度を２０℃に維持し、そして反応の進行
をＴＬＣによって追跡した。
をＴＬＣによって追跡した。
【００５０】出発化合物が転化された後、アルコールを
減圧下に蒸発させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを
補充した水中に取った。
減圧下に蒸発させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを
補充した水中に取った。
【００５１】水性相を０．５時間激しく撹拌した後、沈
殿をろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
殿をろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
【００５２】２．５gの白色結晶、融点１９５−１９６
℃、が得られ、その1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待する
構造と一致した。
℃、が得られ、その1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待する
構造と一致した。
【００５３】段階２a Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 過酸化水素を使用する酸化 ４０cm3のジクロロメタンおよび４cm3のギ酸中の１．９
gのＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル），Ｎ’−ブチル尿素の予め調製した溶液に、１．９
cm3の過酸化水素を添加した。この溶液を４０℃に４時
間保持した。出発化合物の転化後、ジクロロメタンを減
圧下に蒸発させ、そして残留物を水中に取った。沈殿を
ろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。１．４g
の所望生成物の結晶が得られた。それらは１９４−１９
５℃で溶融した。
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 過酸化水素を使用する酸化 ４０cm3のジクロロメタンおよび４cm3のギ酸中の１．９
gのＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル），Ｎ’−ブチル尿素の予め調製した溶液に、１．９
cm3の過酸化水素を添加した。この溶液を４０℃に４時
間保持した。出発化合物の転化後、ジクロロメタンを減
圧下に蒸発させ、そして残留物を水中に取った。沈殿を
ろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。１．４g
の所望生成物の結晶が得られた。それらは１９４−１９
５℃で溶融した。
【００５４】段階３ Ｎ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−オキシド−４
−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 １０cm3のピペリジン中１gのＮ−（２−アミノ−３−オ
キシド−６−クロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチ
ル尿素の予め調製した懸濁液を、１００℃において１時
間加熱した。
−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 １０cm3のピペリジン中１gのＮ−（２−アミノ−３−オ
キシド−６−クロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチ
ル尿素の予め調製した懸濁液を、１００℃において１時
間加熱した。
【００５５】反応媒質を氷水上に注ぎ、そして得られた
沈殿をろ過し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化
した。
沈殿をろ過し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化
した。
【００５６】０．９５０mgのＮ−（６−ピペリジノ−２
−アミノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−
ブチル尿素が得られた。
−アミノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−
ブチル尿素が得られた。
【００５７】段階４ ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 ５０cm3のイソプロパノールおよび２５cm3の１０Ｎ炭酸
カリウムの混合物中１gのＮ−（６−ピペリジノ−２−
アミノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブ
チル尿素の溶液を、出発化合物が消失してしまうまで、
８０℃に維持した。
キシドの調製 ５０cm3のイソプロパノールおよび２５cm3の１０Ｎ炭酸
カリウムの混合物中１gのＮ−（６−ピペリジノ−２−
アミノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブ
チル尿素の溶液を、出発化合物が消失してしまうまで、
８０℃に維持した。
【００５８】イソプロパノールを減圧下に蒸発させ、そ
して所望生成物を水性相から結晶化させた。後者を５０
cm3の水で希釈し、そして生成物をろ過した。 メタノ
ールから再結晶化すると、６−ピペリジノ−２，４−ジ
アミノピリミジン−３−オキシド（融点２６０℃）が得
られた。
して所望生成物を水性相から結晶化させた。後者を５０
cm3の水で希釈し、そして生成物をろ過した。 メタノ
ールから再結晶化すると、６−ピペリジノ−２，４−ジ
アミノピリミジン−３−オキシド（融点２６０℃）が得
られた。
【００５９】上の実施例において、中間体の化合物の各
々は再結晶化によって精製した。合成は中間体を精製し
ないで最後の段階まで実施できる。
々は再結晶化によって精製した。合成は中間体を精製し
ないで最後の段階まで実施できる。
【００６０】これらの段階の各々において得られた量を
下に記載する。
下に記載する。
【００６１】実施例１Ａ 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル），
Ｎ’−ブチル尿素の調製 １リットルのＮ−メチルピロリドン中に溶解した１００
gの６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジンの溶液
を、９５cm3のn−ブチルイソシアネートとともに９５℃
で９時間加熱した。反応の終において、反応媒質を５リ
ットルの水に注いだ。得られた沈殿をろ過し、そして乾
燥した。
Ｎ’−ブチル尿素の調製 １リットルのＮ−メチルピロリドン中に溶解した１００
gの６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジンの溶液
を、９５cm3のn−ブチルイソシアネートとともに９５℃
で９時間加熱した。反応の終において、反応媒質を５リ
ットルの水に注いだ。得られた沈殿をろ過し、そして乾
燥した。
【００６２】１６４gの粗製Ｎ−（２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素（約２０
％のその異性体を含有する）が得られた。
ロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素（約２０
％のその異性体を含有する）が得られた。
【００６３】段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 ２リットルのジオキサンおよび２００cm3のギ酸中の前
の段階において得られた１５０gの粗生成物の懸濁液
に、１７５cm3の１１０容量の過酸化水素を添加した。
この混合物を６０℃に４８時間保持した。セルロースア
セテートでろ過した後、過剰の過酸化水素を水性亜硫酸
水素溶液の添加によって中和した。次いで、ジオキサン
を真空蒸発によって除去した。室温において結晶の形態
で得られたＮ−オキシドをろ過し、水で洗浄し、そして
乾燥した。
リミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 ２リットルのジオキサンおよび２００cm3のギ酸中の前
の段階において得られた１５０gの粗生成物の懸濁液
に、１７５cm3の１１０容量の過酸化水素を添加した。
この混合物を６０℃に４８時間保持した。セルロースア
セテートでろ過した後、過剰の過酸化水素を水性亜硫酸
水素溶液の添加によって中和した。次いで、ジオキサン
を真空蒸発によって除去した。室温において結晶の形態
で得られたＮ−オキシドをろ過し、水で洗浄し、そして
乾燥した。
【００６４】９２gのＮ−（２−アミノ−３−オキシド
−６−クロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素
が得られた。
−６−クロロ−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素
が得られた。
【００６５】この特定の操作において、セルロースアセ
テートによるろ過は４０℃において実施し、こうしてこ
れらの条件下に、酸化されていない２−位の異性体の大
部分を除去した。
テートによるろ過は４０℃において実施し、こうしてこ
れらの条件下に、酸化されていない２−位の異性体の大
部分を除去した。
【００６６】段階３ Ｎ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−オキシド−４
−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 ７００cm3のピペリジン中の９０gの前に調製したＮ−
（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミ
ジニル），Ｎ’−ブチル尿素の懸濁液を、５０℃におい
て４時間撹拌した。媒質は漸進的により均質となった。
室温において沈殿したピペリジンハイドロクロレートの
一部をろ過により除去した。この溶液を５００cm3の最
終体積に濃縮し、次いで１．５リットルの氷水上に激し
く撹拌しながら注いだ。
−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル尿素の調製 ７００cm3のピペリジン中の９０gの前に調製したＮ−
（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミ
ジニル），Ｎ’−ブチル尿素の懸濁液を、５０℃におい
て４時間撹拌した。媒質は漸進的により均質となった。
室温において沈殿したピペリジンハイドロクロレートの
一部をろ過により除去した。この溶液を５００cm3の最
終体積に濃縮し、次いで１．５リットルの氷水上に激し
く撹拌しながら注いだ。
【００６７】９７gのＮ−（６−ピペリジノ−２−アミ
ノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル
尿素が得られた。
ノ−３−オキシド−４−ピリミジニル），Ｎ’−ブチル
尿素が得られた。
【００６８】段階４ ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 ７５０cm3のブタノールおよび１０cm3の水中の前の段階
で得られた９０gの生成物の溶液を、攪拌しながら１０
０℃に加熱した。２０ｇのペレット化した炭酸カリウム
を少しずつ添加した。この温度を３時間維持した。冷却
後、溶液を水で洗浄し、そしてブタノール減圧下の蒸発
によって除去した。次いで、得られた生成物を２００cm
3の酢酸エチル中で室温において撹拌した；このように
して、不純物の大部分は抽出された。
キシドの調製 ７５０cm3のブタノールおよび１０cm3の水中の前の段階
で得られた９０gの生成物の溶液を、攪拌しながら１０
０℃に加熱した。２０ｇのペレット化した炭酸カリウム
を少しずつ添加した。この温度を３時間維持した。冷却
後、溶液を水で洗浄し、そしてブタノール減圧下の蒸発
によって除去した。次いで、得られた生成物を２００cm
3の酢酸エチル中で室温において撹拌した；このように
して、不純物の大部分は抽出された。
【００６９】４５gの６−ピペリジノ−２，４−ジアミ
ノピリミジン−３−オキシドが得られ、これをアセトニ
トリル−メタノール混合物から再結晶化した。 実施例２ ２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンからの６
−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの合成 段階１ Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 ５０cm3のＮ−メチルピロリドン中の１０cm3のシクロヘ
キシルイソシアネートの溶液を、約１００cm3のＮ−メ
チルピロリドン中の１０gの２，４−ジアミノ−６−ヒ
ドロキシピリミジンの懸濁液に６０℃において滴々添加
した。添加後、この混合物を３時間加熱した。さらに２
cm3のシクロヘキシルイソシアネートを添加し、そして
反応温度を９０℃に２時間上昇させた。出発化合物が完
全に消失したことが薄層クロマトグラフィーによって立
証された後、２０cm3の水中の５cm3の酢酸の混合物を添
加し、そしてこの反応媒質を室温において一夜放置し
た。
ノピリミジン−３−オキシドが得られ、これをアセトニ
トリル−メタノール混合物から再結晶化した。 実施例２ ２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンからの６
−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの合成 段階１ Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 ５０cm3のＮ−メチルピロリドン中の１０cm3のシクロヘ
キシルイソシアネートの溶液を、約１００cm3のＮ−メ
チルピロリドン中の１０gの２，４−ジアミノ−６−ヒ
ドロキシピリミジンの懸濁液に６０℃において滴々添加
した。添加後、この混合物を３時間加熱した。さらに２
cm3のシクロヘキシルイソシアネートを添加し、そして
反応温度を９０℃に２時間上昇させた。出発化合物が完
全に消失したことが薄層クロマトグラフィーによって立
証された後、２０cm3の水中の５cm3の酢酸の混合物を添
加し、そしてこの反応媒質を室温において一夜放置し
た。
【００７０】この溶液を１リットルの水上に注ぎ、そし
て約１時間撹拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、１
７gの白色粉末が得られ、その毛管融点は２３６℃であ
った。
て約１時間撹拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、１
７gの白色粉末が得られ、その毛管融点は２３６℃であ
った。
【００７１】元素分析：Ｃ11Ｈ17Ｎ5Ｏ2 計算値：Ｃ、５２.５７；Ｈ、６.８２；Ｎ、２７.８
７；Ｏ、１２.７３。
７；Ｏ、１２.７３。
【００７２】実測値：Ｃ、５１.８５；Ｈ、６.７５；
Ｎ、２７.５３；Ｏ、１２.５５。
Ｎ、２７.５３；Ｏ、１２.５５。
【００７３】段階２ Ｎ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−
２−ピリミジニル),Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 １２０cm3の水および４０cm3のアセトンの混合物中の８
gのＮ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジ
ニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素および１２．２gの
トルエン−パラ−スルホニルクロライドの懸濁液に、４
０℃において１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。
添加した水酸化ナトリウムが急速に消費されることを確
実にするために、反応媒質のpＨを連続的に監視するこ
とによって反応を追跡した。
２−ピリミジニル),Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 １２０cm3の水および４０cm3のアセトンの混合物中の８
gのＮ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジ
ニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素および１２．２gの
トルエン−パラ−スルホニルクロライドの懸濁液に、４
０℃において１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。
添加した水酸化ナトリウムが急速に消費されることを確
実にするために、反応媒質のpＨを連続的に監視するこ
とによって反応を追跡した。
【００７４】いったん反応が停止したとき、薄層クロマ
トグラフィーを使用して、すべての出発化合物が消失し
たことを明らかにし、そしてさらに１００cm3の希水酸
化ナトリウム水溶液を添加して過剰のトルエン−パラ−
スルホニルクロライドを除去した。
トグラフィーを使用して、すべての出発化合物が消失し
たことを明らかにし、そしてさらに１００cm3の希水酸
化ナトリウム水溶液を添加して過剰のトルエン−パラ−
スルホニルクロライドを除去した。
【００７５】このようにして得られた沈殿をろ過し、そ
して大量の水で洗浄した（洗浄液が中性となるまで）。
乾燥後、８．３gの生成物、融点２０３−２０５℃、が
得られた。
して大量の水で洗浄した（洗浄液が中性となるまで）。
乾燥後、８．３gの生成物、融点２０３−２０５℃、が
得られた。
【００７６】元素分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ 計算値：Ｃ、５３.３２；Ｈ、５.７２；Ｎ、１７.２
７；Ｏ、１５.７８；Ｓ、７.９１。
７；Ｏ、１５.７８；Ｓ、７.９１。
【００７７】実測値：Ｃ、５３.１１；Ｈ、５.６５；
Ｎ、１７.３１；Ｏ、１５.６３；Ｓ、７.８８。
Ｎ、１７.３１；Ｏ、１５.６３；Ｓ、７.８８。
【００７８】段階３ Ｎ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−
３−オキシド−２−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキ
シル尿素の合成 ２０cm3のギ酸および６cm3の１１０容量の過酸化水素
を、１００cm3のジオキサン中の３gのＮ−（６−トリル
パラオキシスルホニル−４−アミノ−２−ピリミジニ
ル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素に添加し、そして温度
を５５℃に約１時間保持した（出発化合物は溶解し
た）。３cm3の１１０容量の過酸化水素を添加し、そし
て温度をさらに１時間保持した。
３−オキシド−２−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキ
シル尿素の合成 ２０cm3のギ酸および６cm3の１１０容量の過酸化水素
を、１００cm3のジオキサン中の３gのＮ−（６−トリル
パラオキシスルホニル−４−アミノ−２−ピリミジニ
ル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素に添加し、そして温度
を５５℃に約１時間保持した（出発化合物は溶解し
た）。３cm3の１１０容量の過酸化水素を添加し、そし
て温度をさらに１時間保持した。
【００７９】反応媒質を３００cm3の氷水上に注ぎ、そ
して形成した沈殿をろ過し、そして大量の水で洗浄し
た。
して形成した沈殿をろ過し、そして大量の水で洗浄し
た。
【００８０】乾燥後、白色粉末が得られ、その８０ Ｍ
Ｈzの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待する構造と一致し、
そしてその融点は２１５℃であった（生成物は約１３０
℃において褐色となった）。
Ｈzの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待する構造と一致し、
そしてその融点は２１５℃であった（生成物は約１３０
℃において褐色となった）。
【００８１】段階４ Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 ０．５cm3のピペリジンを、５０cm3のＴＨＦ中の１．５
gのＮ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミ
ノ−３−オキシド−２−ピリミジニル），Ｎ’−シクロ
ヘキシル尿素の溶液に添加した。この混合物を室温にお
いて０．５時間撹拌し、次いで温度を１時間６０℃に上
昇させた。反応の終において、媒質を水中に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。
−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素の合成 ０．５cm3のピペリジンを、５０cm3のＴＨＦ中の１．５
gのＮ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミ
ノ−３−オキシド−２−ピリミジニル），Ｎ’−シクロ
ヘキシル尿素の溶液に添加した。この混合物を室温にお
いて０．５時間撹拌し、次いで温度を１時間６０℃に上
昇させた。反応の終において、媒質を水中に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。
【００８２】粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（溶離液＝ＣＨ2Ｃl2−ＣＨ3ＯＨ）により精製
し、そして７５０mgのピンクがかった白色粉末が得ら
れ、その８０ ＭＨzの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待す
る構造と一致し、そしてその融点は１８３−１８５℃で
あった。
フィー（溶離液＝ＣＨ2Ｃl2−ＣＨ3ＯＨ）により精製
し、そして７５０mgのピンクがかった白色粉末が得ら
れ、その８０ ＭＨzの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは期待す
る構造と一致し、そしてその融点は１８３−１８５℃で
あった。
【００８３】段階５ ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素を、実施
例１の段階４に記載する条件下に反応させた。
キシドの調製 Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル），Ｎ’−シクロヘキシル尿素を、実施
例１の段階４に記載する条件下に反応させた。
【００８４】２−位における尿素官能基の除去のための
反応時間は、４−位における尿素（実施例１）の場合よ
り長かった。
反応時間は、４−位における尿素（実施例１）の場合よ
り長かった。
Claims (1)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 ＸはＯＨ、Ｃl、Ｏ−トシルまたはＯ−ベンゼンスルホ
ニルを表わし、 Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、水素原子または基ＲＮ
ＨＣＯ−（ここでＲはＣ1−Ｃ6アルキルである）を表わ
すが、但しＲ1およびＲ2は同時に水素原子を表わさず、
そしてｎは０または１である］で示される化合物あるい
はその互変異性体または異性体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86960 | 1987-07-31 | ||
| LU86960A LU86960A1 (fr) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63188536A Division JP2647444B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-29 | ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216872A JPH09216872A (ja) | 1997-08-19 |
| JP2726653B2 true JP2726653B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=19730956
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63188536A Expired - Lifetime JP2647444B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-29 | ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 |
| JP9032596A Expired - Fee Related JP2726653B2 (ja) | 1987-07-31 | 1997-02-03 | ジアミノピリミジン誘導体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63188536A Expired - Lifetime JP2647444B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-29 | ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 |
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| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| BRPI0515944B1 (pt) * | 2004-09-29 | 2021-11-09 | Bayer Healthcare Llc | Processo para a preparação de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fe-nil]amino}carbonil) amino]fenóxi}nmetilpiridina-2-carboxamida |
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|---|---|---|---|---|
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| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| AU519993B2 (en) * | 1977-02-04 | 1982-01-07 | F. Hoffmann-La Roche & Co. | Pyrimidine derivatives |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
-
1987
- 1987-07-31 LU LU86960A patent/LU86960A1/fr unknown
-
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- 1988-07-26 EP EP88112023A patent/EP0304648B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-26 AT AT88112023T patent/ATE80877T1/de active
- 1988-07-26 DE DE8888112023T patent/DE3874842T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1988-07-29 US US07/225,819 patent/US4985563A/en not_active Expired - Lifetime
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| JPH0248570A (ja) | 1990-02-19 |
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| DE3874842D1 (de) | 1992-10-29 |
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| EP0304648A1 (fr) | 1989-03-01 |
| US5126453A (en) | 1992-06-30 |
| DE3874842T2 (de) | 1993-02-04 |
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