JPH0248570A - 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシドの調整方法および新規な化合物 - Google Patents
6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシドの調整方法および新規な化合物Info
- Publication number
- JPH0248570A JPH0248570A JP63188536A JP18853688A JPH0248570A JP H0248570 A JPH0248570 A JP H0248570A JP 63188536 A JP63188536 A JP 63188536A JP 18853688 A JP18853688 A JP 18853688A JP H0248570 A JPH0248570 A JP H0248570A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxide
- formula
- compound
- diaminopyrimidine
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(=N)N1O YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazinane-3,6-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)NN1 XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 tosylate N-oxide Chemical class 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- WJESXAYAUFUJEI-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethylidenecyanamide Chemical compound N#CCC=NC#N WJESXAYAUFUJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSVBJJXPDBPKN-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=C(N)NC(=O)N=1 OKSVBJJXPDBPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFYUEFWOBCOCX-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 DEFYUEFWOBCOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005574 MCPA Substances 0.000 description 1
- 239000005575 MCPB Substances 0.000 description 1
- 101150039283 MCPB gene Proteins 0.000 description 1
- RSMJUJQJXRIIQS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=[N+]1[O-])N Chemical compound NC1=CC(=NC=[N+]1[O-])N RSMJUJQJXRIIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N Trasan Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、国際的な一般商品名「ミノキシジル(M 1
noxidil ) Jでいっそうよく知られている、
6−ビペリジノー2,4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの調製に関する。
noxidil ) Jでいっそうよく知られている、
6−ビペリジノー2,4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの調製に関する。
「ミノキシジル(M 1noxidi! ) 」は、そ
の抗高血圧性質および脱毛症の処置における適用につい
て知られている。
の抗高血圧性質および脱毛症の処置における適用につい
て知られている。
6−ビベリジノー2,4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドを調製するいくつかの方法はすでに知られている
。米国特許第3,382,247号は、第1段階におい
て、6−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを6−ヒ
ドロキシ−2,4ジアミノピリミジンからオキシ塩化リ
ンの処理によって調製することからなる方法を記載して
いる。
キシドを調製するいくつかの方法はすでに知られている
。米国特許第3,382,247号は、第1段階におい
て、6−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを6−ヒ
ドロキシ−2,4ジアミノピリミジンからオキシ塩化リ
ンの処理によって調製することからなる方法を記載して
いる。
フェノラートと6−クロロ−2,4−ジアミノピリミジ
ンとの反応は、6−フェノキシ−2,4−ジアミノピリ
ミジンを生成する。後者をメタクロロ過安息香酸(MC
PA)によって対応する3−二トローオキシドに酸化す
る。ピペリジンとの反応後、[ミノキシジル(M 1n
oxidil ) 」を単離する。
ンとの反応は、6−フェノキシ−2,4−ジアミノピリ
ミジンを生成する。後者をメタクロロ過安息香酸(MC
PA)によって対応する3−二トローオキシドに酸化す
る。ピペリジンとの反応後、[ミノキシジル(M 1n
oxidil ) 」を単離する。
英国特許(GB−A)2,032,434号は、第1段
階において、6−ヒドロキシ−2,4−ジアミノピリミ
ジンの0−トシレートを調製し、後者をMCPAの作用
によって対応するオキシドに酸化し、そして最後にトシ
レートN−オキシドをピペリジンで処理することからな
る「ミノキシジル(Minoxidil) Jを調製す
る方法を記載している。
階において、6−ヒドロキシ−2,4−ジアミノピリミ
ジンの0−トシレートを調製し、後者をMCPAの作用
によって対応するオキシドに酸化し、そして最後にトシ
レートN−オキシドをピペリジンで処理することからな
る「ミノキシジル(Minoxidil) Jを調製す
る方法を記載している。
米国特許第3,910.928号に従い、ピリミジン環
を3−シアンイミノプロピオニトリルがら合成する。
を3−シアンイミノプロピオニトリルがら合成する。
最初の2種類の合成において、クロロ−またはヒドロキ
シジアミノピリミジンの2−および4位置は遊離のまま
である。
シジアミノピリミジンの2−および4位置は遊離のまま
である。
本発明よれば、この分野の方法の状態に比較して簡単な
かつ面倒でない手順に従い、6−ビベリジノー2,4−
ジアミノピリミジン−3−オキシドすなわち「ミノキシ
ジル(M 1noxidil ) Jを調製する新規な
方法が発見された。この方法は本発明の1つの目的を形
成する。
かつ面倒でない手順に従い、6−ビベリジノー2,4−
ジアミノピリミジン−3−オキシドすなわち「ミノキシ
ジル(M 1noxidil ) Jを調製する新規な
方法が発見された。この方法は本発明の1つの目的を形
成する。
こうして、本発明の1つの目的は「ミノキシジル(Mi
noxidil) Jを調製する新規な方法である。
noxidil) Jを調製する新規な方法である。
本発明の他の目的は、この方法の間に調製された新規な
生成物である。
生成物である。
本発明のほかの目的は、以下の説明および実施例から明
らかとなるであろう。
らかとなるであろう。
1つの面において、本発明は、第1段階において、式1
: さらに尿素誘導体を生成し、これを引続いて酸化してそ
れを対応するN−オキシドに転化し、次いで前記N−オ
キシドをピペリジンと反応させ、次いで有機塩基または
無機塩基で処理することによって脱離反応を実施して1
または2以−Eの保護基を除去することを特徴とする6
−ピペリジノ−2゜4−ジアミノピリミジン−3−オキ
シドを調製する方法、にある。
: さらに尿素誘導体を生成し、これを引続いて酸化してそ
れを対応するN−オキシドに転化し、次いで前記N−オ
キシドをピペリジンと反応させ、次いで有機塩基または
無機塩基で処理することによって脱離反応を実施して1
または2以−Eの保護基を除去することを特徴とする6
−ピペリジノ−2゜4−ジアミノピリミジン−3−オキ
シドを調製する方法、にある。
他の面において、本発明は、式:
式中、Xはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも1つを、式: %式% 式中、Rはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式(1)を有する化合物のアミノ基
の1つと反応させることによって保護し、式中、 XはOH,C15〇−トシルまたはO−ベンゼンスルホ
ニルを表わし、 R5およびR2は、互いに独立に、水素原子または基R
NHCO−を表わし、ここでRはCCmアルキルを表わ
し、そしてR1およびR2は同時に水素原子を表わさず
、そして nはOまたは1である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
、 にある。
る化合物のアミノ基の少なくとも1つを、式: %式% 式中、Rはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式(1)を有する化合物のアミノ基
の1つと反応させることによって保護し、式中、 XはOH,C15〇−トシルまたはO−ベンゼンスルホ
ニルを表わし、 R5およびR2は、互いに独立に、水素原子または基R
NHCO−を表わし、ここでRはCCmアルキルを表わ
し、そしてR1およびR2は同時に水素原子を表わさず
、そして nはOまたは1である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
、 にある。
本発明の方法は、
次の反応図によって、
ことに
よく例示できる。
スル上り膓
工
+
工
又茜11ン
b
C
C
5C
スル」シ(
本発明の方法の第1段階において、式2aおよび3aを
有するモノウレアの混合物を化合物1aから生成する。
有するモノウレアの混合物を化合物1aから生成する。
この混合物は、また、式4aを有するジウレアを含有し
、その量は反応温度および使用するイソシアネートの当
量数に依存する。
、その量は反応温度および使用するイソシアネートの当
量数に依存する。
この反応は、非プロトン性溶媒、とくにジメチルスルホ
キシド(DMSO) 、ジメチルホルムアミド(DMF
)またはN−メチルピロリドンを使用することによって
、尿素2aまたは3aの生成に選択的に向けることがで
きる。尿素2aまたは3bは、出発化合物が、それぞれ
、クロロ、1aまたはヒドロキシ1bの化合物であるか
に依存して生成する。
キシド(DMSO) 、ジメチルホルムアミド(DMF
)またはN−メチルピロリドンを使用することによって
、尿素2aまたは3aの生成に選択的に向けることがで
きる。尿素2aまたは3bは、出発化合物が、それぞれ
、クロロ、1aまたはヒドロキシ1bの化合物であるか
に依存して生成する。
生成する少量のジウレア4nまたはlsbは、使用する
溶媒中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が大きく異
なるため、反応混合物を室温において希釈することによ
って容易に排除できる。
溶媒中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が大きく異
なるため、反応混合物を室温において希釈することによ
って容易に排除できる。
この第1段階は、商業的に得ることができる、容易に入
手可能ある生成物を使用するので、とくに興味がある。
手可能ある生成物を使用するので、とくに興味がある。
ブチルイソシアネートは、ことに反応の収率に関して、
とくに興味ある結果を生成する。
とくに興味ある結果を生成する。
第1段階においてテトラヒドロフランのような溶媒を使
用すると、とくにブチルイソシアネートを使用する場合
、化合物1aから尿素3aが優先的に生成する。
用すると、とくにブチルイソシアネートを使用する場合
、化合物1aから尿素3aが優先的に生成する。
叉甚IJL脛
第2段階の間、4−位置のアミン基が遮断されている式
2aのモノウレアは優先的に酸化される。
2aのモノウレアは優先的に酸化される。
この尿素は3−位置において容易に酸化される。
不均質相の反応をとくに使用することができ、ここで約
5〜30%、好ましくは10%のギ酸の存在下に、塩素
化溶媒、例えば、ジクロロメタンの混合物を使用し、そ
して出発化合物に関して2〜5当量、好ましくは2.5
当景の過剰の酸素化水を添加する。尿素2aの対応する
3−N−オキシドへは定量的に転化される。
5〜30%、好ましくは10%のギ酸の存在下に、塩素
化溶媒、例えば、ジクロロメタンの混合物を使用し、そ
して出発化合物に関して2〜5当量、好ましくは2.5
当景の過剰の酸素化水を添加する。尿素2aの対応する
3−N−オキシドへは定量的に転化される。
この反応は0〜70℃、好ましくは35〜65℃の温度
において実施する。
において実施する。
これらの条件を使用すると、通常のクロマトグラフィー
手段は、いずれのかなりの量においても二次的誘導体ま
たは分解生成物のいずれも検出しないことが確立された
。
手段は、いずれのかなりの量においても二次的誘導体ま
たは分解生成物のいずれも検出しないことが確立された
。
【肛l以
本発明による段階2の変法は、ヒドロキシル化モノウレ
ア3bを対応するトシレート3cに既知の方法によって
転化し、次いで化合物3Cを3−Nオキシド(5c)に
酸化することから成る。モノウレア3bは、N−メチル
ピロリドン中に可溶化された出発化合物1bにインシア
ネートを作用させることによって、優先的に生成する。
ア3bを対応するトシレート3cに既知の方法によって
転化し、次いで化合物3Cを3−Nオキシド(5c)に
酸化することから成る。モノウレア3bは、N−メチル
ピロリドン中に可溶化された出発化合物1bにインシア
ネートを作用させることによって、優先的に生成する。
トシレートまたはベンゼンスルホネートは、第1段階に
おいて、化合物(1b)から合成できることに注意すべ
きである。第2段階において、トシレートまたはベンゼ
ンスルホネートをイソシアネートと反応させて、モノウ
レアスルホネート(2b)および/または(3b)を生
成する。
おいて、化合物(1b)から合成できることに注意すべ
きである。第2段階において、トシレートまたはベンゼ
ンスルホネートをイソシアネートと反応させて、モノウ
レアスルホネート(2b)および/または(3b)を生
成する。
化合物(5a)または(5c)を引続いてピペリジンと
、好ましくは過剰量において、反応させ、そしてモノウ
レア6aまたは6cに転化する。この場合において、ま
た、収率は定量的であり、そしてとくに興味あるもので
ある。
、好ましくは過剰量において、反応させ、そしてモノウ
レア6aまたは6cに転化する。この場合において、ま
た、収率は定量的であり、そしてとくに興味あるもので
ある。
最後に、最終段階は、強い無機塩基または有機塩基、と
くに炭酸カリ、ソーダまたはナトリウムメチラート、好
ましくは炭酸カリで処理することによって、保護の尿素
基を脱離することを包含する。
くに炭酸カリ、ソーダまたはナトリウムメチラート、好
ましくは炭酸カリで処理することによって、保護の尿素
基を脱離することを包含する。
この方法は、化合物2a、3aおよび4aの混合物につ
いて使用するかぎり、とくに興味あるものである。
いて使用するかぎり、とくに興味あるものである。
この方法は、アミノ基またはインシアネートの簡単な付
加反応によって、式(1)の化合物をモノウレアに転化
する。
加反応によって、式(1)の化合物をモノウレアに転化
する。
このようにして得られるモノウレアは、通常の溶媒中に
出発化合物よりもかなりよく可溶性であり、そして対応
する3−N−オキシドを得るための酸化反応にとくに適
する。
出発化合物よりもかなりよく可溶性であり、そして対応
する3−N−オキシドを得るための酸化反応にとくに適
する。
モノウレアは、とくに、選択的酸化に使用できる。
とくに好ましい反応は、酸化状態のための好ましい酸化
体として酸素化水を使用して、中間体6−クロロ−2,
4−ジアミノピリミジンを経て進行する。酸素化水の使
用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香酸を排除す
るという問題を回避するという追加の利点を有する。
体として酸素化水を使用して、中間体6−クロロ−2,
4−ジアミノピリミジンを経て進行する。酸素化水の使
用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香酸を排除す
るという問題を回避するという追加の利点を有する。
6−位置において塩素化されたN−オキシドの形態の中
間化合物は、式 に相当する。これらは、ピリジミンを使用する処理のた
めの可溶性をもつため、とくに重要である。
間化合物は、式 に相当する。これらは、ピリジミンを使用する処理のた
めの可溶性をもつため、とくに重要である。
最後の段階における尿素の対応するアミンへの転化は、
無機塩基または有機塩基を作用することによって実施す
るので、簡単な反応である。
無機塩基または有機塩基を作用することによって実施す
るので、簡単な反応である。
本発明の方法の間に調製される中間体の尿素は、本発明
の目的である新規な生成物である。
の目的である新規な生成物である。
これらの化合物は、式:
式中、
XはOH,CI、Q−トシル、0−ベンゼンスルホニル
またはピペリジン基を表わし、R1およびR2は、互い
に独立に、水素原子または基RN HCO−を表わし、
ここでRはCCaアルキル基を表わし、そしてR5およ
びR7は同時に水素原子を表わさず、そしてnは0また
は1である、 に相当する。
またはピペリジン基を表わし、R1およびR2は、互い
に独立に、水素原子または基RN HCO−を表わし、
ここでRはCCaアルキル基を表わし、そしてR5およ
びR7は同時に水素原子を表わさず、そしてnは0また
は1である、 に相当する。
これらの互変異性体または異性体は、また、本発明の範
囲内に包含される。
囲内に包含される。
次の実施例によって本発明をさらに説明する。
これらの実施例は本発明の範囲をいかなる方法において
も限定しない。
も限定しない。
実施例1
6−ビベリジノー2.4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの合成 段階I N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ビリシミニル)、
No−ブチル尿素の調製50cm+3のDMSO中の5
gの6−クロロ−2゜4−ジアミノピリミジンの懸濁液
に、8.6am″のブチルイソシアネートを添加した。
キシドの合成 段階I N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ビリシミニル)、
No−ブチル尿素の調製50cm+3のDMSO中の5
gの6−クロロ−2゜4−ジアミノピリミジンの懸濁液
に、8.6am″のブチルイソシアネートを添加した。
TLCにより出発化合物が消失したことが示されるまで
、反応媒質を80℃(こ維持した。
、反応媒質を80℃(こ維持した。
反応媒質を加水分解した後、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮し
た。
した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮し
た。
5.1gの生成物が得られ、これを酢酸エチルから再結
晶化した。
晶化した。
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ビリシミニル)、
No−ブチル尿素は、白色結晶、融点227℃、の形態
で結晶化した。
No−ブチル尿素は、白色結晶、融点227℃、の形態
で結晶化した。
+f■ NMRスペクトルは期待する構造と一致した。
段階2
N−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ−4−ビ
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 100cm’のアルコールおよび15cm3の水の混合
物中の2.8gの前に調製したN−(2−アミノ−6−
クロロ−4−ビリシミニル)、No−ブチル尿素の懸濁
液に、2.17gのMCPBを添加した。
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 100cm’のアルコールおよび15cm3の水の混合
物中の2.8gの前に調製したN−(2−アミノ−6−
クロロ−4−ビリシミニル)、No−ブチル尿素の懸濁
液に、2.17gのMCPBを添加した。
温度を20℃に維持し、そして反応の進行をTLCによ
って追跡した。
って追跡した。
出発化合物が転化された後、アルコールを減圧下に蒸発
させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを補充した水中
に取った。
させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを補充した水中
に取った。
水性相を0.5時間激しく撹拌した後、沈殿をろ過し、
大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
2.5gの白色結晶、融点195−196℃、が得られ
、その’HNMRスペクトルは期待する構造と一致した
。
、その’HNMRスペクトルは期待する構造と一致した
。
段階2m
N−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ−4−ビ
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 酸素化水を使用する酸化 40cm′のジクロロメタンおよび4cllI)のギ酸
中の1.9gの前に調製したN−(2−アミノ−6−ク
ロロ−4−ビリシミニル)、No−ブチル尿素に、1.
9cm+3の酸素化水を添加した。この溶液を40゛C
に4時間保持した。出発化合物の転化後、ジクロロメタ
ンを減圧下に蒸発させ、そして残留物を水中に取った。
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 酸素化水を使用する酸化 40cm′のジクロロメタンおよび4cllI)のギ酸
中の1.9gの前に調製したN−(2−アミノ−6−ク
ロロ−4−ビリシミニル)、No−ブチル尿素に、1.
9cm+3の酸素化水を添加した。この溶液を40゛C
に4時間保持した。出発化合物の転化後、ジクロロメタ
ンを減圧下に蒸発させ、そして残留物を水中に取った。
沈殿をろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。1
.4gの所望生成物が得られた。それらは1.94−1
95℃で溶融した。
.4gの所望生成物が得られた。それらは1.94−1
95℃で溶融した。
段階3
N−(6−ビベリジノー2−アミノ−3−オキシド−4
−ビリシミニル) No−ブチル尿素の調製 10c1のピペリジン中の1gの前に11製したN−(
2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ−4ビリンミニ
ル)、No−ブチル尿素の懸濁液を、100’Cにおい
て1時間加熱した。
−ビリシミニル) No−ブチル尿素の調製 10c1のピペリジン中の1gの前に11製したN−(
2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ−4ビリンミニ
ル)、No−ブチル尿素の懸濁液を、100’Cにおい
て1時間加熱した。
反応媒質を氷水」二に注ぎ、そして得られた沈殿をろ過
し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化した。
し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化した。
0.950mgのN−(6−ビペリジ7−2−アミノ−
3−オキシド−4−ビリシミニル) Nブチル尿素が得
られた。
3−オキシド−4−ビリシミニル) Nブチル尿素が得
られた。
段階4
6−ビペリジノー2.4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの調製 50cI@3のイソプロパツールおよび25cm’の1
ON炭酸カリの混合物中の18のN−<6−ビペリジノ
ー2−アミノ−3−オキシド−4−ビリシミニル〉、N
o−ブチル尿素の溶液を、出発化合物が711失してし
まうまで、80℃に維持しな。
キシドの調製 50cI@3のイソプロパツールおよび25cm’の1
ON炭酸カリの混合物中の18のN−<6−ビペリジノ
ー2−アミノ−3−オキシド−4−ビリシミニル〉、N
o−ブチル尿素の溶液を、出発化合物が711失してし
まうまで、80℃に維持しな。
イソプロパツールを減圧下に蒸発させ、そして所望生成
物を水性相から結晶化させた9後者を50cI113の
水で希釈し、そして生成物をろ過した。
物を水性相から結晶化させた9後者を50cI113の
水で希釈し、そして生成物をろ過した。
メタノールから再結晶化すると、6−ビベリジノー2,
11−ジアミノピリミジン−3−オキシド、融点260
℃、が得られた。
11−ジアミノピリミジン−3−オキシド、融点260
℃、が得られた。
上の実施例において、中間体の化合物の各々は再結晶化
によって精製しな。合成は中間体を精製しないで最後の
段階まで実施できる。
によって精製しな。合成は中間体を精製しないで最後の
段階まで実施できる。
これらの段階の各々において得られた址を下に記載する
。
。
実施例IA
段階I
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ビリシミニル)、
No−ブチル尿素の調製1リツトルのN−メチルピロリ
ドン中に溶解した100gの6−クロロ−2,4−ジア
ミノピリミジンを、95cm’のn−ブチルイソシアネ
ートとともに95℃で9時間加熱した。反応の終におい
て、反応媒質を5リツトルの水液圧下に注いだ。
No−ブチル尿素の調製1リツトルのN−メチルピロリ
ドン中に溶解した100gの6−クロロ−2,4−ジア
ミノピリミジンを、95cm’のn−ブチルイソシアネ
ートとともに95℃で9時間加熱した。反応の終におい
て、反応媒質を5リツトルの水液圧下に注いだ。
得られた沈殿をろ過し、そして乾燥した。
164gの■製N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ビ
リシミニル)、No−ブチル尿素、約20%のその異性
体を含有する、が得られた。
リシミニル)、No−ブチル尿素、約20%のその異性
体を含有する、が得られた。
段階2
N−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ−4−ビ
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 2リツトルのジオキサンおよび200cm’のギ酸中の
前の段階において得られた150gの粗生成物の懸濁液
に、175cm’の110容量の酸素化水を添加した。
リシミニル)、No−ブチル尿素の調製 2リツトルのジオキサンおよび200cm’のギ酸中の
前の段階において得られた150gの粗生成物の懸濁液
に、175cm’の110容量の酸素化水を添加した。
この混合物を60℃に48時間保持した。セルロースア
セテートでろ過した後、過剰の酸素化水を水性亜硫酸水
素溶液の添加によって中和した1次いで、ジオキサンを
真空蒸発によって除去した。室温において結晶の形態で
得られたN−オキシドをろ過し、水で洗浄し、そして乾
燥した。
セテートでろ過した後、過剰の酸素化水を水性亜硫酸水
素溶液の添加によって中和した1次いで、ジオキサンを
真空蒸発によって除去した。室温において結晶の形態で
得られたN−オキシドをろ過し、水で洗浄し、そして乾
燥した。
92gのN−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ
−4−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素が得られた。
−4−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素が得られた。
この特定の操作において、セルロースアセテートによる
ろ過は40℃において実施し、こうしてこれらの条件下
に酸化しない2−位置の異性体の再部分を排除した。
ろ過は40℃において実施し、こうしてこれらの条件下
に酸化しない2−位置の異性体の再部分を排除した。
段FJ 3
N−(6−ビペリジノー2−アミ/−3−オキシド−4
−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素の調製 700 cm’のピペリジン中の90gの前に調製した
N−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ4−ビリ
シミニル)、N゛−ブチル尿素の懸濁液を、50℃にお
いて4時間撹拌した。媒質は漸進的により均質となった
。室温において沈殿したピペリジンハイドロクロレート
の一部をろ過により排除した。この溶液を500cm’
の最終体積に濃縮し、次いで15リツトルの氷水上に激
しく撹拌しながら注いだ。
−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素の調製 700 cm’のピペリジン中の90gの前に調製した
N−(2−アミノ−3−オキシド−6−クロロ4−ビリ
シミニル)、N゛−ブチル尿素の懸濁液を、50℃にお
いて4時間撹拌した。媒質は漸進的により均質となった
。室温において沈殿したピペリジンハイドロクロレート
の一部をろ過により排除した。この溶液を500cm’
の最終体積に濃縮し、次いで15リツトルの氷水上に激
しく撹拌しながら注いだ。
97gのN−(6−ビペリジノー2−アミノ−3−オキ
シド−4−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素が得られ
た。
シド−4−ビリシミニル)、N′−ブチル尿素が得られ
た。
段tlff4
6−ビペリジノー2,4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの調製 750cm’のブタノールおよび10C1の水中の前の
段階で得られた90gの生成物の溶液を、100℃にお
いて撹拌しながら添加した。この温度を3時間維持した
。冷却後、溶液を水で洗浄し、そしてブタノール減圧下
の蒸発によって除去した。
キシドの調製 750cm’のブタノールおよび10C1の水中の前の
段階で得られた90gの生成物の溶液を、100℃にお
いて撹拌しながら添加した。この温度を3時間維持した
。冷却後、溶液を水で洗浄し、そしてブタノール減圧下
の蒸発によって除去した。
次いで、得られた生成物を200 am’の酢酸エチル
中で室温において撹拌した;このようにして、不純物の
大部分は抽出された。
中で室温において撹拌した;このようにして、不純物の
大部分は抽出された。
458の6−ビペリジノー2.4−ジアミノピリミジン
−3−オキシドが得られ、これをアセトニトリル−メタ
ノール混合物から再結晶化した。
−3−オキシドが得られ、これをアセトニトリル−メタ
ノール混合物から再結晶化した。
実施例2
24−ジアミノヒドロキシ−6−ピリ
ジミンからの6−ビベリジノー2.4−ジアミノピリミ
ジン−3−オキシドの合成 段階1 N−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−2=ピリミジニル
)、N″−シクロヘキシル尿素の合成 50cI113のN−メチルピロリドン中の10c情3
のシクロヘキシルイソシアネートの溶液を、約100
cm’のN−メチルピロリドン中のLogの2.4−ジ
アミノ−6−ヒトロキシビリジミンの懸濁液の60℃に
おいて滴々添加した。添加後、この混合物を3時間加熱
した。さらに2cm’のシクロヘキシルイソシアネート
を添加し、そして反応温度を90℃に2時間上昇させた
。出発化合物が完全に消失したことが薄層クロマトグラ
フィーによ−)て立証された後、20cm’の水中の5
cm’の酢酸の混合物を添加し、そしてこの反応媒質を
室温において一夜放置した。
ジン−3−オキシドの合成 段階1 N−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−2=ピリミジニル
)、N″−シクロヘキシル尿素の合成 50cI113のN−メチルピロリドン中の10c情3
のシクロヘキシルイソシアネートの溶液を、約100
cm’のN−メチルピロリドン中のLogの2.4−ジ
アミノ−6−ヒトロキシビリジミンの懸濁液の60℃に
おいて滴々添加した。添加後、この混合物を3時間加熱
した。さらに2cm’のシクロヘキシルイソシアネート
を添加し、そして反応温度を90℃に2時間上昇させた
。出発化合物が完全に消失したことが薄層クロマトグラ
フィーによ−)て立証された後、20cm’の水中の5
cm’の酢酸の混合物を添加し、そしてこの反応媒質を
室温において一夜放置した。
この溶液を1リツトルの水上に注ぎ、そして約1時間撹
拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、178の白色粉
末が得られ、その毛管融点は236°Cであった。
拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、178の白色粉
末が得られ、その毛管融点は236°Cであった。
元素分析:C1+HttNs○。
計算値;C152,57,H16,82;N、2787
:0.12.73゜ 実測値、C151,85,H16,75;N、27゜5
3;0512.55゜ 段階2 N−(6−)ツルパラオキシスルホニル4−アミノ−2
−ピリミジニル)、N −シクロヘキシル尿素の合成 120cIIl′の水および40c+a3のアセトンの
混合物中の8gのN−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−
2−ピリミジニル)、N′−シクXニアヘキシル尿素お
よび12.2gのトルエン−パラ−スルホニルクロライ
ドの懸濁液に、40℃においてINソーダを滴々添加し
た。添加したソーダが急速に消費されることを確実にす
るために、反応媒質のpHを連続的に監視することによ
って反応を追跡した。
:0.12.73゜ 実測値、C151,85,H16,75;N、27゜5
3;0512.55゜ 段階2 N−(6−)ツルパラオキシスルホニル4−アミノ−2
−ピリミジニル)、N −シクロヘキシル尿素の合成 120cIIl′の水および40c+a3のアセトンの
混合物中の8gのN−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−
2−ピリミジニル)、N′−シクXニアヘキシル尿素お
よび12.2gのトルエン−パラ−スルホニルクロライ
ドの懸濁液に、40℃においてINソーダを滴々添加し
た。添加したソーダが急速に消費されることを確実にす
るために、反応媒質のpHを連続的に監視することによ
って反応を追跡した。
いったん反応が停止したとき、薄層クロマトグラフィー
を使用して、すべての出発化合物が消失したことを明ら
かにし、そしてさらに100cm’の希ソーダを添加し
て過剰のトルエン−バラ−スルホニルクロライドを(J
[除しな。
を使用して、すべての出発化合物が消失したことを明ら
かにし、そしてさらに100cm’の希ソーダを添加し
て過剰のトルエン−バラ−スルホニルクロライドを(J
[除しな。
このようにして得られた沈殿をろ過し、そして大量の水
で洗浄した(洗浄液が中性となるまで)。
で洗浄した(洗浄液が中性となるまで)。
乾燥後、8.3gの生成物、融点20B−205℃、が
得られた。
得られた。
元素分析: C+ s H23N s O4S計算値:
C153,32,H2S、72.N、17゜27;Ol
l 5.78 、S、7°、91゜実測値:C153,
11;H2S、65;N、17゜31;0.15.63
:S、7.88゜段階3 N−<6−1〜リルパラオキシスルホニルー4−アミノ
−3−オキシド−2−ピリミジニル)、No−シクロヘ
キシル尿素の合成 20c+*’のギ酸および6c+a’の110容量の酸
素化水を、100c楕3のジオキサン中の3gのN−(
6−トリルパラオキシスルホニル−4−アミノ−2−ピ
リミジニル)、No−シクロヘキシル尿素に添加し、そ
して温度を55℃に約1時間保持したく出発化合物は溶
解しな)。3 C13の110容量の酸素化水を添加し
、そして温度をさらに1時間保持した。
C153,32,H2S、72.N、17゜27;Ol
l 5.78 、S、7°、91゜実測値:C153,
11;H2S、65;N、17゜31;0.15.63
:S、7.88゜段階3 N−<6−1〜リルパラオキシスルホニルー4−アミノ
−3−オキシド−2−ピリミジニル)、No−シクロヘ
キシル尿素の合成 20c+*’のギ酸および6c+a’の110容量の酸
素化水を、100c楕3のジオキサン中の3gのN−(
6−トリルパラオキシスルホニル−4−アミノ−2−ピ
リミジニル)、No−シクロヘキシル尿素に添加し、そ
して温度を55℃に約1時間保持したく出発化合物は溶
解しな)。3 C13の110容量の酸素化水を添加し
、そして温度をさらに1時間保持した。
反応媒質を300 cm’の氷水−Eに注ぎ、そして形
成した沈殿をろ過し、そして大量の水で洗浄した。
成した沈殿をろ過し、そして大量の水で洗浄した。
乾燥後、白色粉末が得られ、その80 M +−12
の’HNMRスペクトルは期待する構造と一致し、そし
てその融点は215℃であった(生成物は約130℃に
おいて褐色となった)。
の’HNMRスペクトルは期待する構造と一致し、そし
てその融点は215℃であった(生成物は約130℃に
おいて褐色となった)。
段階4
N−(6−ビペリジノー4−アミノ−3−オキシド−2
−ピリミジニル)、No−シクロヘキシル尿素の合成 0.5emコのピペリジンを、50cI113のTHF
中の1.5FiのN−(6−トリルバラオキシスルホニ
ル−4−アミノ−3−オキシド−2−ピリミジニル)、
No−シクロヘキシル尿素の溶液に添加した。この混合
物を室温において0.5時間撹拌し、次いで温度を1時
間60℃に上昇させた。反応の終において、媒質を水中
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出しな。
−ピリミジニル)、No−シクロヘキシル尿素の合成 0.5emコのピペリジンを、50cI113のTHF
中の1.5FiのN−(6−トリルバラオキシスルホニ
ル−4−アミノ−3−オキシド−2−ピリミジニル)、
No−シクロヘキシル尿素の溶液に添加した。この混合
物を室温において0.5時間撹拌し、次いで温度を1時
間60℃に上昇させた。反応の終において、媒質を水中
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出しな。
粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離
=CH2CI 2− M e OH)により精製し、そ
して750mgのピンクがかった白色粉末が得られ、そ
の80 MHzの’HNMRスペクトルは期待する構
造と一致し、そしてその融点は183−185℃であっ
た。
=CH2CI 2− M e OH)により精製し、そ
して750mgのピンクがかった白色粉末が得られ、そ
の80 MHzの’HNMRスペクトルは期待する構
造と一致し、そしてその融点は183−185℃であっ
た。
段階5
6−ビベリジノー2,4−ジアミノピリミジン−3−オ
キシドの調製 N−(6−ビペリジノー4−アミノ−3−オキシド−2
−ピリミジニル)、No−シクロヘキシル尿素を、実施
例1の段階4に記載する条件下に反応させた。
キシドの調製 N−(6−ビペリジノー4−アミノ−3−オキシド−2
−ピリミジニル)、No−シクロヘキシル尿素を、実施
例1の段階4に記載する条件下に反応させた。
2−位置における尿素官能の除去のための反応時間は、
4−位置における尿素〈実施例1)の場合より長かった
。
4−位置における尿素〈実施例1)の場合より長かった
。
本発明の主なりA様および特徴は、次の通りである。
1、第1段階において、式1:
式中、Xはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも1つを、式: %式% 式中、Rはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式(1)を有する化合物のアミノ基
の1つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
N−オキシドに転化し、次いで前記N−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによって脱離反応を実施して1または2以上
の保護基を除去することを特徴とする6−ピペリジノ−
2゜4−ジアミノピリミジン−3−オキシドを調製する
方法。
る化合物のアミノ基の少なくとも1つを、式: %式% 式中、Rはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式(1)を有する化合物のアミノ基
の1つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
N−オキシドに転化し、次いで前記N−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによって脱離反応を実施して1または2以上
の保護基を除去することを特徴とする6−ピペリジノ−
2゜4−ジアミノピリミジン−3−オキシドを調製する
方法。
2、前記イソシアネートのアルキル基は1〜6個の炭素
原子を含有する上記囲第1項記載の方法。
原子を含有する上記囲第1項記載の方法。
3、この方法の第1段階は、式(2):式中XおよびR
は上に記載した意味を有する、を有する化合物の生成に
好適な非プロトン性溶媒中で実施する上記囲第2項記載
の方法。
は上に記載した意味を有する、を有する化合物の生成に
好適な非プロトン性溶媒中で実施する上記囲第2項記載
の方法。
4、使用する溶媒はテトラヒドロフランであり、そして
生成する化合物は式(3) 式中XおよびRは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第2項記載の方法。
生成する化合物は式(3) 式中XおよびRは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第2項記載の方法。
5、使用する溶媒はN−メチルピロリドンであり、そし
て生成する化合物は式(3) 式中XおよびRは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第2項記載の方法。
て生成する化合物は式(3) 式中XおよびRは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第2項記載の方法。
6、Xが塩素を表わす式(2)の化合物の酸素化は、不
均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合!F!!J
またはジオキサンとギ酸との混合物中で化合物2aの2
〜5当量の過剰量の酸素化水の存在下に実施する上記囲
第2項記載の方法。
均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合!F!!J
またはジオキサンとギ酸との混合物中で化合物2aの2
〜5当量の過剰量の酸素化水の存在下に実施する上記囲
第2項記載の方法。
7、XがOHを表わす式(3)を看するモノウレアを対
応するトシレートまたはベンゼンスルホネートに転化し
、そして生じた化合物を3−N−オキシドに酸化する上
記囲第2項記載の方法。
応するトシレートまたはベンゼンスルホネートに転化し
、そして生じた化合物を3−N−オキシドに酸化する上
記囲第2項記載の方法。
8、前記3−N−オキシドへの酸化はメタクロロ過安息
香酸を使用して実施する上記囲第7項記載の方法。
香酸を使用して実施する上記囲第7項記載の方法。
9、前記3−N−オキシドを過剰のピペリジンと反応さ
せる上記囲第2項記載の方法。
せる上記囲第2項記載の方法。
10、前記1または2以上の保護尿素基の脱離は強い無
機塩基または有機塩基を使用する処理によって実施する
上記囲第2項記載の方法。
機塩基または有機塩基を使用する処理によって実施する
上記囲第2項記載の方法。
11、式:
は同時に水素原子を表わさず、そして
nはOまたは1である、
を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
。
。
式中、
XはOH,CI、〇−トシルまたはO−ベンゼンスルボ
ニルを表わし、
ニルを表わし、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、第1段階において、式1: ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 式中、Xはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも1つを、式: R−N=C=O 式中、Rはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式(1)を有する化合物のアミノ基
の1つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
N−オキシドに転化し、次いで前記N−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによつて排除反応を実施して1または2以上
の保護基を除去することを特徴とする6−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシドを調製する
方法。 2、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 XはOH、Cl、O−トシルまたはO−ベンゼンスルホ
ニルを表わし、 R_1およびR_2は、互いに独立に、水素原子または
基RNHCO−を表わし、ここでRはC_1−C_6ア
ルキルを表わし、そしてR_1およびR_2は同時に水
素原子を表わさず、そして nは0または1である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU86960 | 1987-07-31 | ||
LU86960A LU86960A1 (fr) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9032596A Division JP2726653B2 (ja) | 1987-07-31 | 1997-02-03 | ジアミノピリミジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0248570A true JPH0248570A (ja) | 1990-02-19 |
JP2647444B2 JP2647444B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=19730956
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63188536A Expired - Lifetime JP2647444B2 (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-29 | 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシドの調整方法および新規な化合物 |
JP9032596A Expired - Fee Related JP2726653B2 (ja) | 1987-07-31 | 1997-02-03 | ジアミノピリミジン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9032596A Expired - Fee Related JP2726653B2 (ja) | 1987-07-31 | 1997-02-03 | ジアミノピリミジン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4985563A (ja) |
EP (1) | EP0304648B1 (ja) |
JP (2) | JP2647444B2 (ja) |
AT (1) | ATE80877T1 (ja) |
CA (1) | CA1318914C (ja) |
DE (1) | DE3874842T2 (ja) |
LU (1) | LU86960A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE86097T1 (de) * | 1990-07-17 | 1993-03-15 | Goldwell Ag | Mittel zur faerbung von haaren und anwendung desselben. |
US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
DK1797037T3 (en) * | 2004-09-29 | 2015-03-30 | Bayer Healthcare Llc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide |
EP1890703B1 (en) * | 2005-06-14 | 2016-05-11 | Taigen Biotechnology | Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3382247A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines |
US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
AU519993B2 (en) * | 1977-02-04 | 1982-01-07 | F. Hoffmann-La Roche & Co. | Pyrimidine derivatives |
HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
-
1987
- 1987-07-31 LU LU86960A patent/LU86960A1/fr unknown
-
1988
- 1988-07-26 EP EP88112023A patent/EP0304648B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-26 AT AT88112023T patent/ATE80877T1/de active
- 1988-07-26 DE DE8888112023T patent/DE3874842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 JP JP63188536A patent/JP2647444B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 US US07/225,819 patent/US4985563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-01 CA CA000573529A patent/CA1318914C/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-31 US US07/636,126 patent/US5126453A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-03 JP JP9032596A patent/JP2726653B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE80877T1 (de) | 1992-10-15 |
US5126453A (en) | 1992-06-30 |
JP2647444B2 (ja) | 1997-08-27 |
JP2726653B2 (ja) | 1998-03-11 |
EP0304648B1 (fr) | 1992-09-23 |
DE3874842T2 (de) | 1993-02-04 |
JPH09216872A (ja) | 1997-08-19 |
CA1318914C (fr) | 1993-06-08 |
US4985563A (en) | 1991-01-15 |
DE3874842D1 (de) | 1992-10-29 |
LU86960A1 (fr) | 1989-03-08 |
EP0304648A1 (fr) | 1989-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO1996032366A1 (fr) | Derives du naphtol et procede de fabrication | |
JPS59122470A (ja) | キノリン−3−カルボン酸誘導体の製造法 | |
JPH0248570A (ja) | 6−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−3−オキシドの調整方法および新規な化合物 | |
KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
JPS6046104B2 (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
KR20030060901A (ko) | 팬토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
JPH08505409A (ja) | 5−アルコキシ[1,2,4トリアゾロ[1,5−cピリミジン−2(3H)−チオン化合物、ならびに2,2’−ジチオビス(5−アルコキシ[1,2,4トリアゾロ[1,5−cピリミジン)及び2−クロロスルホニル−5−アルコキシ[1,2,4トリアゾロ[1,5−cピリミジン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
SU1375131A3 (ru) | Способ получени производных N-бензоил-N -пиримидинилоксифенилмочевины | |
JPH02149550A (ja) | N―(2―カルボキシ―3’,4’―ジメトキシ―シンナモイル)―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
EP1424329B1 (en) | Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives | |
JP2536756B2 (ja) | 5−アルコキシアントラニル酸エステル | |
US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
JP4183435B2 (ja) | 4,4’−ジ(2−ベンゾチアゾリル)アゾベンゼン誘導体の製造方法 | |
PL166748B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 1 -alkilo-2-chlnolonu PL PL PL | |
JPS5951534B2 (ja) | 2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法 | |
MXPA06005599A (es) | Novedos metodo para preparar quinolinas 3-fluoradas. | |
KR950009482B1 (ko) | 2,5-디메톡시-4-할로아닐린의 제조방법 | |
JPH0144718B2 (ja) | ||
JP2000344751A (ja) | 2,3−ピリジンジカルボン酸類の製造方法 | |
JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
JPH0529369B2 (ja) | ||
JPH07228556A (ja) | 2−アミノベンジルアルコ−ル誘導体の製造方法 | |
KR970064298A (ko) | 치환된 퀴나졸린 유도체, 그의 제조방법 및 제초제로서의 용도 | |
JPS61197569A (ja) | 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフエニル)−3−メチル−4−ジフルオロメチル−δ↑2−1,2,4−トリアゾリン−5−オン及びその製造方法 | |
JPS59164767A (ja) | メチルチオメチルアリ−ルスルホン誘導体の製法 |