JPH0529369B2

JPH0529369B2 -

Info

Publication number: JPH0529369B2
Application number: JP30288787A
Authority: JP
Inventors: Takao Ikeda
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1993-04-30
Also published as: JPH01143893A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規化合物８，2′−アンヒドロ−８
−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビ
ノフラノシルプリン誘導体およびその製造法に関
するものである。

〔従来の技術〕

2′，3′−ジデオキシヌクレオシド類は1960年代
に初めて合成された化合物類であり、近年該化合
物群が抗レトロウイルス作用を有することが明ら
かとなり、今後の開発動向が注目されている。

2′，3′−ジデオキシヌクレオシド類の合成法は
数多く報告されており、その反応形式から大別す
ると以下の５つに分類することができる。

酵素を用いた塩基部分の交換反応（従来法
１）チオカーボネートおよびトリメチルチンハラ
イドを用いるラジカル反応（従来法２）接触還元反応（従来法３）光を使用した還元反応（従来法４）８，3′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−
β−Ｄ−2′デオキシアラビノフラノシルアデノ
シンの脱硫反応（従来法５）〔発明が解決しようとする問題点〕上述した従来法は反応が複雑（従来法５）、収
率が低い（従来法５）、特殊な装置を必要とする
（従来法３，４）、反応条件が厳密である（従来法
２，４）、酵素の調製が煩雑（従来法１）などの
数々の問題点を有しており、必ずしも満足できる
方法ではなかつた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
の効率的合成法、特にコルジセピンからの合成法
に関し、種々研究を重ねた結果、８，2′−アンヒ
ドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキ
シアラビノフラノシルプリン誘導体という文献未
記載の新規物質の合成に成功した。該化合物に関
してさらに研究を重ねた結果、反応自体公知の
脱硫水素化分解反応に該化合物を付すことにより
2′，3′−ジデオキシプリンヌクレオシドが容易か
つ高収率に合成できること、８，2′−アンヒド
ロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシ
アラビノフラノシルプリン誘導体自体が抗レトロ
ウイルス作用を有することが期待できることを見
い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、抗レトロウイルス剤とし
て有用な2′，3′−ジデオキシプリンヌクレオシド
の新規な合成中間体であり、またそれ自体抗レト
ロウイルス作用を有することが期待される、下記
構造式〔〕で表わされる８，2′−アンヒドロ−
８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラ
ビノフラノシルプリン誘導体（以下、本発明化合
物と称することもある。）およびその塩に関する
ものである。

〔式中、R¹は水酸基、アミノ基、アルコキシ
ル基、アルキルチオ基または水素原子、R²は水
素原子またはアミノ基を示す。〕また、本発明は、下記第１および第２反応工程
よりなる上記構造式〔〕で表わされる８，2′−
アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−
デオキシアラビノフラノシルプリン誘導体の製造
法に関するものである。

第１反応工程：下記構造式(2)化合物にメルカプト基導入剤を反
応させて下記構造式(3)化合物を得る反応工程。

〔式中、R¹は前記と同意義、R¹′はアルコキシ
ル基、アルキルチオ基、アシルアミノ基または水
素原子、R²′は水素原子またはアシルアミノ基、
R³はアシル基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕第２反応工程：下記構造式(3)化合物をアルカリと反応させて塩
基部８位と糖部2′位を閉環せしめたのち、アシル
保護基を除去して構造式〔〕で表わされる８，
2′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−
3′−デオキシアラビノフラノシルプリン誘導体を
得る反応工程。

〔式中、R¹，R²，R³，R²′は前記と同意義。〕以下、本発明を詳細に説明する。

本発明化合物は前記構造式〔〕で表わされる
ものである。式中R¹のアルコキシル基としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど炭素数１〜
３の低級アルコキシル基、アルキルチオ基として
はメトキシチオ、エトキシチオ、プロポキシチオ
などの炭素数１〜３の低級アルキルチオ基を意味
する。

本発明化合物を具体的に例示すれば、８，2′−
アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−
デオキシアラビノアラノシルアデニン、８，2′−
アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−
デオキシアラビノフラノシルグアニン、８，2′−
アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−
デオキシアラビノフラノシルヒポキサンチン、
８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト−６−メト
キシ−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノ
シルプリン、８，2′−アンヒドロ−８−メルカプ
ト−６−メチルチオ−９−β−Ｄ−3′−デオキシ
アラビノフラノシルプリン、８，2′−アンヒドロ
−８−メルカプト−２，６−ジアミノ−９−β−
Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシルプリン、
８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト−２−アミ
ノ−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビノフラノシ
ルプリンなどを挙げることができる。

本発明化合物は塩の形態であつてもよく、かか
る塩の形態としては、酢酸、乳酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸塩、塩
酸、硫酸などの無機酸塩を挙げることができる。

このような本発明化合物は前記構造式(2)化合物
より２反応工程より調製することができ、以下各
反応工程を工程順に説明する。

第１反応工程：本発明方法の第１反応工程は、前記構造式(2)化
合物（以下、原料化合物と称することもある。）
にメルカプト基導入剤を反応させて前記構造式(3)
化合物を得る反応工程である。

本発明方法の原料化合物は3′−デオキシプリン
ヌクレオシド類より公知の反応を適宜組み合わせ
ることにより調製することができる〔たとえば、
日本化学会編「新実験化学講座、生物化学
〔〕」、第938〜945頁、日本化学会編「新実験化
学講座、有機化合物の合成と反応〔Ｖ〕」、第2497
〜2516頁（いずれも丸善株式会社、昭和53年発
行）など参照〕。すなわち、3′−デオキシプリン
ヌクレオシド誘導体とハロゲン（たとえば臭素）
を室温で12時間反応させて3′−デオキシ−８−ハ
ロゲノプリンヌクレオシド誘導体を得、これにア
シル保護基を常法により導入して、本発明の原料
化合物を得ることができる（下記反応式参照）。

〔R¹，R²，R³，R¹′，R²′，Ｘは前記と同意
義。〕このようにして調製した原料化合物にメルカプ
ト基を導入するためのメルカプト基導入剤として
は、チオ尿素、硫化水素ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウムなどを用いることができ、特にチオ尿素
が好ましい。

原料化合物とメルカプト基導入剤との反応は、
原料化合物を原料化合物１モルに対して等モル以
上、好ましくは２〜10倍モルのメルカプト基導入
剤を反応溶媒（たとえばイソプロパノール、ｎ−
ブタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンな
ど）中、反応温度40℃〜溶媒還流温度、好ましく
は80〜130℃で、１〜８時間反応させることによ
り実施することができる。

かくして得られた構造式(3)化合物は必要により
ヌクレオシドの単離精製法として公知の方法（た
とえば、イオン交換クロマトグラフイー法、吸着
クロマトグラフイー法などの各種クロマトグラフ
イー法、再結晶法など）を適宜選択して単離精製
することができる。

第２反応工程：本発明方法の第２工程は、上記第１反応工程で
得た構造式(3)化合物をアルカリ処理し、次にアシ
ル保護基を除去して本発明化合物を得る反応工程
である。

構造式(3)化合物をアルカリ処理する際に使用で
きるアルカリとしては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリブチルアミンなどを挙げることができ
る。

アルカリ処理反応は、構造式(3)化合物と構造式
(3)化合物１モルに対してアルカリ１〜２倍モルの
アルカリを、反応溶媒（例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなど）中、反応温度
50〜200℃で１〜12時間反応させることにより実
施することができる。

水酸基およびアミノ基を保護するために導入し
たアシル基の除去は常法により行うことができ
る。すなわち、メタノール−アンモニア（１：
１）混合溶液または水酸化ナトリウムなどの塩基
触媒を用いて、８，2′−アンヒドロ−８−メルカ
プト−3′−デオキシアラビノフラノシルプリン誘
導体のアシルエステル体を加水分解することがで
きる。〔詳しくは、日本化学会編「新実験化学講
座14、有機化合物の合成と反応〔Ｖ〕、第2496〜
2516および第2555〜2569頁（昭和53年７月20日、
丸善株式会社発行）参照〕。

かくして得られた本発明化合物は、ヌクレオシ
ドの単離精製法として常用されているイオン交換
クロマトグラフイー法、吸着クロマトグラフイー
法、再結晶法などの通常の手段を適宜選択して単
離精製することができる。

本発明化合物は、公知の脱硫水素分解反応に付
すことにより容易に2′，3′−ジデオキシプリンヌ
クレオシド誘導体に変換することができる。たと
えば、本発明化合物を水、エタノール、ジメチル
ホルムアミドなどの反応溶媒中、ラネーニツケル
などのニツケル系還元剤を本発明化合物１モルに
対して１〜５倍モル用いて20〜70℃で１〜５時間
反応させればよい。

〔発明の効果〕

本発明化合物は、それ自体として抗レトロウイ
ルス作用を有することが期待され、かつ、公知の
脱硫水素分解反応に付すことにより容易に2′，
3′−ジデオキシヌクレオシド類に変換することが
可能であるため、2′，3′−ジデオキシプリンヌク
レオシド合成のための中間体として極めて重要な
化合物である。

さらに、本発明方法は、2′，3′−ジデオキシア
デノシンを目的化合物とする場合、プリン塩基部
分のアミノ基を保護せず、一級水酸基と二級水酸
基を別々の保護基（トリチルおよびトシル）で保
護する従来法５と比較して、アミノ基および水酸
基を同種の保護基で保護する方法であるため操作
が簡単であるとともに、アミノ基も保護している
ため収率が極めて高いという極めてすぐれた効果
を有する方法である。

また、本発明方法は、2′，3′−ジデオキシイノ
シンを目的化合物とする場合であつても、従来法
５に見られたような塩基部４位官能基の反応性に
起因する副反応生成物を生じることなく、収率よ
く目的化合物を得ることができる。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例を示し、本発明を具
体的に説明する。

参考例１８−ブロモコルジセピンの合成コルジセピン25.13ｇを1M酢酸緩衝液（PH４）
３に溶解し、これに臭素6.2mlを加え、室温一
夜反応させた後、減圧下200mlまで濃縮し、生じ
た沈澱を濾取し、これを水より再結して８−ブロ
モコルジセピン22.76ｇ（収率68.9％）を針状晶
として得た。

m.p.190〜191℃（dec） NMR δ（DMSO−d₆）； 8.13（1H，ｓ）、7.53（2H，brs）、5.76（1H，
ｄ）、5.06（1H，ｍ）、4.32（1H，ｍ）、3.4〜3.65
（2H，ｍ）、2.5（1H，ｍ）、2.05（1H，ｍ）８−ブロモ−N⁶，2′，5′−Ｏ−トリアセチル
コルジセピンの合成８−ブロモコルジセピン22.76ｇをピリジン30
ml無水酢酸20.2mlに攪拌溶解させ、一夜反応させ
た後、減圧下濃縮し残渣をメタノールから再結
し、８−ブロモ−N⁶，2′，5′−Ｏ−トリアセチル
コルジセピン26.5ｇを得た。

（収率84.3％） m.p.160.5〜166℃ NMR（CDCl₃）δ； 8.23（1H，ｓ）、6.44（1H，brs）、6.02（1H，
ｓ）、6.00（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、4.59（1H，
ｍ）、3.39（1H，dd，Ｊ＝2.6，12.0Hz）、4.21
（1H，dd，Ｊ＝6.6，12.0Hz）、3.15（1H，ｍ）、
2.96（3H，ｓ）、2.23（1H，dd）、2.14（3H，
ｓ）、1.98（3H，ｓ）実施例１８−メルカプト−2′，5′−Ｏ−ジアセチルコ
ルジセピンの合成８−ブロモ−N⁶，2′，5′−トリアセチルコルジ
セピン4.56ｇをｎ−ブタノール10mlに溶解させ、
チオ尿素3.04ｇを加え、加熱還流を３時間行つた
後、溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラムで精製
し、黄色のシロツプとして８−メルカプト−2′，
5′−ジアセチルコルジセピン3.9ｇを得た。（収率
95.3％） NMR（CDCl₃）δ； 8.12（1H，ｓ）、6.55（1H，ｓ）5.97（3H，br）、
4.56（1H，ｍ）4.47（1H，dd）、4.26（1H，dd）
3.10（1H，ｍ）、2.21（1H，ｍ）2.15（3H，ｓ）、
2.05（3H，ｓ） 3′−デオキシ−８，2′−アンヒドロ−８−メ
ルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルア
デニンの合成８−メルカプト−2′，5′−ジアセチルコルジセ
ピン3.9ｇをジメチルフオルムアミド10mlに溶解
し、重炭酸ナトリウム0.84ｇを加え、約120で５
時間加熱反応させた後、減圧下濃縮し残渣をメタ
ノールから再結晶し、5′−アセチル−3′−デオキ
シ−８，2′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−
β−Ｄ−アラビノアラノシルアデニン1.8ｇ（収
率61.5％）を得た。

m.p.217〜218℃ NMR（DMSO−d₆）δ； 8.05（1H，ｓ）、7.10（2H，ｓ）、6.39（1H，ｄ）、
5.17（1H，ｍ）、4.48（1H，ｍ）、4.12（1H，
dd）、4.05（1H，dd）、2.76（1H，ｍ）、2.17
（1H，ｍ）1.88（3H，ｓ） 5′−アセチル−3′−デオキシ−８，2′−アンヒ
ドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルアデニン１ｇをメタノール（20ml）と濃
アンモニア水（５ml）の混合液に加え、室温で一
夜攪拌した。

生じた白色結晶を濾取し少量のメタノールで洗
浄した後、減圧下乾燥し８，2′−アンヒドロ−８
−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシアラビ
ノフラノシルアデニン0.785ｇを得た。

（収率93％） m.p.260℃（dec） NMR（DMSO−d₆）δ； 8.04（1H，ｓ）、7.08（2H，ｓ）、6.34（1H，ｄ）、
5.13（1H，ｍ）、4.85（1H，ｔ）、4.22（1H，ｍ）、
3.2〜3.5（2H，ｍ）、2.64（1H，ｍ）、2.18（1H，
ｍ）参考例２ 3′−デオキシ−８，2′−アンヒドロ−８−メル
カプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニ
ン0.39ｇをジメチルホルムアミド５ml−水５mlの
混液に溶解させ、これにラネーニツケルを加え、
70℃で１時間反応させた後、ラネーニツケルを濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水から
再結晶して2′，3′−ジデオキシアデノシン223g
（収率65％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記構造式〔〕で表わされる８，2′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオ
キシアラビノフラノシルプリン誘導体〔式中、R¹は水酸基、アミノ基、アルコキシ
ル基、アルキルチオ基または水素原子、R²は水
素原子またはアミノ基を示す。〕およびその塩。２下記構造式〔〕で表わされる８，2′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオ
キシアラビノフラノシルプリン誘導体の製造法で
あつて、下記第１および第２反応工程により目的
物を調製することを特徴とする８，2′−アンヒド
ロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−3′−デオキシ
アラビノフラノシルプリン誘導体の製造法。〔式中、R¹は水酸基、アミノ基、アルコキシ
ル基、アルキルチオ基または水素原子、R²は水
素原子またはアミノ基を示す。〕第１反応工程：下記構造式(2)化合物にメルカプト基導入剤を反
応させて下記構造式(3)化合物を得る反応工程。〔式中、R¹は前記と同意義、R¹′はアルコキシ
ル基、アルキルチオ基、アシルアミノ基または水
素原子、R²′は水素原子またはアシルアミノ基、
R³はアシル基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕第２反応工程：下記構造式(3)化合物をアルカリと反応させて塩
基部８位と糖部2′位を閉環せしめたのちアシル保
護基を除去して構造式〔〕で表わされる８，
2′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−
3′−デオキシアラビノフラノシルプリン誘導体を
得る反応工程。〔式中、R¹，R²，R³，R²′は前記と同意義。〕