JPS6039264B2 - ３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法 - Google Patents
３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法Info
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- JPS6039264B2 JPS6039264B2 JP53085185A JP8518578A JPS6039264B2 JP S6039264 B2 JPS6039264 B2 JP S6039264B2 JP 53085185 A JP53085185 A JP 53085185A JP 8518578 A JP8518578 A JP 8518578A JP S6039264 B2 JPS6039264 B2 JP S6039264B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（＄，洲）−３−ァミノ−２−ヒドロキシ−４
一ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイルー（Ｓ）ーロィシ
ン及びその誘導体の製造法に関し、より詳しくは一般式
（１）（式中、Ｒ，は水素原子、Ｒ２はァミノ基の保護
基を示すか、またはＲ，，Ｒ２が一緒になってフタリル
基を示し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を示す。
一ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイルー（Ｓ）ーロィシ
ン及びその誘導体の製造法に関し、より詳しくは一般式
（１）（式中、Ｒ，は水素原子、Ｒ２はァミノ基の保護
基を示すか、またはＲ，，Ｒ２が一緒になってフタリル
基を示し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を示す。
）で表わされる（＄，服）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−ｐーヒドロキシフェニルブタ／イル−（Ｓ）ー
ロィシン譲導体にジアゾ化試薬を作用させて、該誘導体
をジアゾニゥム塩にかえ、次いで、これを分解すること
を特徴とする一般式（Ｄ）（式中、Ｒ，は前記と同じで
あり、Ｒ４は水素原子またはアミノ基の保護基を示すか
、またはＲ，，Ｒ４が一緒になってフタリル基を示し、
Ｒ５は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。
シ−４−ｐーヒドロキシフェニルブタ／イル−（Ｓ）ー
ロィシン譲導体にジアゾ化試薬を作用させて、該誘導体
をジアゾニゥム塩にかえ、次いで、これを分解すること
を特徴とする一般式（Ｄ）（式中、Ｒ，は前記と同じで
あり、Ｒ４は水素原子またはアミノ基の保護基を示すか
、またはＲ，，Ｒ４が一緒になってフタリル基を示し、
Ｒ５は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。
）で表わされる（＄，級）−３ーアミノー２−ヒドロキ
シ−４−ｐーヒドロキシフヱニルブタノイルー（Ｓ）−
ロィシンまたはその護導体の製造法に関する。梅沢らに
より放線菌の培養液中より単離されたべスタチン〔（李
，被）‐３−アミノー２‐ヒドロキシ−４−フエニルプ
タノイル−（Ｓ）ーロイシン〕（特開昭５１−７１８７
号参照）は強力なアミノベプチーゼＢの阻害作用を有し
、医薬品、特に制ガン免疫剤としての用途が期待されて
いる。
シ−４−ｐーヒドロキシフヱニルブタノイルー（Ｓ）−
ロィシンまたはその護導体の製造法に関する。梅沢らに
より放線菌の培養液中より単離されたべスタチン〔（李
，被）‐３−アミノー２‐ヒドロキシ−４−フエニルプ
タノイル−（Ｓ）ーロイシン〕（特開昭５１−７１８７
号参照）は強力なアミノベプチーゼＢの阻害作用を有し
、医薬品、特に制ガン免疫剤としての用途が期待されて
いる。
本発明者らはべスタチン及びその関連化合物の合成研究
により、ベスタチンより数倍もアミノベフ。チダーゼＢ
阻害作用の強い（＄，駅）−３−アミノー２ーヒドロキ
シー４一ｐーヒドロキシフェニルブタノイル（Ｓ）ロィ
シンを得た（袴顔昭５２一７３３６６号参照）。しかし
ながらこの化合物を特願昭５２−７３３６６号記載の方
法、即ち、（＄，駅）−３−ァミノ−２ーヒドロキシ−
４一ｐーヒドロキシフエニルブタノィル酸酸議導体と（
Ｓ）ロィシン譲導体を縮合させ３方法によって得ようと
すると、前者の化合物の原料となるＤーチロシンが非天
然型であるため容易には入手しがたく、またチロシンの
水酸基に由来する副反応のために通算収率が悪い欠点が
ある。
により、ベスタチンより数倍もアミノベフ。チダーゼＢ
阻害作用の強い（＄，駅）−３−アミノー２ーヒドロキ
シー４一ｐーヒドロキシフェニルブタノイル（Ｓ）ロィ
シンを得た（袴顔昭５２一７３３６６号参照）。しかし
ながらこの化合物を特願昭５２−７３３６６号記載の方
法、即ち、（＄，駅）−３−ァミノ−２ーヒドロキシ−
４一ｐーヒドロキシフエニルブタノィル酸酸議導体と（
Ｓ）ロィシン譲導体を縮合させ３方法によって得ようと
すると、前者の化合物の原料となるＤーチロシンが非天
然型であるため容易には入手しがたく、またチロシンの
水酸基に由来する副反応のために通算収率が悪い欠点が
ある。
そこで本発明者らは合成あるいは培養によって得られる
べスタチンより、（＄，服）−３−ァミノ−２−ヒドロ
キシ−４−ｐーヒドロキシフエニルブタノィルー（Ｓ）
ーロイシンが得られないかと鋭意検討を行った。
べスタチンより、（＄，服）−３−ァミノ−２−ヒドロ
キシ−４−ｐーヒドロキシフエニルブタノィルー（Ｓ）
ーロイシンが得られないかと鋭意検討を行った。
その結果、ベスタチンを硝酸または硝酸と硫酸の混酸と
反応させて（＄，知）−３‐ァミノ−２ーヒドロキシ−
４一ｐ−ニトロフエニルブタノイルー（Ｓ）ーロイシン
とし（椿開昭５２一１３６１１８号参照）、次いでこの
ニトロ化合物のアミノ基及び必要に応じてカルボキシル
基をべプチド合成で汎用される保護基で保護したのちニ
トロ基を還元することによって得られる（＄，服）−３
−ァミノ−２ーヒドロキシー４−ｐーアミノフエニルプ
タノイルー（Ｓ）ーロィシン誘導体に、ジアゾ化試薬を
作用させて該化合物をジアゾニウム塩に変え、次いでこ
れを分解すれば（＄，級）−３−アミノー２−ヒドロキ
シ−４一ｐーヒドロキシフヱニルブタノイル−（Ｓ）−
ロイシンまたはその譲導体が得られることを見出し、本
発明を完成するに至った。
反応させて（＄，知）−３‐ァミノ−２ーヒドロキシ−
４一ｐ−ニトロフエニルブタノイルー（Ｓ）ーロイシン
とし（椿開昭５２一１３６１１８号参照）、次いでこの
ニトロ化合物のアミノ基及び必要に応じてカルボキシル
基をべプチド合成で汎用される保護基で保護したのちニ
トロ基を還元することによって得られる（＄，服）−３
−ァミノ−２ーヒドロキシー４−ｐーアミノフエニルプ
タノイルー（Ｓ）ーロィシン誘導体に、ジアゾ化試薬を
作用させて該化合物をジアゾニウム塩に変え、次いでこ
れを分解すれば（＄，級）−３−アミノー２−ヒドロキ
シ−４一ｐーヒドロキシフヱニルブタノイル−（Ｓ）−
ロイシンまたはその譲導体が得られることを見出し、本
発明を完成するに至った。
次に本発明をさらに詳細に説明すると、一般式（１）に
於て、Ｒ２で示されるアミノ保護基はべプチド化学にお
いて汎用される保護基であれば特に限定はないが、好ま
しい保護基としてはｔｅｒｔープチルオキシカルボニル
基、ｔｅｎ−アミルオキシカルボニル基のような低級ア
ルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボニル基、２ーフロモ
ェトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロェトキ
シカルボニル基のような（（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボ
ニル基、置換低級ァルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボ
ニル基、ペンジルオキシカルボニル基ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル
基、低級アルキルベソジルオキシカルボニル基、ハロゲ
ンベンジルオキシカルボニル基のような置換ペンジルオ
キシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、トルェンス
ルホニル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、ア
ダマンチルオキシカルボニル基、インポルニルオキシカ
ルボニル基、ピベリジノオキシカルボニル基などがあげ
られる。
於て、Ｒ２で示されるアミノ保護基はべプチド化学にお
いて汎用される保護基であれば特に限定はないが、好ま
しい保護基としてはｔｅｒｔープチルオキシカルボニル
基、ｔｅｎ−アミルオキシカルボニル基のような低級ア
ルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボニル基、２ーフロモ
ェトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロェトキ
シカルボニル基のような（（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボ
ニル基、置換低級ァルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシカルボ
ニル基、ペンジルオキシカルボニル基ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル
基、低級アルキルベソジルオキシカルボニル基、ハロゲ
ンベンジルオキシカルボニル基のような置換ペンジルオ
キシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、トルェンス
ルホニル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、ア
ダマンチルオキシカルボニル基、インポルニルオキシカ
ルボニル基、ピベリジノオキシカルボニル基などがあげ
られる。
またＲ３としては水素原子のほか、反応に関与しないカ
ルボキシル基の保護基であれば特に制限はないが、低級
アルキル（Ｃ，一Ｃ６）基、２，２，２ートリクロロェ
チル基、ピリジル−（４）６メチル基のような置換低級
アルキル（Ｃ，一Ｃ６）基、フェニル基、低級アルキル
基（Ｃ，一Ｃ６）オキシフェニル基、ハロゲノフェニル
基、低級アルキル（Ｃ，一Ｃ６）フェニル基のような置
換フェニル基、ペンジル基、ニトロベンジル基、低級ア
ルキルベンジル基、低級アルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシ
ベンジル基のような置換ペンジル基などがあげられる。
ルボキシル基の保護基であれば特に制限はないが、低級
アルキル（Ｃ，一Ｃ６）基、２，２，２ートリクロロェ
チル基、ピリジル−（４）６メチル基のような置換低級
アルキル（Ｃ，一Ｃ６）基、フェニル基、低級アルキル
基（Ｃ，一Ｃ６）オキシフェニル基、ハロゲノフェニル
基、低級アルキル（Ｃ，一Ｃ６）フェニル基のような置
換フェニル基、ペンジル基、ニトロベンジル基、低級ア
ルキルベンジル基、低級アルキル（Ｃ，一Ｃ６）オキシ
ベンジル基のような置換ペンジル基などがあげられる。
本発明を実施するには、先ず一般式（１）で示される（
＄，服）３ーアミノ‐２ーヒドロキシ−４−ｐ−アミノ
フエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン誘導体を酸性条
件下で化学理論量ないしはやや過剰のジアゾ化試薬。例
えば亜硝酸ソーダ、頭硝酸カリウムなどのような亜硝酸
塩、亜硝酸メチル、頭硝酸エチル、亜硝酸ィソプチル、
亜硝酸ィソアミルのような亜硝酸アルキルェステルと共
に１０午○以下で反応させてジアゾ化する。反応は通常
１〜２時間で終了する。この反応に使用する溶媒は原料
が溶解し、かつ酸とまざるものであればいずれでも差支
えないが、なかでも酢酸またはジオキサンが望ましい。
＄，服）３ーアミノ‐２ーヒドロキシ−４−ｐ−アミノ
フエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン誘導体を酸性条
件下で化学理論量ないしはやや過剰のジアゾ化試薬。例
えば亜硝酸ソーダ、頭硝酸カリウムなどのような亜硝酸
塩、亜硝酸メチル、頭硝酸エチル、亜硝酸ィソプチル、
亜硝酸ィソアミルのような亜硝酸アルキルェステルと共
に１０午○以下で反応させてジアゾ化する。反応は通常
１〜２時間で終了する。この反応に使用する溶媒は原料
が溶解し、かつ酸とまざるものであればいずれでも差支
えないが、なかでも酢酸またはジオキサンが望ましい。
反応終了後、少量の尿素を加えて過剰の亜硝酸を除去し
たのち、１〜３時間８０００〜１００００に加温してジ
アゾニウム塩を分解すると、一般式（ロ）で表わされる
目的物を得ることができる。この場合、ｔｅれ−プチル
オキシカルボニル基、企ｒｔ−アミルオキシカルポニル
基、メトキシベンジルカルボニル基、ホルミル基、トロ
フルオロアセチル基、アダマンチルオキシカルボニル基
、インポルニルオキシカルボニル基のようなアミノ基の
保護基はジアゾニウム塩の分解の際に同時に加水分解さ
れ、一般式（０）においてＲ，，Ｒ４が共に水素原子の
ものが得られる。
たのち、１〜３時間８０００〜１００００に加温してジ
アゾニウム塩を分解すると、一般式（ロ）で表わされる
目的物を得ることができる。この場合、ｔｅれ−プチル
オキシカルボニル基、企ｒｔ−アミルオキシカルポニル
基、メトキシベンジルカルボニル基、ホルミル基、トロ
フルオロアセチル基、アダマンチルオキシカルボニル基
、インポルニルオキシカルボニル基のようなアミノ基の
保護基はジアゾニウム塩の分解の際に同時に加水分解さ
れ、一般式（０）においてＲ，，Ｒ４が共に水素原子の
ものが得られる。
また、カルボキシル基の保護基がｔｅｒｔーブチル基、
メトキシベンジル基のような場合にもジアゾニウム塩の
分解の際に加水分解が起り、一般式（０）においてＲ５
が水素原子のものが得られる。
メトキシベンジル基のような場合にもジアゾニウム塩の
分解の際に加水分解が起り、一般式（０）においてＲ５
が水素原子のものが得られる。
しかしながら、アミノ基の保護基あるいはカルボキシル
基の保護基がジアゾニゥム塩の加水分解の際に一部が加
水分解される場合にはべプチド化学で汎用される保護基
の脱離法を用いて残存する保護基を完全に除去して単一
の目的物（０）に導くことができる。かくして得られた
目的物の軍雛精製は、例えば一般式（ロ）において、Ｒ
，，Ｒ４，Ｒ５が共に水素原子の場合は、反応液をアル
カリで中性にし、減圧濃縮して溶媒を除去し、残笹に水
を加えて、溶かし、強酸性イオン交換樹脂に吸着させ、
水洗後、稀アンモニア水で溶出して減圧濃縮し、残澄に
アセトン、メタノールのような目的物が難熔性の溶媒を
加え、必要に応じてさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーなどを行うことによってその目的を達すること
ができる。
基の保護基がジアゾニゥム塩の加水分解の際に一部が加
水分解される場合にはべプチド化学で汎用される保護基
の脱離法を用いて残存する保護基を完全に除去して単一
の目的物（０）に導くことができる。かくして得られた
目的物の軍雛精製は、例えば一般式（ロ）において、Ｒ
，，Ｒ４，Ｒ５が共に水素原子の場合は、反応液をアル
カリで中性にし、減圧濃縮して溶媒を除去し、残笹に水
を加えて、溶かし、強酸性イオン交換樹脂に吸着させ、
水洗後、稀アンモニア水で溶出して減圧濃縮し、残澄に
アセトン、メタノールのような目的物が難熔性の溶媒を
加え、必要に応じてさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーなどを行うことによってその目的を達すること
ができる。
また一般式（ロ）において、Ｒ，が水素原子、Ｒ４がア
ミ／保護基であるかあるいはＲ，とＲ２が一緒になって
フタリル基でありＲ５が水素原子あるいはカルボキシル
保護基である場合は、反応後、反応液に酢酸エチル、エ
ーテルなどのような抽出溶媒及び水を加えて有機溶媒層
に目的物を抽出し、必要に応じて、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行うことによって単離するこ
とができる。
ミ／保護基であるかあるいはＲ，とＲ２が一緒になって
フタリル基でありＲ５が水素原子あるいはカルボキシル
保護基である場合は、反応後、反応液に酢酸エチル、エ
ーテルなどのような抽出溶媒及び水を加えて有機溶媒層
に目的物を抽出し、必要に応じて、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行うことによって単離するこ
とができる。
またＲ，，Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がカルボキシル
保護基である場合は反応終了後水を加えた後反応液中の
有機溶媒を減圧下に除去し、塩基を用いて液性を弱アル
カＩＪ性にし、次いで酢酸エチル、エーテルなどのよう
な抽出溶媒で、有機溶媒層に抽出し、必要に応じて、力
ラムクロマトグラフィを行うことにより目的物を単藤す
ることができる。
保護基である場合は反応終了後水を加えた後反応液中の
有機溶媒を減圧下に除去し、塩基を用いて液性を弱アル
カＩＪ性にし、次いで酢酸エチル、エーテルなどのよう
な抽出溶媒で、有機溶媒層に抽出し、必要に応じて、力
ラムクロマトグラフィを行うことにより目的物を単藤す
ることができる。
以下実施例によって本発明を具体的に説明する。
実施例 １
（＄，駅）‐３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４一ｐ−ヒ
ドロキシフエニルプタノイル（Ｓ）ロィシンの合成Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルポニルー（＄，派）−３−
アミノ‐２‐ヒドロキシ−４‐ｐーアミノフエニルプタ
ノイル−（Ｓ）ーロイシン４２１の９（ｌｍｍｏｌ）を
酢酸１０汎‘、ＩＮ塩酸１私にとかし、０〜５℃に冷却
する。
ドロキシフエニルプタノイル（Ｓ）ロィシンの合成Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルポニルー（＄，派）−３−
アミノ‐２‐ヒドロキシ−４‐ｐーアミノフエニルプタ
ノイル−（Ｓ）ーロイシン４２１の９（ｌｍｍｏｌ）を
酢酸１０汎‘、ＩＮ塩酸１私にとかし、０〜５℃に冷却
する。
この溶液に０．１Ｎ亜硝酸ソーダ水溶液１２叫（１．２
ｈｍｏｌ）を加えて同温度で１時間かくはんする。次い
で尿素１０の９を加えて３０分間反応させたのち、１０
び０に温度をあげ２時間反応をつづける。反応液を室温
まで冷却したのち、アンモニア水でｐＨ５．０に調整し
酢酸を減圧で蟹去する。残澄を水１００の‘にとかし、
ダウェックス■５０×４（５０〜１００メッシュ）１２
０の‘に通し、流出液が中性になるまで水洗したのち、
吸着物をＩＮアンモニア水で溶出する。溶出液を減圧乾
固後、アセトソで残澄を洗糠炉取すると粉末２１２のｏ
が得られる。このものをｎ−ブタノール：酢酸：水＝４
：１：１を展開溶媒とするシリカゲルＧカラム（２．５
×２５ｃｍ）のクロマトグラフイに付する。
ｈｍｏｌ）を加えて同温度で１時間かくはんする。次い
で尿素１０の９を加えて３０分間反応させたのち、１０
び０に温度をあげ２時間反応をつづける。反応液を室温
まで冷却したのち、アンモニア水でｐＨ５．０に調整し
酢酸を減圧で蟹去する。残澄を水１００の‘にとかし、
ダウェックス■５０×４（５０〜１００メッシュ）１２
０の‘に通し、流出液が中性になるまで水洗したのち、
吸着物をＩＮアンモニア水で溶出する。溶出液を減圧乾
固後、アセトソで残澄を洗糠炉取すると粉末２１２のｏ
が得られる。このものをｎ−ブタノール：酢酸：水＝４
：１：１を展開溶媒とするシリカゲルＧカラム（２．５
×２５ｃｍ）のクロマトグラフイに付する。
目的とするフラクションを集め、減圧乾固後、水１０ｗ
‘にとかし、再度ダゥェックス■５０で同上の精製処理
を行う。得られた粉末を水３肌にとかし凍結乾燥すると
、（あ，級）‐３−ァミノ−２−ヒドロキシー４−ｐ−
ヒドロキシフエニルブ夕／イルー（Ｓ）ーロィシン８４
．６の９が得られる。〔Ｑ〕奪８１９．５ｏ（ｃ＝１．
３，ＡｃＯＨ），Ｒｆｏ．４８〔シリカゲル６０Ｆ２鼠
（メルク社製）を用い、ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４
：１：１で展開し測定した。〕実施例 ２Ｎ−フタリル
ー（森，球）−３−アミノー２ーヒドロキシ−４−ｐー
ヒドロキシフエニルフタノィル−（Ｓ）−ロィシンの合
成Ｎ‐フタリルー（＄，釈）‐３ーアミノー２−ヒドロ
キシ−４一ｐーアミノフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロ
ィシン２２７燐（０．５ｈｍｏｌ）を酢酸５の‘、ＩＮ
塩酸０．５のとにとかし、０．１Ｎ亜硝酸ソーダ水溶液
６泌（０．８ｈｍｏｌ）を加え、実施例１と同機にして
ジアゾ化し、分解反応を行なう。
‘にとかし、再度ダゥェックス■５０で同上の精製処理
を行う。得られた粉末を水３肌にとかし凍結乾燥すると
、（あ，級）‐３−ァミノ−２−ヒドロキシー４−ｐ−
ヒドロキシフエニルブ夕／イルー（Ｓ）ーロィシン８４
．６の９が得られる。〔Ｑ〕奪８１９．５ｏ（ｃ＝１．
３，ＡｃＯＨ），Ｒｆｏ．４８〔シリカゲル６０Ｆ２鼠
（メルク社製）を用い、ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４
：１：１で展開し測定した。〕実施例 ２Ｎ−フタリル
ー（森，球）−３−アミノー２ーヒドロキシ−４−ｐー
ヒドロキシフエニルフタノィル−（Ｓ）−ロィシンの合
成Ｎ‐フタリルー（＄，釈）‐３ーアミノー２−ヒドロ
キシ−４一ｐーアミノフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロ
ィシン２２７燐（０．５ｈｍｏｌ）を酢酸５の‘、ＩＮ
塩酸０．５のとにとかし、０．１Ｎ亜硝酸ソーダ水溶液
６泌（０．８ｈｍｏｌ）を加え、実施例１と同機にして
ジアゾ化し、分解反応を行なう。
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００の‘、水５０の
‘を加え分液し、酢酸エチル層をＩＮ塩酸で洗練後水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち酢酸エチルを
減圧留去する。残澄を展開溶媒としてクロロホルム：メ
タノール：酢酸：＝９０：１０：５を使用するシリカゲ
ルＧカラムクロマトグラフィーに付すと、目的とするＮ
ーフタリル−（＄，舵）−３ーアミノー２ーヒドロキシ
−４一ｐーヒドロキシフエニルブタノィル−（Ｓ）ーロ
ィシン３５雌が得られる。
‘を加え分液し、酢酸エチル層をＩＮ塩酸で洗練後水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち酢酸エチルを
減圧留去する。残澄を展開溶媒としてクロロホルム：メ
タノール：酢酸：＝９０：１０：５を使用するシリカゲ
ルＧカラムクロマトグラフィーに付すと、目的とするＮ
ーフタリル−（＄，舵）−３ーアミノー２ーヒドロキシ
−４一ｐーヒドロキシフエニルブタノィル−（Ｓ）ーロ
ィシン３５雌が得られる。
ｍｐ．２１５〜２４ず○（分解）、〔Ｑ〕旨９８十７４
．１ｏ（ｃ＝１．７，ＭｅＯＨ）このものは、シリカゲ
ル６価歯４プレート及び展開溶媒としてクロロホルム：
メタノール：酢酸＝９０：１０：５を使用する薄層クロ
マトグラフイにおいて、Ｒｆｏ．４２にＱーニトロソー
ａーナフトール−硝酸発色、及びヨード発色で単一スポ
ットを与える。参考例 １ Ｎ−にｒｔ−ブチルオキシカルボニルー（潟，級）‐３
‐アミノ‐２‐ヒドロキシー４−ｐ−アミノフヱニルブ
タノイルー（Ｓ）ーロイシンの合成ステップ１ （＄，脈）‐３‐アミノー２‐ヒドロキシ‐４一ｐ−ニ
トロフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン（特関昭５
２一１３６１１８号参照）７．４０夕（２１ｍｍｏｌ）
をトリエ チ ルア ミ ン ４．４の【（３１．８ｈ
ｍｏｌ）と共にジオキサン５０私および水５０の‘にと
かし、ｔｅれーブチル−ｓ一４．６−ジメチルピリミジ
ンー２一イルチオカルボネート５．０１夕（２２ｈｍｏ
ｌ）を加え室温で１幼時間かくはんする。
．１ｏ（ｃ＝１．７，ＭｅＯＨ）このものは、シリカゲ
ル６価歯４プレート及び展開溶媒としてクロロホルム：
メタノール：酢酸＝９０：１０：５を使用する薄層クロ
マトグラフイにおいて、Ｒｆｏ．４２にＱーニトロソー
ａーナフトール−硝酸発色、及びヨード発色で単一スポ
ットを与える。参考例 １ Ｎ−にｒｔ−ブチルオキシカルボニルー（潟，級）‐３
‐アミノ‐２‐ヒドロキシー４−ｐ−アミノフヱニルブ
タノイルー（Ｓ）ーロイシンの合成ステップ１ （＄，脈）‐３‐アミノー２‐ヒドロキシ‐４一ｐ−ニ
トロフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン（特関昭５
２一１３６１１８号参照）７．４０夕（２１ｍｍｏｌ）
をトリエ チ ルア ミ ン ４．４の【（３１．８ｈ
ｍｏｌ）と共にジオキサン５０私および水５０の‘にと
かし、ｔｅれーブチル−ｓ一４．６−ジメチルピリミジ
ンー２一イルチオカルボネート５．０１夕（２２ｈｍｏ
ｌ）を加え室温で１幼時間かくはんする。
ジオキサンを減圧で蟹去したのち酢酸エチル１００のＺ
、水１００叫を加えて分液し、水層にＩＮ塩を加えてｐ
Ｈ２とする。析出した油状物を酢酸エチル１００舷で抽
出し、中性となるまで水洗する。無水硫酸マグネシウム
で脱水乾燥したのち、酢酸エチルを減圧で蟹去して得ら
れる油状物をエーテル５０の‘にとかし、ジシクコヘキ
シルアミンで中和すると結晶が得られる。この粗結晶を
メタノール３０の‘、エーテル５０の【で再結晶すると
、Ｎ−ｔｅｒｔープチルオキシカルポニル‐（冬，服）
−３ーァミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ニトロフエニ
ルフタノイルー（Ｓ）−ｏイシンのジシクロヘキシルア
ミン塩６．４８夕が得られる。ｍ．ｐ２２１〜２２が○ 〔Ｑ〕鰍十３４‐５０（Ｃ＝２‐４，ＡＣ〇Ｈ）ステッ
プ２上記のジシクロヘキシルアミン塩６．００夕に酢酸
エチル１００の‘、ＩＮ硫酸３０地を加えて振濠し分液
する。
、水１００叫を加えて分液し、水層にＩＮ塩を加えてｐ
Ｈ２とする。析出した油状物を酢酸エチル１００舷で抽
出し、中性となるまで水洗する。無水硫酸マグネシウム
で脱水乾燥したのち、酢酸エチルを減圧で蟹去して得ら
れる油状物をエーテル５０の‘にとかし、ジシクコヘキ
シルアミンで中和すると結晶が得られる。この粗結晶を
メタノール３０の‘、エーテル５０の【で再結晶すると
、Ｎ−ｔｅｒｔープチルオキシカルポニル‐（冬，服）
−３ーァミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ニトロフエニ
ルフタノイルー（Ｓ）−ｏイシンのジシクロヘキシルア
ミン塩６．４８夕が得られる。ｍ．ｐ２２１〜２２が○ 〔Ｑ〕鰍十３４‐５０（Ｃ＝２‐４，ＡＣ〇Ｈ）ステッ
プ２上記のジシクロヘキシルアミン塩６．００夕に酢酸
エチル１００の‘、ＩＮ硫酸３０地を加えて振濠し分液
する。
酢酸エチル層を洗液が中性になるまで水洗し、無水硫酸
マグネシウムで脱水後、減圧で酢酸エチルを蟹去する。
得られた油状物をメタノール５０叫、酢酸５０の‘にと
かし、パラジウム黒で６時間接触還元する。
マグネシウムで脱水後、減圧で酢酸エチルを蟹去する。
得られた油状物をメタノール５０叫、酢酸５０の‘にと
かし、パラジウム黒で６時間接触還元する。
溶媒を減圧で留去した後、得られた結晶をメタノール１
００の‘、エーテル１００の‘より再結晶すると、Ｎ−
にｔｒ−ブチルオキシカルボニルー（＄，駅）−３−ア
ミノー２−フヒドロキシー４一ｐ−アミノフエニルブタ
ノイルー（Ｓ）ーロイシン２．７８夕が得られる。ｍ．
Ｐ．２３０ｑｏ（分解） 〔Ｑ〕鰍十２８．８０（Ｃ＝１．１，ＡｃＯＨ）参考例
２Ｎ−フタリン‐（＄，釈）‐３ーアミノ−２ーヒド
ロキシー４−ｐーアミノフエニルブタノィル−（Ｓ）ー
ロィシンの製造ステップ１ （潟，双）‐３−アミノー２ーヒドロキシ−４一ｐ−ニ
トロフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン（特開昭５
２一１３６１１８号参照）２．２６夕（６．４ｍｍｏｌ
）を炭酸ナトリウム６７９の‘と共に水２０の‘にとか
し、これにＮーカルボヱトキシフタイミド２．４３夕（
１１ｍｍｏｌ）をジオキサン１０泌にとかした溶液を加
え、室温で１数時間かくはんする。
００の‘、エーテル１００の‘より再結晶すると、Ｎ−
にｔｒ−ブチルオキシカルボニルー（＄，駅）−３−ア
ミノー２−フヒドロキシー４一ｐ−アミノフエニルブタ
ノイルー（Ｓ）ーロイシン２．７８夕が得られる。ｍ．
Ｐ．２３０ｑｏ（分解） 〔Ｑ〕鰍十２８．８０（Ｃ＝１．１，ＡｃＯＨ）参考例
２Ｎ−フタリン‐（＄，釈）‐３ーアミノ−２ーヒド
ロキシー４−ｐーアミノフエニルブタノィル−（Ｓ）ー
ロィシンの製造ステップ１ （潟，双）‐３−アミノー２ーヒドロキシ−４一ｐ−ニ
トロフエニルブタノイルー（Ｓ）−ロィシン（特開昭５
２一１３６１１８号参照）２．２６夕（６．４ｍｍｏｌ
）を炭酸ナトリウム６７９の‘と共に水２０の‘にとか
し、これにＮーカルボヱトキシフタイミド２．４３夕（
１１ｍｍｏｌ）をジオキサン１０泌にとかした溶液を加
え、室温で１数時間かくはんする。
溶媒を減圧で蟹去し、得られた残澄に酢酸エチル１００
Ｍ、水１００の‘を加え振鶴、分液する。水層にＩＮ塩
酸を加えｐＨＩとし、析出した油状物を酢酸エチルｌｏ
ｏの上で抽出し、洗液が中性になるまで水洗する。無水
硫酸マグネシウムで脱水乾燥したのち酢酸エチルを減圧
で留去して得られた油状物をエーテル３０の‘にとかし
、ジシクロヘキシルアミンで中和すると結晶が析出する
。結晶を炉取し、メタノール５０の‘、エーテル５０私
の混液で再結晶すると、Ｎ−フタリル−（る，級）−３
−ァミノ−２−ヒドロキシ−４一ｐーニトロフヱニルブ
タノイルー（Ｓ）ーロイシン・ジシクロヘキシルアミン
塩１．７４夕が得られる。ｍ．ｐ．１９８〜１９９０（
分解）〔Ｑ〕鰍十５２．００（ｃ＝１．２，ＡｃＯＨ）
ステップ２上記のジシクロヘキシルアミン塩５００の９
を参考例１のステップ２と同様に処理して、Ｎ−フタリ
ルー（＄，級）−３ーアミノ‐２−ヒドロキシ−４一ｐ
ーアミノフエニルブタノイル−（Ｓ）−ロィシン２４０
の９を得る。
Ｍ、水１００の‘を加え振鶴、分液する。水層にＩＮ塩
酸を加えｐＨＩとし、析出した油状物を酢酸エチルｌｏ
ｏの上で抽出し、洗液が中性になるまで水洗する。無水
硫酸マグネシウムで脱水乾燥したのち酢酸エチルを減圧
で留去して得られた油状物をエーテル３０の‘にとかし
、ジシクロヘキシルアミンで中和すると結晶が析出する
。結晶を炉取し、メタノール５０の‘、エーテル５０私
の混液で再結晶すると、Ｎ−フタリル−（る，級）−３
−ァミノ−２−ヒドロキシ−４一ｐーニトロフヱニルブ
タノイルー（Ｓ）ーロイシン・ジシクロヘキシルアミン
塩１．７４夕が得られる。ｍ．ｐ．１９８〜１９９０（
分解）〔Ｑ〕鰍十５２．００（ｃ＝１．２，ＡｃＯＨ）
ステップ２上記のジシクロヘキシルアミン塩５００の９
を参考例１のステップ２と同様に処理して、Ｎ−フタリ
ルー（＄，級）−３ーアミノ‐２−ヒドロキシ−４一ｐ
ーアミノフエニルブタノイル−（Ｓ）−ロィシン２４０
の９を得る。
ｍ．ｐ．２３０００（分解）〔Ｑ〕旨９８十６９．７０
（ｃ＝０．７．ＡｃＯＨ）。
（ｃ＝０．７．ＡｃＯＨ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｒ＿２はアミノ基の保護基
を示すか、またはＲ＿１．Ｒ＿２が一緒になつてフタリ
ル基を示し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示す。 ）で表わされる（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−ｐ−アミノフエニルブタノイル−（Ｓ）−
ロイシン誘導体にジアゾ化試薬を作用させて該誘導体を
ジアゾニウム塩にかえ、次いでこれを分解することを特
徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同じであり、Ｒ＿４は水素原子
またはアミノ基の保護基を示すか、またはＲ＿１，Ｒ＿
４が一緒になつてフタリル基を示し、Ｒ＿５は水素原子
またはカルボキシル基の保護基を示す。 ）で表わされる（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイル−（Ｓ
）−ロイシンまたはその誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53085185A JPS6039264B2 (ja) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | ３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53085185A JPS6039264B2 (ja) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | ３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5522606A JPS5522606A (en) | 1980-02-18 |
| JPS6039264B2 true JPS6039264B2 (ja) | 1985-09-05 |
Family
ID=13851594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53085185A Expired JPS6039264B2 (ja) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | ３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐ‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6039264B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0216779A (ja) * | 1988-07-04 | 1990-01-19 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光ダイオード式表示器 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5938933Y2 (ja) * | 1980-11-29 | 1984-10-30 | フランスベッド株式会社 | スプリング構体 |
| JPS63268910A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-07 | Mazda Motor Corp | エンジンの排気浄化装置 |
-
1978
- 1978-07-14 JP JP53085185A patent/JPS6039264B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0216779A (ja) * | 1988-07-04 | 1990-01-19 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光ダイオード式表示器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5522606A (en) | 1980-02-18 |
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