JPH02164895A

JPH02164895A - ヌクレオシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH02164895A
Application number: JP63320046A
Authority: JP
Inventors: Yuusuke Amino; 裕右網野; Toshio Iwagami; 岩上　寿夫
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1988-12-19
Publication date: 1990-06-25
Anticipated expiration: 2013-07-02
Also published as: JP2770357B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、イノシンを原料とするヌクレオシド誘導体の
製造方法に関し、詳しくは２′，３′ジデヒドロ−２′
，３′−ジデオキシ−５′−〇アシルイノシンおよび２
′，３′−ジデオキシイノシンの製造方法に関する。

２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−
５′−〇−アシルイノシンは、薬理活性を示す各種物質
の製造中間体として重要である。

また、２′，３′−ジデオキシイノシンは抗ウィルス活
性があることから、医薬への応用が期待される。

〔従来の技術〕

ヌクレオシドを原料とする２′，３′−ジデオキシヌク
レオシドの合成方法のうち、本発明による方法に近い手
段をとるものとして、以下の３例が知られている。

１）　　Ｍ、Ｊ、Ｒｏｂｉｕｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１５−　。

３６７　（１９８４）、２）　　Ｂ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、、　
Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、＋Ｕ虹、２５１　（
１９８２）、３）　　Ｊ、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ　ｅｔ　ａ
ｌ、、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、Ｒｃａｎｄ、。

Ｒ４０、２５１（１９８２）。

しかし、これらは何れもアデノシン又は保護されたアデ
ノシンを基板としたものであって、イノシンを用いた２
′，３′−ジデオキシヌクレオシドを製造した報告はな
い。

その理由は、亜鉛錯体が接触水素添加の際の触媒毒とな
るほか、生成物の単離精製の際の妨げとなるために効率
のよい除去方法がなかったことによると考えられる。

もう一つの理由は、２′，３′　−ジデヒドロ２′，３
′−ジデオキシイノシン誘導体（ＩＩＩ）は、接触水素
添加の際、含水素の溶媒では基質の分解を起こし、これ
を有効に防止する方法がなかったことである。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、原料として安価なイノシンを用いて、
反応途中において生成する亜鉛錯体の効率のよい除去方
法を確立し、また、分解物であるヒポキサンチンの副成
の少ない接触水素添加方法を見出すことにより、薬理活
性物質の中間体として重要な２′，３′−ジデヒドロ−
２′，３′ジデオキシイノシンおよび抗ウィルス活性を
有する２′，３′−ジデオキシイノシンを工業的に有利
に製造することができる方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、アデノシンから２′，３′　−ジデオキ
シアデノシンを製造する従来の文献記載の方法をイノシ
ンを原料とする方法に応用することを検討し、更に新た
な検討を加えた結果、工業的にすぐれた２′，３′　−
ジデオキシイノシンの製造方法を見出し、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明の一般式で示される２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′ジデオ
キシヌクレオシド誘導体の製造方法は、請求項１に記載
のように、一般式（式中、ＨＸは９位で糖部分に結合しているヒポキサン
チンを、ＸはＣｊ２．ＢｒまたはＩを、Ｒ３はＨまたは
容易に脱離可能な保護基を、Ｒ４はアシル基を、それぞ
れ表す。）で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする。

この２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデオキ
シヌクレオシド（Ｉ［［）を、請求項７に記載のように
、Ｐｄの触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解
またはエステル交換反応に付すことにより、一般式で示される２′，３′　−ジデオキシヌクレオシド誘導
体（ＩＶ）が得られる。

この２′、３−ジデオキシヌクレオシド誘導体（ＩＶ）
を、イノシンから連続的にかつ工業的に有利に製造する
には、請求項１０に記載のように、次の工程に従えばよ
い。

（ＩＩＩ）（ＴＶ）式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なる１−アルコキ
シアルキル基または１−アルコキシアリールアルキル基
を、Ｒ３，Ｒ’、Ｈ，、Ｘは前記と同意義を、それぞれ
表す。

第一工程は、Ｍｅｎｇｅｌらの方法（Ｒ，Ｍｅｎｇｅｌ
　ｅｔａｌ、、Ｌｉｅｂｉｇ　Ａｎｍ、Ｃｈｅｍ、、１
５８５　（１９７７）を改良し、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中、イノシンとトリアルキルオルソアセテー
トを反応させ、２′位、３′位が１−アルコキシアルキ
リデン化、又は１−アルキルアリールアルキリデン化さ
れたイノシン誘導体ＣＩ）を得る工程である。ここで、
有機酸としてはトリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン
酸等が用いられる。

１−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリ
ールアルキリデン化における、アルコキシ基の炭素数は
１〜１２である。例えば、メトキシ又はエトキシ基が採
用される。

１−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基は、例
えばメチリデンやエチリデン基である。

１−アルコキシアリールアルキリデン基のアリールアル
キリデン基は、例えばベンジリデンである。

このようにして、イノシンから２′位、３′位が１−ア
ルコキシアルキリデン化または１−アルコキシアリール
アルキリデン化されたイノシン誘導体（ＩＩＩ）が得ら
れる。

第二工程は、上記イノシン誘導体（ＩＩＩ）を有機溶媒
中において有機酸の存在下、又は非存在下にハロゲン化
アシル又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応せし
め、アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位、３′位（
又は３′位、２′位）に導入したイノシン誘導体〔■〕
を製造する工程である。

有機溶媒中に含有する有機酸は、蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸等、炭素数が１〜１２の有機酸である。

使用する有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル、ジクロルメタン或いは、ＤＭＦ
等の有機溶媒である。

ハロゲン化アシルのハロゲン原子は例えば塩素、臭素、
又はコラ素である。

前記ハロゲン化アシルのアシル基は、アセチル、ベンゾ
イル等、炭素数は２〜１２である。

有機酸無水物を構成する有機酸は、酢酸、プロピオン酸
等、炭素数が２〜１２である。有機酸無水物としては無
水酢酸が好適である。

ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素が採用される。

第三工程は、前述したように、アシルオキシ基とハロゲ
ン原子を２′位、３′位（または３′位。

２′位）に導入したイノシン誘導体（ｎ）を有機溶媒中
、酢酸存在下に亜鉛粉末を反応させ、反応終了後、生成
する亜鉛錯体を効率よく除去し、２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′　−ジデオキシ−５−０−アシルイノシ
ン（Ｉ［［）を製造および精製する工程である。

ここで使用する有機溶媒はメタノール、エタノール、ア
セトニトリル、ＴＨＦ　、　ＤＭＦあるいはこれらの混
合溶媒である。

また亜鉛錯体の除去は、イオン交換樹脂、吸着樹脂又は
キレート樹脂を用いることにより、あるいは有機溶媒と
水またはキレート剤の水溶液とで分配することにより達
成される。キレート剤としては、エチレンジアミン四酢
酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、ポリリン酸な
どの酸またはこれらの無機塩が用いられるが、これらに
限定されることはない。分配の際の有機溶媒としてはク
ロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エ
チル等が用いられる。

第四工程は、さらに上記の２′，３′−ジデヒドロ−２
′　　３′−ジデオキシ−５′−〇−アシルイノシン（
ＩＩＩ）を有機溶媒中、Ｐａ−触媒存在下に反応基質の
分解を最小限にし、接触水素添加して、加水分解又はエ
ステル交換反応に対し、２′，３′−ジデオキシイノシ
ン誘導体〔■〕を得る工程である。

有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、アセトニトリル、または酢酸エチル等が採用さ
れる。

接触水素添加のＰｄ−触媒としてはＰｄ炭素、Ｐｄ−Ｂ
ａＣＯ３，Ｐｄ−ＣａＣＯ３等が採用される。

以上の本発明をさらに具体的に説明すると次の通りであ
る。イノシンを用いた１−アルコキシアルキリデン化反
応はＤＭＦ中で塩素水素を用いる前記Ｍｅｎｇｅｌらの
方法が知られている。しかし、この条件は無水条件を必
要とする他、塩化水素を用いるなど工業的実用性という
観点から見ると困難がある。

本発明者らは反応条件を検討した結果、ＤＭＦ溶媒中、
有機酸を用いることにより収率よく、２′３′位が１−
アルコキシアルキリデン化又は１アルコキシアリールア
ルキリデン化されたイノシン誘導体（ＩＩＩ）が得られ
ることを見出した。

ＤＭＦ中に含有する有機酸としてはトリクロロ酢酸など
のカルボン酸類、又はパラトルエンスルホン酸などのス
ルホン酸類が好ましい。またパラトルエンスルホン酸の
場合反応は１０モル％以下の触媒量で進行する。

これらの有機酸類はＤＭＦを減圧留去後、酢酸エチル等
の有機溶媒を加えると、生成物が難溶性なために、ろ過
によって除くことができ、不純物のない２′，３′位が
１−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリ
ールアルキリデン化されたイノシン誘導体（ＩＩＩ）が
容易に得られる。

ここで、アルコキシ基の炭素数は１〜１２の範囲であれ
ば、特に限定されない。すなわち、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等がある。これらのうち、メトキシ、エトキシが経
済上の点がら特に好ましい。また、アルコキシアルキリ
デン基のアルキリデン基は実用上の観点から、メチリデ
ン又はエチリデン基が好んで用いられる。更に、アリ−
）Ｌ／　７　／Ｌ、　キリデン基等の場合においては、
ベンジリデン等が実用的である。

次に、イノシン誘導体（１）は、有機溶媒中、有機酸の
存在下、ハロゲン化アシルと、又は有機酸無水物及びハ
ロゲン化水素と反応せしめることにより、アシルオキシ
基とハロゲン原子を２′位。

３′位（又は３′位、２′位）に導入したイノシン誘導
体（ＩＩ）に導かれる。

ここで有機溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサン、
リン酸トリメチル等が好ましい。有機溶媒中に含有せし
める有機酸の炭素数は１〜１２の範囲であれば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸等のいずれであってもい。その中でも
蟻酸、酢酸の使用がより好ましい。この時、有機酸は存
在しなくとも、反応は収率よく進行するが、より長い反
応時間を必要とする。

次に、反応試薬の一つとして用いられるハロゲン化アシ
ルのハロゲン原子は塩素、臭素又はヨウ素のいずれも使
用可能である。又、ハロゲン化アシルのアシル基は炭素
数が２〜１２の範囲であれば、特に限定されない。例え
ばアセチル、プロピオニル、オキサリル、マロニル、ベ
ンゾイル、トリオイル等がある。このうちアセチル基や
ベンゾイル基が最も好ましい。

同じく、反応試薬の１つである有機酸無水物については
、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が使用可能
であるがこのうち、容易に入手でき、反応効率もよい無
水酢酸がより好ましい。

更に反応試薬となるハロゲン化水素は、塩化水素、臭素
水素又はヨウ化水素のいずれかが用いられる。この場合
、ハロゲン化水素はガスで用いられてもよいしこ系中で
製造してもよい。

本発明において用いるハロゲン化アシル又ハ有機酸無水
物とハロゲン化水素の必要量は出発物質である１−アル
コキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリールアル
キリデン化されたイノシン誘導体（Ｔ）に対して１倍か
ら５倍モル当量用いる。最も好ましくは、３倍から４倍
モル当量である。

ここで用いる反応温度は、一般に、０゛ｃから７５°Ｃ
の範囲で用いることができるが最も好ましくは０°Ｃか
ら２σ°Ｃである。

また反応時間は温度により異なるが、１５°Ｃから２０
°Ｃにおいては０．５時間が３．０時間が好ましい次に、アルキルオキシ基とハロゲン原子が２′位、３′
位（又は３′位、２′位）に導入されたイノシン誘導体
〔■］を有機溶媒中、酢酸の存在下、亜鉛粉末を反応さ
せ、２′，３′−ジヒドロ２′，３′ジデオキシ−５′
−〇−アシルイノシン誘導体［１１［］を製造する方法
およびこの反応後の亜鉛錯体除去の方法について述べる
。後に記す接触水素添加反応の際に亜鉛錯体の混在は、
水素添加反応を著しく阻害する他、亜鉛錯体は水で処理
した場合、ゲル状の水酸化亜鉛となり生成物の精製を著
しく困難にするため、亜鉛錯体の効率のよい除去は不可
欠である。

反応の有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ア
セトニトリル、ＴＨＦ　、　ＤＭＦ等を用いることがで
きる。また亜鉛粉末、酢酸の代わりに亜鉛銅試薬を用い
ることもできる。亜鉛粉末は基質に対し２〜３倍当量、
酢酸は同じく２〜３倍当量用いることが望ましく、反応
は室温下、１５分から２時間で完結する。

反応終了後、有機溶媒を除去して得られた残渣の精製法
としては次に述べるいくつかの方法が可能である。

残渣をアンモニア水に溶解し、吸着樹脂（例えば５Ｐ−
２０７三菱化成■製）を用い、アンモニア水メタノール
で溶出し、精製する方法がある。この場合５′−アシル
基を除去した２′，３′　−ジデヒドロ−２′，３′　
−ジデオキシイノシンを精製に付すこともできる。）残渣をメタノールに溶解し、キレート樹脂（例えばＣＲ
−１０三菱化成■製）を用い、メタノールで溶出し精製
する方法もある。キレート樹脂を用いる方法としてはバ
ッチ式の方法も可能である。

さらに簡便な方法としては、有機溶媒と水で分配するこ
とにより精製することもできる。有機溶媒としてはクロ
ロホルム、ジクロロメタン等が適している。また抽出法
としては有機溶媒としてアセトニトリル、Ｔｌ（Ｆ　、
酢酸エチル等の溶媒を水層としてキレート剤の水溶液を
用いる方法がすぐれている。この方法によると有機層に
亜鉛錯体の含まれない２′，３′　−ジデヒドロ−２′
　　３′ジデオキシイノシン〔■〕が定量的に回収され
る。

キレート剤として、たとえばＥＤＴＡ−２Ｎａの水溶液
は使用前にＥＤＴＡと水酸化ナトリウム等の塩基とから
使用直前に調製し、中性から酸性にて使用することが望
ましい。

このようにして得た２′，３′　−ジデヒドロ２′，３
′−ジデオキシ−５′−〇−アシルイノシン（Ｉ［［）
を接触水素添加し、２′，３′−ジデオキシイノシン（
ＩＶ）を得る工程について述べる。

２′　　３′−ジデヒドロ−２′　　３′−ジデオキシ
−５′−〇−アシルイノシン（ＩＩ［）および、生成物
の２′，３′−ジデオキシ−５′−〇−アセチルイノシ
ン（ＩＶ）は、著しく酸に対して不安定であるので、反
応系は常に中性から塩基性に保たれなければならない。

さらに、反応溶媒への水の混入がＰｄ−触媒による接触
水素添加時に、基質の分解を著しく促進することが判明
した。

従って、反応の除用いる有機溶媒としてはメタノール、
エタノール、イソプロパツール、アセトニトリル、ある
いは酢酸エチルなどの非水系の溶媒を用いることが望ま
しい。

Ｐｄ・触媒としては、Ｐｄ−炭素を始め、二重結合の水
素添加のためには一般に活性が低いとされているＰｄ−
ＢａＣＯ３，Ｐｄ−ＣａＣＯ３等が適している。これら
を用いた場合、系中への水の混入はＰｄ−炭素の場合と
比べて小さいことが明確となった。工業的には大規模な
操作を行なう場合にはＰｄ−ＢａＣａ３　、ＰｄＣａＣ
Ｏ３等の引火の恐れのない触媒の使用が望ましい。

反応速度は、触媒の活性により異なるが、Ｐｄ含量とし
て５〜３０ｍｏ１％（基質（ＩＩ）に対して）の触媒添
加で、反応は室温、水素気流下に１〜６時間で完結する
。

次に各種Ｐｄ触媒を用いた場合、水が混在した場合のこ
の反応におけるヒポキサンチンの生成量についての実験
結果を表１に示す。非水系の条件がヒポキサンチンの生
成を押さえるとかわかる。

反応は精製した２′，３′　−ジデヒドロ−２′３′−
ジデオキシ−５′−〇−アセチルイノシン１５．０ｍｇ
を用いエタノール２　ｍｌ中で行ない、液体クロマトグ
ラフィーにて、原料の２′，３′−ジデヒドロ−２′　
　３′−ジデオキシ−５′−〇−アセチルイノシン生成
物の２′，３′−ジデオキシイノシン（ＩＩＩ）および
ヒポキサンチン（ＨＸ　）の量を測定した。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき本発明を説明する。

実施例１（１）イノシン２０．０ｇ　（７４，６ｍ　ｍｏＩ！、
）を［１ＭＦ　７０戚に懸濁させ、トリメチルオルソア
セテ−目４．２戚（１，５当量、　１１１．８　ｍ　ｍ
ｏｆｆｉ　）とトリクロロ酢酸１８．３ｇ　（１，５当
量、　１１１．８　ｍ　ｍｏ！！、）を加えた。室温で
１２時間攪拌した後、反応液を約２０ｄまで濃縮し、酢
酸エチル１５０雌を加え攪拌した。不溶の固体を３取し
て２’　、３’　−０−（１−メトキシエチリデン）−
イノシン２３．４ｇ　（７２，２ｍ　ｍｏｆｆｉ。

収率９６．８％）を白色粉末として得た。生成物の３（
１０ＭＨｚ　ＮＭＲおよびＦＡＢ−ＭＳスペクトルは、
本品の構造を支持した。

（２）イノシン１０．０ｇ　（３７，３ｍ　ｍｏｊ２　
）をＤＭＦ　２５ｍ２に懸濁させ、トリメチルオルソア
セテート７．１戚（１，５当量、　５５．９　ｍ　ｍｏ
乏）とｐ−トルエンスルホン酸、ｌ水和物７１０■（０
，１当量、３．７１Ｉ１ｍｏりを加えた。室温で１２時
間攪拌した後、反応を液１０戚まで濃縮し、酢酸エチル
１（１０戚を加え、攪拌した。不溶の固体をろ取して２
′３’　−０−（１−メトキシエチリデン）−イノシン
　１１．４ｇ　（３５，１ｍ　ｍｏｂ、収率９４．０％
）を得た。

実施例２２′，３′　−０−（１−メトキシエチリデン）イノシ
ン２３．４ｇ　（７２，２ｔｏ　ｎ＋ｏｊ２　）をアセ
トニトリル１５０１１＋１！に懸濁させ、アセチルブロ
マイド２６．７１１　（５当量、３６１＋ｗｍｏＩ！、
）を室温で１５分間かけて滴下した。さらに室温で５時
間攪拌し、均一溶液を得た。ＮａＨＣＯ３６０，７ｇ　
（７２２ｍ　ｌ１ｌｏｌ＞を水１（１０戚に懸濁させた
溶液に、先の反応液を１５分間かけて滴下した。酢酸エ
チル１（１０戚で２回抽出を行ない。有機層を飽和食塩
水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、ろ過、濃縮乾
固して２５．９ｇ　（６２，４Ｍｍｏｌ、収率８６．４
％）の薄黄色粉末を得た。液体クロマトグラフィーで分
析した所、９−　（２’　、５’−０−ジアセチル−３
′ブロモ３′−デオキシ−β−Ｄ・キシロフラノシル）
ヒポキサンチン、９−（３’　　　５’−０−ジアセチ
ル−２′−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄキシロフラ
ノシル）ヒポキサンチンの他に２′３’、５’−トリア
セチルイノシンが約４％存在することが判明した。酢酸
エチルにより再結晶して得た生成物の３（１０　ＭＨｚ
　ＮＭＲおよびＦＡＢ−ＭＳスペクトルは本島の構造を
支持した。

実施例３実施例２で得た９−（２′　５′−Ｏ−ジアセチル−３
′−デオキシ−β−Ｄ・キシロフラノシル）ヒポキサン
チンと、９−（３’　　　５’　−〇−ジアセチルー２
′−ブロモー２′−デオキシ−βＤ−キシロフラノシル
）ヒポキサンチンの混合物８．５０ｇ　（２０，５ｍ　
ｍｏｆ２　）をアセトニトリル２５ｍ１とメタノール２
５戚の混合溶媒に懸濁させた。

亜鉛粉末４．０ＩＣ；（３当量、　６１０．４　　ｍ　
ｍｏｆ）と酢酸２．５８ｍｅ　（２，２当量、　４５．
０　ｍ　ｍｏｊｌ！　）を加え、室温で１時間攪拌した
。未反応の亜鉛粉末をセライトを用いてろ過して除き３
液にＮａＨＣａ　７．７５　ｇ　（４，５当量、　９２
．３　ｍ　ｍｏｆ　）を加え溶媒を減圧下に留去した。

残渣をｃＨｃＬ５０ｍに溶解し、水１０ｍＩ！。

を加え、撹拌した後、分液した。有機層を無水Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥した後、ろ過、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１（１０
ｃｃ、　ＣＨＣｆｆ、　　：ＭｅＯＨ＝　１０　：　１
．　ｖ／ｖで溶出）で精製して５’−０−アセチル−２
′３′−ジデヒドロ２′，３′　−ジデオキシイノシン
１．９６ｇ　（７，１ｍ　ｍｏＣ収率３４．７％）を薄
黄色粉末として得た。生成物の３（１０　ＭＨｚ　ＮＭ
ＲおよびＦＡＢ−ＭＳスペクトルは本島の構造を支持し
た。

実施例４実施例３で得た５′−〇−アセチルー２′，３′−ジデ
ヒドロ−２′，３′　−ジデオキシノン５（１０ｍｇ　
（１，８１ｍ　ｍｏｂ　）をエタノール１５ｍに懸濁さ
せ、３０％Ｐｄ−ＢａＣＯ５１（１０１１１ｇを加えた
。水素気流下２時間攪拌した後、触媒をろ過して除き、
溶媒を減圧下に留去した。残渣を液体クロマトグラフィ
ーで分析した所、５’−０−アセチル−２′。

３′−ジデオキシイノシン４４５　ｍｇ　（１，６０ｍ
　ｍａｌｔ　。

収率８８．４％）とヒポキサンチン２５■（０，１８ｔ
ｎｌＩｌｏＩ！、、収率９．９％）が含まれた。精製し
た５′０−アセチル−２′，３′−ジデオキシイノシン
の３（１０　Ｍ）＋２　ＮＭＲおよびＦＡＢ−ＭＳスペ
クトルは本島の構造を支持した。

実施例５９−　（２’　、５’−０−ジアセチル−３′ブロモ３
′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサン
チンと！−（３’　、５’　、−０−ジアセチル−２′
−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄキシロフラノシル）
ヒポキサンチンの混合物１、０　ｇ　（２，４１ｍ　ｍ
ｏｆ　）をアセトニトリル５　ｍｌとメタノール５ｄの
混合溶媒に懸濁させた。亜鉛粉末４７３■（３当量、　
７．２３　ｍ　ｍａｌｔ、）と酢酸０．３Ｍ（２，２当
量、　５．３０　ｍ　ｍｏ（１）を加え室温で１時間攪
拌した。未反応の亜鉛粉末をセライトを用いてろ過して
除き、ろ液にＮａＨＣＯ３９１２ｍ１ｇ　（４，５当量
。

１０．８５　　ｍ　ｍｏｆ２　）を加え溶媒を減圧下に
留去した。

残渣にＣＩ（ＣＬ４０ｍ、水３威を加え攪拌した後、不
溶物をろ過して除き、分液した。有機層を無水Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をＣ）ＩＣＩ！、。

ＭｅＯＨ（１０：　　１．　ｖ／ｖ　）の混合溶媒１５
０ｒｄに溶かしシリカゲルカラム（５０ｃｃ）を用いて
ろ遇した。ろ液を濃縮してからＥｔＯＨ３０ｄ、　　３
０％Ｐｄ−ＢａＣＯ５１（１０■を加えて水素気流下１
２時間攪拌した。触媒をろ過して除き、２Ｎ−ＮａＯＨ
２ｄを加えて３０分間攪拌した。液体クロマトグラフィ
ーによる分析の結果、反応液には２′，３′−ジデオキ
シイノシン２５５■（１，０８ｍ　ｍｏｌ、収率４４．
８％）とヒポキサンチン６．９■（０，０５ｍ　ｍｏＩ
！、。

収率２．１％）が含まれた。単離精製した２′，３′ジ
デオキシイノシンの３（１０ＭＨｚをＮＭＲおよびＦＡ
Ｂ−ＭＳスペクトルは、本島の構造を支持した。

実施例６１−　（２’、５’−０−ジアセチル−３′ブロモ−３
′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサン
チンと１−（３’　　　５’、−０−ジアセチル−２１
−ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄキシロフラノシル）
ヒポキサンチンの混合物１、５　ｇ　（３，６１ｍ　ｍ
ｏｆｆｉ　）を用い実施例３と同様に反応を行ない５′
−〇−アセチルー２′，３′ジデヒドロ−２′，３′　
−ジデオキシノンの粗生成物を得た。これを５％アンモ
ニア水６−に溶解し、吸着樹脂５ｐ−２０７を充てんし
たカラム（５０ｃｃ）を通し１％アンモニア水を流し、
続いて５０％メタノールで溶出した。溶離液を５０ｍ１
に濃縮した。

溶液中には５′−〇−アセチルー２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′　−ジデオキシイノシンとアセチル基が
脱保護された２′，３′−ジデヒドロ２′，３′　−ジ
デオキシイノシンが含まれた。

溶液にメタノール３０ｄと１０％Ｐｄ−カーボン２５０
■、ＮａＣＯ３５（１０ｌａｇを加え水素気流下４時間
反応した。触媒をろ過して除き、液体クロマジグラフイ
ーで分析した所、２′，３′　−ジデオキシイノシン２
６８■（１，１３ｍ　ｍｏｌ、収率３１．４％）とヒポ
キサンチン９３　ｍｇ　（０，６８ｍ　ｍｏｌ　、収率
１８．８％）が生成した。

実施例７！−（２’　、５’　−０−ジアセチル−３′−ブロモ
−３′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキ
サンチンと９−　（３’、５’　、−０ジアセチル−２
′−ブロモ−２′−デオキシ−βＤ−キシロフラノシル
）ヒポキサンチンの混合物の２（１０■（０，４８ｍ　
ｍｏｌ！、　）を用い実施例３と同様に反応を行ない。

５′−〇−アセチルー２′３′−ジデヒドロ−２′，３
′　−ジデオキシノンの粗生成物を得た。

これにメタノール３０戚と少量の酢酸を加え均一溶液と
した。キレート樹脂ＣＲ−１０１０ｃｃを加えて５時間
攪拌した後、樹脂をろ過して除き、３０％Ｐｄ−ＢａＣ
Ｏ３５０■を加え、水素気流下７時間反応した。触媒を
ろ過して除き、２Ｎ−ＮａＯＨ２ｍｌを加え３０分間攪
拌した。液体クロマトグラフィーで分析した所、２′，
３′−ジデオキシイノシン７３■（０，３１ｍ　ｍｏｌ
２．収率６４．０％）が得られた。

実施例８９−　（２’　、５’−０−ジアセチル−３′−ブロモ
−３′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキ
サンチンと９−　（３’、５’、−０ジアセチル−２′
−ブロモ−２′−デオキシ−βＤ−キシロフラノシル）
ヒポキサンチンの混合物１．０ｍｇ　（２，４ｍ　ｍｏ
Ｉ！、）を用いて実施例３と同様の反応を行ない。５′
−〇−アセチルー２′３′−ジデヒドロ−２′，３′　
−ジデオキシイノシンの粗生成物を得た。これをアセニ
トリル３０戚と酢酸エチル１５戚の混合溶媒に溶かし、
ＦＤＴＡ２−ナトリウム水溶液１０戚（３当量、　７．
２３　ｍｍｏｐ、）で洗った。水層をアセトニトリル１
０戚と酢酸エチル５Ｉｄの混合溶媒で抽出した後、得ら
れた有機層をＥＤＴΔ−２−ナトリウム水溶液５戚（１
当量、　　２．４１　ｍ　ｍｏｆｆｉ　）で洗った。有
機層を濃縮乾固した後残渣をメタノール３０ｍ２に溶か
し、これに３０％Ｐｄ−ＣａＣＯ３２（１０１１１ｇと
ＮａＨＣＯ３１（１０ｒｎｇを加えて水素気流下に６時
間反応した。触媒をろ過して除き２Ｎ−ＮａＯＨ４ｍｌ
、を加えて、３０分間攪拌した後、液体クロマトグラフ
ィーで分析した所、２′，３′−ジデオキシイノシン４
６９■（１，９９ｍｍｏｒ！、、収率８２．４％）とヒ
ポキサンチン５１■（０，３８ｍ　ｍａｉ！、収率１５
．６％）が得られた。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明によれば、安価なイノシン
を原料として、薬理活性物質の重要な製造中間体である
２′，３′　−ジデヒドロ−２′３′−ジデオキシヌク
レオシド誘導体および抗ウィルス活性を有する２′，３
′　−ジデオキシヌクレオシド誘導体を高い純度と収率
で工業的に有利に製造することができる。

手続補正書昭和６３年特許願第３２（１０４６号２、発明の名称ヌクレオシド誘導体の製造方法

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼（II）（ただし、式中、Ｈ＿ｘは９位で糖部分に結合している
ヒポキサンチンを、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを、Ｒ＾３
はＨまたは容易に脱離可能な保護基を、Ｒ＾４はアシル
基を、それぞれ表す。）で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（ただし、式中、Ｈ＿ｘおよびＲ＾３は前記と同意義で
ある。）で示される２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデ
オキシ−ヌクレオシド誘導体の製造方法。
（２）有機溶媒として、メタノール、エタノール、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの２以上の混合溶媒を用いて実施する請
求項１の製造方法。
（３）亜鉛錯体の除去方法として、イオン交換樹脂、吸
着樹脂またはキレート樹脂を用いて一般式（III）のヌ
クレオシド誘導体を精製する請求項１の製造方法。
（４）亜鉛錯体の除去方法として、有機溶媒と水または
キレート剤の水溶液とで分配を行ない、一般式（III）
のヌクレオシド誘導体を精製する請求項１の製造方法。
（５）キレート剤として、エチレンジアミン四酢酸、シ
ュウ酸、クエン酸、グリコール酸、ポリリン酸またはこ
れらの塩を用いて実施する請求項４の製造方法。
（６）有機溶媒として、クロロホルム、ジクロロエタン
、アセトニトリル、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒
を用いて実施する請求項４の製造方法。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｈ＿ｘは９位で糖部分に結合しているヒポキサ
ンチンを、Ｒ＾３はＨまたは容易に脱離可能な保護基を
、それぞれ表す。）で示される２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデ
オキシ−ヌクレオシド誘導体を有機溶媒中において、Ｐ
ｄ触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解または
エステル交換反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｈ＿ｘは前記と同意義である。）で示される２′，３′−ジデオキシヌクレオシド誘導体
の製造方法。
（８）有機溶媒として、メタノール、エタノール、イソ
プロパレール、アセトニトリルまたは酢酸エチルを用い
て実施する請求項７の製造方法。
（９）Ｐｄ触媒として、Ｐｄ−炭素、Ｐｄ−ＢａＣＯ＿
３またはＰｄ−ＣａＣｏ＿３を用いて実施する請求項７
の製造方法。
（１０）請求項７記載の２′，３′−ジデオキシヌクレ
オシド誘導体（IV）を製造する方法であって、（ａ）有
機酸を含むジメチルホルムアミド中において、トリアル
キルオルソアセテートとイノシンを反応させて、２′位
、３′位が１−アルコキシアルキリデン化または１−ア
ルコキシアリールアルキリデン化された一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｈ＿ｘはヒポキサンチル基を、Ｒ＾１およびＲ
＾２は同一または異なる１−アルコキシアルキル基また
は１−アルコキシアリールアルキル基を、それぞれ表す
。）で示されるイノシン誘導体（ I ）を製造する第一工程
と、（ｂ）イノシン誘導体（ I ）を、有機溶媒中において
、有機酸の存在下または非存在下にハロゲン化アシルと
、又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応させ、ア
シルオキシ基とハロゲン原子を２′位、３′位（または
３′位、２′位）に導入して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼（II）（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩをＲ＾３はＨまたは容
易に脱離可能な保護基を、Ｒ＾４はアシル基を、それぞ
れ表す。）でイノシン誘導体（II）を製造する第二工程と、（ｃ）
イノシン誘導体（II）を有機溶媒中において、亜鉛粉末
および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去して
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示される２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデ
オキシヌクレオシド（III）を製造する第三工程と、（ｄ）２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体（III）を有機溶媒中において、
Ｐｄ触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解また
はエステル交換に付する第四工程と、からなることを特徴とする製造方法。