JP5187560B2 - ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗ウイルス薬として有用な下記式（４）で示される2',3'-ジデオキシイノシン（ジダノシン、DDI。以下「DDI」と称する）の製造方法、DDIを製造するのに重要な中間体化合物である下記式（２）で表される2',3'-ジデオキシアデノシン（以下「DDA」と称する）の製造方法に関する。
DDIは、抗ウイルス薬として有用であり、米国、日本、欧州を始め多数の国において抗エイズ（AIDS）薬として既に認可されている薬品である。
これまでヌクレオシドをジデヒドロ（DD）体に導く製法として、例えばヌクレオシドの2'位と3'位の水酸基をチオカルボニル化した後、ラジカル還元することでジデヒドロジデオキシ(D4)体へと誘導し、このD4体を水素化等することにより、ジデヒドロ（DD）体を得ることが知られている（非特許文献１参照）。
ヌクレオシドからジデヒドロ体を合成するに際し、還元触媒を使用するが、貴金属担持触媒を使用すると収率よく目的化合物が得られるが、触媒自体高価であり、多量に使用すすることができなかった。
よって、安価でかつ収率良くDDI及びDDAを製造する方法の開発が望まれていた。
これまでヌクレオシドをジデヒドロ（DD）体に導く製法として、例えばヌクレオシドの2'位と3'位の水酸基をチオカルボニル化した後、ラジカル還元することでジデヒドロジデオキシ(D4)体へと誘導し、このD4体を水素化等することにより、ジデヒドロ（DD）体を得ることが知られている（非特許文献１参照）。
ヌクレオシドからジデヒドロ体を合成するに際し、還元触媒を使用するが、貴金属担持触媒を使用すると収率よく目的化合物が得られるが、触媒自体高価であり、多量に使用すすることができなかった。
よって、安価でかつ収率良くDDI及びDDAを製造する方法の開発が望まれていた。
Chu, C. K. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225
従って、本発明は、従来品と比較して少量の触媒量でも同等の収率を達成することができる工業的に有利なヌクレオシド誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の貴金属触媒を使用することにより、触媒量が少ない場合であっても効率的にDDAを製造できることを見出した。すなわち、本発明は、下記式（１）で表されるヌクレオシドを、
（式中、Ｒ1は水素又は保護基であり、Ｒ2はＮＨ2又はＯＨであり、Ｒ3はアシル基であり、Ｘは塩素原子又は臭素原子である。）
下記：
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。
下記：
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ2は上で定義したのと同じである。）
本発明はまた、下記式（１）で表されるヌクレオシドを、
本発明はまた、下記式（１）で表されるヌクレオシドを、
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは上で定義したのと同じである。）
下記式（３）で表される化合物に変換し、
下記式（３）で表される化合物に変換し、
（式中、Ｒ2は上で定義したのと同じである。）
得られた式（３）の化合物を、下記：
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下である表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。
得られた式（３）の化合物を、下記：
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下である表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ2は上で定義したのと同じである。）
本発明はまた、本発明の製法により得られる式（２）で表されるヌクレオシド誘導体に、酵素を作用させて脱アミノ反応させることを含む、下記式（４）で表される2',3'-ジデオキシイノシンの製造方法を提供する。
本発明はまた、本発明の製法により得られる式（２）で表されるヌクレオシド誘導体に、酵素を作用させて脱アミノ反応させることを含む、下記式（４）で表される2',3'-ジデオキシイノシンの製造方法を提供する。
本発明によれば、従来品よりも少ない触媒量であっても同等の収率でDDA、DDIを製造することが出来る。本発明によればまた、従来品よりも触媒量が少ないにも関わらず短い反応時間でDDA、DDIを製造することが出来る。さらに、本発明によれば、還元反応後の精製により特に淘汰し難い不純物生成が抑制でき、得られるDDA、DDIに含まれる不純物量が少なく、原則として、その後の使用に供するのにクロマトグラフ等により精製をする必要がないため、より簡便な操作でDDA、DDIを得ることができる。本発明で使用する触媒は、短い時間で回収することができるため、生産性を高めることができる。
本発明の第一の態様は、上記式（１）で表されるヌクレオシドを、上記特定の貴金属触媒を用いて還元して上記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体を製造する方法である。
本発明の第二の態様は、上記式（１）で表されるヌクレオシドを、上記式（３）で表される化合物に変換し、次いで上記特定の貴金属触媒を用いて還元して上記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体を製造する方法である。
本明細書において、保護基としては、具体的にはアシル基、置換又は無置換のベンジル基、シリル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基等があげられる。ベンジル基の置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基などの炭素数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３〜１２のシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基などの炭素数１〜１２のアルコキシ基；アセトキシ基、ベンゾイロキシ基などの炭素数２〜１２のアシルオキシ基；ヒドロキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ビニル基；アリル基；フェニル基、ナフチル基、フリル基、インドリル基、ピリジル基などのアリール基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基などのカルボニル基；アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミドなどのスルホニル基；アミノ基；N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N-n-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピルアミノ基などの一級アミノ基；N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基などの二級アミノ基；ニトロ基；ニトロソ基；シアノ基；モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロメチル基などのハロアルキル基等があげられる。置換基としては、炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましい。
本明細書において、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等があげられる。
本発明において、Ｒ1としては、保護基であるのが好ましく、アシル基であるのがより好ましく、アセチル基であるのがさらに好ましい。Ｒ2としては、ＮＨ2であるのが好ましい。Ｒ3としては、アセチル基が好ましい。
本発明の第二の態様は、上記式（１）で表されるヌクレオシドを、上記式（３）で表される化合物に変換し、次いで上記特定の貴金属触媒を用いて還元して上記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体を製造する方法である。
本明細書において、保護基としては、具体的にはアシル基、置換又は無置換のベンジル基、シリル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基等があげられる。ベンジル基の置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基などの炭素数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３〜１２のシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基などの炭素数１〜１２のアルコキシ基；アセトキシ基、ベンゾイロキシ基などの炭素数２〜１２のアシルオキシ基；ヒドロキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ビニル基；アリル基；フェニル基、ナフチル基、フリル基、インドリル基、ピリジル基などのアリール基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基などのカルボニル基；アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミドなどのスルホニル基；アミノ基；N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N-n-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピルアミノ基などの一級アミノ基；N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基などの二級アミノ基；ニトロ基；ニトロソ基；シアノ基；モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロメチル基などのハロアルキル基等があげられる。置換基としては、炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましい。
本明細書において、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等があげられる。
本発明において、Ｒ1としては、保護基であるのが好ましく、アシル基であるのがより好ましく、アセチル基であるのがさらに好ましい。Ｒ2としては、ＮＨ2であるのが好ましい。Ｒ3としては、アセチル基が好ましい。
本発明の製造方法に用いる上記式（１）で表されるヌクレオシドとしては、具体的には、Ｒ1がアセチル基であり、Ｒ2がＮＨ2であり、Ｒ3がアセチル基であり、Ｘが臭素原子である、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン、及びＲ1がアセチル基であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ3がアセチル基であり、Ｘが臭素原子である、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチン等が好ましい。
本発明の製造方法に用いる上記式（１）で表されるヌクレオシドは、例えば特開平３−２２７９９７号公報に記載されている公知の方法を使用して製造することができる。具体的には、アデノシンを酢酸に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテートを加えた混合物を所定の温度、時間で攪拌後、減圧下でメタノールを留去し、次いで得られた化合物を、酢酸と臭化アセチルとの混合液に徐々に加え、所定温度で攪拌することにより製造することができる。
本発明の製造方法に用いる上記式（１）で表されるヌクレオシドは、例えば特開平３−２２７９９７号公報に記載されている公知の方法を使用して製造することができる。具体的には、アデノシンを酢酸に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテートを加えた混合物を所定の温度、時間で攪拌後、減圧下でメタノールを留去し、次いで得られた化合物を、酢酸と臭化アセチルとの混合液に徐々に加え、所定温度で攪拌することにより製造することができる。
本発明で用いる還元触媒は、下記（A）及び（B）からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒である。
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下である表面担持触媒。
（A）貴金属比表面積が９５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．３ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が５６．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が８．０ｎｍ以下である表面担持触媒。
ここで、「均一担持触媒」とは、触媒成分が担体の内部にまで均一に分布している触媒をいう。また、「表面担持触媒」とは、触媒成分が担体の表層部に多く分布している触媒をいう。これらの触媒の製造法に制限はないが、通常、含浸法が用いられる。例えば、水に懸濁させた担体に、所定量の担持量に相当する貴金属含有化合物を添加して担体に吸着させ、還元処理を行った後、乾燥させることにより調製する。触媒成分の分布を制御する方法としては、特に制限はないが、競争吸着法が挙げられる。具体的には、貴金属含有化合物に有機酸や無機酸などを添加して、添加量、pH、含浸時間、担体の表面積、細孔径などを制御することにより、均一担持型と表面担持型を作り分けることが可能である。
かかる均一担持型パラジウム触媒および表面担持型パラジウム触媒は、上記方法に従い製造するか、または、所定の比表面積、パラジウム分布を有する市販の触媒、例えば、均一担持型10％パラジウム炭素触媒（川研ファインケミカル社製）、表面担持型10％パラジウム炭素触媒（川研ファインケミカル社製）をそのまま利用することもできる。
かかる均一担持型パラジウム触媒および表面担持型パラジウム触媒は、上記方法に従い製造するか、または、所定の比表面積、パラジウム分布を有する市販の触媒、例えば、均一担持型10％パラジウム炭素触媒（川研ファインケミカル社製）、表面担持型10％パラジウム炭素触媒（川研ファインケミカル社製）をそのまま利用することもできる。
本発明において用いる触媒（A）としては、貴金属比表面積が１１５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が３．５ｎｍ以下である均一担持触媒であるのが好ましい。このような触媒を用いると、短時間で還元が終了し、触媒量が少ない場合であっても効率的に還元反応を行うことができるので好ましい。
本発明において用いる触媒（B）としては、貴金属比表面積が６５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が７．５ｎｍ以下である表面担持触媒であるのが好ましい。このような触媒を用いると、短時間で還元が終了し、触媒量を低減しても還元反応を行うことができるので好ましい。
本発明において用いる触媒（B）としては、貴金属比表面積が６５．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が７．５ｎｍ以下である表面担持触媒であるのが好ましい。このような触媒を用いると、短時間で還元が終了し、触媒量を低減しても還元反応を行うことができるので好ましい。
更に、触媒（A）としては、貴金属分散度が２１．５％以上である均一担持触媒であるのがより好ましい。触媒（B）としては、貴金属分散度が１５．０％以上である表面担持触媒であるのが好ましい。このような触媒を用いると、より短時間で還元が終了し、より触媒量を低減しても還元反応を行うことができるので好ましい。
また、触媒（A）および触媒（B）は乾燥していてもあるいは水分を含んでいても良い。
また、触媒（A）および触媒（B）は乾燥していてもあるいは水分を含んでいても良い。
最も好ましい均一担持触媒は、貴金属比表面積が１２０．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が３．５ｎｍ以下であるものである。更に特に、貴金属分散度が２５．０％以上であるのが好ましい。
最も好ましい表面担持触媒は、貴金属比表面積が７０．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が６．０ｎｍ以下であるものである。このような触媒を用いると、触媒量を低減しても還元反応が短時間で終了するので好ましい。更に特に、貴金属分散度が１５．５％以上であるのが好ましい。
最も好ましい表面担持触媒は、貴金属比表面積が７０．０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が６．０ｎｍ以下であるものである。このような触媒を用いると、触媒量を低減しても還元反応が短時間で終了するので好ましい。更に特に、貴金属分散度が１５．５％以上であるのが好ましい。
なお、本発明に用いる触媒の貴金属比表面積、貴金属粒径、貴金属分散度は、COガス吸着法により測定することができる。COガス吸着量は、全自動触媒ガス吸着量測定装置R-6015（大倉理研社製）を使用し、水素還元による前処理後、パルス法により測定した。
貴金属比表面積、貴金属粒径、貴金属分散度は、触媒調製条件を制御することにより適宜増大ないし減少させることができる。具体的には、担体の種類や含浸条件を変えることによって制御することができる。
貴金属比表面積、貴金属粒径、貴金属分散度は、触媒調製条件を制御することにより適宜増大ないし減少させることができる。具体的には、担体の種類や含浸条件を変えることによって制御することができる。
本発明に用いる触媒を構成する貴金属としては、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、イリジウム等があげられる。このうち、パラジウム、白金が好ましく、パラジウムが最も好ましい。なお、本発明に用いる触媒は、貴金属に加え、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属等を含有していても良い。
本発明に用いる触媒を構成する担体としては、反応条件下で不活性なものであればよく、例えば、活性炭、シリカ、α-アルミナ、γ-アルミナ、シリカ-アルミナ、および各種の金属酸化物や複合酸化物などを上げることができるが、活性炭が最も好ましい。
本発明に用いる触媒中に担持される貴金属の担持量は、担体粒子の質量を基準として、貴金属元素換算で１〜２５％であるのが好ましく、５〜１５％であるのがより好ましい。
貴金属担持量がこのような範囲内にあると、触媒の調製が簡便かつ生産が効率的で好ましい。
本発明に用いる触媒を構成する担体としては、反応条件下で不活性なものであればよく、例えば、活性炭、シリカ、α-アルミナ、γ-アルミナ、シリカ-アルミナ、および各種の金属酸化物や複合酸化物などを上げることができるが、活性炭が最も好ましい。
本発明に用いる触媒中に担持される貴金属の担持量は、担体粒子の質量を基準として、貴金属元素換算で１〜２５％であるのが好ましく、５〜１５％であるのがより好ましい。
貴金属担持量がこのような範囲内にあると、触媒の調製が簡便かつ生産が効率的で好ましい。
本発明で用いる触媒は、繰り返し使用することができる。再使用する場合、還元反応終了後に反応液を濾過することにより触媒を回収し、そのまま、あるいは減圧乾燥することにより再使用に供することができる。このときの乾燥条件は、１０５℃，２時間で行うのが好ましい。再使用品のみを還元反応に使用しても良いし、再使用品と未使用のものとを併用してもよい。併用する場合、再使用品と未使用のものとは、任意の比で使用することができる。
第一の態様において、未使用の触媒のみで還元反応を行う場合、触媒の使用量は、式（１）で表されるヌクレオシドに対し、貴金属元素換算で０．００１当量以上であるのが好ましく、０．００５当量以上であるのがより好ましい。このような範囲で触媒を使用すると、反応が短時間で終了し生産が効率的で好ましい。再使用の触媒と未使用の触媒を併用し還元反応を行う場合、任意の比で使用することができ、この際未使用の触媒は加えても加えなくても良い。還元反応は、好ましくは、常圧下、常温から４０℃の反応温度で、より好ましくは常温〜３０℃で、５０時間以内、より好ましくは２０時間以内で行うことができる。反応溶媒としては、アセトニトリルと水との混合溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒と水の混合溶媒等があげられる。このうち、アセトニトリルと水との混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒が好ましい。反応は、塩基性下で行うのが好ましい。反応溶媒を塩基性に調整するための試薬としては、水酸化ナトリウム等の慣用の塩基性物質があげられる。反応溶媒のｐＨとしては、ｐＨ８以上が好ましく、より好ましくはｐＨ８以上１１以下、さらに好ましくはｐＨ８．５以上１０．５以下である。還元反応は、例えば５０ｍｌ以上の容器中で水素を吹き込みながら行うことができる。このとき、導入する水素の量は、式（１）で表されるヌクレオシドに対し２当量以上とするのが好ましい。
第二の態様において、式（１）で表されるヌクレオシドから式（３）で表される化合物への変換は、亜鉛粉末、亜鉛−銅錯体等の存在下で反応させることにより行うことができる。亜鉛粉末、亜鉛−銅錯体等は、金属元素換算濃度で、２〜３当量で使用するのが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等があげられる。このうち、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノールが好ましい。反応は、中性下又は塩基性下で行うのが好ましい。反応溶媒を中性又は塩基性に調整するための試薬としては、水酸化ナトリウム等の慣用の塩基性物質があげられる。反応溶媒のｐＨとしては、ｐＨ７以上が好ましく、より好ましくはｐＨ７以上１１以下である。第二の態様において、式（３）の化合物を還元して式（１）のヌクレオシド誘導体を得るには、上述した第一の態様に記載したのと同じようにして行うことができる。
本発明において、還元反応終了後、必要により反応液を濾過し、触媒と分離することもできるし、塩基性水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化することもできる。ケン化により、目的物である式（２）で表されるヌクレオシド誘導体をより高い純度で単離することができる。本発明によれば、式（２）で表されるヌクレオシド誘導体を、８０％以上の収率で得ることができる。
本発明の方法により得られる式（２）で表されるヌクレオシド誘導体はさらに、例えば特開平２−２９１２９１号広報に記載されている公知の方法である酵素を用いる脱アミノ化反応により、式（４）で表されるＤＤＩを製造することができる。用いることの出来る酵素としては、脱アミノ酵素等があげられる。このうち、アデノシンデアミナーゼが好ましい。また、これらを酵素を生産する微生物の培養菌体を用いても良い。反応は、好ましくは、常圧下、５〜７０℃の反応温度で、より好ましくは２０〜６０℃で、１０分〜１０日間で行うことができる。反応はｐＨを３〜１０、より好ましくは４〜９の範囲に調整するのが好ましい。反応進行と共にアンモニアが発生しｐＨが上昇するので、酸によりｐＨの上昇を抑えればさらに良い結果が得られる。使用される酸は、塩酸，燐酸，硫酸，硝酸等の鉱酸，蟻酸，酢酸，クエン酸等の有機酸がある。本発明によれば、式（４）で表されるＤＤＩを、７０％以上の収率で得ることができる。
以下、実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
以下、実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
実施例及び比較例では、以下の触媒を使用した。
触媒A 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積120m2/g、貴金属粒径3.5nm、貴金属分散度27.0％）
触媒B 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（表面担持型、貴金属比表面積104m2/g、貴金属粒径4.0nm、貴金属分散度23.3％）
触媒C 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積67m2/g、貴金属粒径6.2nm、貴金属分散度15.1％）
触媒D 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積81m2/g、貴金属粒径5.2nm、貴金属分散度18.1％）
触媒A 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積120m2/g、貴金属粒径3.5nm、貴金属分散度27.0％）
触媒B 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（表面担持型、貴金属比表面積104m2/g、貴金属粒径4.0nm、貴金属分散度23.3％）
触媒C 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積67m2/g、貴金属粒径6.2nm、貴金属分散度15.1％）
触媒D 川研ファインケミカル社製10％パラジウム炭素触媒Wet（均一担持型、貴金属比表面積81m2/g、貴金属粒径5.2nm、貴金属分散度18.1％）
実施例１
５００ｍｌのナスフラスコに１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．４ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇを投入し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、触媒Ａ １０．９ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は５．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８０％の収率で生成していた。また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．４％含む。
５００ｍｌのナスフラスコに１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．４ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇを投入し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、触媒Ａ １０．９ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は５．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８０％の収率で生成していた。また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．４％含む。
実施例２
実施例１と同様に、触媒Ｂ １０．０ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は４．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８４％の収率で生成していた。
また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．４％含む。
実施例１と同様に、触媒Ｂ １０．０ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は４．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８４％の収率で生成していた。
また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．４％含む。
比較例１
実施例１と同様に、触媒Ｃ ４．７ｇ（パラジウムとして０．０３当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は９時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７７％の収率で生成していた。
また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを２．４％含む。
実施例１と同様に、触媒Ｃ ４．７ｇ（パラジウムとして０．０３当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は９時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７７％の収率で生成していた。
また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを２．４％含む。
比較例２
実施例１と同様に、触媒Ｄ １１．１ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は８．０時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７８％の収率で生成していた。また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．６％含む。
実施例１と同様に、触媒Ｄ １１．１ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し還元反応を行った。還元反応は８．０時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７８％の収率で生成していた。また、不純物として２’，３’−ジデヒドロキシ−２’，３’−エポキシアデノシンを０．６％含む。
比較例３
比較例１と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒Ｃを減圧乾燥処理したもの６．７ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し、比較例１と同様に還元反応を行った。還元反応は１５．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７５％の収率で生成していた。
比較例１と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒Ｃを減圧乾燥処理したもの６．７ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し、比較例１と同様に還元反応を行った。還元反応は１５．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７５％の収率で生成していた。
比較例４
比較例２と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒Ｄを減圧乾燥処理したもの１１．０ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し、比較例２と同様に還元反応を行った。還元反応は１１．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは６２％の収率で生成していた。
比較例２と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒Ｄを減圧乾燥処理したもの１１．０ｇ（パラジウムとして０．０２８当量）を用い、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンに対し、比較例２と同様に還元反応を行った。還元反応は１１．５時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは６２％の収率で生成していた。
実施例５
５００ｍｌのナスフラスコに１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．３ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇを投入し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、未使用の触媒Ｂ １．６５ｇ（パラジウムとして０．００４６当量）および、回収により得られた未乾燥の触媒Ｂ ２６．６ｇを加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は３．８時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒３３．４ｇを回収した。触媒の濾過には０．５時間要した。濾液の一部は水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８３％の収率で生成していた。
残りの濾液は濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行い、抽出・晶析することで、２’，３’−ジデオキシアデノシン２９．４ｇを６６％の収率でウェット（未乾燥）結晶として得た。また、得られた結晶を酵素による脱アミノ化反応に供することで、２’，３’−ジデオキシイノシンを得た。
５００ｍｌのナスフラスコに１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．３ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇを投入し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、未使用の触媒Ｂ １．６５ｇ（パラジウムとして０．００４６当量）および、回収により得られた未乾燥の触媒Ｂ ２６．６ｇを加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は３．８時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒３３．４ｇを回収した。触媒の濾過には０．５時間要した。濾液の一部は水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは８３％の収率で生成していた。
残りの濾液は濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行い、抽出・晶析することで、２’，３’−ジデオキシアデノシン２９．４ｇを６６％の収率でウェット（未乾燥）結晶として得た。また、得られた結晶を酵素による脱アミノ化反応に供することで、２’，３’−ジデオキシイノシンを得た。
比較例５
１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．３ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇに、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、未使用の触媒Ｃ ５．１２ｇ（パラジウムとして０．０１３当量）および、回収により得られた未乾燥の触媒Ｃ１８．６ｇを加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は１０．５時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒２８．１ｇを回収した。触媒の濾過には１．５時間要した。濾液は水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７８％の収率で生成していた。
１９．４ｗｔ％の９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（７１．３ｇ，１７２ミリモル）を含んだアセトニトリルと水の混合溶液３６８ｇに、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８．５から１０．５の間に調整した。次に、未使用の触媒Ｃ ５．１２ｇ（パラジウムとして０．０１３当量）および、回収により得られた未乾燥の触媒Ｃ１８．６ｇを加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は１０．５時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒２８．１ｇを回収した。触媒の濾過には１．５時間要した。濾液は水酸化ナトリウム水溶液を加えてケン化を行った。ＨＰＬＣで定量したところ、２’，３’−ジデオキシアデノシンは７８％の収率で生成していた。
Claims (8)
- 下記式（１）で表されるヌクレオシドを、
下記：
（A）貴金属比表面積が１２０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が３．５ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が１０４ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．０ｎｍ以下である表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体とそれに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法：
- 下記式（１）で表されるヌクレオシドを、
下記式（３）で表される化合物に変換し、
得られた式（３）の化合物を、下記：
（A）貴金属比表面積が１２０ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が３．５ｎｍ以下である均一担持触媒；及び
（B）貴金属比表面積が１０４ｍ2/ｇ以上であり、貴金属粒径が４．０ｎｍ以下である表面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されている貴金属とを含有する貴金属触媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法：
- 前記触媒（A）が、貴金属分散度が２１．５％以上である均一担持触媒であり、
前記触媒（B）が、貴金属分散度が１５．０％以上である表面担持触媒である、
請求項１又は２記載の製造方法。 - 更に、前記式（２）で表されるヌクレオシド誘導体に、酵素を作用させて脱アミノ反応させて、下記式（４）で表される2',3'-ジデオキシイノシンを得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
- 前記式（１）で表されるヌクレオシドが、９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン又は９−（２，５−Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンである請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
- 前記触媒（A）の貴金属分散度が２５．０％以上であり、
前記触媒（B）の貴金属分散度が１５．５％以上である、
請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。 - 前記触媒（A）及び（B）を構成する貴金属が、パラジウム又は白金であり、
前記触媒（A）及び（B）を構成する担体が活性炭である請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。 - 前記式（１）で表されるヌクレオシドから前記式（３）で表される化合物への変換を、金属元素換算濃度で２〜３当量の亜鉛粉末又は亜鉛−銅錯体の存在下、ｐＨ７以上、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランからなる群から選ばれる反応溶媒中で行う請求項２〜７のいずれか１項記載の製造方法。
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