JP5587541B2 - ノルオキシモルホン化合物の精製方法 - Google Patents
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Description
(a1)N−メチル基[式(II)の化合物のR1の定義に相当]を除去し、脱離基R3(R3は、R1について前述したものなどの脱離基であり、好ましくはアルキルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはBoc、好ましくはエチルオキシカルボニルである)によって置き換え;
(a2)脱離基R2およびR3を、段階(a)および(a1)から得られた反応生成物から脱離させても良く;
(b)段階(a)、(a1)および/または(a2)で得られた生成物のうちの少なくとも一つ、好ましくは段階(a1)または(a2)で得られた生成物のうちの一つ、好ましくは段階(a2)での生成物について、上記の選択的水素化反応を行い、
(c)純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良い
ことを特徴とする方法に関するものでもある。
オキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル10gおよび無水酢酸21g(3.24当量)の混合物に室温で懸濁させる。反応溶液を還流下に5時間加熱する。その後、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。その懸濁液を再度還流温度まで加熱し、冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまでさらに攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、90℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:23g(使用したオキシモルホンに基づいて91%);HPLC純度:98%、生成物は、微量(約1000ppm)のα,β−不飽和化合物を含み、3,8,14−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。
オキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル10gおよび無水酢酸21g(3.24当量)の混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を、最高30〜40℃で48時間加熱する。次に、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。混合物を冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、30℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:26.8g(使用したオキシモルホン基準で91%);HPLC純度:98%、生成物は微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含む。
ジアセチルオキシモルホン30gを、有機溶媒(アセトニトリル74g)中にてクロルギ酸エチル66g(8当量)および不均一塩基(炭酸カリウム1当量)とともに懸濁させ、高温(65〜68℃)で数時間(24〜28時間)加熱する。反応終了後、アセトニトリルおよびクロルギ酸エチルを減圧下に留去する。アセトニトリル73gを残留物に加える。次に、不均一塩基(KHCO3/K2CO3)を室温で濾去する。減圧下にアセトニトリルを留去し、沈殿を完了させるために、tert−ブチルメチルエーテル60gを加える。還流温度まで加熱し、混合物を冷却して0〜5℃とし、さらに攪拌した後、沈殿固体を吸引濾過し、最初にtert−ブチルメチルエーテルで、次に水で洗浄する。無色生成物を、80℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。HPLCによれば、生成物は>1000ppmのα,β−不飽和化合物を含む。
微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル20gおよび酢酸3〜5gの混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を70℃で10〜15時間加熱する。その後、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。混合物を冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、30℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:15.7g(使用したジアセチルオキシモルホンに基づいて91%);HPLC純度:98%、生成物は約1000ppmのα,β−不飽和化合物を含み、3,8,14−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。
実施例2に従って製造された微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン20gを、室温で氷酢酸60gに溶かす。含水パラジウム/活性炭0.6g(乾燥物基準で10%Pd、含水量約50%)をそれに加える。次に、内部温度50〜60℃および2.7バールで水素ガスを導入する。その水素化後、触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して半量とする。次に、MTBEを加え、混合物を冷却して0〜4℃とする。生成物を吸引濾過し、MTBEで洗浄し、70℃で真空乾燥する。純度:98%;α,β−不飽和化合物も3,8,14−トリアセチルオキシモルホンも検出できない。収率85%(使用したジアセチルオキシモルホンに基づいたジアセチルオキシモルホン)。
実施例3に従って製造したジアセチルオキシモルホンカーバメート30gを、室温で氷酢酸60gに溶かす。含水パラジウム/活性炭0.6g(乾燥物基準で10%Pd、含水量約50%)をそれに加える。次に、内部温度50〜60℃および2.7バールで水素ガスを導入する。水素化後、触媒を濾去し、減圧下に溶液を濃縮して半量とする。その濃縮氷酢酸溶液に、3倍体積の40%硫酸を加える。還流下に、カーバメートを煮沸して、遊離アミンを得る。この途中で、生成物は硫酸塩として析出する。形成された塩を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄する。得られた固体を水/エタノールに溶かし、アンモニア水溶液でpHを9とする。このpHで、遊離ノルオキシモルホンは沈殿し、それを濾過する。α,β−不飽和副生成物はHPLC分析によって全く検出されない。収率:70〜75%(使用したジアセチルオキシモルホンカーバメートに基づいて)。
Claims (18)
- 植物抽出物から得られたものであり、本質的に下記式(II)のノルオキシモルホン化合物からなり、不純物として、すくなくとも1つの式(Ia)および(Ib):
のα,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物、ならびにそれらのα−置換およびβ−置換アルコールであるさらなる汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む粗生成物からノルオキシモルホン化合物を製造する方法において、前記式(II)のノルオキシモルホン化合物が、下記式(II):
(式中、R1は、水素もしくはメチルである)で表される化合物であり、
(a)前記粗生成物を、混合物中に存在するヒドロキシル基を式−OR2の脱離基に変換する反応(式中、R2は前記脱離基の導入基である)で処理し、(b)前記導入基R2を式−OR2の脱離基から分離させ、次に(c)得られた混合物について選択的水素化を行って、前記α,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物のα,β−位に飽和結合を形成し、残留する前記導入基R2を式−OR2の脱離基からそれぞれ分離させ、次に(d)純粋なノルオキシモルホン化合物を単離することを特徴とする方法。 - 前記段階(b)で導入された基R2を式−OR2の脱離基から分離させてから前記選択的水素化段階(c)を行う請求項1に記載の方法。
- 前記段階(a)および段階(b)が、得られた生成物を非水系媒体中で単離する後処理をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 残留する前記段階(b)で導入された基R2を、前記選択的水素化後に式−OR2の脱離基から分離させる請求項1または3に記載の方法。
- 前記水素化[段階(c)]後になお存在する前記導入基R2を加水分解によって式−OR2の脱離基から分離させる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱離基のR2が、(C1〜C4)−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱離基のR2が、エチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、またはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である請求項6に記載の方法。
- 前記脱離基のR2が、エチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である請求項7に記載の方法。
- 前記式−OR2の前記脱離基が、エステル部分である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式−OR2の前記脱離基が、ホルミルエステル基、アセチルエステル基、トリクロロアセチルエステル基、トリフルオロアセチルエステル基、ベンゾイルエステル基、置換されていても良いベンジルエステル基である、すなわち前記−OR2基中のR2がホルミル、メチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニルカルボニル、置換されていても良いフェニルカルボニルであるか、−OR2が、R2がメチルスルホニル、ベンジルスルホニルもしくはp−トルエンスルホニルであるスルホン酸のエステル部分である請求項9に記載の方法。
- −OR2が炭酸エステル部分であり;R2が、(C1〜C8)−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、エチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)またはシクロヘキシルオキシカルボニルである請求項11に記載の方法。
- −R2がエチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である請求項12に記載の方法。
- 固体としての前記植物抽出物が、合計で少なくとも70重量%の前記式(II)の化合物を含み、前記α,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物に対する前記式(II)の化合物の比率が0.200重量%〜0.001重量%の前記α,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物に対して99.800重量%〜99.999重量%の前記式(II)のノルオキシモルホン化合物という範囲にあり、前記抽出物中に存在する全ての固体が合計で100重量%となる請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 段階(d)で得られた前記ノルオキシモルホンをさらに処理して、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはこれら化合物の塩またはこれら化合物の4級誘導体を得る請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の塩またはこれら化合物の4級誘導体が、該化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メトクロライドまたはメトブロマイドである請求項15に記載の方法。
- 前記化合物の塩またはこれら化合物の4級誘導体が、ナルトレキソン塩酸塩、ナルトレキソン臭化水素酸塩、ナルトレキソンメトクロライドまたはナルトレキソンメトブロマイドである請求項16に記載の方法。
- 段階(d)で得られた純粋なオキシモルホン/ノルオキシモルホン化合物中のα,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物の濃度が10ppm未満である請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
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