CN101115757B - 用于提纯降羟吗啡酮化合物的方法 - Google Patents

Abstract

一种用于提纯基本上由降羟吗啡酮化合物组成并且含有α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物作为杂质的植物提取物的方法，其通过(a)将所述植物提取物或所选的降羟吗啡酮化合物的合成中后续阶段的产物在一反应中进行转化，该反应将存在于混合物中的羟基转化为式-OR₂的离去基团，其中R₂是离去基团所引入的基团，(b)任选再次使这些离去基团分离，然后(c)将所得到的混合物进行选择氢化，结果在不饱和的降羟吗啡酮化合物的α，β-位形成了饱和键，并且所有剩余的离去基团各自被转化为羟基，随后任选地(d)分离该纯的降羟吗啡酮化合物；处理用这种方法提纯的降羟吗啡酮以获得纳曲酮或者纳洛酮或者这些化合物的盐或者这些化合物的季铵衍生物；含有这种化合物的药物制剂。

Description

用于提纯降羟吗啡酮化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种用于提纯降羟吗啡酮(noroxymorphone)化合物的方法。本发明还涉及一种用于制备纯的降羟吗啡酮，尤其是制备纳曲酮和纳洛酮，特别是制备纯的纳曲酮的方法。

背景技术

化学上将降羟吗啡酮命名为7，8-二氢-14-羟基二氢降吗啡酮(hydroxynormorphinone)或者α，β-二氢-14-羟基二氢降吗啡酮(hydroxynormorphinone)，并且对应于下式：

降羟吗啡酮

例如，在DE 272 78 05中描述了降羟吗啡酮化合物以及它们的制备方法。一个经选择的降羟吗啡酮衍生物是被称为纳曲酮的化合物，它对应于以下化学式：

纳曲酮

纳曲酮及其衍生物和盐，例如纳曲酮盐酸盐、溴化N-甲基纳曲酮(甲基纳曲酮)或纳曲酮甲溴化物，是被特别地用于减少药物滥用时的心理依赖的已知药学活性化合物。例如，为了防止麻醉药的副作用，使用纳曲酮甲溴化物作为mu受体拮抗剂。纳洛酮(CASNo.465-65-5)在氮原子上被烯丙基取代并且以类似的方式产生药学活性。作为吗啡衍生物，这些化合物由源自虞美人的吗啡样生物碱的前体来合成。因为这类结构复杂的天然物质的全合成非常复杂，所以通过提取法从植物中获得用于合成降羟吗啡酮化合物的起始原料。然而，植物(在目前的情况下为罂粟)的提取不能选择性地获得仅仅一种单独的化合物，而是获得许多结构相似化合物的混合物。这些提取的化合物中许多化合物是有毒的，或者在进一步化学转化期间，例如在生成羟吗啡酮、降羟吗啡酮和纳曲酮的进一步合成过程中，能产生有毒的化合物。特别地，已经发现成问题的杂质是α，β-不饱和化合物，例如式(Ia)、(Ib)、以及(Ic)的化合物。

这些化合物的潜在前体，例如相应的α-取代和/或β-取代醇，同样可能作为杂质存在于植物提取混合物中，它们可以随后形成α，β不饱和化合物，例如式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物。此外，以上述植物提取物为原料制备纳曲酮的过程中可以形成进一步的α，β-不饱和毒性化合物，并且这样的化合物可能引起突变、致畸和/或致癌。因此，已经将纳曲酮和纳曲酮的衍生物中这些化合物的限值降低至100ppm，并且有时降低至10ppm。然而，对于以从植物中提取的原材料为起始物合成的产品，通常难以达到这种指标。

发明内容

现在已经发现，当将植物提取物(除了降羟吗啡酮化合物以外，该植物提取物还含有相应的α，β-不饱和化合物以及进一步的杂质，或者在所选降羟吗啡酮化合物合成中后续阶段的产物)进行如下处理时，可以符合或者低于关于上述α，β不饱和化合物所提到的10ppm限值：(a)将该植物提取物进行反应，使存在于混合物中的羟基转化为离去基团，(b)任选再次除去这些离去基团，然后(c)将所得到的混合物进行选择氢化。

步骤(a)和步骤(b)可能包括反应物的分离，这两个步骤的操作优选在非水介质中进行，同样可在非醇介质中进行。优选在氢化之前除去离去基团。氢化，即步骤(c)，可以在非质子溶剂的存在下进行，并且也可以在温和条件下，在例如水和醇的质子溶剂存在下进行。在氢化之后，可以通过水解另外除去仍然存在的任何离去基团。

由于将存在于混合物中的羟基转化为离去基团[步骤(a)]并且任选随后除去这些离去基团[步骤(b)]，因此一般约为1000ppm的量的存在于起始原料中的全部有害杂质在氢化[步骤(c)]中被除去，甚至于通过HPLC也不再能将它们分析检测到。

特别令人惊奇的是，由于对粗产品(即植物提取物)进行具有创造性的预处理，氢化进行得如此具有选择性以致于事实上所有的有害副产物完全地被除去，同时在降羟吗啡酮化合物中所需要的羟基由于离去基团的离去而再一次形成，而不需要将存在的酮基氢化或除去或转变为羟基。通过对粗混合物的简单氢化不能获得如此高的纯度。我们猜想，通过在步骤(a)或步骤(a)和(b)中的具有创造性的反应，作为杂质存在于植物提取混合物中的降羟吗啡酮化合物的潜在前体(例如相应的α-取代和/或β-取代醇)被改变到如此程度，以致于通过在步骤(c)中的氢化，这些前体或由此反应所得的后续产物(例如消除产物)被转变成亚甲基化合物。然而，本发明并不受此解释的约束。

根据本发明，例如在降羟吗啡酮的制备过程或其进一步处理以形成纳曲酮或纳洛酮以及它们的盐的过程中，将起始混合物或任何中间体或者最终产物(即纳曲酮或纳洛酮)，优选将起始混合物或者中间体，进行步骤(a)和步骤(b)中具有创造性的处理然后氢化，这同样是可行的。

起始混合物通常由羟吗啡酮组成，

其已经由从植物材料中提取的蒂巴因或东罂粟碱天然物质而制备。

本发明涉及一种提纯植物提取物的方法，该植物提取物基本上由式(II)的降羟吗啡酮化合物组成并且其含有作为杂质的α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物以及进一步的杂质降羟吗啡酮化合物：

其中，

R₁是氢、任选地由苯基或氯取代的(C₁-C₈)-烷基、(C₂-C₄)-烯基或本身已知的可分离的离去基团，该方法的特征在于：(a)将该植物提取物或在所选的降羟吗啡酮化合物的合成中后续阶段的产物在一反应中进行转化，该反应将存在于混合物中的羟基转化为式-OR₂的离去基团，其中R₂是离去基团引入的基团，(b)任选再次使这些离去基团分离，然后(c)将所得到的混合物进行选择氢化，结果在含有杂质的降羟吗啡酮化合物的α，β-位形成了饱和键，并且所有剩余的离去基团各自被转化为羟基，然后，任选地，(d)分离该纯的降羟吗啡酮化合物。

本发明还涉及用本发明方法提纯的式(II)羟吗啡酮化合物或者这种化合物的混合物，以及包含这种化合物的药物制剂。

R₁优选为氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₂-C₄)-烯基或者离去基团；进一步优选为(C₁-C₆)-烷基、烯丙基或者氢，更优选为(C₁-C₆)-烷基或者氢。

作为离去基团的R₁优选为(C₁-C₄)-烷氧羰基[(C₁-C₈)-烷基-O-C(0)-]或者苯氧羰基[苯基-O-C(O)-]，进一步优选为乙氧羰基、异丁氧羰基、或者叔丁氧羰基(Boc)、环己氧羰基，更优选为乙氧羰基或者叔丁氧羰基(Boc)。用于引入基团的方法本身是已知的，可以通过将通式(II)的化合物(其中R₁是氢或者可置换基团)与例如Boc酐(Boc-O-Boc){(CH₃)₃C-O-C(O)]₂-O}或者Boc氨基甲酸酯[(CH₃)₃C-O-C(O)-N(C_1-4-烷基)₂]反应。这种基团以及它们在氮原子上的引入方法本身是已知的。

当式(II)化合物为最终产物时，其中R₁优选为亚甲基环丙基(-CH₂-C₃H₅)或者烯丙基(-CH₂-CH＝CH₂)。优选氢化一种R₁既不是亚甲基环丙基又不是烯丙基的化合物或者化合物混合物，并且由该氢化产物来制备优选的最终产物。

定义“基本上由式(II)的降羟吗啡酮化合物组成并且其含有作为杂质的α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物以及进一步的杂质降羟吗啡酮化合物”是指：作为固体的植物提取物包含总共约至少70重量％，优选至少80重量％并且进一步优选至少约90重量％的降羟吗啡酮化合物，式(II)降羟吗啡酮化合物与杂质降羟吗啡酮化合物的比例为：式(II)降羟吗啡酮化合物约为99.800％-99.999重量％，杂质化合物约为0.001％-0.200重量％，并且以重量计，存在于该提取物中的所有固体一起累加达到100％。

在式-OR₂的离去基团中，-OR₂优选形成酯部分，例如甲酰酯基[R₂＝HC(O)]-、乙酰酯基[R₂＝CH₃C(O)-，甲基羰基]、三氯乙酰酯基[R₂＝CCl₃C(O)-]、三氟乙酰酯基[R₂＝CF₃C(O)-，三氟甲基羰基]、苯甲酰酯基[R₂＝C₆H₅C(O)-]，任选取代的苄基酯基团，或者R₂优选为甲基磺酰基、苄基磺酰基或对甲苯磺酰基的磺酸酯。此外，-OR₂也可以形成碳酸酯部分，其中R₂为(C₁-C₈)-烷氧羰基或苯氧羰基；优选为乙氧羰基、异丁氧羰基或者叔丁氧羰基(Boc)、环己氧羰基，进一步优选为乙氧羰基、或者叔丁氧羰基(Boc)。

用于形成酯部分的方法本身是已知的，例如在引入乙酰基或者叔丁氧羰基(Boc)情况下，可以通过将通式(II)的化合物与乙酸酐或者乙酰氯或者Boc(Boc-O-Boc){[(CH₃)₃C-O-C(O)]₂-O}酐反应。这里的乙酰基和Boc表示以相同方式起反应的其它化合物，即，甲基或者叔丁基已经被相同反应性的另一基团所取代的化合物。通常在反应的过程中除去离去基团，例如在步骤(b)或者在氢化过程中，然而此外，如果在某些特殊情况中有必要的话，也可以在氢化之后用本身已知的方法将它们除去。

优选通过与酰基氯或者酸酐(例如乙酸酐、乙酰氯、三氟醋酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯)以及本身已知的有关化合物反应来引入离去基团，或者进行衍生化。

如果R₁是烷基，则从R₁到离去基团的转化是已知的，因为文献中已经记载了相似的反应，在这里不需要进一步描述。

因为水的存在能够引起杂质的形成，尤其是α-或β-位醇的形成(由在α，β-不饱和化合物中加入水，同时也可能是加入醇而引起)，所以优选在无水介质中，还优选在无醇介质中使步骤(a)中所得反应混合物进一步转化。这适用于步骤(a)的操作以及按照步骤(b)除去离去基团的过程，包括反应物的适当分离。按照步骤(c)的氢化可以在温和条件下、在水和/或醇溶剂中进行。因为这种处理适合在无水并且优选在无醇介质中，特别是在非质子溶剂，例如叔丁基醚中进行。

通过将反应混合物用如上所述的酰化剂处理，任选加热，来引入根据步骤(a)的离去基团。随后加入有机溶剂，例如MTBE(甲基叔丁基醚)，沉淀析出产物。

步骤(b)中用于除去离去基团的过程优选为在非水溶剂中加热来自步骤(a)的反应产物，如果加热几小时是合适的，则优选在例如THF、二噁烷、乙酸乙酯、MTBE、DMF、DMSO等的非质子溶剂中，任选在例如THF、二噁烷或乙酸乙酯的非质子溶剂中加入例如叔丁醇钾或氢氧化锂的碱的情况下来加热该反应产物。优选随后通过加入非质子溶剂使该产物沉淀。

氢化条件本身是已知的，并且，它们在例如EP 0 158 476、WO99/02529、WO95/32973或WO91/05768中已经被提到。对于步骤(c)中的氢化，根据本发明，优选的氢化条件为：使用单质氢和/或能就地产生单质氢的化合物或者条件。在本文中，对于步骤(c)的氢化，根据本发明优选的氢化条件为：使用单质氢、环己烯和/或环己二烯(其反应产生苯的同时伴随着氢的释放)和/或甲酸铵(其分解为二氧化碳和氨的同时伴随着氢的释放)作为氢源或者在极性有机溶剂中，使用例如氢化催化剂，任选地加入水用于增溶。在下文中描述了这种氢化催化剂。转移氢化通常可以在标准压力下进行并且其本身是已知的。

优选使用运用非均相或者均相贵金属催化剂的催化氢化。这种贵金属催化剂优选选自元素周期表过渡金属族的化合物，尤其是选自周期表第VIII族的金属、它们的化合物以及络合物，特别是钌(Ru)和锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和铂(Pt)。优选铑、钯以及铂，特别是钯。用本身已知的方式将这些金属用作氢化催化剂。因此，以非均相的形式进行氢化是可能的，而在这种情况下，催化剂被施用至载体材料上，优选施用至活性碳或矾土或其它本身已知的载体材料上，优选施用至活性碳上。

这些金属的化合物也可以优选用作均相催化剂，该均相催化剂优选为钯的化合物。这种钯化合物的例子为本身已知的Pd(0)化合物，例如四(三苯基膦)钯和具有配位体三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、三(叔丁基)膦、或二齿配位体dppm[1，1-双(二苯基膦基甲烷)]、dppe[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]的相应络合物以及相关化合物，以及三(二亚苄基丙酮)二钯-三氯甲烷络合物，以及Pd(II)化合物，优选PdCl₂、Pd(dppe)Cl₂、Pd(OAc)₂、Pd(dppe)(OAc)₂、π-烯丙基-Pd络合物、优选氯化π-烯丙基钯二聚体。优选使用Pd(0)化合物。这些化合物、盐以及络合物本身是已知的并且在文献中已有描述。

以催化量使用催化剂，基于粗反应物的重量，优选为0.0005-0.01重量％的贵金属，进一步优选为0.001-0.005重量％的贵金属使用催化剂。然而，所指定的上限并非极限。因此，使用更高数量的催化剂是可能以的，例如使用基于粗产品等摩尔量的催化剂。然而，这通常是不必要的。

优选以如下条件来进行氢化：使用氢气，优选在惰性溶剂中，例如有机酸，优选冰醋酸、甲酸、丙酸或这些化合物的混合物；醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或这些化合物的混合物；腈，优选乙腈和/或丙腈；酮，优选丙酮和/或2-丁酮；酯，例如乙酸乙酯，在极性非质子溶剂中，优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基磺酰胺(DMSO)，并且任选地加入水。优选使用质子溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或非质子性极性溶剂，优选丙酮、DMF、乙腈，任选地以按水重量计1-99％的混合物形式，并且优选有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲酸，优选乙酸，优选以按重量计0.1％至按重量计99％的浓度存在。优选在0℃至150℃，进一步优选20℃至100℃的温度下，优选在标准压力至100bar，进一步优选标准压力至10bar的压力下进行氢化。

同样也可以使用能在反应中就地释放出氢的化合物来代替氢气，例如使用甲酸铵、环己烯和/或环己二烯的转移氢化。在这种情况下，氢气在先前的反应过程中随着试剂的催化作用而被除去。

本发明还涉及用于从植物提取物制备纯的降羟吗啡酮的方法，其中植物提取物基本上由降羟吗啡酮组成并且包含杂质降羟吗啡酮化合物，该方法的特征在于：首先加入作为植物提取物的上述定义的式(II)羟吗啡酮，其中R₁为甲基，并且(a)使该植物提取物进行反应，通过该反应，存在于混合物中的羟基被转化为式-OR₂的离去基团，其中R₂是离去基团的被引入基团，如先前描述过的那些R₁基团，优选为酰基，进一步优选为乙酰基；

(a1)除去N-甲基(对应于式(II)化合物的R₁的定义)并且用离去基团R₃将其代替，其中R₃是如先前所描述的R₁基团、优选为烷氧基羰基，进一步优选为乙氧基羰基或Boc，更优选为乙氧基羰基的离去基团；

(a2)任选从步骤(a)和(a1)所获得的反应产物中除去离去基团R₂和R₃；

(b)将在步骤(a)、(a1)和/或(a2)中获得的产物中的至少一种，优选使一种在步骤(a1)或(a2)、进一步优选在步骤(a2)中获得的产物进行如上所述的选择氢化反应，并且

(c)任选分离纯的降羟吗啡酮化合物。

也可以进一步处理步骤(a2)中获得产物，以优选获得纳曲酮或纳洛酮或这些化合物的盐或者这些化合物的季铵衍生物，进一步优选获得盐酸盐、氢溴化物、甲氯化物或甲溴化物，更优选获得纳曲酮相应的盐或季铵衍生物。

选择氢化同样除去离去基团，但是这些可以任选分别在步骤(a2)中进行和/或在氢化之后(在必要时)进行以完全除去离去基团。

在步骤(a)中，优选用乙酸酐将羟吗啡酮酯化以产生甲基叔丁基醚(MTBE)，以及在无水条件下操作并且分离以获得二乙酰基羟吗啡酮(R₂＝乙酰基)。

在步骤(a1)中，优选使用氯甲酸乙酯，在非质子溶剂(优选乙腈)中进行转化，在碱性条件下(例如用K₂CO₃)进行脱甲基，以分离R₃为乙氧羰基的羟吗啡酮化合物，或者分离是相应的二乙酰基羟吗啡酮乙氧基氨基甲酸酯该得到的化合物。

在步骤(a2)中，从由步骤(a)和(a1)获得的反应产物中除去离去基团R₂和R₃。为此，在非水溶剂，优选在非质子溶剂，例如在THF、二噁烷、乙酸乙酯、MTBE、DMF、DMSO等中，加热由步骤(a)或(a1)获得的反应产物，如果加热几小时是合适的，如果加入例如叔丁醇钾或氢氧化锂的碱是合适的，则在非质子溶剂中，例如在THF、二噁烷、乙酸乙酯中进行加热。优选随后通过加入非质子溶剂将产物沉淀。

在步骤(b)中，优选将分离的产物(例如二乙酰基羟吗啡酮乙氧基氨基甲酸酯)溶于冰醋酸中并且通过在上述指定的条件下引入氢气进行氢化，由附着于活性碳上的钯进行催化。随后，通过在反应混合物中加入40％的硫酸来除去残留的离去基团R₄和R₅，从而形成能够任选被分离的降羟吗啡酮硫酸盐。碱的加入，例如通过在乙醇/水中加入氨溶液，能够中和反应混合物，并且分离游离的降羟吗啡酮。游离的降羟吗啡酮在水/乙醇混合物中、在弱碱性pH，优选pH8-10条件下是不溶的，并且当pH合适时，其能以结晶固体的形式沉淀析出，这使得它能够被滤出。在分离出的降羟吗啡酮中，通过HPLC没有检测到α，β-不饱和化合物。因而可以进一步处理用这种方法获得的降羟吗啡酮，优选地获得高纯度的纳曲酮或纳洛酮(CAS No.465-65-5)或者获得盐或季铵衍生物。优选的盐为盐酸盐以及氢溴化物。优选的季铵衍生物为化合物纳曲酮甲溴化物(也被称为甲基纳曲酮)或者纳洛酮甲溴化物[也被称为甲基纳洛酮(CAS No.73232-50-5)]。优选纳曲酮盐酸盐或者氢溴化物以及纳曲酮甲溴化物。

例如，可以处理根据本发明制备的降羟吗啡酮以获得高纯度的纳曲酮或高纯度的纳洛酮，或者获得这些化合物高纯度的盐或季铵衍生物。

在本文中，本发明涉及用于制备关键性的烯属杂质含量低于检测限的纳曲酮以及纳洛酮的高纯度盐和季铵衍生物，优选盐或者纳曲酮的方法，该方法通过将降羟吗啡酮起始材料与适当的烷基化试剂[即与环丙基甲基溴(用于纳曲酮)或者与烯丙基溴(用于纳洛酮)]反应，并且将纳曲酮或者纳洛酮产物之一与酸，优选与稀盐酸或溴化氢反应以产生相应的盐(在所述情形中产生盐酸盐或氢溴化物)；或者将纳曲酮或纳洛酮产物之一与进一步的烷基化试剂反应，优选与甲基溴反应，以获得纳曲酮甲溴化物或者纳洛酮甲溴化物；该方法的特征在于：将至少起始材料或作为中间体得到的步骤(a)或(b)的产物或最终产物，优选将步骤(a)或(b)的产物，进一步优选将作为中间体获得的步骤(b)的产物进行如上所述的氢化反应。以下用实施例举例说明本发明。

具体实施方式

实施例1[制备二乙酰基羟吗啡酮(DAOM)，伴随着离去基团的直接消除引入离去基团]

在室温下，将20g羟吗啡酮悬浮在10g叔丁基甲基醚和21g乙酸酐(3.24eq.)的混合物中。在回流下加热该反应溶液5小时。随后冷却并且加入70g叔丁基甲基醚。再一次将该悬浮液加热至回流温度，然后冷却至0-4℃并且进一步搅拌直到完全沉淀。用抽吸将该产物滤出，用叔丁基甲醚洗涤并且90℃减压干燥至恒重。产率：23g(91％，基于所使用的羟吗啡酮)；HPLC纯度：98％，产品包含微量(大约1000ppm)的α，β-不饱和化合物；没有检测到3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮。

实施例2[制备二乙酰基羟吗啡酮(DAOM)，所述二乙酰基羟吗啡酮包含微量的3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮；引入离去基团]

在室温下，将20g羟吗啡酮悬浮在10g叔丁基甲基醚和21g乙酸酐(3.24eq.)的混合物中。在最高30-40℃加热该反应溶液48小时。随后冷却并且加入70g叔丁基甲基醚。将该混合物冷却至0-4℃并且搅拌直到完全沉淀。用抽吸将该产物滤出，用叔丁基甲基醚冲洗并且在30℃下减压干燥至恒重。产率：26.8g(91％，基于所使用的羟吗啡酮)；HPLC纯度：98％，产品包含微量的3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮。

实施例3(制备二乙酰基羟吗啡酮氨基甲酸酯)

将30g二乙酰基羟吗啡酮和66g氯甲酸乙酯(8eq.)以及非均相碱(1eq.碳酸钾)一起悬浮于有机溶剂(74g乙腈)中并且在高温(65-68℃)下加热几小时(24-28小时)。在反应结束后，减压蒸馏出乙腈和氯甲酸乙酯。在残余液中加入73g乙腈。然后在室温下将非均相碱(KHCO₃/K₂CO₃)滤出。减压蒸馏出乙腈并且加入60g叔丁基甲基醚使其完全沉淀。在加热至回流温度后，将该混合物冷却至0-5℃并且进一步搅拌，随后用抽吸滤出沉淀的固体并且先用叔丁基甲基醚洗涤，然后用水洗涤。在80℃下，将该无色产物减压干燥至恒重。根据HPLC检测，该产品包含>1000ppm的α，β-不饱和化合物。产率：29g(86％，基于所使用的二乙酰基羟吗啡酮)。HPLC纯度：>95％。

实施例4[将包含微量3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮的3，14-二乙酰基羟吗啡酮(DAOM)转化为不含3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮的3，14-二乙酰基羟吗啡酮(DAOM)；除去离去基团]

在室温下，将20g含有微量3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮的二乙酰基羟吗啡酮悬浮在20g叔丁基甲基醚和3-5g乙酸的混合物中。在70℃下将该反应溶液加热10-15小时。随后冷却并且加入70g叔丁基甲基醚。将该混合物冷却至0-4℃并且搅拌直至完全沉淀。用抽吸将该产物滤出，用叔丁基甲基醚洗涤并且在30℃下减压干燥至恒重。产率：15.7g(91％，基于所使用的二乙酰基羟吗啡酮)；HPLC纯度：98％，产品包含大约1000ppm的α，β-不饱和化合物，没有检测到3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮。

实施例5(氢化离去基团)

在室温下，将根据实施例2制备的、含有微量3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮的20g二乙酰基羟吗啡酮溶于60g冰醋酸中。此外，又加入0.6g附着于活性碳上的含水的钯(10％Pd，基于干物质，含水量约50％)。然后，在内部温度50-60℃并且2.7bar的压力下引入氢气。在氢化之后，滤出催化剂并且在减压下将该溶液浓缩至一半。随后，加入MTBE并且将该混合物冷却至0-4℃。用抽吸将该产物滤出，用MTBE洗涤并且在70℃下减压干燥。纯度：98％；既没有检测到α，β-不饱和化合物也没有检测到3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮，产率85％(二乙酰基羟吗啡酮，基于所使用的二乙酰基羟吗啡酮)。

实施例6(氢化被除去的离去基团；制备降羟吗啡酮)

在室温下，将根据实施例3制备的30g二乙酰基羟吗啡酮氨基甲酸酯溶于60g冰醋酸中。此外，又加入0.6g附着于活性碳上的含水的钯(10％Pd，基于干物质，含水量约50％)。然后，在内部温度50-60℃以及2.7bar的压力下引入氢气。在氢化之后，滤出催化剂并且在减压下将该溶液浓缩至一半。在浓缩的冰醋酸溶液中加入三倍体积的40％硫酸。在回流下，煮沸该氨基甲酸酯以产生游离胺。在这个过程中，该产物以硫酸酯盐的形式沉淀析出。将该形成的盐滤出并且用略微冷却的乙醇洗涤。将所得的固体溶于水/乙醇中并且用氨水溶液将该溶液调至pH9(九)。在此pH下，游离的降羟吗啡酮沉淀析出并且被滤出。通过HPLC分析，没有检测到α，β-不饱和副产物。产率：70-75％(基于所使用的二乙酰基羟吗啡酮氨基甲酸酯)。

HPLC纯度：>98％，既没有检测到α，β-不饱和化合物也没有检测到3，8，14-三乙酰基羟吗啡酮。

Claims (15)

1.一种用于提纯植物提取物的方法，该植物提取物基本上由式(II)的降羟吗啡酮化合物组成，

其中，

R₁是氢、任选地由苯基或氯取代的(C₁-C₈)-烷基、(C₂-C₄)-烯基或(C₁-C₄)-烷氧羰基或者苯氧羰基，所述植物提取物含有作为杂质的α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物以及进一步的杂质降羟吗啡酮化合物，其中对所述植物提取物或所选的式(II)的降羟吗啡酮化合物的合成的后续阶段中的产物进行选择氢化，从而在降羟吗啡酮化合物的α，β-位形成饱和键，

该方法的特征在于：在对所述植物提取物或所选的式(II)的降羟吗啡酮化合物的合成的后续阶段中的产物进行选择氢化之前，(a)将所述植物提取物或所选定的式(II)的降羟吗啡酮化合物的合成的后续阶段的产物在一反应中进行转化，该反应将存在于混合物中的羟基转化为式-OR₂的离去基团，其中-OR₂是酯部分，(b)任选在(c)之前使这些离去基团分离，(c)进行选择氢化，通过选择氢化在α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物中形成了饱和键，并且所有剩余的离去基团各自被转化为羟基，然后，任选地，(d)分离该纯的降羟吗啡酮化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于在所述氢化之前除去所述离去基团。

3.如权利要求1或者2所述的方法，其特征在于，在非水介质中进行任选包括分离反应产物步骤的步骤(a)和步骤(b)的操作。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述非水介质为非醇介质。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过水解，将在所述氢化之后仍然存在的离去基团除去。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R₁是(C₁-C₆)-烷基、烯丙基或者氢。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，R₁是亚甲基环丙基或者烯丙基。

8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R₁是乙氧羰基、异丁氧羰基、或者叔丁氧羰基、环己氧羰基。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，R₁为乙氧羰基或者叔丁氧羰基。

10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式-OR₂的离去基团为甲酰酯基、乙酰酯基、三氯乙酰酯基、三氟乙酰酯基、苯甲酰酯基、苄基酯基团，即，在-OR₂基团中的R₂是甲酰基、甲基羰基、三氯甲基羰基、三氟甲基羰基、苯基羰基、苯基羰基，或者-OR₂为磺酸酯部分，其中R₂是甲基磺酰基、苄基磺酰基或对甲苯磺酰基。

11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，-OR₂是其中R₂为(C₁-C₈)-烷氧羰基或者苯氧羰基的部分。

12.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，-OR₂是其中R₂是乙氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基或环己氧羰基的部分。

13.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R₁为亚甲基环丙基或者烯丙基的式(II)的降羟吗啡酮化合物通过氢化产物制备，其中所述氢化产物通过R₁既不是亚甲基环丙基又不是烯丙基的式(II)的降羟吗啡酮化合物的氢化获得。

14.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，作为固体的所述植物提取物包含总共约至少70重量％的降羟吗啡酮化合物，式(II)的降羟吗啡酮化合物与杂质降羟吗啡酮化合物的比例为：式(II)的降羟吗啡酮化合物为99.800％-99.999重量％，杂质化合物为0.O01-0.200％重量％，并且以重量计，存在于该提取物中的所有固体一起累加达到100％。

15.一种用于从基本上由降羟吗啡酮组成并且含有杂质降羟吗啡酮化合物的植物提取物制备纯的降羟吗啡酮的方法，其特征在于，首先加入如权利要求1中所述的基本上由式(II)的降羟吗啡酮化合物组成的植物提取物，其中R₁为甲基，并且(a)使所述植物提取物进行一反应，通过该反应，存在于式(II)的降羟吗啡酮中的羟基被转化为式-OR₂的离去基团，其中-OR₂是如权利要求10定义的酯部分；

(a1)除去N-甲基并且用离去基团R₃将其代替，其中R₃是被引入式(II)的降羟吗啡酮的离去基团，其定义与R₂的定义相同；

(a2)任选从步骤(a)和(a1)所获得的式(II)的降羟吗啡酮中除去离去基团-OR₂和R₃；

(b)将在步骤(a)、(a1)和/或(a2)中获得的产物中的至少一种进行选择氢化反应，通过所述选择氢化反应，在所述α，β-不饱和降羟吗啡酮化合物的α，β-位形成了饱和键，并且所有剩余的离去基团各自被转化为羟基，和

(c)任选分离纯的降羟吗啡酮化合物。