JP2008530036A - ノルオキシモルホン化合物の精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a1)N−メチル基[式(II)の化合物のR1の定義に相当]を除去し、脱離基R3(R3は、R1について前述したものなどの脱離基であり、好ましくはアルキルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはBoc、好ましくはエチルオキシカルボニルである)によって置き換え;
(a2)脱離基R2およびR3を、段階(a)および(a1)から得られた反応生成物から脱離させても良く;
(b)段階(a)、(a1)および/または(a2)で得られた生成物のうちの少なくとも一つ、好ましくは段階(a1)または(a2)で得られた生成物のうちの一つ、好ましくは段階(a2)での生成物について、上記の選択的水素化反応を行い、
(c)純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良い
ことを特徴とする方法に関するものでもある。
オキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル10gおよび無水酢酸21g(3.24当量)の混合物に室温で懸濁させる。反応溶液を還流下に5時間加熱する。その後、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。その懸濁液を再度還流温度まで加熱し、冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまでさらに攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、90℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:23g(使用したオキシモルホンに基づいて91%);HPLC純度:98%、生成物は、微量(約1000ppm)のα,β−不飽和化合物を含み、3,8,14−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。
オキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル10gおよび無水酢酸21g(3.24当量)の混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を、最高30〜40℃で48時間加熱する。次に、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。混合物を冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、30℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:26.8g(使用したオキシモルホン基準で91%);HPLC純度:98%、生成物は微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含む。
ジアセチルオキシモルホン30gを、有機溶媒(アセトニトリル74g)中にてクロルギ酸エチル66g(8当量)および不均一塩基(炭酸カリウム1当量)とともに懸濁させ、高温(65〜68℃)で数時間(24〜28時間)加熱する。反応終了後、アセトニトリルおよびクロルギ酸エチルを減圧下に留去する。アセトニトリル73gを残留物に加える。次に、不均一塩基(KHCO3/K2CO3)を室温で濾去する。減圧下にアセトニトリルを留去し、沈殿を完了させるために、tert−ブチルメチルエーテル60gを加える。還流温度まで加熱し、混合物を冷却して0〜5℃とし、さらに攪拌した後、沈殿固体を吸引濾過し、最初にtert−ブチルメチルエーテルで、次に水で洗浄する。無色生成物を、80℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。HPLCによれば、生成物は>1000ppmのα,β−不飽和化合物を含む。
微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン20gを、tert−ブチルメチルエーテル20gおよび酢酸3〜5gの混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を70℃で10〜15時間加熱する。その後、冷却し、tert−ブチルメチルエーテル70gを加える。混合物を冷却して0〜4℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、30℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量:15.7g(使用したジアセチルオキシモルホンに基づいて91%);HPLC純度:98%、生成物は約1000ppmのα,β−不飽和化合物を含み、3,8,14−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。
実施例2に従って製造された微量の3,8,14−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン20gを、室温で氷酢酸60gに溶かす。含水パラジウム/活性炭0.6g(乾燥物基準で10%Pd、含水量約50%)をそれに加える。次に、内部温度50〜60℃および2.7バールで水素ガスを導入する。その水素化後、触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して半量とする。次に、MTBEを加え、混合物を冷却して0〜4℃とする。生成物を吸引濾過し、MTBEで洗浄し、70℃で真空乾燥する。純度:98%;α,β−不飽和化合物も3,8,14−トリアセチルオキシモルホンも検出できない。収率85%(使用したジアセチルオキシモルホンに基づいたジアセチルオキシモルホン)。
実施例3に従って製造したジアセチルオキシモルホンカーバメート30gを、室温で氷酢酸60gに溶かす。含水パラジウム/活性炭0.6g(乾燥物基準で10%Pd、含水量約50%)をそれに加える。次に、内部温度50〜60℃および2.7バールで水素ガスを導入する。水素化後、触媒を濾去し、減圧下に溶液を濃縮して半量とする。その濃縮氷酢酸溶液に、3倍体積の40%硫酸を加える。還流下に、カーバメートを煮沸して、遊離アミンを得る。この途中で、生成物は硫酸塩として析出する。形成された塩を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄する。得られた固体を水/エタノールに溶かし、アンモニア水溶液でpHを9とする。このpHで、遊離ノルオキシモルホンは沈殿し、それを濾過する。α,β−不飽和副生成物はHPLC分析によって全く検出されない。収率:70〜75%(使用したジアセチルオキシモルホンカーバメートに基づいて)。
Claims (25)
- 本質的に下記式(II)のノルオキシモルホン化合物からなり、不純物として、α,β−不飽和ノルオキシモルホン化合物およびさらなる汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物の精製方法において、
- 前記脱離基を脱離させてから前記水素化を行う請求項1に記載の方法。
- 前記反応生成物の可能な単離を含む段階(a)および段階(b)の前記後処理を、非水系媒体中、好ましくは非アルコール性媒体中で行う請求項1または2に記載の方法。
- 前記水素化[段階(c)]を、非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒の存在下、好ましくは水およびアルコール類の存在下に行う請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水素化[段階(c)]後になお存在する脱離基を加水分解によって脱離させる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R1が水素、(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C4)−アルケニルまたは脱離基;好ましくは(C1〜C6)−アルキル、アリルまたは水素、好ましくは(C1〜C6)−アルキルまたは水素であり、前記式(II)の化合物が最終生成物である場合、その式中のR1は好ましくはメチレンシクロプロピルまたはアリルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱離基としてのR1が、(C1〜C4)−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、またはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、シクロヘキシルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式−OR2の前記脱離基が、エステル部分、好ましくはホルミルエステル基、アセチルエステル基、トリクロロアセチルエステル基、トリフルオロアセチルエステル基、ベンゾイルエステル基、置換されていても良いベンジルエステル基である、すなわち前記−OR2基中のR2がホルミルカルボニル、メチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニルカルボニル、置換されていても良い、置換されていても良いフェニルカルボニルであるか、−OR2が、R2がメチルスルホニル、ベンジルスルホニルもしくはp−トルエンスルホニルであるスルホン酸のエステル部分である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- −OR2が炭酸エステル部分であり;R2が、(C1〜C8)−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニル;好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、シクロヘキシルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R1がメチレンシクロプロピルでもアリルでもない植物抽出物を水素化し、R1がメチレンシクロプロピルまたはアリルである前記化合物をこの水素化生成物から製造する請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 固体としての前記植物抽出物が、合計でほぼ少なくとも70重量%、好ましくは少なくとも80重量%、好ましくは少なくとも約90重量%のノルオキシモルホン化合物を含み、前記汚染物であるノルオキシモルホン化合物に対する前記式(II)の前記ノルオキシモルホン化合物の比率がほぼ、約0.200重量%〜0.001重量%の汚染物である化合物に対して99.800重量%〜99.999重量%の前記式(II)のノルオキシモルホン化合物という範囲にあり、前記抽出物中に存在する全ての固体が合計で100重量%となる請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 元素状水素および/またはin situで元素状水素を発生させる化合物を前記水素化に用いる請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 極性有機溶媒類および水から選択される溶媒中、水素化触媒存在下に、元素状水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよび/またはギ酸アンモニウムを、前記水素化に用いる請求項12に記載の方法。
- 水素化を、好ましくは元素の周期律表の遷移金属の族、好ましくは周期律表のVIII族の金属の化合物、それらの化合物および錯体から選択される、好ましくはルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金から、好ましくはロジウム、パラジウムおよび白金、好ましくはパラジウムから選択される不均一もしくは均一形態での貴金属触媒を用い、水素で行う請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 水素化を不均一形態で行い、その場合に、前記触媒が担体材料、好ましくは活性炭もしくはアルミナその他の自体が公知の担体材料、好ましくは活性炭に付与されている、請求項14に記載の方法。
- 均一触媒、好ましくはパラジウム化合物、好ましくは自体が公知であるPd(0)化合物を用いて前記水素化を行う請求項14に記載の方法。
- 前記触媒として、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、配位子であるトリ(2−トリル)ホスフィン、トリ(2−フリル)ホスフィン類、トリ(tert−ブチル)ホスフィンを有する相当する錯体、または二座配位子であるdppm[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノメタン)]、dppe[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]および関連化合物を有する相当する錯体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム錯体、Pd(II)化合物、好ましくはPdCl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dppe)(OAc)2、π−アリル−Pd錯体、好ましくはπ−アリルパラジウムクロライド二量体を用いる請求項16に記載の方法。
- 前記触媒を、触媒量で、好ましくは粗反応物の重量に基づいて0.0005〜0.01重量%の貴金属、好ましくは約0.001〜0.005重量%の貴金属の量で用いる請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水素化を、不活性溶媒中、好ましくは有機プロトン性もしくは非プロトン性極性溶媒中にて、適宜に1〜99重量%の水との混合物中にて、好ましくは0.1重量%〜99重量%の濃度の有機酸の存在下に、好ましくは0℃〜150℃の範囲の、好ましくは20℃〜100℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧力〜100バールの範囲、好ましくは標準圧力〜10バールの範囲で水素によって行う請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 水素に代えて、好ましくはギ酸アンモニウム、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンを用いる転移水素化の形態で、前記反応でin situにて水素を放出する化合物を用いる請求項12に記載の方法。
- 本質的にノルオキシモルホンからなり、汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物から純粋なノルオキシモルホンを製造する方法において、請求項1に記載の式(II)のオキシモルホン(R1はメチルである)を最初に植物抽出物として加え、(a)前記植物抽出物を、混合物中に存在するヒドロキシル基が式−OR2の脱離基(R2は、請求項1、8および9に記載の脱離基の導入された基、好ましくはアシル、好ましくはアセチルである)に変換される反応で反応させ;
(a1)N−メチル基を除去し、脱離基R3(R3は、請求項1、8および9に記載の脱離基の導入された基であり、好ましくはアルキルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはBoc、好ましくはエチルオキシカルボニルである)によって置き換え;
(a2)脱離基R2およびR3を、段階(a)および(a1)から得られた反応生成物から脱離させても良く;
(b)段階(a)、(a1)および/または(a2)で得られた生成物のうちの少なくとも一つ、好ましくは段階(a1)または(a2)で得られた生成物のうちの一つ、好ましくは段階(a2)での生成物について、上記の選択的水素化反応を行い、
(c)純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良い
ことを特徴とする方法。 - 段階(a2)で得られた前記ノルオキシモルホンをさらに処理して、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはこれら化合物の塩またはこれら化合物の4級誘導体、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、メトクロライドまたはメトブロマイド、好ましくはナルトレキソン塩酸塩、ナルトレキソン臭化水素酸塩、ナルトレキソンメトクロライドまたはナルトレキソンメトブロマイドを得る請求項21に記載の方法。
- 前記ノルオキシモルホン原料をシクロプロピルメチルブロマイド(ナルトレキソンの場合)もしくは臭化アリル(ナロキソンの場合)と反応させ、得られた生成物(ナルトレキソンまたはナロキソン)を、酸、好ましくは希塩酸もしくは臭化水素と反応させて相当する塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を得るか、臭化メチルと反応させてナルトレキソンメトブロマイドまたはナロキソンメトブロマイドを得る請求項22に記載の方法であって、少なくとも前記出発原料または中間体もしくは最終生成物として得られた段階(a)もしくは(b)の生成物、好ましくは中間体として得られた段階(a)もしくは(b)の生成物、好ましくは段階(b)の生成物について、請求項12〜20のいずれか1項に記載の水素化反応を行う方法。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法によって得られる前記式(II)の高純度オキシモルホン化合物、またはそのような化合物の混合物。
- 請求項24に記載の化合物を含む医薬製剤。
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