JP2008530036A - ノルオキシモルホン化合物の精製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、実質的にノルオキシモルホン化合物からなり、汚染物としてα，β位不飽和ノルオキシモルホン類を含む植物抽出物の精製方法に関するものである。その方法は、（ａ）植物抽出物または特定のノルオキシモルホン化合物の合成における後の段階での生成物を、混合物中に存在するヒドロキシル基を式−ＯＲ_２の脱離基（Ｒ_２は脱離基の挿入基を表す）に変換する反応で反応させる段階；（ｂ）適宜に脱離基を脱離させる段階；（ｃ）それによって得られた混合物について選択的水和を行って、不飽和ノルオキシモルホン化合物のα，β位に飽和結合を形成し、まだ残っている脱離基をそれぞれ水酸基に変換する段階；そして適宜に（ｄ）純粋なノルオキシモルホン化合物を単離する段階を有する。本発明はまた、非常に精製されたノルオキシモルホンの製造、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはこれら化合物の塩、またはこれら化合物の４級誘導体に関するものでもある。本発明は最後に、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。

Description

本発明は、ノルオキシモルホン化合物の精製方法に関する。本発明はさらに、純粋なノルオキシモルホン化合物、特にはナルトレキソンおよびナロキソン、特には純粋なナルトレキソンの製造方法に関するものである。

ノルオキシモルホンは、化学的には７，８−ジヒドロ−１４−ヒドロキシノルモルヒノンまたはα，β−ジヒドロ−１４−ヒドロキシノルモルヒノンと称され、下記式に相当する。

ノルオキシモルホン化合物およびそれらの製造については、例えばＤＥ２７２７８０５に記載されている。ノルオキシモルホンの特定の誘導体は、ナルトレキソンと称される化合物であり、それは下記化学式に相当する。

ナルトレキソンならびにそれの誘導体および塩、例えばナルトレキソン塩酸塩、Ｎ−メチルナルトレキソンブロマイド（メチルナルトレキソン）またはナルトレキソンメトブロマイドは、特には薬物乱用の場合の心理的な依存を軽減するのに用いられる公知の医薬活性化合物である。ナルトレキソンメトブロマイドは、例えば麻酔薬の副作用を防ぐためのミュー受容体の拮抗薬として用いられる。ナロキソン（ＣＡＳ番号４６５−６５−５）は、窒素原子上でアリル基によって置換され、同様に医薬活性である。モルヒネ誘導体であるこれらの化合物は、ヒナゲシのモルヒネ様アルカロイド類に由来する前駆体から合成される。この複雑な種類の天然物質の全合成は複雑であることから、ノルオキシモルホン化合物合成のための原料は、抽出によって植物源から得られる。しかしながら、このケシの場合、植物の抽出によって、一つの個別の化合物のみが選択的に得られるのでははなく、多くの構造的に類似する化合物の混合物が得られる。これらの抽出化合物の多くが有毒であるか、さらなる化学変換、例えばオキシモルホン、ノルオキシモルホンおよびナルトレキソンを得るためのさらなる合成の途中で有毒化合物を生じる。特に問題となる不純物は、α，β−不飽和化合物であることが認められており、例えば下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物がある。

同様に、これら化合物の可能な前駆体、例えば相当するα−置換および／またはβ−置換アルコールが植物抽出物混合物中に不純物として存在する可能性があり、それらは次に、α，β−不飽和化合物、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物を形成し得る。さらに、別のα，β−不飽和有毒化合物が、上記の植物抽出物を原料とするナルトレキソンの製造において形成される可能性があり、そのような化合物は、変異原性、催奇性および／または発癌性である可能性がある。従って、ナルトレキソンおよびナルトレキソン誘導体中でのこれら化合物の限界値は、１００ｐｐｍまで下げられており、場合によっては１０ｐｐｍとなっている。しかしながら、そのような規格は、公知の方法によって植物源から抽出された原料から出発して合成される生成物についてほとんど満足できないものである。

現在、ノルオキシモルホン化合物に加えて、相当するα，β−不飽和化合物とさらには不純物を含む植物抽出物、または特定のノルオキシモルホン化合物の合成における後の段階の生成物について、（ａ）混合物中に存在するヒドロキシル基を脱離基に変換する反応を行い、（ｂ）これらの脱離基を適宜に再度脱離させ、次に（ｃ）得られた混合物について選択的水素化を行うと、上記α，β−不飽和化合物について言及された１０ｐｐｍという限界値を満足するかそれ以下とすることが可能であることが認められている。

反応生成物について行う可能性がある単離を含めた段階（ａ）および段階（ｂ）の後処理は、好ましくは非水系媒体中、やはり好ましくは非アルコール系媒体中で行う。脱離基を脱離させてから、水素化を行うことが好ましい。その水素化、すなわち段階（ｃ）は、非プロトン性溶媒の存在下に、そして温和な条件下にて、水およびアルコール類などのプロトン系溶媒中で行うことができる。その水素化後、加水分解によって、まだ存在している脱離基をさらに脱離させることができる。

混合物中に存在するヒドロキシル基の脱離基への変換［段階（ａ）］およびそれに続く適宜のこれら脱離基の脱離［段階（ｂ）］の結果として、代表的には約１０００ｐｐｍの量的レベルで原料中に存在する全ての重要な不純物が、それらがＨＰＬＣによってもはや分析的に検出されない程度まで水素化［段階（ｃ）］で除去される。

特に驚くべき点として、粗生成物、すなわち植物抽出物の本発明による前処理の結果として、前記水素化が非常に選択的に作用することで、全ての重要な副生成物が実質的に完全に除去されると同時に、所望のヒドロキシル基が、ノルオキシモルホン化合物中の脱離基から再度形成され、その際に存在するケト基は水素化されたり、脱離されたり、ヒドロキシル基に変換されたりしない。そのような高純度は、粗混合物の単純な水素化によっては得ることはできない。植物抽出物混合物中に不純物として存在するノルオキシモルホン化合物の推定される前駆体、例えば相当するα−置換および／またはβ−置換アルコールが、段階（ａ）または段階（ａ）と（ｂ）で本発明の反応によって、それら生成物またはこれら反応からの後の生成物（例えば脱離生成物）が段階（ｃ）における水素化によってメチレン基に変換される程度まで変化するものと予想される。しかしながら、本発明はこの説明に拘束されるものではない。

本発明によれば、例えばノルオキシモルホンの製造において、またはそれのさらなる処理によるナルトレキソンもしくはナロキソンおよびそれらの塩への変換において、原料または中間体もしくは最終生成物、すなわちナルトレキソンもしくはナロキソン、好ましくは原料混合物もしくは中間体について、段階（ａ）および段階（ｂ）で本発明の処理を行い、次に水素化することも可能である。

その原料混合物は、下記のオキシモルホン：

からなるものであり、それは植物材料から抽出されるテバインまたはオリパビンの天然物質から製造されたものである。

本発明は、本質的に下記式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物からなり、不純物として、α，β−不飽和ノルオキシモルホン化合物およびさらなる汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物の精製方法において、

［式中、Ｒ_１は、水素、フェニル置換もしくは塩素置換されていても良い（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）−アルケニルまたは自体が公知である分離可能な脱離基である。］、（ａ）前記植物抽出物または特定のノルオキシモルホン化合物合成におけるその後の段階の生成物を、混合物中に存在するヒドロキシル基を式−ＯＲ_２の脱離基に変換する反応［式中、Ｒ_２は前記脱離基の導入基である］で変換し、（ｂ）これらの脱離基を、再度分離させても良く、次に（ｃ）得られた混合物について選択的水素化を行って、前記汚染されたノルオキシモルホン化合物のα，β−位に飽和結合を形成し、残留する脱離基をそれぞれヒドロキシル基に変換し、次に（ｄ）純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良いことを特徴とする方法に関するものである。

本発明はさらに、本発明による方法によって精製される式（ＩＩ）のオキシモルホン化合物またはそのような化合物の混合物、ならびにそのような化合物を含む医薬製剤に関するものである。

Ｒ_１は好ましくは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）−アルケニルまたは脱離基であり；好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アリルまたは水素、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたは水素である。

脱離基としてのＲ_１は好ましくは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルオキシカルボニル［（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］またはフェニルオキシカルボニル［フェニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］、好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシ−カルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシ−カルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。その基の導入手順はそれ自体は公知であり、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ_１は水素または置き換え可能な基である）を、例えば無水Ｂｏｃ（Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｏｃ）｛［（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）］_２−Ｏ｝またはＢｏｃカーバメート［（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２］と反応させることで行う。そのような基およびそれらの窒素原子上への導入は、それ自体が公知である。

式（ＩＩ）の化合物が最終生成物である場合、その式中のＲ_１は好ましくは、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ_２−Ｃ_３Ｈ_５）またはアリル（−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。Ｒ_１がメチレンシクロプロピルでもアリルでもない化合物または化合物混合物を水素化することが好ましく、好ましい最終生成物は、その水素化生成物から製造される。

「本質的に式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物からなり、不純物としてα，β−不飽和ノルオキシモルホン化合物およびさらなる汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む」という定義は、固体としての植物抽出物が合計でほぼ少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％および好ましくは少なくとも約９０重量％のノルオキシ−モルホン化合物を含み、汚染物であるノルオキシモルホン化合物に対する式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物の比率が、約０．２００重量％〜０．００１重量％の汚染物化合物に対する９９．８００重量％〜９９．９９９重量％の式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物という範囲にほぼあり、抽出物中に存在する全ての固体の合計が１００重量％となることを意味する。

式−ＯＲ_２の脱離基において、−ＯＲ_２は好ましくは、エステル部分、例えばホルミルエステル基［Ｒ_２＝ＨＣ（Ｏ）−］、アセチルエステル基［Ｒ_２＝ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、メチルカルボニル］、トリクロロアセチルエステル基［Ｒ_２＝ＣＣｌ_３Ｃ（Ｏ）−］、トリフルオロアセチルエステル基［Ｒ_２＝ＣＦ_３Ｃ（Ｏ）−、トリフルオロメチルカルボニル］、ベンゾイルエステル基［Ｒ_２＝Ｃ_６Ｈ_５Ｃ（Ｏ）−］、置換されていても良いベンジルエステル基、またはＲ_２が好ましくはメチルスルホニル、ベンジルスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルであるスルホン酸のエステルを形成している。あるいは、−ＯＲ_２は、Ｒ_２が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニル；好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である炭酸エステル部分を形成していても良い。

例えばアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）の導入の場合のように、エステル部分を形成する手順はそれ自体が公知であり、一般式（ＩＩ）の化合物を無水酢酸もしくは塩化アセチルまたは無水Ｂｏｃ（Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｏｃ）｛［（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）］_２−Ｏ｝と反応させることで行われる。この場合のアセチルおよびＢｏｃは、同様に反応する他の化合物、すなわちメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が同じ反応性の別の基によって置き換わっている化合物を表す。脱離基は通常、反応の途中で、例えば段階（ｂ）または水素化で脱離されるが、それらはさらに、水素化後に自体が公知の方法で脱離させることができ、それは特定の場合には必要となる。

酸塩化物または酸無水物、例えば無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロライド、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロライドおよびそれ自体公知の関連化合物との反応による脱離基の導入または誘導体化が好ましい。

Ｒ_１の脱離基への変換は、Ｒ_１がアルキル基である場合は、類似の反応についての文献から公知であり、本明細書においてさらに説明する必要はない。

水が存在すると、水および恐らくはアルコールのα，β−不飽和化合物への付加の結果として、不純物、特にはα位もしくはβ位におけるアルコールの形成が生じ得ることから、脱水媒体中、好ましくはさらにはアルコールを含まない媒体中で段階（ａ）で得られた反応混合物についてさらに変換を行うことが好ましい。これは、段階（ａ）の後処理および反応生成物の可能な単離を含めた段階（ｂ）による脱離基の脱離にも当てはまる。段階（ｃ）による水素化は、水系および／またはアルコール性溶媒中温和な条件下で行うことができる。無水で好ましくはアルコールを含まない媒体中でのそのような処理においては、特には非プロトン系溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルエーテル類が好適である。

段階（ａ）による脱離基は、反応混合物、適宜に加熱しながら、上記のアシル化剤で反応混合物を処理することで導入される。その後、有機溶媒、例えばＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を加えることで、生成物が沈殿する。

段階（ｂ）での脱離基の脱離手順は好ましくは、適宜に例えばＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水酸化リチウムなどの塩基を加えて、非水系溶媒中、適切であれば数時間にわたり、好ましくはＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒中にて段階（ａ）からの反応生成物を加熱するというものである。その生成物については好ましくは、次に非プロトン性溶媒を加えることで沈殿させる。

水素化条件はそれ自体公知であり、例えばＥＰ０１５８４７６、ＷＯ９９／０２５２９、ＷＯ９５／３２９７３またはＷＯ９１／０５７６８で言及されている。本発明によれば、段階（ｃ）おける水素化の場合、元素状の水素および／または元素状水素をin situで発生させる条件もしくは化合物を用いる水素化条件が好ましい。この文脈において、本発明によれば、段階（ｃ）における水素化に関して、水素源としての元素状水素、シクロヘキセンおよび／またはシクロヘキサジエン（水素放出を伴って反応してベンゼンを与える）および／またはギ酸アンモニウム（水素放出を伴って分解して、二酸化炭素およびアンモニアを与える）または適宜に可溶化のために水を添加した極性有機溶媒類からの溶媒中における例えば水素化触媒を用いる水素化条件が好ましい。そのような水素化触媒について下記で説明する。転移水素化（transfer hydrogenation）は、標準圧力で行うことができ、それ自体公知である。

均一もしくは不均一形態での貴金属触媒を用いる接触水素化が特に好ましい。そのような貴金属触媒は好ましくは、元素の周期表の遷移金属の族の化合物から選択され、特には周期表のＶＩＩＩ族の金属、それらの化合物および錯体から選択され、特別にはルテニウム（Ｒｕ）およびオスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）およびイリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および白金（Ｐｔ）から選択される。ロジウム、パラジウムおよび白金、特別にはパラジウムが好ましい。これらの金属は、それ自体公知の方法で水素化触媒として用いられる。従って、不均一形態で水素化を行うことが可能であり、その場合、触媒は、担体材料に付与、好ましくは活性炭もしくはアルミナまたは自体が公知である他の担体材料、好ましくは活性炭に付与されている。

これらの金属の化合物は好ましくは、均一触媒、好ましくはパラジウム化合物として用いることもできる。そのようなパラジウム化合物の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムならびに配位子トリ（２−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン類、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたは二座配位子ｄｐｐｍ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノメタン）］、ｄｐｐｅ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］および関連化合物を有する相当する錯体およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体などのＰｄ（０）化合物、ならびにＰｄ（ＩＩ）化合物、好ましくはＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）（ＯＡｃ）_２、π−アリル−Ｐｄ錯体、好ましくはπ−アリルパラジウムクロライド二量体がある。Ｐｄ（０）化合物が好ましい。これらの化合物、塩および錯体は自体が公知であり、文献に記載されている。

触媒は、触媒量で使用し、粗反応物の重量基準で、好ましくは０．０００５〜０．０１重量％の貴金属量で、好ましくは約０．００１〜０．００５重量％の貴金属量で用いる。しかしながら、ここに指定した上限は必須のものではない。従って、より多くの量の触媒、例えば粗生成物基準で等モル量で用いることも可能である。しかしながら、これは通常は必要ない。

前記水素化は好ましくは、水素ガスで、適宜に水を加えて、好ましくは不活性溶媒中、例えば有機酸、好ましくは氷酢酸、ギ酸、プロピオン酸またはこれら化合物の混合物中；アルコール中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールまたはこれら化合物の混合物中；ニトリル中、好ましくはアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリル中；ケトン中、好ましくはアセトンおよび／または２−ブタノン中；酢酸エチルなどのエステル中、極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルスルホンアミド（ＤＭＳＯ）中にて行う。プロトン性溶媒が好ましく、特にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、または非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、適宜に１〜９９重量％の水との混合物で、好ましくは有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ギ酸、好ましくは酢酸の存在下に、好ましくは０．１重量％〜９９重量％の濃度とする。水素化は好ましくは、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧力〜１００バールの範囲、好ましくは標準圧力〜１０バールの範囲の圧力で行う。

水素に代えて、反応、例えばギ酸アンモニウム、シクロヘキセンおよび／またはシクロヘキサジエンを用いる転移水素化でin situで水素を放出する化合物を用いることも可能である。この場合、試薬の触媒作用によって、前述の反応で水素が脱離する。

本発明はまた、本質的にノルオキシモルホンからなり、汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物から純粋なノルオキシモルホンを製造する方法において、上記式（ＩＩ）のオキシモルホン（Ｒ_１はメチルである）を最初に植物抽出物として加え、（ａ）前記植物抽出物を、混合物中に存在するヒドロキシル基が式−ＯＲ_２の脱離基（Ｒ_２は、Ｒ_１について前述したものなどの脱離基の導入された基、好ましくはアシル、好ましくはアセチルである）に変換する反応で反応させ；
（ａ１）Ｎ−メチル基［式（ＩＩ）の化合物のＲ_１の定義に相当］を除去し、脱離基Ｒ_３（Ｒ_３は、Ｒ_１について前述したものなどの脱離基であり、好ましくはアルキルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはＢｏｃ、好ましくはエチルオキシカルボニルである）によって置き換え；
（ａ２）脱離基Ｒ_２およびＲ_３を、段階（ａ）および（ａ１）から得られた反応生成物から脱離させても良く；
（ｂ）段階（ａ）、（ａ１）および／または（ａ２）で得られた生成物のうちの少なくとも一つ、好ましくは段階（ａ１）または（ａ２）で得られた生成物のうちの一つ、好ましくは段階（ａ２）での生成物について、上記の選択的水素化反応を行い、
（ｃ）純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良い
ことを特徴とする方法に関するものでもある。

段階（ａ２）で得られた生成物をさらに処理して、好ましくはナルトレキソンもしくはナロキソンまたはこれら化合物の塩またはこれら化合物の４級誘導体、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、メトクロライドまたはメトブロマイド、好ましくはナルトレキソンの相当する塩もしくは４級誘導体を得ることもできる。

選択的水素化は脱離基も脱離させるが、これらは段階（ａ２）で別個におよび／または必要な場合には水素化後の反応完了のために行っても良い。

段階（ａ）において、オキシモルホンを無水酢酸によって好ましくはエステル化して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を得て、無水条件下に後処理し、単離して、ジアセチルオキシモルホン（Ｒ_２＝アセチル）を得る。

段階（ａ１）において、非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中でクロルギ酸エチルによる変換を行い、Ｋ_２ＣＯ_３などでの塩基性条件下で脱メチルを行ってＲ_３がエトキシカルボニルであるオキシモルホン化合物を単離し、あるいは得られる化合物が相当するジアセチルオキシモルホンエトキシカーバメートであることが好ましい。

段階（ａ２）において、段階（ａ）および（ａ１）から得られた反応生成物から脱離基Ｒ_２およびＲ_３を脱離させる。このために、非水系溶媒中、好ましくはＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒中、適切であれば数時間かけて、適切であれば例えばＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルという非プロトン性溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水酸化リチウムなどの塩基を加えて、段階（ａ）または（ａ１）からの反応生成物を加熱する。次に、好ましくは、非プロトン性溶媒を加えることで生成物を沈殿させる。

段階（ｂ）では、単離された生成物、例えばジアセチルオキシモルホンエトキシカーバメートを、好ましくは氷酢酸に溶かし、パラジウム／活性炭を触媒として上記の条件下に水素ガスを導入することで水素化する。次に、反応混合物に４０％硫酸を加えることで、残った脱離基Ｒ_４およびＲ_５を脱離させて、硫酸ノルオキシモルホンを形成し、それを単離しても良い。例えばアンモニアのエタノール／水溶液を加えることによる塩基の添加によって、反応混合物を中和し、後処理することが可能となり、遊離ノルオキシモルホンを単離することが可能となる。遊離ノルオキシモルホンは弱アルカリｐＨ、好ましくはｐＨ８〜１０で水／エタノール混合物に不溶であり、ｐＨを調節すると結晶固体として沈殿し、それによってそれを濾過することができる。単離されたノルオキシモルホンでは、ＨＰＬＣによってα，β−不飽和化合物は全く検出されない。そうして、このようにして得られるノルオキシモルホンをさらに処理して、好ましくは非常に純粋なナルトレキソンまたはナロキソン（ＣＡＳ番号４６５−６５−５）を得たり、塩または４級誘導体を得ることができる。好ましい塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩である。好ましい４級誘導体は、化合物ナルトレキソンメトブロマイド（メチルナルトレキソンとも称される）またはナロキソンメトブロマイド［メチルナロキソン（ＣＡＳ番号７３２３２−５０−５）とも称される］である。ナルトレキソン塩酸塩もしくは臭化水素酸塩およびナルトレキソンメトブロマイドが好ましい。

本発明に従って製造されるノルオキシモルホンを処理して、例えば非常に純度の高いナルトレキソンもしくは非常に純度の高いナロキソンを得たり、またはこれら化合物の非常に純度の高い塩もしくは４級誘導体を得ることができる。

この文脈において、本発明は、ノルオキシモルホン原料を適切なアルキル化剤、すなわちシクロプロピルメチルブロマイド（ナルトレキソンの場合）または臭化アリル（ナロキソンの場合）と反応させ、さらにはナルトレキソンまたはナロキソン生成物を酸、好ましくは希塩酸もしくは臭化水素と反応させて、相当する塩、ここで記載の場合では塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を得るか；あるいは別のアルキル化剤、好ましくは臭化メチルと反応させて、ナルトレキソンメトブロマイドまたはナロキソンメトブロマイドを得ることによって、重要なオレフィン系不純物が検出限界以下であるナルトレキソンおよびナロキソンの非常に純度の高い塩および４級誘導体、好ましくは塩またはナルトレキソンの製造方法において、少なくとも出発原料または中間体もしくは最終生成物として得られた段階（ａ）もしくは（ｂ）の生成物、好ましくは中間体として得られた段階（ａ）もしくは（ｂ）の生成物、好ましくは段階（ｂ）の生成物について、上記の水素化反応を行うことを特徴とする方法に関するものである。下記の実施例は、本発明を説明するものである。

［ジアセチルオキシモルホン（ＤＡＯＭ）の製造、脱離基の直接脱離による脱離基の導入］
オキシモルホン２０ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｇおよび無水酢酸２１ｇ（３．２４当量）の混合物に室温で懸濁させる。反応溶液を還流下に５時間加熱する。その後、冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７０ｇを加える。その懸濁液を再度還流温度まで加熱し、冷却して０〜４℃とし、沈殿が完了するまでさらに攪拌する。生成物を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、９０℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量：２３ｇ（使用したオキシモルホンに基づいて９１％）；ＨＰＬＣ純度：９８％、生成物は、微量（約１０００ｐｐｍ）のα，β−不飽和化合物を含み、３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。

［微量の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン（ＤＡＯＭ）の製造；脱離基の導入］
オキシモルホン２０ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｇおよび無水酢酸２１ｇ（３．２４当量）の混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を、最高３０〜４０℃で４８時間加熱する。次に、冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７０ｇを加える。混合物を冷却して０〜４℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、３０℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量：２６．８ｇ（使用したオキシモルホン基準で９１％）；ＨＰＬＣ純度：９８％、生成物は微量の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含む。

（ジアセチルオキシモルホンカーバメートの製造）
ジアセチルオキシモルホン３０ｇを、有機溶媒（アセトニトリル７４ｇ）中にてクロルギ酸エチル６６ｇ（８当量）および不均一塩基（炭酸カリウム１当量）とともに懸濁させ、高温（６５〜６８℃）で数時間（２４〜２８時間）加熱する。反応終了後、アセトニトリルおよびクロルギ酸エチルを減圧下に留去する。アセトニトリル７３ｇを残留物に加える。次に、不均一塩基（ＫＨＣＯ_３／Ｋ_２ＣＯ_３）を室温で濾去する。減圧下にアセトニトリルを留去し、沈殿を完了させるために、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６０ｇを加える。還流温度まで加熱し、混合物を冷却して０〜５℃とし、さらに攪拌した後、沈殿固体を吸引濾過し、最初にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで、次に水で洗浄する。無色生成物を、８０℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。ＨＰＬＣによれば、生成物は＞１０００ｐｐｍのα，β−不飽和化合物を含む。

収量：２９ｇ（使用したジアセチルオキシモルホンに基づいて８６％）。ＨＰＬＣ純度：＞９５％。

［微量の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含む３，１４−ジアセチルオキシモルホン（ＤＡＯＭ）の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含まない３，１４−ジアセチルオキシモルホン（ＤＡＯＭ）への変換；脱離基の脱離］
微量の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン２０ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｇおよび酢酸３〜５ｇの混合物中に室温で懸濁させる。反応溶液を７０℃で１０〜１５時間加熱する。その後、冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７０ｇを加える。混合物を冷却して０〜４℃とし、沈殿が完了するまで攪拌する。生成物を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、３０℃で減圧下に乾燥させて恒量とする。収量：１５．７ｇ（使用したジアセチルオキシモルホンに基づいて９１％）；ＨＰＬＣ純度：９８％、生成物は約１０００ｐｐｍのα，β−不飽和化合物を含み、３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンは検出できない。

（脱離基存在下での水素化）
実施例２に従って製造された微量の３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンを含むジアセチルオキシモルホン２０ｇを、室温で氷酢酸６０ｇに溶かす。含水パラジウム／活性炭０．６ｇ（乾燥物基準で１０％Ｐｄ、含水量約５０％）をそれに加える。次に、内部温度５０〜６０℃および２．７バールで水素ガスを導入する。その水素化後、触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して半量とする。次に、ＭＴＢＥを加え、混合物を冷却して０〜４℃とする。生成物を吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、７０℃で真空乾燥する。純度：９８％；α，β−不飽和化合物も３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンも検出できない。収率８５％（使用したジアセチルオキシモルホンに基づいたジアセチルオキシモルホン）。

（脱離基の脱離を伴う水素化；ノルオキシモルホンの製造）
実施例３に従って製造したジアセチルオキシモルホンカーバメート３０ｇを、室温で氷酢酸６０ｇに溶かす。含水パラジウム／活性炭０．６ｇ（乾燥物基準で１０％Ｐｄ、含水量約５０％）をそれに加える。次に、内部温度５０〜６０℃および２．７バールで水素ガスを導入する。水素化後、触媒を濾去し、減圧下に溶液を濃縮して半量とする。その濃縮氷酢酸溶液に、３倍体積の４０％硫酸を加える。還流下に、カーバメートを煮沸して、遊離アミンを得る。この途中で、生成物は硫酸塩として析出する。形成された塩を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄する。得られた固体を水／エタノールに溶かし、アンモニア水溶液でｐＨを９とする。このｐＨで、遊離ノルオキシモルホンは沈殿し、それを濾過する。α，β−不飽和副生成物はＨＰＬＣ分析によって全く検出されない。収率：７０〜７５％（使用したジアセチルオキシモルホンカーバメートに基づいて）。

ＨＰＬＣ純度：＞９８％、α，β−不飽和化合物も３，８，１４−トリアセチルオキシモルホンも検出できない。

Claims (25)

1. 本質的に下記式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物からなり、不純物として、α，β−不飽和ノルオキシモルホン化合物およびさらなる汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物の精製方法において、
   

   

   （式中、Ｒ_１は、水素、フェニル置換もしくは塩素置換されていても良い（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）−アルケニルまたは自体が公知である分離可能な脱離基、好ましくはカーバメート基である）、（ａ）前記植物抽出物または特定のノルオキシモルホン化合物合成におけるその後の段階の生成物を、混合物中に存在するヒドロキシル基を式−ＯＲ_２の脱離基に変換する反応（式中、Ｒ_２は前記脱離基の導入基である）で変換し、（ｂ）これらの脱離基を、再度分離させても良く、次に（ｃ）得られた混合物について選択的水素化を行って、前記汚染されたノルオキシモルホン化合物のα，β−位に飽和結合を形成し、残留する脱離基をそれぞれヒドロキシル基に変換し、次に（ｄ）純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良いことを特徴とする方法。
2. 前記脱離基を脱離させてから前記水素化を行う請求項１に記載の方法。
3. 前記反応生成物の可能な単離を含む段階（ａ）および段階（ｂ）の前記後処理を、非水系媒体中、好ましくは非アルコール性媒体中で行う請求項１または２に記載の方法。
4. 前記水素化［段階（ｃ）］を、非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒の存在下、好ましくは水およびアルコール類の存在下に行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記水素化［段階（ｃ）］後になお存在する脱離基を加水分解によって脱離させる請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ_１が水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）−アルケニルまたは脱離基；好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アリルまたは水素、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたは水素であり、前記式（ＩＩ）の化合物が最終生成物である場合、その式中のＲ_１は好ましくはメチレンシクロプロピルまたはアリルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記脱離基としてのＲ_１が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記式−ＯＲ_２の前記脱離基が、エステル部分、好ましくはホルミルエステル基、アセチルエステル基、トリクロロアセチルエステル基、トリフルオロアセチルエステル基、ベンゾイルエステル基、置換されていても良いベンジルエステル基である、すなわち前記−ＯＲ_２基中のＲ_２がホルミルカルボニル、メチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニルカルボニル、置換されていても良い、置換されていても良いフェニルカルボニルであるか、−ＯＲ_２が、Ｒ_２がメチルスルホニル、ベンジルスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルであるスルホン酸のエステル部分である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
9. −ＯＲ_２が炭酸エステル部分であり；Ｒ_２が、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルオキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニル；好ましくはエチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
10. Ｒ_１がメチレンシクロプロピルでもアリルでもない植物抽出物を水素化し、Ｒ_１がメチレンシクロプロピルまたはアリルである前記化合物をこの水素化生成物から製造する請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 固体としての前記植物抽出物が、合計でほぼ少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも約９０重量％のノルオキシモルホン化合物を含み、前記汚染物であるノルオキシモルホン化合物に対する前記式（ＩＩ）の前記ノルオキシモルホン化合物の比率がほぼ、約０．２００重量％〜０．００１重量％の汚染物である化合物に対して９９．８００重量％〜９９．９９９重量％の前記式（ＩＩ）のノルオキシモルホン化合物という範囲にあり、前記抽出物中に存在する全ての固体が合計で１００重量％となる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 元素状水素および／またはin situで元素状水素を発生させる化合物を前記水素化に用いる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 極性有機溶媒類および水から選択される溶媒中、水素化触媒存在下に、元素状水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよび／またはギ酸アンモニウムを、前記水素化に用いる請求項１２に記載の方法。
14. 水素化を、好ましくは元素の周期律表の遷移金属の族、好ましくは周期律表のＶＩＩＩ族の金属の化合物、それらの化合物および錯体から選択される、好ましくはルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金から、好ましくはロジウム、パラジウムおよび白金、好ましくはパラジウムから選択される不均一もしくは均一形態での貴金属触媒を用い、水素で行う請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 水素化を不均一形態で行い、その場合に、前記触媒が担体材料、好ましくは活性炭もしくはアルミナその他の自体が公知の担体材料、好ましくは活性炭に付与されている、請求項１４に記載の方法。
16. 均一触媒、好ましくはパラジウム化合物、好ましくは自体が公知であるＰｄ（０）化合物を用いて前記水素化を行う請求項１４に記載の方法。
17. 前記触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、配位子であるトリ（２−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン類、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンを有する相当する錯体、または二座配位子であるｄｐｐｍ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノメタン）］、ｄｐｐｅ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］および関連化合物を有する相当する錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体、Ｐｄ（ＩＩ）化合物、好ましくはＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）（ＯＡｃ）_２、π−アリル−Ｐｄ錯体、好ましくはπ−アリルパラジウムクロライド二量体を用いる請求項１６に記載の方法。
18. 前記触媒を、触媒量で、好ましくは粗反応物の重量に基づいて０．０００５〜０．０１重量％の貴金属、好ましくは約０．００１〜０．００５重量％の貴金属の量で用いる請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記水素化を、不活性溶媒中、好ましくは有機プロトン性もしくは非プロトン性極性溶媒中にて、適宜に１〜９９重量％の水との混合物中にて、好ましくは０．１重量％〜９９重量％の濃度の有機酸の存在下に、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲の、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧力〜１００バールの範囲、好ましくは標準圧力〜１０バールの範囲で水素によって行う請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 水素に代えて、好ましくはギ酸アンモニウム、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンを用いる転移水素化の形態で、前記反応でin situにて水素を放出する化合物を用いる請求項１２に記載の方法。
21. 本質的にノルオキシモルホンからなり、汚染物であるノルオキシモルホン化合物を含む植物抽出物から純粋なノルオキシモルホンを製造する方法において、請求項１に記載の式（ＩＩ）のオキシモルホン（Ｒ_１はメチルである）を最初に植物抽出物として加え、（ａ）前記植物抽出物を、混合物中に存在するヒドロキシル基が式−ＯＲ_２の脱離基（Ｒ_２は、請求項１、８および９に記載の脱離基の導入された基、好ましくはアシル、好ましくはアセチルである）に変換される反応で反応させ；
    （ａ１）Ｎ−メチル基を除去し、脱離基Ｒ_３（Ｒ_３は、請求項１、８および９に記載の脱離基の導入された基であり、好ましくはアルキルオキシカルボニル、好ましくはエチルオキシカルボニルまたはＢｏｃ、好ましくはエチルオキシカルボニルである）によって置き換え；
    （ａ２）脱離基Ｒ_２およびＲ_３を、段階（ａ）および（ａ１）から得られた反応生成物から脱離させても良く；
    （ｂ）段階（ａ）、（ａ１）および／または（ａ２）で得られた生成物のうちの少なくとも一つ、好ましくは段階（ａ１）または（ａ２）で得られた生成物のうちの一つ、好ましくは段階（ａ２）での生成物について、上記の選択的水素化反応を行い、
    （ｃ）純粋なノルオキシモルホン化合物を単離しても良い
    ことを特徴とする方法。
22. 段階（ａ２）で得られた前記ノルオキシモルホンをさらに処理して、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはこれら化合物の塩またはこれら化合物の４級誘導体、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、メトクロライドまたはメトブロマイド、好ましくはナルトレキソン塩酸塩、ナルトレキソン臭化水素酸塩、ナルトレキソンメトクロライドまたはナルトレキソンメトブロマイドを得る請求項２１に記載の方法。
23. 前記ノルオキシモルホン原料をシクロプロピルメチルブロマイド（ナルトレキソンの場合）もしくは臭化アリル（ナロキソンの場合）と反応させ、得られた生成物（ナルトレキソンまたはナロキソン）を、酸、好ましくは希塩酸もしくは臭化水素と反応させて相当する塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を得るか、臭化メチルと反応させてナルトレキソンメトブロマイドまたはナロキソンメトブロマイドを得る請求項２２に記載の方法であって、少なくとも前記出発原料または中間体もしくは最終生成物として得られた段階（ａ）もしくは（ｂ）の生成物、好ましくは中間体として得られた段階（ａ）もしくは（ｂ）の生成物、好ましくは段階（ｂ）の生成物について、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の水素化反応を行う方法。
24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法によって得られる前記式（ＩＩ）の高純度オキシモルホン化合物、またはそのような化合物の混合物。
25. 請求項２４に記載の化合物を含む医薬製剤。