JP2001518444A - オキシモルホン、オキシコドンおよび誘導体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、モルフィンから合成可能なノルモルフィノンおよびその誘導体の、オキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、およびナルトレキソンを含む、対応する１４−ヒドロキシノルモルフィノンへの変換方法を提供する。ノルオキシモルホンは、重要な麻酔性鎮痛薬およびそのアンタゴニストの製造のための要所となる中間体である。本発明は、更にある種の新規な中間体をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 発明の分野

【０００２】 本発明は、一般に、モルフィンから合成可能なノルモルフィノン（ｎｏｒｍｏ
ｒｐｈｉｎｏｎｅ）およびその誘導体の、オキシコドン、オキシモルホン、ノル
オキシモルホン、およびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を含む、対応
する１４−ヒドロキシノルモルフィノンおよびその誘導体へ変換するための方法
に関する。ノルオキシモルホンは、重要な麻酔性鎮痛薬およびそのアンタゴニス
トの製造のための要所となる中間体である。他の面において、本発明は、ある種
の新しい中間体に向けられる。 背景技術

【０００３】 １４−ヒドロキシ−置換されたモルフィン誘導体は、重要な麻酔性の鎮痛薬お
よび／又はアンタゴニストである。これらの薬物は、オキシコドン、オキシモル
ホン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン（ｎａ
ｌｍｅｆｅｎｅ）を含む。それらは、アヘンゴムのマイナーな成分であるテバイ
ンから容易に合成される。テバインの供給が制限され、そして、その需要が増大
しているため、したがってテバインの価格は高い。この結果、１４−ヒドロキシ
モルフィン誘導体の製造のために、多くの代替的なアプローチがなされて来た。 容易に豊富な出発材料たるモルフィンまたはコデイン（アヘンゴムのマイナー
な成分、モルフィンのメチル化によっても合成できる）から、１４−ヒドロキシ
基を有するこれらの麻酔薬を製造するための報告された努力は、以下のように要
約される：（１）ジヒドロコデイノン（５．４％の収率、Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ
ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８９巻、１９６７、第１９４２頁；Ｈ．
Ｒａｐｏｐｏｒｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第１５巻、１９５０、第１１０
３頁）、コデイノン（２０％収率、Ｉ．Ｓｅｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，第１８巻、１９７０、第６７１頁；およびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔら、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７７巻、１９５５、第４９０頁）、またはコデ
インの６−メチルエーテル（二酸化マンガンを用いる；６７％の収率；Ｒ．Ｂ．
Ｂａｒｂｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第１８巻、１９７５、第１０７４頁
）を介するコデインのテバインへの変換；（２）コデイノン ピロリジニル ジ
−エナミンの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化（３０〜４０％収率、Ｉ．Ｓ
ｅｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第１８巻、１９７０、第６７１頁
）；（３）クロム酸（Ｈ．Ｌ．Ｈｕｌｍｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、
第６９巻、１９４７、第１９６６頁）、二酸化マンガン（Ｉ．ブラウンら、Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０、第４１３９頁）、およびｔ−ブチル過酸化水素
を加えた二酸化セレン（Ｍ．Ａ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，第２４巻、１９６１、第１５２５頁）を用いるコデインの対応する１４−ヒド
ロキシ誘導体への直接のアリル酸化；および、（４）光化学的に生成した一重項
酸素を用いるコデインのノルオキシコドン（５２％の収率）およびノルオキシモ
ルホン（４３％収率）への６段階の変換（Ｍ．Ａ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２４巻、１９８１、第１５２５頁）；および（５）実質的
に無水の状態でＭＣＰＢＡによる、ノルモルフィノン ジエノールアセテートの
窒素原子（１７−位）上のカルバミン酸エステル保護、または３−位の炭酸エス
テル保護および１７−位のカルバミン酸エステル保護を有する中間体を介する、
モルフィンからのノルオキシモルホンの製造（３７％収率、ウォレス、米国特許
第５，１１２，９７５号）。

【０００４】 これらの方法は、低収率、長い工程、スケールアップに不適当、または好まし
くない重金属の使用を含むといういずれかの欠点を有する。

【０００５】 したがって、本発明の一つの目的は、ノルモルフィノンとその誘導体の対応す
る１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノンおよびその誘導体への変換のための方法
を提供することにある。本発明の更なる目的は、所望の生成物の比較的高い収率
を与える方法を提供することにある。他の目的は、環境的に安全で、且つ重金属
の使用を避ける方法を提供することにある。

【０００６】 本発明の他の目的は、欠乏しているテバインに代えて出発材料としてモルフィ
ンまたはコデインを用いることができる方法を提供することにある。コデインは
、アヘンゴムの成分であり、また、公知の先行技術を用いてモルフィンのメチル
化によっても製造可能である。本発明の更なる目的は、環境に優しいのみならず
、１４−ヒドロキシノルモルフィノン中間体を単離させるためのニーズなしで、
続く水素化反応を実施するために好ましい、１４−ヒドロキシノルモルフィノン
を形成するための酸化反応ステップにおける水性の系の使用を提供することにあ
る。より更なる目的は、新しい組成物であるある種の中間体を提供することにあ
る。本発明の更なる目的は、オキシコドン、オキシモルホン、ナルトレキソンお
よびノルオキシモルホン等の特定の生成物のための中間体を提供することにある
。これらおよび他の目的は、ここに開示された教示を考慮して当業者に容易に明
らかであろう。

【０００７】 発明の概要

【０００８】 その広い面において、以下に示されるように、本発明は式：

【０００９】

【化２５】

【００１０】 の１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノン、および、そのある種の誘導体の製造方
法に関する。上記式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の
環炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、下記式を有するベンジルおよび
置換ベンジルからなる群から選ばれる：

【００１１】

【化２６】

【００１２】 上記式中、ＱおよびＱ’は、個別に水素、低級アルキル、トリフルオロメチル
、ニトロ、ジアルキルアミノ、シアノから選ばれ； 好ましくはＲは、メチル（所望の生成物がオキシコドンおよびオキシモルホン
であるとき）、シクロプロピルメチル（所望の生成物がナルトレキソンおよびナ
ルメフェンであるとき）、シクロブチルメチル（所望の生成物がナルブフィンで
あるとき）、およびベンジル（所望の生成物がナロキソン、ナルトレキソン、ナ
ルブフィンまたはナルメフェンであるとき）である；

【００１３】 Ｒ’はメチル、エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジル、置換ベ
ンジル（上記定義の通り）、ベンジロキシカルボニル、または下記式； Ｒ”Ｃ（Ｏ）− （式中、Ｒ”は、１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）を有する基である
。

【００１４】 好ましくは、Ｒ’はメチル（所望の生成物がオキシコドンであるとき）、ベン
ジル（所望の生成物がオキシモルホンおよび１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノ
ンであるとき）またはアシル（所望の生成物がオキシモルホンであるとき）、お
よび、Ｒ”はメチルである； 式：

【００１５】

【化２７】

【００１６】 （式中、ＲおよびＲは上記で定義された通り） を有する対応するノルモルフィノンから、 ノルモルフィノン（上記で定義された通り）を以下の方法（１）または（２）の
いずれかにより反応させ、 （１）約１５℃〜約７０℃、好ましくは４０℃〜５０℃の温度で、ギ酸、酒石
酸、酢酸または他の鉱酸等の酸、好ましくはギ酸の存在下で；水、酢酸、ＴＨＦ
、ＤＭＳＯ、または反応剤を可溶化または分散するために適したＥＴＯＡｃ／Ｈ
_２Ｏ等の溶媒混合物等の適当な非反応性の溶媒、好ましくは水中で；その反応の
スケールに依存する１〜２４時間の間；酸化剤たる過酸化水素で直接に酸化する
か；または、

【００１７】 （２）まず式： Ｒ”Ｃ（Ｏ）Ｘ （式中、Ｒ”は上記で定義された通り、好ましくはメチルであり； Ｘは、ＣｌまたはＢｒ（好ましくはＣｌ）である） を有するハロゲン化アシル、または、式 ［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］_２Ｏ （式中、Ｒ”は上記で定義された通り） を有する酸無水物； および式： Ｒ”ＣＯＯＭ ｛式中、Ｒ”は上記で定義された通りであり；

【００１８】 Ｍは、ナトリウムまたはカリウム原子（好ましくはナトリウム原子）である｝
を有する対応する酸の塩で、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＡＣ（好ましくはトル
エン）等の助溶剤の存在下またはその不存在下で；約６０℃〜約１５０℃の温度
、好ましくは１１０℃で、バッチのスケールに依存する１〜２４の時間の間で、
式

【００１９】

【化２８】

【００２０】 （式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は上記で定義された通り） を有するジエノールアシレートを製造し；

【００２１】 次いで、そのジエノールアシレートを、上記（１）で記載された条件下で酸化
剤と反応させるか、またはペルオキシ酸および反応剤の溶解を助長するために、
水の存在下またはその不存在下で、助溶剤の存在下またはその不存在下で、酢酸
またはギ酸等の弱酸中で、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）等のペルオキシ
酸と反応させるかのいずれかによる２段階法による。

【００２２】 好ましい態様の説明

【００２３】 それを介して３（Ｏ）−置換−および／又は１７（Ｎ）−置換の１４−ヒドロ
キシノルモルフィノンを製造可能な種々の反応の例を参照しつつ、本発明の態様
を説明する。Ｒ、Ｒ’およびＲ”は以前に定義された上記の通りである。 発明の新しい反応の要所となる特徴は、いくつかの本質的な新しい概念および
技術の組合せによって可能であって、以下に存する：

【００２４】 （ａ）酸の存在下で水性の系において過酸化水素を用いる、式：

【００２５】

【化２９】

【００２６】 を有する１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換ノルモルフィノンの、式：

【００２７】

【化３０】

【００２８】 を有する、対応する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換ノルモルフ
ィノンへの変換；

【００２９】 （ｂ）弱い有機酸の存在下での水性の系における水性の過酸化水素またはペル
オキシカルボン酸から選ばれた酸化剤を用いる、式：

【００３０】

【化３１】

【００３１】 を有する１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモルフィノン ジエノールアシレー
トの、式：

【００３２】

【化３２】

【００３３】 を有する、対応する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモル
フィノンへの変換；

【００３４】 （ｃ）次の接触水素化ステップのために非常に望ましい酢酸性の水性の系にお
ける、式：

【００３５】

【化３３】

【００３６】 を有する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモルフィノンを
形成するための酸化反応；

【００３７】 （ｄ）式：

【００３８】

【化３４】

【００３９】 を有する１４−ヒドロキシ ３（Ｏ）−置換、および／又は１７（Ｎ）−置換さ
れたノルモルフィノンは、特定の方法で更に反応して、オキシコドン、オキシモ
ルホン、ナルトレキソン、ノルオキシモルホンを形成することができる。後者は
、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナルブフィンの共通の中
間体である。

【００４０】 （ｅ）好ましい置換基の選択は、設備、操作の容易性、溶媒、および、試薬消
費のような所望の生成物の種類に依存する。 本発明のオキシコドン製造方法の利点は、とりわけ、以下を含む：

【００４１】 （ａ）アヘンゴムのマイナー成分であり、先行技術を用いるモルフィンのメチ
ル化によっても製造可能な、現在多量の出発材料（コデイン）の使用。この方法
は、米国特許第４，４７２，２５３号、第４，６３９，５２０号、および４，７
９５，６１３号に開示されたように、コデインの１７位Ｎ−メチル基を脱メチル
化し、ノルコデインおよびノルコデイノンの１７−窒素をカルバミン酸エステル
により保護し、次いで１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルノルコデイノ
ンを脱保護し、最後にその同じ窒素を再メチル化することを必要としない；

【００４２】 （ｂ）ノルモルフィノンまたはノルモルフィノン ジエノールアシレートの酸
化における水性の系の使用は、環境に優しいのみならず、中間体の１４−ヒドロ
キシコデイノンを単離させる必要性がないため、その後の水素化反応のためにも
望ましい。１７−位の塩基性の窒素は、酸性の水性系中でプロトン化される。こ
れは、反応剤および生成物の高い溶解度に大いに寄与する。 この新しい合成ルートは、高収率、良好な信頼性、その合成の個々のおよびい
ずれの段階でもの簡易な操作および制御、およびオキシコドン、オキシモルホン
、ノルオキシモルホン、ナルトレキソン、およびナルブフィンの合成のコストに
おける重要な低減を与える。

【００４３】 したがって、本発明におけるコデインからのオキシコドンの合成のために、式
：

【００４４】

【化３５】

【００４５】 を有する出発材料は、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ／酸ハロゲン化物または酸無水
物）等の先行技術の方法により、式：

【００４６】

【化３６】

【００４７】 を有するコデイノンに変換される。

【００４８】 本発明の第１の方法において、コデイノンは酸の存在下、約１５℃〜７０℃で
反応のスケールに依存する時間の間、水中で過酸化水素と反応されて、１４−ヒ
ドロキシコデイノンを良好な収率で与える。このように製造された１４−ヒドロ
キシコデイノンは、同じ反応媒体中で触媒により水素化され、オキシコドンを良
好な収率で与える。温度が約４０℃〜約５０℃であり、酸はギ酸であることが好
ましい。 モルフィンまたはコデインからオキシコドンの第１の合成方法における工程の
順序は、以下のように示すことができる：

【００４９】

【化３７】

【００５０】 この、および以下に示される反応シークエンスにおいて、個々の式の下の２桁
の記述子は、例のタイトルの後に現れる同じ記述子に対応している。したがって
、その溶媒、反応剤、温度、時間および収率は、その例において、その全反応の
各工程のために説明される。

【００５１】 本発明において、ノルモルフィノンの対応する１４−ヒドロキシノルモルフィ
ノンへの直接の酸化とは反対に、先ずノルモルフィノンを対応するジエノールア
シレートにアシル化して、次いで、そのアクリレートを対応する１４−ヒドロキ
シノルモルフィノンに酸化させることによって、中間生成物の収率が著しく増大
することを見出した。これは余分な工程を含むが、その全収率は、より高い。例
えば、コデイノン ジエノールアセテートの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸
化は、クロマトグラフィーの後に７０〜８０％の収率を与えたが、コデイノンの
１４−ヒドロキシコデイノンへの直接酸化は約４０％の収率を与える。

【００５２】 したがって、本発明の第２の方法では、コデイノンは公知技術の方法によって
先ずコデイノン ジエノールアセテートに変換され（ＤＥ ９０２２５７、１９
５７、および、Ｍ−Ｓブラウン、ＪＣＳ、１９６０、第４１３９頁）、次いで第
一の方法において記述された条件下でコデイノン ジエノールアセテートが過酸
化水素と反応されて、１４−ヒドロキシコデイノンを与え、それは優秀な収率で
オキシコドンに水素化される。代わりに、コデイノン ジエノールアセテートは
、弱酸での水性または非水性の系において、室温で過酸酸化剤と反応され、優れ
た収率で１４−ヒドロキシコデイノンを形成する。更に、その反応混合物中の生
成物たる１４−ヒドロキシコデイノンは、触媒を加え、混合物を水素化し、次い
でオキシコドンを単離することにより、その次の反応たる、１４−ヒドロキシコ
デイノンを単離することのない接触水素化に適している。好ましくは、過酸酸化
剤は３−クロロ過安息香酸；過安息香酸、過酢酸であり；より好ましくは３−ク
ロロ過安息香酸である。酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非反
応性の助溶媒は、酸化剤を溶解するために用いられる。好ましい弱酸は、溶媒と
しても機能する酢酸またはギ酸である。水またはシュウ酸の存在または不存在で
反応を行っても、収率は変化しない。

【００５３】 モルフィンからのオキシコドンの合成においてコデイノンがコデイノンジエノ
ールアセテートに変換される第２の方法のための工程の順序は、以下のように説
明できる：

【００５４】

【化３８】

【００５５】 本発明においてモルフィンからのオキシモルホンの合成について、（ａ）第１
の工程は、モルフィンの３−位上のフェノール性ヒドロキシを保護して、下記式
：

【００５６】

【化３９】

【００５７】 （式中、Ｐ＝Ｐ_１またはＲ_２である） を有する３（Ｏ）−保護モルフィンを形成することである。

【００５８】 Ｐは、その反応条件の下で安定していて、且つ酸または塩基による（Ｐ_１のた
めに）緩和な加水分解、または接触水素化（Ｐ^２のために）によって簡単に脱離
可能な適当な保護基である。Ｐ_１は、アシル、ベンゾイルおよびアルコキシカル
ボニルを含む。Ｐ_２はベンジル、置換ベンジル、およびベンジロキシカルボニル
を含む。 （ｂ）第２の工程は、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ／酸ハロゲン化物または酸無
水物）等の先行技術の任意の方法により、３（Ｏ）−保護−モルフィノンを、下
記式：

【００５９】

【化４０】

【００６０】 を有する３（Ｏ）−保護−モルフィノンへ酸化することである。 （ｃ）第３の工程は、オキシコドンの合成におけるコデイノンの１４−ヒドロ
キシコデイノンへの変換において説明した本発明において開示された技術を用い
て、３−（Ｏ）−保護−モルフィノンを１４−ヒドロキシ−３−（Ｏ）−保護−
モルフィノンに変換することである。

【００６１】 中間体たる３（Ｏ）−保護−コデイノンジエノールアシレートは、は、式：

【００６２】

【化４１】

【００６３】 （式中、ＰおよびＲ”は、上記で定義された通りであり；好ましくは、Ｐ_１がア
セチルであり、Ｐ_２がベンジルである） を有する新規な化合物である。

【００６４】 （ｄ）特定の保護基、Ｐ_１またはＰ_２に依存して、第４の工程は、（ｉ）先ず
３−（Ｏ）−Ｐ_１−保護−モルフィノンの７，８−二重結合を形成し、次いで酸
または塩基の加水分解によりその保護基を除去してオキシモルホンを生成するか
、または（ｉｉ）その７，８−二重結合を水素化して、同時に３−（Ｏ）−Ｐ_２
−保護モルフィノンをオキシモルホンに脱保護するかのいずれである。 Ｐ_１がアセチルであるモルフィンからのオキシモルホンのこの合成は、以下の
ように説明できる：

【００６５】

【化４２】

【００６６】 上記式中、個々の式下のハイフンでつないだ２個の数字は、先に示された例に
対応する。 Ｐ_２がベンジルであるモルフィンからのオキシモルホンのこの合成は、以下に
示される：

【００６７】

【化４３】

【００６８】 本発明の他の態様におけるモルフィンからのノルオキシモルホンの合成のため
に、モルフィンは、３−ベンジルモルフィンに変換され、下記式：

【００６９】

【化４４】

【００７０】 を有する６−アセチル−３−ベンジルモルフィンにアセチル化される。

【００７１】 ６−アセチル−３−ベンジルモルフィンは、クロロギ酸１−クロロエチルまた
は臭化シアンでＮ−脱メチル化され、次いで３−ベンジルノルモルフィンに酸で
加水分解される。３−ベンジルノルモルフィンは、炭酸水素ナトリウムまたはカ
リウム等の塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応されて新規化合物である３
，１７−ジベンジルノルモルフィンを与え、それはＳｗｅｒｎ酸化により新規な
化合物である３，１７−ジベンジルノルモルフィノンに酸化される。本発明にお
いて説明された条件を用いて、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンは、ギ酸
中で過酸化水素と直接に反応させることにより、または先ず新規な化合物である
３，１７−ジベンジルノルモルフィノン ジエノールアシレートに変換し、次い
で後者をオキシコドンの合成において記述されたように、ギ酸中で過酸化水素ま
たは過酸と反応させることにより、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノ
ルモルフィノンに酸化される。その反応混合物からの３，１７−ジベンジル−１
４−ヒドロキシノルモルフィノンの単離なしで、それは２個のベンジル基を除去
し、同時にその７，８−二重結合を還元するために水素化されて、良好な収率で
ノルオキシモルホンを与える。

【００７２】 モルフィンからのノルオキシモルホンの合成は、以下のように説明できる：

【００７３】

【化４５】

【００７４】 本発明においてコデインからの３−メチルナルトレキソンの合成のために、コ
デインは６−アセチルコデインに変換され、それは６−アセチルノルコデインヒ
ドロクロリドにＮ−脱メチル化され、次いでその窒素がアルキル化されて１７−
シクロプロピルメチルノルコデインを形成する。その後者は、１７−シクロプロ
ピルメチルノルコデイノンに酸化される。本発明においてオキシコドンの合成に
おいて記述したように、ギ酸中で過酸化水素で酸化することにより；または先ず
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン ジエノールアセテート（新規化合
物）に変換し、次いで過酸化水素またはＭＣＰＢＡのいずれかで酸化することに
より、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンは１４−ヒドロキシ−１７−
シクロプロピルメチルノルコデイノンに変換される。１４−ヒドロキシ−１７−
シクロプロピルメチルノルコデイノンは、３−メチルナルトレキソンに水素化さ
れる。３−メチルナルトレキソンは、先行技術の方法たるＢＢｒ_３により脱メチ
ル化することが可能である。その反応は、以下のように説明できる：

【００７５】

【化４６】

【００７６】 本発明におけるモルフィンからのナルトレキソンの合成のために、ノルオキシ
モルホンの合成において上述したように、モルフィンは３−ベンジルノルモルフ
ィンに変換される。３−ベンジルノルモルフィンは、ハロゲン化シクロプロピル
メチルと反応されて新規な化合物３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノ
ルモルフィノンを与え、それはＳｗｅｒｎ酸化によって新規な化合物である３−
ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンに酸化される。本発明
において記述された条件を用いて、直接ギ酸中で過酸化水素と反応させることに
より、またはオキシコドンの合成において説明したように、先ず３−ベンジル−
１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノールアシレート（新規化
合物）に変換し、次いで後者をギ酸または過酸中で過酸化水素と反応させること
により、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンは３−ベ
ンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸
化される。その反応混合物からの３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−
１４−ヒドロキシノルモルフィノンの単離なしで、ベンジル基を除去し、および
同時に７，８−二重結合を還元するために、それは水素化されてナルトレキソン
を良好な収率で与える。

【００７７】 このモルフィンからのナルトレキソンの合成は、以下に示される：

【００７８】

【化４７】

【００７９】 モルフィンからのノルオキシモルホンの合成の一般的なスキームは、以下に示
され、ここでＰ、Ｑ、Ｑ’およびＲ”は以前に示された通りである。

【００８０】

【化４８】

【００８１】 先に示されたように、所望の最終生成物の合成の間に見出される、ある中間体
化合物は、それ自体で新規な組成である。これらの化合物は、請求項中に記述さ
れている。 以下の例は、本発明の例証である。

【００８２】 例１コデイノン（１−２）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１６．５３ｇ、０．２
１モル）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）の中の塩化オキサリ
ル（１３．０１ｇ、０．１０モル）の溶液を４０分の時間で滴下した。１０分間
の攪拌の後、反応混合物を−７８℃に保ちつつ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中
のコデイン（２０．３３ｇ、０．０６８モル）の溶液を５０分かけて加えた。−
７８℃で２時間攪拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（５０ｍｌ）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖めさせ、水（６×１５０ｍｌ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で蒸発乾
固させてコデイノン（２５．５７ｇ）を得た。

【００８３】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１６６８（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝
０）；ＮＭＲ（δ_Ｈ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ
）、６．６２（１、ｄ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８．
２、１−Ｈ）、６．０７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２および２．９、７−Ｈ）、４
．６８（１、ｓ、５− Ｈ）、３．８５（３、ｓ、ＯＣＨ_３）、３．４５〜３．
３５（１、ｍ、９−Ｈ）、３．２５〜３．１７（１、ｍ、１４−Ｈ）、３．１０
（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、２．６１（１．ｄｍ、Ｊ 、１１．９
、１６−Ｈｅ）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．３０（１、ｄｄ、Ｊ、１
８．５および５．５、１０−Ｈα）、２．３ ０（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９およ
び３．７、１６−Ｈａ）、２．０ ６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および４．８、
１５−Ｈａ）、１．８ ５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。

【００８４】 例２コデイノン ジエノールアセテート（１−３）の合成 トルエン（６ｍｌ）中の、コデイノン（５．９８ｇ、０．０２モル）、酢酸ナ
トリウム（１．７７ｇ、０．０２モル）、および無水酢酸（３５．７６ｇ、０．
３５モル）の混合物を、９０〜１０５℃に５時間加熱し、冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２
（３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（６６ｇ、３００ｍｌの氷水中）で塩基
性化した。有機部分を分離し、水（４×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて油状物（９．４ｇ）を得た。それをシ
リカゲル上、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％のＣＨ_３ＯＨでクロマトグラフィーにかけて
、茶色の針状晶としてコデイノンジエノールアセテートを得た（５．６２ｇ、８
３％の収率）。

【００８５】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７４５（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−ＯＡｃ
）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）
、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ、Ｊ、６．３
および１．０、７−Ｈ）、５．５７（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．４８
（１ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、ＯＣＨ_３）、３．６６（１、ｄ、Ｊ、７
．０、９−Ｈ）、３．３５（１、ｄ、Ｊ、１８．２、１０−Ｈβ）、２．９０（
１、ｔｄ、Ｊ、１２．８および３．７、１６−Ｈａ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ
、１８．４および７．４、１０−Ｈα）、２．６５（１、ｄｍ、Ｊ、１３．２、
１６−Ｈｅ）、２．４８（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．３１（１、ｔｄ、Ｊ、１２
．７および５．２、１５−Ｈａ）、２．２０（３、ｓ、ＯＡｃ）、および１．７
５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）。

【００８６】 例３コデイノン ジエノールアセテート（１−３）からの１４−ヒドロキシコデイノ
ン（１−４）の製造 コデイノン ジエノールアセテート（１．１２ｇ、３．３ミリモル）、ギ酸（
９０％水溶液、０．８０ｇ、１５．６ミリモル）、過酸化水素（３１％水溶液、
０．９０ｇ、８．２ミリモル）および水（１．６０ｇ）の溶液を、４０〜４２℃
で４．５時間攪拌し、室温に冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化して、ＣＨ_２Ｃｌ
_２（５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して１４−ヒドロキシコデイノン（０
．８０ｇ、７８％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、ＩＲス
ペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等（ｃｏｍ
ｐａｒａｂｌｅ）であった。

【００８７】 例４ＭＣＰＢＡによるコデイノン ジエノールアセテート（１−３）からの１４−ヒ
ドロキシコデイノン（１−４）の製造 氷酢酸（１０．０２ｇ）中の、コデイノン ジエノールアセテート（１．１６
ｇ、３．４ミリモル）、シュウ酸（０．７０ｇ、７．４ミリモル）および３−ク
ロロ過安息香酸（５７〜８６％、０．８３ｇ）の溶液を、室温で６時間攪拌させ
、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出した。その抽出
物を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、および減圧下
で蒸発乾固して、粗製の生成物（１．２９ｇ）を得た。それをシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけて、純粋な１４−ヒドロキシコデイノン（０．７８ｇ、
７２％の収率）を得た。

【００８８】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３００（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、１６７０（
ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６９（
１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６０（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６
．６０（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．１７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１
および０．３、７−Ｈ）、４．６９（１、ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、Ｏ
ＣＨ_３）、３．２３（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０３（１、ｄ
、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．６３〜２．１６（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．６
３〜２．１６（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．６〜２．４（１、
ｂ、−ＯＨ）、２．５０（１、ｄｄ、１８．５および４．９、１０−Ｈα）、２
．４５（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、１．６８（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ
）。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクト
ルは、基準試料から得られたものに一致（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ）し
た。

【００８９】 例５ Ｈ_２Ｏ_２によるコデイノン（１−２）からの１４−ヒドロキシコデイノン（１−
４）の製造 水（１．４ｍｌ）中の、コデイノン（０．５０３ｇ、１．７ミリモル）、ギ酸
（０．７ｍｌ）および（１．０ｍｌ）の溶液を、５０〜５５℃で７時間攪拌した
。その混合物を冷却し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ_３（３×１５ｍｌ）
で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下
で蒸発乾固させて固体残渣（０．１７ｇ）を得た。基準試料から得られたＩＲス
ペクトル、ＮＭＲスペクトル、およびＴＬＣにおけるＲｆ値において、それは１
４−ヒドロキシコデイノンと同等であった。

【００９０】 例６コデイノン ジエノールアセテート（１−３）からのオキシコドン（１−５）の
製造 コデイノン ジエノールアセテート（０．５０ｇ、１．４８ミリモル）、ギ酸
（０．７ｍｌ）、過酸化水素（０．４３ｇ、３０％、３．７９ミリモル）、およ
び水（１．４ｍｌ）の溶液を、４３〜４４℃で６時間加熱して、一晩中室温まで
冷却した。その溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、２８ｐｓｉの水素ガ
スの下で１８時間室温（ｒｔ．）で水素化した。反応混合物を濾過した。その濾
液を、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固してオキシコドンを
得た（０．４０ｇ、８５％の収率）。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およ
びＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。Ｂ．３−アセチルモルフィノンを介するモルフィンからのオキシモルホンの合成

【００９１】 例７３−アセチルモルフィン（２−１）の製造 トルエン（５００ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（９００ｍｌ）中の、モルフィン（
２３．６３ｇ、８３ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（２８．２ｇ、３３６ミリモル）
、およびＡｃ_２Ｏ（８．６９ｇ、８５ミリモル）の混合物を、２１時間還流で加
熱した。その反応混合物を、減圧下で蒸発乾固した。その残渣に、水（８０ｍｌ
）を加え、クロロホルム（５００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を乾燥し、結合
し、減圧下で蒸発乾固させて残渣を得て、それをシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけて（カラム：ｄ＝６ｃｍ、ｌ＝８ｃｍ、１４１ｇのシリカゲルを充填
；溶媒系：ＣＨ_２Ｃｌ_２中５〜１０％のＭｅＯＨ）、３−アセチルモルフィンを
得た（２７ｇ、１００％収率）。

【００９２】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３５００（ｍ、シャープ、−ＯＨ）、１７
５０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．７３（１
、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．
７４（１、ｄｍ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．２５（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、
８−Ｈ）、４．９１（１、ｄ、Ｊ、６．９、５−Ｈ）、４．２５〜４．１０（１
、ｍ、６−Ｈ）、３．５０〜３．３５（１、ｍ、９−Ｈ）、３．０５（１、ｄ、
Ｊ、１９．１、１０−Ｈβ）、２．８〜２．７（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．８５
〜２．６０（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．５０〜２．２５（１、ｍ、１６−Ｈａ
）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．５〜２．２（１、ｍ、１０−Ｈα）、
２．２８（３、ｓ、ＡｃＯ）、２．０６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および５．０
、１５−Ｈａ）、２．０〜１．８５（１、ｍ、１５−Ｈｅ）。

【００９３】 例８３−アセチルモルフィノン（２−２）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤＭＳＯ（１４．４２ｇ、１５８ミリモル）の溶液に、−７
８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１１．６８ｇ、９２ミ
リモル）を１８分で加えた。その溶液を１５分間攪拌させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
００ｍｌ）中の３−アセチルモルフィン（２０．０２ｇ、６１ミリモル）の溶液
を、１時間で滴下で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌させた。Ｅ
ｔ_３Ｎ（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温まで暖めさせ、水（４×
１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、暗
色の残渣（２５．８ｇ）を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けて（カラム：ｄ＝５ｃｍ、ｌ＝１０ｃｍ；溶媒系：ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅ
ＯＨ）、３−アセチルモルフィノンを得た（１４．５ｇ、７３％収率）。

【００９４】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７６０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）、１６
７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．
８１（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６５（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ
）、６．６２（ｄ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、６．０８（１、ｄｄ、Ｊ、１０．
３および２．８、７−Ｈ）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．５３〜３．４０
（１、ｍ、９−Ｈ）、３．２５〜３．２０（１、ｍ、１４−Ｈ）、３．１４（１
、ｄ、Ｊ、１８．９、１６−Ｈβ）、２．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１２．１、１６
−Ｈｅ）、２．４６（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．５〜２．２（１、ｍ、１０−Ｈ
α）、２．５〜２．２（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．２７（３、ｓ、ＡｃＯ）、
２．０９（１、ｔｄ、Ｊ、１２．９および４．８、１５−Ｈａ）、１．９５〜１
．８０（１、ｍ、１５−Ｈｅ）。

【００９５】 例９３−アセチルモルフィン ジエノールアセテート（２−３）の製造 ３−アセチルモルフィノン（３．２５ｇ、１０ミリモル）および無水酢酸（２
９．１ｇ）の溶液を、９９℃で１５時間攪拌した。得られた混合物を、水性炭酸
水素ナトリウムで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（３．
９５ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−アセチルモルフィ
ノン ジエノールアセテートを得た（１．５ｇ、４１％の収率）。

【００９６】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：２９００（ｍ、シャープ）、１７５０（ｓ
、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．７８（１、ｄ、Ｊ
、８．１、２−Ｈ）、６．６２（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．７８（１
、ｄｄ、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、
８−Ｈ）、５．５０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．６３（１、ｄ、Ｊ、６．９、９−
Ｈ）、３．３４（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、２．８５（１、ｔｄ、
Ｊ、１２．８および３．６、１６−Ｈａ）、２．７２（１、ｄｄ、Ｊ、８．５お
よび６．５、１０−Ｈα）、２．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１２．３、１６−Ｈｅ）
、２．４６（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．２８（３、ｓ、３−ＡｃＯ）、２．１９
（３、ｓ、６−ＡｃＯ）、２．２５〜２．１０（１、ｍ、１５−Ｈａ）、１．７
６（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３
６７の（Ｍ^＋、５２）、３２５（８９、［Ｍ−ＣＨ_２ＣＯ］^＋）、２８３（６８
、［Ｍ−２ＣＨ_２ＣＯ］^＋）、４３（１００、［ＣＨ_３ＣＯ］^＋）。

【００９７】 例１０３−アセチルモルフィノン ジエノールアセテート（２−３）の製造 トルエン（１１０ｍｌ）中の３−アセチルモルフィノン（６．０５ｇ、１８．
６ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（２．１２ｇ、２６ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（４
０．３ｇ、３９５ミリモル）の混合物を７５℃で２９時間加熱した。冷却された
反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝５ｃｍ
、１００ｇの乾燥したシリカゲルを充填；溶媒系：７００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２、
次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）、３−アセチルモルフィノン ジエノー
ルアセテート（６．７１ｇ、９９％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけ
るＲｆ値、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、基準試料から得られたも
のと同等であった。

【００９８】 例１１ＭＣＰＢＡによる３−アセチルモルフィノン ジエノールアセテート（３−３）
からの３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（２−４）の製造 ＡｃＯＨ中の３−アセチルモルフィノン ジエノールアセテート（１．４２ｇ
、３．８８ミリモル）、シュウ酸（０．７１ｇ、７．８９ミリモル）、およびメ
タ−クロロ過安息香酸（０．６３ｇ、５７〜８６％の純度）の溶液を、一晩中室
温で攪拌させ、濃ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７０ｍｌ）で抽
出した。その抽出物を乾燥させ、結合して、減圧下で蒸発乾固して固体残渣を得
て、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝２ｃｍ、
２８ｇのシリカゲルを充填、溶出溶媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ）_３−ア
セチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（１．１２ｇ、８５％の収率）を得た。
その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得
られたものと同等であった。

【００９９】 例１２Ｈ_２Ｏ_２による３−アセチルモルフィン ジエノールアセテート（３−３）から
の３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（２−４）の製造 ３−アセチルモルフィノン ジエノールアセテート（１．５ｇ、４．１ミリモ
ル）、ギ酸（１０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）および過酸化水素（０．５５ｍｌ、
３０％、４．８ミリモル）の溶液を、４０〜４７℃で５．５時間攪拌した。反応
溶液を、炭酸ナトリウム（１２ｇ、１１５ミリモル）で塩基性化して、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３×４０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（１．０６ｇ）をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけて、３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０
．７５ｇ、５７％収率）を得た。

【０１００】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３００（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（
ｍ、シャープ）、１７５７（ｓ、シャープ、３−ＡｃＯ）、１６７０（ｓ、シャ
ープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．８２（１、ｄ、
Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６７（１、ｄｄ、Ｊ、８．２および０．９、１−Ｈ
）、６．６１（１、ｄｄ、Ｊ、１０．０および０．７、８−Ｈ）、６．１８（１
、ｄｄ、Ｊ、１０．０および０．３、７−Ｈ）、５．２２〜３．８２（１、ｂ、
−ＯＨ）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．２６（１、ｄ、Ｊ、１８．９、１
０−Ｈβ）、３．０５（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．６６〜２．２０（
２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．６６〜２．２０（１、ｍ、１５−
Ｈａ）、２．５６（１、ｄｄ、Ｊ、１９．７および６．０、１０−Ｈα）、２．
４５（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．２６（３、ｓ、−ＡｃＯ）、１．７２（１、ｄ
ｍ、Ｊ、１３．１、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３４１（Ｍ^{＋
、５４）、２９９（６７、［Ｍ−ＣＨ}２^{ＣＯ］ ＋}）、７０（１００、［ＣＨ_２＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ］^＋）。

【０１０１】 例１３３−アセチロキシモルフォン（２−５）の製造 エタノール（５０ｍｌ）中の、３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン
（０．３４ｇ、１ミリモル）、およびＰｄ−Ｃ（５％、０．８ｇ）の混合物を、
水素ガス（２８）でＰａｒｒ水素化装置中で室温で３時間水素化した。その反応
混合物を、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、３−ア
セチロキシモルホン（０．２８ｇ、８２％の収率）を得た。

【０１０２】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３４００（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（
ｍ、シャープ）、１７６０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）、１７２０（ｓ、シャープ
、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．８６（１、ｄ、Ｊ、８．２、
２−Ｈ）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．２９（１、ｓ、ｂ、
−ＯＨ）、４．６７（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１９（１、ｄ、Ｊ、１８．９、１
０−Ｈβ）、３．０１（１、ｄｄ、Ｊ、１４．６および５．３、７−Ｈａ）、２
．９２（１、ｄ、Ｊ、５．５、９−Ｈ）、２．５９（１、ｄｄ、Ｊ、１８．９お
よび６．０、１０−Ｈα）、２．４２（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．６０〜２．１
５（１、ｍ、７−Ｈｅ）、２．６０〜２．１５（１、ｍ、１５−Ｈａ）；２．６
０〜２．１５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．３０（３、ｓ、Ａ
ｃＯ）、１．８８（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、１５．２および３．０、８−Ｈ
ｅ）、１．６２（１、ｔｄ、Ｊ、１３．８および３．６、８−Ｈａ）、１．５７
（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３４
３（Ｍ^＋、１．６）、３０１（１００、［Ｍ−ＣＨ_２ＣＯ］^＋）、７０（５７、
［ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ］^＋）。

【０１０３】 例１４３−アセチロキシモルホン（２−６）からのオキシモルフォンの製造 メタノール（５ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）中の、３−アセチロキシモルホ
ン（０．１８ｇ、０．５２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．
２ミリモル）の溶液を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発
させてメタノールを除去し、水（２０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（４×２０
ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で蒸発乾固してオキシモルホン（０．１２７ｇ、８５％の収率）を得た。

【０１０４】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３４０（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（
ｍ、シャープ）、１７１５（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣ
ｌ_３）：６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８
．２、１−Ｈ）、５．５５〜４．１０（２、ｂ、−ＯＨ）、４．６７（１、ｓ、
５−Ｈ）、３．１４（１、ｄ、Ｊ、１８．８、１０−Ｈβ）、３．０４（１、ｔ
ｄ、Ｊ、１４．４および５．３、７−Ｈａ）、２．８６（１、ｄ、Ｊ、５．８、
９−Ｈ）、２．６０〜２．１５（１、ｍ、７−Ｈｅ）、２．６０〜２．１５（２
、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．５２（１、ｄｄ、Ｊ、１８．２およ
び５．８、１０−Ｈα）、２．５０〜２．１５（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．４
０（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、１．８７（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．４、５．１および
２．８、８−Ｈｅ）、１．６２（１、ｔｄ、Ｊ、１３．９および３．５、８−Ｈ
ａ）、１．５８（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４、１５−Ｈｅ）。Ｃ．３−ベンジルモルフィノンを介するモルフィンからのオキシモルホンの合成

【０１０５】 例１５３−ベンジルモルフィン（３−１）の製造 ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の、モルフィン（１４．２７
ｇ、５０．０ミリモル）、ＮａＯＨ（２．０４ｇ、５１．０ミリモル）、および
臭化ベンジル（８．４７ｇ、４９．５ミリモル）の溶液を、室温で３．５時間攪
拌し、減圧下で蒸発させてＭｅＯＨを除去した。その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
２０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下
で蒸発乾固して粗製の残渣を得て、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけて（カラム：ｄ＝６．５ｃｍ、ｌ＝１０．５ｃｍ、溶出溶媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２
中１５％のＭｅＯＨ）_３−ベンジルモルフィン（１３．１ｇ、７０％の収率）を
得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料
から得られたものと同等であった。

【０１０６】 例１６Ｓｗｅｒｎ酸化による３−ベンジルモルフィノン（３−２）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（３．７５ｇ、４８ミリ
モル）の溶液に、−７８℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（３．
８ｇ、３０ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。それを更に２０分間攪拌させ
た。この溶液に−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の３−ベンジルモルフ
ィノン（６．０ｇ、１６ミリモル）の溶液を４５分で加えた。次いで、その反応
混合物を−７８℃で３時間攪拌し、トリエチルアミン（１７ｍｌ）を加え、室温
に暖め、水（８×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発乾固して３−ベンジルモルフィノン（約６５％の収率）を得た。その
生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られ
たものと同等であった。

【０１０７】 例１７３−ベンジルモルフィノン ジエノールアセテート（３−３）の製造 ３−ベンジルモルフィノン（６．０ｇ、１６．１ミリモル）、無水酢酸（４７
．５ｇ、４６６ミリモル）、酢酸ナトリウム（２．６５ｇ）、炭酸ナトリウム（
５．２ｇ）およびＤＭＡＰ（約０．３ｇ）の混合物を９５℃で１７時間加熱し、
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９．０まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し
た。その抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒
を蒸発除去して、粗製の生成物（９ｇ）を得た。それをシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけて、３−ベンジルモルフィノン ジエノールアセテートを得た
（２．６ｇ、３９％の収率）。

【０１０８】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：２９００（ｍ、シャープ）、１７５０（ｓ
、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．
５３〜７．１５（５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−
Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ、Ｊ、６
．２および０．９、７−Ｈ）、５．５８（１、ｄ、Ｊ、６．４、８−Ｈ）、５．
４９（１、ｓ、５−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、ＯＣＨ_２ Ｐｈ）、３．７０（１、
ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．３３（１、ｄ、Ｊ、１８．１、１０−Ｈβ）、
２．９３（１、ｔｄ、Ｊ、１２．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．７６（１
、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．７、１０−Ｈα）、２．６８（１、ｄｍ、Ｊ、
１３．５、１６−Ｈｅ）、２．４９（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、２．３２（１、ｔｄ
、Ｊ、１２．８および５．１、１５−Ｈａ）、２．１８（３、ｓ、ＡｃＯ）、１
．７４（１、ｄｍ、Ｊ、１２．８、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）
：４１５（Ｍ^＋、１５）、３２４（４０、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、２８２（４
８、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ−ＣＨ_２ＣＯ］^＋）、９１（１００、［ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）
。

【０１０９】 例１８ＨＯＡｃ中ＭＣＰＢＡによる３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテート（
３−３）からの３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）の製造 氷酢酸（２０ｍｌ）中の３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテート（２
．６ｇ、６．２６ミリモル）、シュウ酸（１．１５ｇ、１２．８ミリモル）、お
よび３−クロロ過安息香酸（１．８５ｇ、５７〜８６％）の溶液を室温で１５．
５時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ
_２で抽出した。その抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で蒸発乾固して粗製の生成物（２．３９）を得た。それをシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけて３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（１
．４３ｇ、５９％の収率）を得た。

【０１１０】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３２８０（ｍ、ｂ、ＯＨ）、２９００（ｍ
、シャープ）、１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（
ＣＤＣｌ_３）：７．４４〜７．２０（５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．７１（１、ｄ
、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．５
５（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．１６（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および
０．５、７−Ｈ）、５．１６（２、ｓ、ＯＣＨ _２Ｐｈ）、４．７１（１、ｓ、５
−Ｈ）、３．２０（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０２（１、ｄ、
Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．７０〜２．４０（１、ｂ、−ＯＨ）、２．６０〜２
．３５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．５３（１、ｄｄ、Ｊ、１
９．４および６．０、１０−Ｈα）、２．５〜２．２（１、ｍ、１５−Ｈａ）、
２．４３（３、ｓ、ＮＣＨ_３）；１．６７（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈ
ｅ）。

【０１１１】 例１９ギ酸および水中のＨ_２Ｏ_２による３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテー
ト（３−３）からの３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）の
製造 ３−ベンジルモルフィノン ジエノールアセテート（１．４ｇ、３．３７ミリ
モル）、ギ酸（１０ｍｌ、９０％）および過酸化水素（０．４８ｍｌ、３０％、
４．２ミリモル）の溶液を、３８〜４７℃で４時間攪拌し、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ８まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。
その残渣（１．０ｇ）を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベ
ンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０．７ｇ、５４の収率）を得た。その
生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られ
たものと同等であった。

【０１１２】 例２０３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）からのオキシモルホン
（３−５）の製造 エタノール（５０ｍｌ）中の３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（
０．９ｇ、２．３１ミリモル）および５％のＰｄ−Ｃ（０．６５ｇ）の混合物を
、Ｐａｒｒ水素化装置中で水素ガス（３０ｐｓｉ）で室温で４時間水素化し、お
よびセライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させてオキシモルホン
（０．６５ｇ、９４％の収率）を得た。

【０１１３】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３２００（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９２０（
ｍ、シャープ）、１７２０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣ
ｌ_３）：６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８
．２、１−Ｈ）、５．３８（２、ｂ、−ＯＨ）、４．７０（１、ｓ、５−Ｈ）、
３．１５（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０４（１、ｔｄ、Ｊ、１
４．５および５．３、７−Ｈａ）、２．８８（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ）、
２．５４（１、ｄｄ、Ｊ、１９．６および５．７、１０−Ｈα）、２．５５〜２
．１５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．４５〜２．１５（２、ｍ
、１５−Ｈａおよび７−Ｈｅ）、２．４１（３、ｓ、ＮＣＨ_３）、１．８８（１
、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、５．２および３．０、８−Ｈｅ）、１．６７（１、ｔ
ｄ、１４．４および３．５、８−Ｈａ）、１．７３〜１．５０（１、ｍ、１５−
Ｈｅ）。３，１７−ジベンジルノルモルフィンを介するモルフィンからのノルオキシモル
ホンの合成

【０１１４】 例２１３−ベンジルノルモルフィン（４−１）の製造（３−１をも参照） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のモルフィン（１０．０ｇ、３５．１ミリモル）の懸
濁液に、０℃で臭化ベンジル（５．５ｍｌ、９８％、４５．３ミリモル）および
水酸化ナトリウム（１．４８ｇ、３７．０ミリモル）を加えた。その反応混合物
を一晩中攪拌した。そのプロセスの間、反応温度は徐々に室温まで上昇した。そ
の反応混合物中のＴＨＦを、回転式エバポレータ上で除去した。残渣を、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解した。その有機層を分離した
。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で水性の層を抽出した。結合し有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の生成物（１３ｇ）を得て
、それをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲルカラム（３×３０ｃｍ）上にロード
した。そのカラムを先ずＣＨ_２Ｃｌ_２中３％メタノールで、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２
中５％メタノールで溶出した。純粋な分画を結合し、３−ベンジルモルフィン（
７．９ｇ、６０％の収率）を得た。

【０１１５】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３５４０（ｍ、シャープ、−ＯＨ）、３０
２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｓ、シャープ）、１６００（ｍ、シャープ）
；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５０〜７．２０（５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）
、６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５１（１、ｄｄ、Ｊ、８．１
および０．９、１−Ｈ）、５．６５（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、７−Ｈ）、５．２
６（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および２．５ 、８−Ｈ）、５．１２（２、ＡＢ、Ｏ
ＣＨ_２ Ｐｈ）、４．８５（１、ｄｄ、ｄ、Ｊ、６．６および１．２、５−Ｈ）、
４．２２〜４．０ ５（１、ｍ、６−Ｈ）、３．３２（１、ｄｄ、Ｊ、６．２お
よび３．３、９−Ｈ）、３．０２（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．
７５〜２．６５（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．７５〜２．６５（１、ｂ、−ＯＨ）
、２．５８（１、ｄｍ、Ｊ、１２．０、１６− Ｈｅ）、２．５〜２．３（１、
ｍ、１６−Ｈａ）、２．４２（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ _３）、２．２７（１、ｄｄ、Ｊ
、１８．６および６．６、１０−Ｈａ）、２．０５（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１お
よび５．３、１５−Ｈａ）、１．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）
。

【０１１６】 例２２６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（４−２）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）中の３−ベンジルモルフィン（１２．７ｇ、３３
．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０ｍｌ、９９％、７１．２ミリ
モル）、無水酢酸（７．５ｍｌ、９９％、７８．６ミリモル）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．３ｇ）を加えた。その反応混合物を、２時間還流下で加
熱し、氷水浴で冷却し、次いで分液漏斗に移して、冷たい１０％のＮａＨＣＯ_３
水溶液（３×１００ｍｌ）て洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させた。溶媒の除去により、６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（１３
．８７ｇ、９６％の収率）を得た。

【０１１７】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：２９００（ｍ、シャープ）、１７２７（ｓ
、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．４７〜７．２０（
５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．４８（
１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）
、５．４３（１、ｄｔ、Ｊ、１０．１および２．３、８−Ｈ）、５．２５〜５．
１５（１、ｍ、６−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、−ＯＣＨ _２Ｐｈ）、５．１０（１
、ｄｄ、Ｊ、６．７および１．１、５−Ｈ）、３．３４（１、ｄｄ、Ｊ、６．０
および３．３、９−Ｈ）、３．０１（１、ｄ、Ｊ、１８．６、 １０−Ｈβ）、
２．７９〜２．７０（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．５ ９（１、ｄｄ、Ｊ、１２．
１および３．４、１６−Ｈｅ）、２．４ ３（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ_３）、２．３７
（１、ｔｄ、Ｊ、１１．８および３．６、１６−Ｈａ）、２．２７（１、ｄｄ、
Ｊ、１８．８およ び６．６、１０−Ｈα）、２．１０（３、ｓ、ＡｃＯ）、２
．０４ （１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および５．１、１５−Ｈａ）、１．８６ （
１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。

【０１１８】 例２３６−アセチル−３−ベンジルモルフィンからの３，１７−ジベンジルノルモルフ
ィン（４−４）の製造 １，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の、６−アセチル−３−ベンジルモル
フィン（１３．７ｇ、３２．１ミリモル）およびプロトンスポンジ（１．２ｇ）
の溶液に、０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ、４．５ｍｌ、４
１．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を、還流下で３０分間加熱した。そ
の反応混合物を、室温まで冷却し、メタノール（３０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（数
滴）を加え、更に３０分間還流下で加熱した。沈殿物が析出した。次いで、メタ
ノール（５０ｍｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．２ｇ、９６．２ミリモル）および臭
化ベンジル（４７ｍｌ、９８％、３８．７ミリモル）を、室温で加えた。その反
応混合物を、室温で週末を通じて攪拌した。その溶媒を、回転式エバポレータ上
で除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。有機
層を分離して、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで
無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去して、粗製の生成物（７．５ｇ）
を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、カラム（５×１６ｃｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２
中でシリカゲルを充填）にロードした。そのカラムを、先ずＣＨ_２Ｃｌ_２で、次
いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）で溶出し、３，１７−ジベンジル
ノルモルフィン（１３．３ｇ、６−アセチル−３−ベンジルモルフィンからの収
率９２％）を得た。

【０１１９】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３４４０（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、３０２０（
ｍ、シャープ）、２９００（ｍ、シャープ）、１６００（ｍ、シャープ）；ＮＭ
Ｒ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５０〜７．２０（１０、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６
．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−
Ｈ）、５．５８（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、７−Ｈ）、５．２１（１、ｄ ｍ、Ｊ
、９．９、８−Ｈ）、５．１２（２、ＡＢ、−ＯＣＨ _２Ｐｈ）、４．８５（１、
ｄｄ、Ｊ、６．４および１．２、５−Ｈ）、４．２５〜４．０５（１、ｍ、６−
Ｈ）、３．６９（２、ＡＢ、Ｎ−Ｃ Ｈ _２Ｐｈ）、３．３７（１、ｄｄ、Ｊ、６
．２および３．３、９−Ｈ）、３．０６（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）
、２．８０〜２．５５（１、ｂ、−ＯＨ）、２．７５〜２．６５（１、ｍ、１４
−Ｈ）、２．６１（１、ｄｄ、Ｊ、１２．１および４．０、１６−Ｈｅ）、２．
４６（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．２９（１、ｄ
ｄ、Ｊ、１８．６および６．４、１０−Ｈα）、２．０４（１、ｔｄ、Ｊ、１１
．７および５．３、１５−Ｈａ）、１．８６（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−
Ｈｅ）。

【０１２０】 例２４３，１７−ジベンジルノルモルフィン（４−５）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（５．８７ｇ、７５．１ミリモル）の
溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（４．７ｇ
、３７．６ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。その混合物を、１０分間攪拌
し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の３，１７−ジベンジルノルモルフィン
（１１．３ｇ、２５．１ミリモル）の溶液を４０分間で加えた。その混合物を−
７８℃で２時間攪拌し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１３ｍｌ）を加えた。それを室温ま
で暖めさせ、分液漏斗へ移し、水（１０×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、３，１７−ジベンジルノルモルフ
ィノン（１１．０ｇ、９５％の収率）を得た。

【０１２１】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｍ
、シャープ）、１６７０（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）
（ＣＤＣｌ_３）：７．５１〜７．１６（１０、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．７１（１
、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５６（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．
５６（１、ｄ、Ｊ、１０．５、８−Ｈ）、６．０５（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２お
よび２．９、７−Ｈ）、５．１７（２、ｓ、ＯＣＨ _２Ｐｈ）、４．７０（１、ｓ
、５−Ｈ）、３．７１（２、ＡＢ、ＮＣＨ _２Ｐｈ）、３．４３（１、ｄｄ、Ｊ、
５．２および３．１、９−Ｈ）、３．２３（１、ｄｄ、Ｊ、５．１および〜２．
６、１４−Ｈ）、３．１２（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、２．６４（
１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２．５０〜２．２５（１、ｍ、１０−
Ｈα）、２．３５（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．
０５（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および４．９、１５−Ｈａ）、１．８１（１、ｄ
ｍ、Ｊ、１２．１、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ^＋
、５．５）、３５８（２１、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、９１（１００、［ＣＨ_２
Ｐｈ］^＋）。

【０１２２】 例２５ ３，１７−ジベンジルノルモルフィノン ジエノールアセテート（４−６）の製
造 ３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（３．７ｇ、８．２ミリモル）、ＣＨ
_３ＣＯ_２Ｎａ（２．７ｇ、３２．９ミリモル）およびＮａ_２ＣＯ_３（１０．４ｇ
、１２４ミリモル）の混合物に、Ａｃ_２Ｏ（２６．３ｇ、２５．８ミリモル）を
加えた。その混合物を１００℃で１４時間攪拌し、冷却し、冷却したＮａＨＣＯ
_３水溶液でｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出した。その
抽出物を水（２×１００ｍｌ）で、洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で蒸発させて粗製の生成物（４．６ｇ）を得た。それをＣＨ_２Ｃｌ_２中に
溶解し、カラム（２．４×３７ｃｍ、７７ｇのシリカゲルをＣＨ_２Ｃｌ_２で充填
）上にロードした。そのカラムを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で、次いでヘキサン中酢酸エチ
ルのグラジェントな溶液で溶出して、純粋な３，１７−ジベンジルノルモルフィ
ノン ジエノールアセテート（１．７ｇ、４２％の収率）を得た。

【０１２３】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｍ
、シャープ）、１７５０（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ
（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５０〜７．２０（１０、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．
６８（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ
）、５．７７（１、ｄｄ、Ｊ、６．２および０．８、７−Ｈ）、５．４７（１、
ｄ、Ｊ、７．３、８−Ｈ）、５．４９（１、ｓ、５−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、
ＯＣＨ _２Ｐｈ）、３．７５（２、ｓ、ＮＣＨ _２Ｐｈ）、３．６４（１、ｄ、Ｊ、
７．０、９−Ｈ）、３．３２（１、ｄ、Ｊ、１６．０、１０−Ｈβ）、２．９５
（１、ｔｄ、Ｊ、１３．０および３．５、１６−Ｈａ）、２．７５〜２．６０（
１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ、１８．７および７．１、１０
−Ｈα）、２．３４（１、ｔｄ、Ｊ、１２．６および４．９、１５−Ｈａ）、２
．１７（３、ｓ、ＡｃＯ）、１．７０（１、ｄｍ、Ｊ、１２．８、１５−Ｈｅ）
；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４９１（Ｍ^＋、２．９）、４００（８、［Ｍ−
ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、４５８（１０、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ−ＣＨ_２ＣＯ］^＋）、９１
（１００、［ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）。

【０１２４】 例２６ＨＯＡｃ中のＭＣＰＢＡによる３，１７−ジベンジルノルモルフィンジエノール
アセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモル
フィノン（４−７）の製造 氷酢酸（１０ｍｌ）中の３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノールア
セテート（１．４ｇ、２．５５ミリモル）の溶液に、シュウ酸（０．５ｇ、５．
６ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、０．９８ｇ、５７〜８
６％）を加えた。その反 応混合物を、室温で５時間攪拌し、ｐＨ８〜９までＮ
Ｈ_４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出した。その結合し
た有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、３
，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．９ｇ、６８％収
率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基
準試料から得られたものと同等であった。

【０１２５】 例２７９０％のギ酸中のＭＣＰＢＡによる３，１７−ジベンジルノルモルフィノン ジ
エノールアセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシ
ノルモルフィノン（４−７）の製造 ギ酸（２０ｍｌ、９０％）中、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノ
ールアセテート（１．５４ｇ、３．１３ミリモル）の溶液に、３−クロロ過安息
香酸（ＭＣＰＢＡ、１．０２ｇ、５７〜８６％）を加えた。その反応混合物を、
室温で１７時間攪拌し、冷却した水性Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化し、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽した。その抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３，１７
−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．８８ｇ、６０％収率）
を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試
料から得られたものと同等であった。

【０１２６】 例２８ギ酸および水中のＨ_２Ｏ_２による３，１７−ジベンジルノルモルフィノン ジエ
ノールアセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノ
ルモルフィノン（４−７）の製造 ギ酸（９０％、２０ｍｌ）中の、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエ
ノールアセテート（１．７ｇ、３、４６ミリモル）およびＨ_２Ｏ_２（３０％、０
．５ｍｌ）の溶液を３７〜４７℃で４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３および５％のＮ
ａＨＣＯ_３溶液でｐＨ８．０まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽
出物を、５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下
で蒸発させて粗製の生成物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけて、純粋な３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０
．７４ｇ、６０％の収率）を得た。

【０１２７】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３４０（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（
ｍ、シャープ）、１６７５（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ
）（ＣＤＣｌ_３）：７．４８〜７．１５（１０、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．７３（
１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８．８、１−Ｈ）、６
．５３（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．１４（１、ｄ、Ｊ、１０．１、
７−Ｈ）、５．３〜４．８（１、ｂ、−ＯＨ）、５．１６（２、６、ＯＣＨ _２Ｐ
ｈ）、４．７１（１、ｓ、５−Ｈ）、３．７０（２、ｓ、ＮＣＨ _２Ｐｈ）、３．
２７（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈ）、３．１１（１、ｄ、Ｊ、５．８、９
−Ｈ）、２．７０〜２．５５（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．５７（１、ｄｄ、Ｊ
、１８．５および５．７、１０−Ｈα）、２．４５〜２、２．５（２、ｍ、１５
−Ｈａおよび１６−Ｈａ）、１．６８（１、ｄｍ、Ｊ、１１．６、１５−Ｈｅ）
；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ^＋、１０）、３７４（２０、［Ｍ−
ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、９１（１００、ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）。

【０１２８】 例２９３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（４−５）からの３，１７−ジベンジル
−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）の製造 水（０．８ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．７ｍｌ）中の、３，１７−ジベンジ
ルノルモルフィノン（０．８７５ｇ、２．２２ミリモル）、Ｈ_２Ｏ_２（３０％、
０．７６ｍｌ）およびギ酸（９０％、０．７ｍｌ）の溶液を４１℃で７時間攪拌
し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ１０まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で
抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧
下で蒸発させて３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０
．４８ｇ、５３％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、および
ＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。

【０１２９】 例３０３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）からのノ
ルモルホン塩酸塩（４−８）の製造 エタノール（１００ｍｌ）中の３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノル
モルフィノン（１．４８ｇ、３５．９ミリモル）、５％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）、
および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置を用いて水素ガ
ス（３０ＰＳＩＧ）で室温４７時間で水素化し、セライトを通して濾過した。そ
の濾液を減圧下で蒸発させて、ノルオキシモルホン塩酸塩（１．０ ｇ、１００
％の収率）を得た。

【０１３０】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｖ、ｃｍ^−１）：３３００（ｓ、ｂ、−ＯＨ、−ＮＨ）、２
９００（ｍ、シャープ）、２４３０（ｍ、シャープ、ＮＨ・ＨＣｌ）、１７１０
（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：１０．４−８．０
（２、ｂ、^＋ＮＨ_２Ｃｌ⁻）、９．４０（１、ｓ、−ＯＨ）、６．６９（１、ｄ
、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６１（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、６．５０
（１、ｓ、−ＯＨ）、４．９３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．７０（１、ｄ、Ｊ、５
．５、９−Ｈ）、３．３３（１、ｄ、Ｊ、１９．１、１０−Ｈβ）、３．１５〜
２．８５（１、ｍ、７−Ｈａ）、３．１５〜２．８５（２、ｍ、１６−Ｈａおよ
び１６−Ｈｅ）、２．７５〜２．２４（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．７５〜２．
２４（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．１０（１、ｄｍ、Ｊ、１４．６、７−Ｈｅ）
、１．９６（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１５−Ｈｅ）、１．６４−１．２（２、
ｍ、８−Ｈａおよび８−Ｈｅ）。１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンおよび３−メチルナルトレキソンを
介するコデインからのナルトレキソンの合成

【０１３１】 例３１６−アセチルコデインの製造 乾燥した酢酸エチル（６２０ｍｌ）中の、コデイン（３０ｇ、１００．２ミリ
モル）、無水酢酸（１８．４ｇ，１８０．２ミリモル）、トリエチルアミン（１
８．２５ｇ、１８０．２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．
５ｇ）の溶液を、窒素下、室温で１２時間攪拌し、無水酢酸が検出されなくなる
まで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機部分を分離し、水（３×１２０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発乾固して、
白色固体として６−アセチルコデインを得た（３４．０ｇ、９９％の収率）。

【０１３２】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７２５（ｓｔ、シャープ、３−ＡｃＯ）
；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣＩ３）：６．６６（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、
６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６３（１、ｄｄｄ、Ｊ、１０．
０、２．４および１．０、７−Ｈ）、５．４２（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および２
．３、８−Ｈ）、５．２２〜５．５１（１、ｍ、６−Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ
、６．７および１．０、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、３−ＯＣＨ_３）、３．３
９（１、ｄｄ、Ｊ、６．０および３．３、９−Ｈ）、３．０３（１、ｄ、Ｊ_ｊｅ
ｍ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７８（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および２．６、
１４−Ｈ）、２．６３（１、ｄｄ、Ｊ、１１．９および４．６、１８−Ｈａ）、
２．４５（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ_３）、２．４０（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および３
．８、１６−Ｈｅ）、２．３３（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．０、１０−
Ｈα）、２．１５（３、ｓ、６−ＯＡｃ）、２．０６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０
および５．０、１５−Ｈａ）および１．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．０、１５Ｈ
ｅ）。

【０１３３】 例３２６−アセチルノルコデイン塩酸塩（５−３）の製造 塩化メチレン（８０ｍｌ）中の、６−アセチルコデイン（１０．０９、２９．
３ミリモル）、クロロギ酸１−クロロエチル（５．５１ｇ、３７．８ミリモル）
、およびプロトンスポンジ（１．０ｇ）の溶液を、還流で８０分間加熱した。そ
の反応混合物を、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上酢酸エチルでクロ
マトグラフィーにかけて、油状物質として６−アセチル−１７−（１−クロロエ
トキシカルボニル）ノルコデインを得た（１２．１３ｇ）。それを数滴の濃ＨＣ
ｌを加えたメタノール中に溶解した。その溶液を、還流で１時間加熱し、減圧下
で殆ど蒸発乾固した。その残渣をヘキサンに加え、濾過して６−アセチルノルコ
デイン塩酸塩（１０．７ｇ、１００％の収率）を得た。

【０１３４】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３５４０（ＮＨ）、１７３０（ｓｔ、シャ
ープ、６−ＡｃＯ）、２８００〜２６００（ブロード）および２４７０（シャー
プ）（ＮＨ・ＨＣｌ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６９（２、ｓ
（ブロード）、１７−Ｎ^＋Ｈ_２Ｃｌ⁻）、６．７６（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−
Ｈ）、６．６３（１ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６５（１、ｄｄ、Ｊ、１０
．１および１．５、７−Ｈ）、５．５１（１、ｄｔ、Ｊ、１０．１および２．０
、８−Ｈ）、５．１６（１、ｄｔ、Ｊ、６．７および２．０、６−Ｈ）、５．０
９（１、ｄｄ、Ｊ、６．７および０．８、５−Ｈ）、４．２０（１、ｄｄ、Ｊ、
５．８および３．２、９−Ｈ）、３．７７（３、５、３−ＯＣＨ_３）、３．２８
〜３．１４（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、３．２３（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−
Ｈβ）、３．０７（１、ｍ）、１４−Ｈ）、２．８８（１、ｄｄ、Ｊ、１９．２
および６．３、１０−Ｈα）、２．７３（１、ｄｄ、Ｊ、１３．３および４．０
、１６−Ｈａ）、２．２４（１、ｔｄ、Ｊ、１３．４および４．６、１５−Ｈａ
）、２．０７（３、ｓ、６−ＡｃＯ）および１．８８（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４
、１５−Ｈｅ）。

【０１３５】 例３３ノルコデイン塩酸塩（５−３ｂ）の製造 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の、６−アセチルコデイン（１０．０ｇ、２９．
３ミリモル）、クロロギ酸１−クロロエチル（５．５６ｇ、３８．１ミリモル）
、およびプロトンスポンジ（１．０ｇ）の溶液を、還流で５０分間加熱した。そ
の反応混合物を、減圧下で約３０ｍｌまで蒸発させた。メタノール（２５ｍｌ）
および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。その溶液を、還流で４０分間加熱し、減圧
下で殆ど蒸発乾固した。その残渣をヘキサンに加えて濾過し、ノルコデイン塩酸
塩（８．８ｇ、９３％の収率）を得た。

【０１３６】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３５４０（ＮＨ）、３３６０（６−ＯＨ）
．２８００〜２６００（ブロード）および２４８０（シャープ）（ＮＨ・ＨＣｌ
）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６（２、ｓ（ブロード）、１７
Ｎ^＋Ｈ_２Ｃｌ⁻）、６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５７（１、
ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６６（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および３．０、７
−Ｈ）、５．２８（１、ｄｔ、Ｊ、９．８および３．０、８−Ｈ）、５．１０（
１、ｓ、（ブロード）、６−ＯＨ）、４．８２（１、ｄｄ、Ｊ、６．１および１
．２、５−Ｈ）、４．１５（２、ｍ、６−Ｈおよび９−Ｈ）、３．７７（３、ｓ
、３−ＯＣＨ_３）、３．２２（１、ｄ、Ｊ、１９．１、１０−Ｈｅ）、３．２１
（１、ｔｄ、Ｊ、１３．２および４．１、１６−Ｈα）、３．０６（１、ｍ、１
４−Ｈ）、２．９１（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．３、１０−Ｈα）、２
．７９（１、ｄｄ、Ｊ、１３．０および３．９、１６−Ｈａ）、２．２２（１、
ｔｄ、Ｊ、１３．４および４．９、１５−Ｈａ）および１．８９（１、ｄｄ、Ｊ
、１３．６および２．７、１５−Ｈｅ）。

【０１３７】 例３４１７−シクロプロピルメチルノルコデイン（５−４）の製造 エタノール（２５０ｍｌ）中の、ノルコデイン塩酸塩（１１．４８ｇ、２７８
ミリモル）、（クロロメチル）−シクロプロパン（５．１４ｇ、５５．６ミリモ
ル）、炭酸ナトリウム（１４．７３ｇ、１３９．０ミリモル）、およびヨウ化カ
リウム（４．６１ｇ、２７．８ミリモル）の混合物を、還流で２０時間加熱し、
冷却し、減圧下で蒸発乾固した。その残渣を、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、塩化メ
チレンで抽出した。その抽出物を水で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。その残渣
（１１．７ｇ）をシリカゲル上、メタノール／酢酸エチル（１０／９０）の溶出
溶媒系でクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロピルメチルノルコデイ
ン（１０．６８ｇ、９１％の収率）を得た。

【０１３８】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３００（シャープ、６−ＯＨ）；ＮＭＲ
（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６５（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５２
３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７０（１、ｄｔｄ、Ｊ、９．９、１．
８および１．２、７−Ｈ）、５．２９（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および〜２．６、
８−Ｈ）、４．８８（１、ｄｄ、Ｊ、６．６および１．２、５−Ｈ）、４．２０
〜４．１３（１、ｍ、６−Ｈ）、３．８４（３、ｓ、３−ＯＣＨ_３）、３．６６
（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および３．３、９−Ｈ）、２．９４（１、ｄ、Ｊ、１８
．６、１０−Ｈβ）、２．８２（１、ｄｄ、Ｊ、１２．１および３．９、１６−
Ｈａ）、２．７０（１、クインテット、Ｊ、２．８、１４−Ｈ）、２．４４（２
、ｄ、Ｊ、６．３、−Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、２．４４（１、オーバー
ラップ、６−ＯＨ）、２．３７（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３、９、１６−
Ｈｅ）、２．３０（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．４、１０−Ｈα）、２．
０９（１、ｔｄ、Ｊ、１２．４および４．９、１５−Ｈａ）、１．８７（１、ｄ
ｄ、Ｊ、１２．５および１．８、１５−Ｈｅ）、０．９４〜０．８０（１、ｍ、
シクロプロピル環内の−Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５４（２、ＡＢ、シクロプロ
ピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ −ＣＨ）。

【０１３９】 例３５１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（５−４）の製造 塩化メチレン（８０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１４．５０ｇ、１８５．６ミリモル
）の溶液に、−７８℃で、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１１
．７８ｇ、９２．８ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。−７８℃で２０分間
攪拌した後に、塩化メチレン（４０ｍｌ）中の１７−シクロプロピルメチルノル
コデイン（９．０ｇ、２６．５ミリモル）の溶液を５０分間で滴下で加えた。そ
の反応混合物を、−７４〜−７６℃で３時間攪拌し、トリエチルアミン（９．３
９ｇ、９２．８ミリモル）を加え、室温まで暖めさせ、塩化メチレン（２００ｍ
ｌ）を加え、水（１０×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘ
キサンと混合し、濾過して、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（８．
８５ｇ、９９％の収率）を得た。

【０１４０】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１６７０（ｓｔ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ
＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−
Ｈ）、６．６５（１、ｄｔ、Ｊ、１０．２および１．０７、８−Ｈ）、６．５７
（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、６．０７（１、ｄｔ、Ｊ、１０．２．および
２．９、７−Ｈ）、４．６８（１、ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、３−ＯＣ
Ｈ_３）、３．６９（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および３．０、９−Ｈ）、３．２２（
１、ｄｄ、Ｊ、５．２および２．６、１４−Ｈ）、３．００（１、ｄ、Ｊ、１８
．３、１０−Ｈβ）、２．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２．
３２（１、ｄｄ、Ｊ、１８．３および５．０、１０−Ｈα）、２．２５（１、ｔ
ｄ、Ｊ、１１．９、１６−Ｈａ）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および４
．６、１５−Ｈａ）、１．８４（１、ｄｔ、Ｊ、１２．０および２．０、１５−
Ｈｅ）、２．４５（２、ＡＢ、Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、０．９３〜０．
８５（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ
、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピ
ル環内のＣＨ−ＣＨ）：ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３３７（８９．９、［Ｍ
］^＋）、２９６（１７．４、［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_５］^＋）および５５（１００、［ＣＨ
_２Ｃ_３Ｈ_５］^＋）。

【０１４１】 例３６１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン ジエノールアセテート（５−６）
の製造 １７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（３．５５ｇ、１０．５ミリモル
）、無水酢酸（２０ｍｌ、２１０．４ミリモル）、酢酸ナトリウム（１．３ｇ、
１５．８ミリモル）およびトルエン（６ｍｌ）の混合物を、７１〜７３℃で１４
時間加熱した。その反応混合物を冷却し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）、水（５
０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（７３．５ｇ）を加えて４時間攪拌し、濾過
した。その濾液の有機部分を分離して、水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。残渣（３．９４ｇ）を、シリカゲ
ル上で１００％の酢酸エチルでクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロ
ピルメチルノルコデイノン ジエノールアセテート（２．８７ｇ、７２％の収率
）を得た。

【０１４２】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７５０（ｓｔ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ
＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．
１、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ
、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ
）、５．４７（１、ｓ、５−Ｈ）、３．９２（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、
３．８５（３、ｓ、３−ＯＣＨ_３）、３．２６（１、ｄ、Ｊ、１７．９、１０−
Ｈβ）、２．８９〜２．８２（２、ｍ、１６−Ｈｅおよび１６−Ｈａ）、２．７
５（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および７．０、１０−Ｈα）、２．４９（２、ｄ、
Ｊ、６．４、Ｎ−ＣＨ_２−シクロプロピル）、２．３２（１、ｔｄ、１２．０お
よび４．５、１５−Ｈａ）、２．２０（３、ｓ、６−ＡｃＯ）、１．７１（１、
ｄ、Ｊ、１２．２、１５−Ｈｅ）、０．９３〜０．８６（１、ｍ、シクロプロピ
ル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ −ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ
（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３８０（１１．２、［Ｍ］^＋）、３７９（４６．６、
［Ｍ−Ｈ］^＋）、３３７（１４．４、［Ｍ−ＣＨ_３ＣＯ］^＋）、２８２（１５．
５、［Ｍ−ＣＨ_３ＣＯ−ＣＨ_２Ｃ_３Ｈ_５］^＋）、２４１（３３．２、［（Ｍ^＋Ｈ
）−ＣＨ_３ＣＯ−Ｃ Ｈ_２Ｃ_３Ｈ_５−ＮＣＨ_２ＣＨ_２］^＋）、５５（１００、［
ＣＨ_２Ｃ_３Ｈ_５］^＋）および４３（２９．５、［ＣＨ_３ＣＯ］^＋）。

【０１４３】 例３７ＨＣＯＯＨ中のＨ_２Ｏ_２による１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（５
−５）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（
５−７）の製造 １７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（０．２０ｇ、０．５９ミリモル
）、ギ酸（９０％、０．３０４ｇ）、水（０．５０４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．２
７ｇ）、および過酸化水素（３０％、０．１７ｇ）の溶液を、４２〜４３℃で１
５時間加熱し、水（２０ｍｌ）を加え、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ）で塩基性化
し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ、および２×２０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して１７−
シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．１０ｇ、５６％
の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、
基準試料から得られたものと同等であった。

【０１４４】 例３８ＨＣＯＯＨ中のＨ_２Ｏ_２による１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンジエ
ノールアセテート（５−６）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロ
キシノルコデイノン（５−７）の製造 １７−シクロプロピルメチルノルコデイノン ジエノールアセテート（１．０
０ｇ．２６３ミリモル）、ギ酸（８ｍｌ、９０％）、および過酸化水素（０．３
７ｇ、３０％、３．２６ミリモル）の溶液を、４４〜４５℃で６時間加熱し、水
（２０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウムで塩基
性化した。有機部分を分離して、水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（０．９ｇ）をシリカゲル上で
メタノール／塩化メチレン（２．５／９７．５）でクロマトグラフィーにかけて
、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．７２ｇ
、７８％の収率）を得た。

【０１４５】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１６８０（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝
Ｏ）、３４８０−３１００（ブロード、３３３５（シャープ）、１４−ＯＨ）；
ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６
．６２（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および０．５、８−Ｈ）、６．５９（１、ｄｄ
、Ｊ、８．２．および０．９、１−Ｈ）、６．１８（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１お
よび０．５、７−Ｈ）、４．７０（２、ｍ、５−Ｈおよび１４−ＯＨ）、３．８
４（３、ｓ、３−ＯＣＨ_３）、３．３５（１、ｄ、Ｊ、６．１、９−Ｈ）、３．
１４（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７５（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３
．７、４．３および１．４、１６−Ｈｅ）、２．５５（１、ｄｄ、Ｊ、１９．４
および６．０、１０−Ｈα）、２．４５（２、ｄ、Ｊ、６．６、−Ｎ−ＣＨ _２−
シクロプロピル）、２．３８（１、ｔｄ、Ｊ、１３．８および４．３、１６−Ｈ
ａ）、２．２６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３．７、１５−Ｈａ）、１．７
０（１、ｄｄ、Ｊ、１３．９および２．７、１５−Ｈｅ）、０．９７〜０．８０
（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５８（２、ＡＢ、シ
クロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１７（２、ＡＢ、シクロプロピル環
内のＣＨ−ＣＨ）。

【０１４６】 例３９ＭＣＰＢＡによる１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン ジエノールアセ
テート（５−６）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコ
デイノン（５−７）の製造 酢酸（７ｍｌ）中の、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン ジエノー
ルアセテート（０．５ｇ、１．３１ミリモル）、３−クロロ過安息香酸（０．３
６ｇ．２１０ミリモル）、およびシュウ酸（０．２７ｇ．２９０ミリモル）の溶
液を、室温で一晩中攪拌して、冷水（３５ｍｌ）を加え、炭酸ナトリウムで塩基
性化し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（２×３０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。そ
の残渣（０．４１ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、１７−シ
クロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．３４ｇ、７４％の
収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基
準試料から得られたものと同等であった。

【０１４７】 例４０３−メチルナルトレキソンの製造 エタノール（３５ｍｌ）中の、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキ
シノルコデイノン（０．３０ｇ、０．８５ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（５％、０
．４５ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置中で水素ガス（２８ｐｓｉ）で室温
で水素化した。その混合物を濾過した。その濾液を減圧下で蒸発乾固して、３−
メチルナルトレキソン（０．３０ｇ、９９％収率）を得た。

【０１４８】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７２０（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）、３
３８０−３３４０（ブロード、１４−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：
６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６０（１、ｄ、Ｊ、８．１、１
−Ｈ）、４．６５（１、ｓ、５−Ｈ）、３．９１（３、ｓ、３−ＯＣＨ_３）、３
．１７（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、３．０６（１、ｄ、Ｊ、１８．２、１
０−Ｈβ）、３．０３（１、ｔｄ、Ｊ、１４．４および５．２、７−Ｈａ）、２
．７０（１、ｄｄ、Ｊ、１１．７および４．５、１６−Ｈｅ）、２．５８（１、
ｄｄ、Ｊ、１８．４および６．０、１０−Ｈα）、２．４１（２、ｄ、Ｊ、６．
６、−Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、２．４１（２、オーバーラップ、１４−
ＯＨおよび１６−Ｈａ）、２．２９（１、ｄｔ、Ｊ、１４．５および３．１、７
−Ｈｅ）、２．１２（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．５、１５−Ｈａ）、１
．８８（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、５．２および３．１、８−Ｈｅ）、１．６
７（１、ｄｄ、Ｊ、１４．５および３．４、８−Ｈａ）、１．５８（１、ｄｔ、
Ｊ、１２．８および５．１、１５−Ｈｅ）、０．９１〜０．８１（１、ｍ、シク
ロプロピル環内の−Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５６（２、ＡＢ、シクロプロピル
環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−Ｃ
Ｈ）。

【０１４９】 例４１３−メチルナルトレキソン（５−９）からのナルトレキソンの製造 塩化メチレン（３０ｍｌ）中の３−メチルナルトレキソン（０．４８ｇ、１．
３５ミリモル）の溶液を、氷水浴で冷却し、次いで三臭化ホウ素（５．４ｍｌ、
塩化メチレン中の１Ｍ溶液、５．４ミリモル）の溶液を加えた。その反応混合物
を室温で１５時間攪拌し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、塩化メチレン（６０ｍｌ）
で抽出した。その抽出物を、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、ナルトレキソンを得た（０．４５ｇ、９
８％の収率）。

【０１５０】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７２５（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）、３
６２０〜３０４０（ブロード、３−ＯＨおよび１４−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（
ＣＤＣｌ_３）：６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、
Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．１８（２、ｓ（ブロード）、３−ＯＨおよび１４−
ＯＨ）、４．６９（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１８（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ
）、３．０５（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、３．０５（１、ｔｄ、Ｊ
、１４．３および５．３、７−Ｈａ）、２．７１（１、ｄｄ、Ｊ、１１．４およ
び４．３、１６−Ｈｅ）、２．５６（１、ｄｄ、Ｊ、１８．８および５．９、１
０−Ｈα）、２．４１（２、ｄ、Ｊ、６．６、−Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）
、２．４１（１、オーバーラップ、１６−Ｈａ）、２．３０（１、ｄｔ、Ｊ、１
４．７および３．１、７−Ｈｅ）、２．１８（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３
．７、１５−Ｈａ）、１．９０（１、ｄｄ、Ｊ、１３．３および４．０、８−Ｈ
ｅ）、１．６３（１、ｄｄ、Ｊ、１４．４および３．２、８−Ｈａ）、１．５７
（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、１５−Ｈｅ）、０．９１〜０．８１（１、ｍ、シクロ
プロピル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、ＡＢ、シクロプロピ
ル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−
ＣＨ）。Ｆ．３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンを介するモル
フィンからのナルトレキソンの合成 ６−１（３−１および４−１を参照） ６−２（４−２を参照）

【０１５１】 例４２６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（６−２）からの３−ベンジル−１７−
シクロプロピルメチルノルモルフィン（６−４）の製造 ＣＩＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ中の、６−アセチル−３−ベンジルモルフィン、（１３
．１７ｇ、３１．５ミリモル）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（
プロトンスポンジ、１．３４ｇ、６．２５ミリモル）、およびクロロギ酸１−ク
ロロエチル（ＡＣＥ−Ｃ１、７．０３ｇ、９８％純度、４５．２ミリモル）の溶
液を還流下で１．５時間加熱した。この反応混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）
および濃ＨＣｌ（８滴）を加えた。その還流を更に３時間続けた。その混合物を
冷却し、減圧下で蒸発乾固して白色フレークとして３−ベンジルノルモルフィン
塩酸塩（１５．０５ｇ）を得た。

【０１５２】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３５５０（ｍ、シャープ）、３４００（ｍ
、ｂ）、２４７５（ｓ、シャープ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０
．３５〜９．６２（２、ｂ、^＋ＮＨ _２Ｃｌ⁻）、７．４９ 〜７．２１（５、ｍ
、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．７４（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５４（１、ｄ
、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７７（１、ｄｍ、Ｊ、９．８、７−Ｈ）、５．２
３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、５．１３（２、ＡＢ、ＯＣＨ _２−Ｐｈ
）、４．８９（１、ｄｄ、Ｊ、６．４および１．１、５−Ｈ）、４．４１（ｄ、
Ｊ、６．６、９−Ｈ）、４．２８〜４．０９（２、ｍ、６−ＨおよびＯＨ）、３
．４〜２．８（２、ｍ、１０−Ｈβおよび１０−Ｈ α）、３．４〜２．８（１
、ｍ、１４−Ｈ）、３．４〜２．８（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、
２．３９（１、ｔｄ、Ｊ、１３．３および５．１、１５−Ｈａ）、２．０２（１
、ｄｍ、Ｊ、１０．６、１５−Ｈｅ）。

【０１５３】 ２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の、３−ベンジルノルモルフィン（３１．
５ミリモル、粗製）、クロロメチルシクロプロパン（５．８１ｇ、６４．２ミリ
モル）およびＮａ_２ＣＯ_３（２０．５４ｇ、１９４ミリモル）の懸濁液を、還流
で一日間加熱した。その溶媒を、減圧下で蒸発により除去した。その残渣に水を
加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して粗製の生成物（１６．０８ｇ）を得た。
それをシリカゲル（カラム：ｄ＝６ｃｍ、ｌ＝１３．５ｃｍ、溶出溶媒：ＣＨ_２
Ｃｌ_２中４％のＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１
７−シクロプロピルメチルノルモルフィン（１３ｇ、１００％）を得た。

【０１５４】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３４４０（ｍ１ｂ、−ＯＨ）；ＮＭＲ（６
Ｈ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５６〜７．１０（５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５）、６．６９（
１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．４８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５
．６４（１、ｄｍ、Ｊ、９、９、７−Ｈ）、５．２８（１、ｄｍ、Ｊ、９．６、
８−Ｈ）、５．１１（２、ＡＢ、ＯＣＨ _２Ｐｈ）、４．８５（１、ｄｄ、Ｊ、６
．５および１．３、５−Ｈ）、４．２３〜４．０２（１、ｍ、６−Ｈ）、３．６
４（１、ｄｄ、Ｊ、６．４および３．２、９−Ｈ）、２．９１（１、ｄ、Ｊ、１
８．４、１０−Ｈβ）、２．７３（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２
．７２〜２．５５（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．７２〜２．５５（１、ｍ、−ＯＨ
、２．４８〜２．２０（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．４２（２、ｄ、Ｊ、６．４
、Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、２．２７（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および６
．２、１０−Ｈα）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１２．２および５．１、１５−
Ｈａ）、１．８４（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、１．０〜０．７（
１、ｍ、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５３（２、ＡＢ、
シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１４（２、ＡＢ、シクロプロピル環内
のＣＨ−ＣＨ）。

【０１５５】 例４３３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン（６−５）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（５．８８ｇ、７８．３ミリモル）の
溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（４．５１
ｇ、３５．５ミリモル）の溶液を、１０分間で加えた。次いで、この溶液を−７
８℃で２０分間攪拌させ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中の３−ベンジル−
１７−シクロプロピルメチルノルフィン（７．０６ｇ、１７．０ミリモル）の溶
液を３０分間で加えた。得られた溶液を、−７８℃で３時間攪拌させた。Ｅｔ_３
Ｎ（２０ｍｌ、１４８ミリモル）を加えた。その混合物を室温まで暖めさせ、水
（５×８０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固
して、赤みがかった油（７．９８ｇ）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝
５ｃｍ、ｌ＝１９ｃｍ、溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ）上でクロマト
グラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィ
ノン（５．５６ｇ、７９％の収率）を得た。

【０１５６】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ
）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５２〜７．１８（５、ｍ、−Ｃ_６Ｈ_５
）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６４（１、ｄｄ、Ｊ、１０
．５および２．２、８−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．
０７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２．および３．１、７−Ｈ）、５．１７（２、ｓ、
ＯＣＨ _２Ｐｈ）、４．７０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．６８（１、ｄｄ、Ｊ、５．
４および２．９、９−Ｈ）、３．２９〜３．１６（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．９
８（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、２．８３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．７
、１６−Ｈｅ）、２．６〜２．３（１、ｍ、１０−Ｈα）、２．４１（２、ＡＢ
、Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、２．２４（１、ｔｄ、Ｊ、１１．７および３
．２、１６−Ｈａ）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１１．６および４．８、１５−
Ｈａ）、１．８４（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、１．０〜０．７８
（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ_２−ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シ
クロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内の
ＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４１３（Ｍ^＋、８）、３２２（２
８、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、９１（６８、［ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、５５（１００
、［ＣＨ_２Ｃ_３Ｈ_５］^＋）。

【０１５７】 例４４３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノールアセ
テート（６−６）の製造 トルエン（１０ｍｌ）中の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモ
ルフィノン（４．３４ｇ、１０．５ミリモル）、ＮａＯＡｃ（１．９２ｇ、２３
．４ミリモル）、およびＡｃ_２Ｏ（４４．１４ｇ、４３２．４ミリモル）の混合
物を１００℃で２０時間加熱し、冷却し、水性のＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌで抽出した。その抽出物を、水（３×１５０ｍｌ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、油（５．５７ｇ
）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝５ｃｍ、ｌ＝１９．５ｃｍ；溶出溶
媒：ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シク
ロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノールアセテート（３．０ｇ、６３％
の収率）を得た。

【０１５８】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：１７６０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ
−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５１〜７．２０（５、ｍ、Ｃ
_６Ｈ_５）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、
８．３、１−Ｈ）、５．７７（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、
５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．４８（１、ｓ、５−Ｈ）、５．
１４（２、ｓ、ＯＣＨ _２Ｐｈ）、３．９２（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３
．２５（１、ｄ、Ｊ、１７．９、１０−Ｈβ）、２．９５〜２．８０（２、ｍ、
１６Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および７．３
、１０−Ｈα）、２．４９（２、ｓ、Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピル）、２．２９
（１、ｔｄ、Ｊ、１２．４および６．５、１５−Ｈａ）、２．１９（３、ｓ、ｍ
、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）、１．７２（１、ｄｍ、Ｊ、１２．４、１５−Ｈｅ
）、１．０〜０．８（１、ｍ、シクロプロピル環内のＣＨ_２−ＣＨ）、０．５５
（２、ＡＢ、シロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１５（２、ＡＢ、シロプロ
ピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４５５（Ｍ^＋、１６）
、３６４（２７、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、３２２（２８、［Ｍ−ＣＨ_２Ｐｈ−
ＣＨ_２＝Ｃ＝Ｏ］^＋）、９ １（６８、［ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、５５（１００、［
ＣＨ_２Ｃ_３Ｈ_５］^＋）。

【０１５９】 例４５ＭＣＰＢＡによる３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキ
シノルモルフィノン ジエノールアセテート（６−６）からの３−ベンジル−１
７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（６−７）の製
造 ＡｃＯＨ（５．４４ｇ、８８．９ミリモル）中の、３−ベンジル−１７−シク
ロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノールアセテート（０．６１ｇ、１．
３４ミリモル）、シュウ酸（０．２５ｇ．２８ミリモル）および３−クロロ過安
息香酸（０．３６ｇ、５７〜８６％、１．２〜１．８ミリモル）の溶液を、室温
で５時間攪拌し、冷却した水性のＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
２０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸 発乾
固して油性の残渣（０．９３ｇ）を得た。それをシリカゲル（ カラム：ｄ＝２
．５４ｃｍ、ｌ＝２３ｃｍ；溶出溶媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％ＭｅＯＨ）上でク
ロマトグラフィーにかけ、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−
ヒドロキシノルモルフィノン（０．４６ｇ、８０％の収率）を得た。その生成物
のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと
同等であった。

【０１６０】 例４６ＨＣＯＯＨ中のＨ_２Ｏ_２による３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１
４−ヒドロキシモルフィノン ジエノールアセテート（６−６）からの３−ベン
ジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（６−
７）の製造 ３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノールア
セテート（０．９１ｇ．２０ミリモル）、ギ酸（６．０２ｇ、９０％、１１７．
７ミリモル）およびＨ_２Ｏ_２（０．２８ｇ、３０％．２４７ミリモル）の溶液を
３５〜４６℃で３時間加熱し、冷却した水性のＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ
_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して油性の残渣（１．１５ｇ）
を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝２．５４ｃｍ、ｌ＝１９ｃｍ；溶出溶
媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけて、３−ベン
ジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．
７５ｇ、８７％の収率）を得た。

【０１６１】 ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ^−１）：３３００（ｍ、ＯＨ）、１６８０（ｓ、シ
ャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ_３）：７．４３〜７．１
９（５、ｍ、Ｃ_６Ｈ_５）、６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６２
（１、ｄ、Ｊ、９．８、８−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、
６．１８（１、ｄ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．１６（２、ｓ、ＯＣＨ _２Ｐｈ
）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．３４（１、ｄ、Ｊ、６．１、９−Ｈ）、
３．１２（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７４（１、ｄｍ、Ｊ、１
１．１、１６−Ｈｅ）、２．５３（１、ｄｄ、Ｊ、１９．２および６．０、１０
−Ｈα）、２．５５〜２．３５（１、ｂ、−ＯＨ）、２．５５〜２．３５（１、
ｍ、１５−Ｈａ）、２．４４（２、ｄ、Ｊ、６．４、Ｎ−ＣＨ _２−シクロプロピ
ル）、２．２５（１、ｔｄ、Ｊ、１１．８および３．４、１６−Ｈａ）、１．６
９（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、０．９８〜０．７８（１、ｍ、シ
クロプロピル環内のＣＨ_２−ＣＨ）、０．５８（２、ＡＢ、シクロプロピル環内
のＣＨ−ＣＨ）、０．１６（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ^＋、３２）、３３８（７５．［Ｍ−ＣＨ
_２Ｐｈ］^＋）、９１（１００、［ＣＨ_２Ｐｈ］^＋）、５５（９７、（ＣＨ_２Ｃ_３
Ｈ_５］^＋）。

【０１６２】 例４７３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノ
ン（６−７）からのナルトレキソン（６−８）の製造 ２−プロパノール（６０ｍｌ）中の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチ
ル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．４０ｇ、０．９３ミリモル）およ
び５％のＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を３０ｐｓｉで室温で一晩中水素化し
、セライトを通して濾過し、蒸発乾固してナルトレキソン（０．３２ｇ、１００
％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは
、基準試料から得られたものと同等であった。

【０１６３】 本発明は前述の例で説明したが、それらは、そこに使用された材料を限定する
ものとして解釈されるべきではなく、むしろ本発明は先に一般的に開示されたも
のに向けられている。その精神または範囲から逸脱することなく、種々の修正お
よび態様が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クリストダウロウ，アリス アメリカ合衆国，ニューヨーク 10021, ニューヨーク，イースト シックスティシ ックスス ストリート 137 (72)発明者 ルー，ヤンソン アメリカ合衆国，ニュージャージー 08820，エジソン，スカイトップ ロード 11 (72)発明者 ジー，ベン−イ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08820，エジソン，イースト カルバート アベニュ 108 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 AA04 CB23 NA14 ZA03 ZA08 ZC42

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシ
   クロアルキル−低級アルキル、ベンジル、および式 【化２】 （式中、ＱおよびＱ^１は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
   トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換ベンジルからなる群から選ばれ； Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、お
   よびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）
   からなる群から選ばれる｝ を有するノルモルフィノンを、反応剤を可溶化するための水性溶媒系および酸の
   存在下、約１５℃〜約７０℃の温度で、１４−ヒドロキシノルモルフィノンを形
   成させるような時間の間、過酸化水素と反応させることを含む、式 【化３】 を有する１４−ヒドロキシノルモルフィノンの製造方法。
2. 【請求項２】 前記酸がギ酸である請求項１の方法。
3. 【請求項３】 前記溶媒系が水である請求項１の方法。
4. 【請求項４】 前記溶媒系が水および酢酸エチルである請求項１の方法。
5. 【請求項５】 前記酸化剤が過酸化水素であり、温度が約４０〜約５０℃で
   あり、酸が濃ギ酸であり、溶媒が反応剤を可溶化するのに充分な割合の水である
   請求項１の方法。
6. 【請求項６】 前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１５
   〜約３０℃であり、酸がギ酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである請
   求項１の方法。
7. 【請求項７】 前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１５
   〜約３０℃であり、酸が酢酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである請
   求項１の方法。
8. 【請求項８】 前記ＲおよびＲ’が個々にメチルである請求項１の方法。
9. 【請求項９】 前記Ｒがメチルであり、Ｒ’がベンジルである請求項１の方
   法。
10. 【請求項１０】 前記ＲおよびＲ’が個々にベンジルである請求項１の方法
    。
11. 【請求項１１】 前記Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ’がベンジルで
    ある請求項１の方法。
12. 【請求項１２】 式 【化５】 ｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシ
    クロアルキルメチル、および式 【化６】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換または非置換ベンジルからなる群から選ばれ； Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、Ｒ”Ｃ（Ｏ）− （式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）、およびベンジロキ
    シカルボニルからなる群から選ばれる｝ を有するノルモルフィノン ジエノールアシレートを、反応剤を可溶化するため
    の水性溶媒系および弱酸の存在下、約１５℃〜約７０℃の温度で、１４−ヒドロ
    キシノルモルフィノンを形成させるような時間の間、酸化剤と反応させることを
    含む、式 【化４】 を有する１４−ヒドロキシノルモルフィノンの製造方法。
13. 【請求項１３】 前記酸化剤が過酸化水素であり、温度が約４０〜約５０℃
    であり、酸が濃ギ酸であり、溶媒が反応剤を可溶化するのに充分な割合の水であ
    る請求項１２の方法。
14. 【請求項１４】 前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１
    ５〜約３０℃であり、酸がギ酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである
    請求項１２の方法。
15. 【請求項１５】 前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１
    ５〜約３０℃であり、酸が酢酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである
    請求項１２の方法。
16. 【請求項１６】 （１）モルフィンと、（ａ）それぞれ式 Ｒ”Ｃ（Ｏ）−Ｘおよび［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］_２Ｏ （式中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲンである） を有するハロゲン化アシルまたはアシル無水物とを反応させて、３−アシルモル
    フィンを形成し； （２）３−アシルモルフィンのヒドロキシ基を酸化剤で酸化して、対応する３
    −アシルモルフィノンを形成し； （３）（３ａ）約１５℃〜７０℃の温度で、水性の過酸化水素および酸により
    、３−アシルモルフィノンの１４−位でβ−配向のヒドロキシ基を導入して、３
    −アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンを形成し； （３ｂ）３−アシルモルフィノンをアシル化剤で３−アシルモルフィノンジエ
    ノールアシレートを形成するようにアシル化し、次いでそのジエノールアセテー
    トを対応する３−アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化させ； の（３ａ）または（３ｂ）のいずれかにより： （４）３−アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンを触媒で３−アシロキシモ
    ルホンを形成するように水素化し； （５）水性の酸性または塩基性の溶液でアシロキシモルホンを加水分解して、
    オキシモルホンを形成する； ことを含む、モルフィンからオキシモルホンを製造する方法。
17. 【請求項１７】 （１）モルフィンとハロゲン化ベンジルとを反応させて、
    ３−ベンジルモルフィンを形成し； （２）３−ベンジルモルフィンのヒドロキシ基を酸化剤で酸化して対応する３
    −ベンジルモルフィノンを形成し； （３）（３ａ）約１５℃〜７０℃の温度で、水性の過酸化水素および酸により
    、３−ベンジルモルフィノンの１４−位でβ−配向のヒドロキシ基を導入して、
    ３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンを形成し；または、 （３ｂ）３−ベンジルモルフィノンをアシル化剤で３−ベンジルモルフィノン ジエノールアシレートを形成するようにアシル化し、次いでそのジエノールア
    セテートを対応する３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化させ；
    の（３ａ）または（３ｂ）のいずれかにより： （４）３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンを触媒でオキシモルホン
    を形成するように水素化し； （５）水性の酸性または塩基性の溶液でアシロキシモルホンを加水分解して、
    オキシモルホンを形成する； ことを含む、モルフィンからオキシモルホンを製造する方法。
18. 【請求項１８】 （１）モルフィンの３−および６−位のヒドロキシ基を保
    護して、式（Ａ−ａ） 【化８】 （式中、３−位保護基Ｐはベンジルまたは置換ベンジルであり、６−位保護基は
    Ｒ”Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）の３（
    Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンを形成し； （２）３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンの１７−位上のＮ−メチルを
    脱メチル化し、その６−アシル基を加水分解して、式（Ａ−ｂ） 【化９】 の３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成し； （３）式（Ａ−ｃ） 【化１０】 （式中、Ｐは上記で定義された通りであり、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級
    アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノから
    なる群から選ばれる） の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成
    するように３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを反応させ； （４）式（Ａ−ｃ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−
    ノルモルフィンを酸化させて、式（Ａ−ｄ） 【化１１】 の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを形
    成し； （５）（５ａ）式（Ａ−ｄ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）
    −保護−ノルモルフィノンを、１４−ヒドロキシ−１７−ベンジルまたは置換ベ
    ンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）に変換し、 【化１２】 または（５ｂ）先ず、式（Ａ−ｄ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３
    （Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、式（Ａ−ｆ）の対応する１７−ベンジルま
    たは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン ジエノールアシレート
    に変換し、 【化１３】 １７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンジエ
    ノールアシレート（Ａ−ｆ）を、１４−ヒドロキシ−１７−ベンジルまたは置換
    ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）を形成するように変換
    し、 【化１４】 の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、 （６）１７−ベンジルまたは置換ベンジル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保
    護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）を水素化して、ノルオキシモルホンを形成する
    ； 工程を含む、モルフィンから式 【化７】 のノルオキシモルホンを製造する方法。
19. 【請求項１９】 （１）コデイノンを形成するようにコデインを酸化させ； （２）先ず、酸の存在下で約１５℃〜約７０℃の温度で、過酸化水素とコデイ
    ンとを反応させて１４−ヒドロキシコデイノンを形成し、次いで、そのもとの反
    応混合物中で１４−ヒドロキシコデイノンを接触水素化してオキシコドンを製造
    する、ワンポット２工程反応でコデイノンをオキシコドンに変換する； 工程を含む、コデインからオキシコドンを製造する方法。
20. 【請求項２０】 （１）コデイノンを形成するようにコデインを酸化し； （２）コデイノンとアシル化剤とを反応させてコデイノンジエノールアシレー
    トを形成し； （３）酸の存在下水中で約１５℃〜約７０℃の温度で、過酸化水素とコデイノ
    ン ジエノールアシレートとを反応させて、１４−ヒドロキシコデイノンを形成
    し； （４）次いでそのもとの反応混合物中で１４−ヒドロキシコデイノンを水素化
    してオキシコドンを形成する、 工程を含む、コデインからオキシコドンを製造する方法。
21. 【請求項２１】 （１）モルフィンの３−および６−位のヒドロキシ基を保
    護して、３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィン｛式中、３−位保護基Ｐはベ
    ンジルまたは置換ベンジルであり、）６−位保護基はアシル基、Ｒ”Ｃ（Ｏ）（
    式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである｝を形成し； （２）３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンの１７−位上のＮ−メチルを
    脱メチル化し、その６−アシル基を加水分解して、３（Ｏ）−保護−ノルモルフ
    ィンを形成し； （３）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成
    するように３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンとハロゲン化シクロプロピルメチ
    ルおよび塩基とを反応させ； （４）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを酸化
    させて、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを形
    成し； （５）（５ａ）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィ
    ノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノ
    ルモルフィノンに変換し、 （５ｂ）先ず、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィ
    ノンを、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンジエ
    ノールアシレートに変換し、次いで、その後者を、１７−シクロプロピルメチル
    −１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンに変換し、 の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、１７−シクロプロピルメチル−３
    （Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒド
    ロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンに変換し、 （６）１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノ
    ルモルフィノンを水素化して、ナルトレキソンを形成する； 工程を含む、モルフィンからナルトレキソンを製造する方法。
22. 【請求項２２】 （１）コデインと、それぞれ式 Ｒ”Ｃ（Ｏ）−Ｘまたは［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］_２Ｏ （式中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲンである） を有するハロゲン化アシルまたはアシル無水物とを反応させて、６−アシルコデ
    インを形成し； （２）６−アシルコデインの１７−位上のメチル基を脱メチル化し、次いで、
    そのアシル基を脱アシル化して、ノルコデインを形成し； （３）１７−シクロプロピルメチルコデインを形成するように、ノルコデイン
    とハロゲン化シクロプロピルメチルおよび塩基とを反応させ； （４）１７−シクロプロピルメチルノルコデインを酸化させて、１７−シクロ
    プロピルメチルノルコデイノンを形成し； （５）（５ａ）１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを、１７−シクロ
    プロピルメチル−１４−ヒドロキシ−ノルコデイノンに変換し、 （５ｂ）先ず、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを、１７−シクロ
    プロピルメチルノルコデイノン ジエノールアシレートに変換し、次いで、その
    後者を１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノンに変換し
    、 の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、１７−シクロプロピルメチルノル
    コデイノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン
    に変換し、 （６）１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノンを水素
    化して、３−メチル−ナルトレキソンを形成し （７）３−メチル−ナルトレキソンを三臭化ホウ素により脱メチル化して、ナ
    ルトレキソンを形成する； 工程を含む、コデインから３−メチル−ナルトレキソンを製造する方法。
23. 【請求項２３】 式 【化１５】 ｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシ
    クロアルキル−低級アルキル、および式 【化１６】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ； Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、お
    よびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）
    からなる群から選ばれる｝ を有する化合物。
24. 【請求項２４】 式 【化１７】 ｛式中、Ｒ’は、式 【化１８】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ； Ｒ’は、Ｒ、および３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキルか
    らなる群から選ばれる｝ を有する化合物。
25. 【請求項２５】 式 【化１９】 ｛式中、Ｒ’は、式 【化２０】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換または非置換ベンジルからなる群から選ばれ；Ｒは、Ｒ’、および
    ３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキルからなる群から選ばれる
    ｝ を有する化合物。
26. 【請求項２６】 式 【化２１】 ｛式中、Ｒ’は、式 【化２２】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ；Ｒ’は、Ｒ、および
    ３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキルからなる群から選ばれる
    ｝ を有する化合物。
27. 【請求項２７】 式 【化２３】 ｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシ
    クロアルキル−低級アルキル、および式 【化２４】 （式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる） を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ； Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、お
    よびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）
    を有する基からなる群から選ばれる｝ を有する化合物。
28. 【請求項２８】 ３−アセチロキシモルフィノン、３−アセチルモルフィノ
    ン ジエノールアセテート、３−ベンジルモルフィノン ジエノールアセテート
    、ジベンジルノルモルフィノン、３，１７−ジベンジルノルモルフィノン、３，
    １７−ジベンジルノルモルフィノン ジエノールアセテート、３，１７−ジベン
    ジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン、１７−シクロプロピルメチルノルコ
    デイノン ジエノール アセテート、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチ
    ルノルモルフィン、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノ
    ン、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン ジエノール
    アセテート、および３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロ
    キシノルモルフィノンからなる群から選ばれる化合物。