KR100901402B1

KR100901402B1 - 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR100901402B1
Application number: KR1020047002513A
Authority: KR
Inventors: 린데르스요안네스테오도루스마리아; 브리지호프피터
Original assignee: 엔.브이.오가논
Priority date: 2001-08-23
Filing date: 2002-08-15
Publication date: 2009-06-05
Also published as: HRP20040161A2; DE60236171D1; CA2457671A1; US7435817B2; RU2004108210A; RU2297419C2; JP2005502670A; WO2003018588A2; BRPI0211899B8; US20050038250A1; EP1421085B1; CA2457671C; IS7153A; ES2345327T3; PE20030460A1; ZA200401016B; AR035289A1; WO2003018588B1; HUP0401600A3; MXPA04001647A

Abstract

본 발명은 온화한 염기 및 보조 산화제로서 공기 또는 산소의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 코발트(II)염 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식 중,

R₁은 1개 이상의 염소에 의해 임의로 치환된 (1C-7C)알킬, 부테닐, 비닐, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고,

R₂는 벤질, 1개 이상의 (1C-6C)알콕시기에 의해 치환된 벤질, 또는 1 이상의 할로겐에 의해 치환된 벤질이다.

상기 방법은 노르옥시모르폰의 제조에 매우 유용하다.

Description

14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 14-HYDROXYNORMORPHINONE DERIVATIVE}

본 발명은 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법, 노르옥시모르폰(noroxymorphone)을 제조하는 신규한 합성 방법, 뿐만 아니라 상기 합성 방법에서의 신규한 중간체에 관한 것이다.

노르옥시모르폰은 중요한 약제 아편양제제(opioid), 예컨대 날트렉손 및 날록손의 제조에 중요한 중간체이다. 이들 아편양제제의 제조에 일반적인 출발 물질은 그 아편양제제가 용이하게 합성되는 테바인(thebaine)이다. 그러나, 테바인은 단지 양귀비 두부 및 아편내에만 천연적 풍부함으로 소량이 존재한다. 테바인의 공급이 제한되어 있고, 그 수요가 증가하고 있기 때문에, 수 많은 대안적인 접근이 14-히드록시모르핀 유도체의 제법에 대하여 이루어지고 있다. 예를 들면, EP 0,158,476호, US 5,922, 876호, 및 본 명세서에 인용된 참고 문헌을 참조할 수 있다.

더욱이, 테바인( 및 그 제법)에 대한 요구를 해소하기 위한 시도로, 최근 문헌[Coop 등, Tetrahedron 55(1999), 11429-11436; WO 00/66588호)]에는 실온 하에 아세트산 중에서 Co(OAc)₃를 금속 산화제로서 사용하여 코데이온(codeinone)으로부터 14-히드록시코데인온을 51%의 수율로 제조하기 위한 산화 방법이 기재되어 있다. 상기 문헌(Coop 등)에 따르면, 금속 산화제, 예컨대 다른 조건 하에서의 Co(OAc)₃, FeCl₃, 여러 보조 산화제와 조합한 Co(OAc)₂, RuO₄, Mn(OAc)₃, Cu(OAc)₂, 및 기타와 함께 다른 산화 조건은 매우 유용하지 않는 것으로 입증되었다.

놀랍게도, 상기 문헌(Coop 등)의 그러한 발견 내용에도 불구하고, 본 발명자들은 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조에 있어서 코발트(II)염이 반응을 온화한 염기(mild base)의 존재 하에 수행하고 보조 산화제로서 산소 또는 공기를 사용하는 경우에 효율적인 산화제로서 사용될 수 있다는 점을 발견하게 되었다. 그러므로, 본 발명은 온화한 염기 및 보조 산화제로서 공기 또는 산소의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 코발트(II) 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식 중,

R₁은 1개 이상의 염소에 의해 임의로 치환된 (1C-7C)알킬(예컨대, 1,1,1-트리클로로에틸), 부테닐, 비닐, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고,

본 발명의 산화 방법은 상기 문헌(Coop 등)에 설명된 방법과 비교시 현저하게 개선된 우수한 수율을 지닌 효율적인 방법이다.

본 발명에 따른 코발트(II) 산화제는 일련의 코발트(II)염, 예컨대 CoF₂, CoCl₂, CoBr₂, Co(II) 황산염, Co(II) 질산염, Co(II) 아세트산염, Co(II) 프로피온산염 등, 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다. 본 발명의 방법에서 바람직한 산화제는 Co(OAc)₂이고, 바람직한 보조 산화제는 공기이다. 이 산화 방법의 반응 혼합물은 불균일한 계(heterogeneous system)이다. 왜냐하면, 산화제는 사용되는 용매 중에 단지 미량으로만 용해되기 때문이다. 사용된 코발트(II)염의 양은 계가 불균일하다면 그렇게 중요하지 않으며, 당업자라면 선택될 수 있는 양이 얼마인지를 용이하게 알 수 있을 것이다. 보조 산화제는 교반하면서 그것을 용액 중에 기포화 시킴으로써 반응 혼합물 내로 도입시킨다.

해당 기술 분야의 당업자라면 어느 유형의 염기가 용어 온화한 염기에 해당하는 지를 인지하고 있을 것이지만, 바람직한 염기로는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 및 인산칼륨이 있다. 가장 바람직한 것은 아세트산나트륨이다.

R₁은 (1C-7C)알킬인 것이 바람직하고, 에틸인 것이 가장 바람직하다. R₂의 경우에는 벤질이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 산화 방법은 그러한 종류의 화합물을 용해시키는 데 매우 적합한 유기 용매, 바람직하게는 (1C-4C)알콜 또는 이것의 혼합물 중에서 수행한다. 바람직한 것은 에탄올이다.

상기 반응 온도는 보통 실온보다 더 높으며, 사용된 용매의 비점에 따라 선택할 수 있다. 그러나, 온도는 용액 중에 산소를 충분히 유지하기 위해서 약 100℃보다 더 높아서는 안된다.

용어 (1C-7C)알킬, (1C-6C)알콕시 및 (1C-4C)알콜에서, 알킬기는 1개 내지 7개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 각각 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 헵틸 등이다.

화학식 III의 화합물은 해당 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 적절히 제조할 수 있다. 바람직하게, 화학식 III의 화합물에 대한 제조 방법은 하기 화학식 II의 모르핀 유도체를 (화학식 III의 화합물이 제조되는 경우) 아릴릭 히드록시기를 산화하여 케토기를 형성시키는 데 효과적인 산화제와 반응적으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 산화제는 중크롬산나트륨이다. R₁은 에틸인 것이 바람직하다. R₂의 경우에는 벤질이 가장 바람직하다.

본 발명의 신규한 방법은 노르옥시모르폰의 제조에 용이하게 이용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 III의 모르피논 화합물이 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체로 산화되는 반응 단계를 포함하는 노르옥시모르폰의 제조 방법이다. 특히 바람직한 것은 상기 설명한 바와 같이 화학식 II의 모르핀 유도체를 화학식 III의 화합물로 산화시키는 단계를 더 포함하는 방법이다.

특히 바람직한 것은

(a) 하기 화학식 I을 갖는 모르핀을 화학식 X-C(=O)OR₁(식 중, R₁은 앞에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl)임)의 할로포르메이트 에스테르와의 반응으로, 이어서 화학식 R₂-X(식 중, X(바람직하게 Cl) 및 R₂는 앞에서 정의한 바와 같음)의 화합물과의 반응으로 전환시켜서 화학식 II의 모르 핀 유도체를 형성시키는 단계,

(b) 앞에서 이미 정의한 방법에 따라 화학식 II의 모르핀을 산화시켜서 화학식 III의 모르피논 유도체를 형성시키는 단계,

(c) 앞에서 이미 정의한 방법에 따라 화학식 III의 모르피논 유도체를 산화시켜서 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체를 형성시키는 단계,

(d) 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체 중 3-위치를 탈보호시키고, (동시에) 7,8-위치에서 이중 결합을 환원시켜서 화학식 V의 3,14-히드록시노르모르피논 유도체를 형성시키는 단계(여기에서는 예를 들어 촉매로서 팔라듐-탄소 및 수소를 사용하는, 이러한 유형의 반응에 대하여 해당 기술에 널리 공지된 방법을 이용함), 및

(e) 화학식 V의 3,14-히드록시노르모르피논 유도체를 화학식 VI의 노르옥시모르폰으로 가수분해시키는 단계(여기에서는 예를 들어 황산을 사용하는, 이러한 유형의 가수분해에 대하여 해당 기술 분야에 널리 공지된 방법을 이용함)

를 포함하는 노르옥시모르폰의 제조 방법이다.

노르옥시모르폰의 제조 방법에서, 화학식 II, III 및 IV의 신규한 중간체는 본 발명의 또 다른 양태를 각각 형성한다. 화학식 II, III 및 IV의 중간체는 R₁이 에틸인 경우에 특히 바람직하다. 또한, 화학식 II III 및 IV의 중간체는 R₂가 벤질인 경우에도 바람직하다. 화하식 II, III 및 IV의 중간체는 R₁이 에틸이고, R₂가 벤질인 경우에 가장 바람직하다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가 예시된다.

실시예 1

이하, 밑줄 친 번호는 반응식 1의 구조식 번호를 의미한다(Bn = 벤질).

(5α,6α)-3-(벤질옥시)-7,8-디데히드로-4,5-옥소-6-히드록시모르피난-17-카르복실산 에틸에스테르(2)

톨루엔 80 ml에 모르핀(1, 8 g)을 용해시키고, 이 용액을 물의 공비 증류(azeotrophic distullation)로 건조시켰다. 탄산나트륨(15 g) 및 탄산수소나트 륨(6 g)을 첨가하고, 이 용액을 다시 공비 증류로 건조시켰다. 에틸 클로로포르메이트(30 g)를 78℃에서 약 4 시간 동안에 걸쳐 서서히 그리고 조금씩 첨가하였다. 반응의 종료 여부를 TLC로 확인하였다. 물을 첨가하여 과량의 시약 및 염을 용해시켰다. 층들을 분리하고, 톨루엔 층을 물로 세정하였다. 톨루엔 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올 70 ml에 용해시켰다. 3-카르복실산 에틸 에스테르 기를 (에탄올 18 ml 중에 용해된) 수산화칼륨 6 g 및 탄산칼륨 5 g으로 55℃에서 비누화시켰다. pH를 (수 중의 1:1 용액 중에서) 확인하였는데, 그 결과 ＞ 11이었다. 이러한 염기성 용액에 벤질클로라이드 5 g을 첨가하고, 반응을 75℃에서 4 시간 동안 실시하였다. 물(70 ml)을 첨가하여 생성물을 첨전시키고, 여과하며, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물(2)의 수율은 10 g이었다. ¹H-NMR(600 MHz, CDCl₃) δ 1.29(m, 3H), 1.92(m, 2H), 2.52(s, 1H), 2.72(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3,01(m, 1H), 4.01(m, 1H), 4.17(m, 3H), 4.87(d, 1H), 4.89(d, 1H), 5.09(d, 1H), 5.18(d, 1H), 5.29(t, 1H), 5.72(t, 1H), 6.53(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.35(m, 5H).

(5α)-3-(벤질옥시)-7,8-디데히드로-4,5-에폭시-6-옥소모르피난-17-카르복실산 에틸에스테르(3)

존스(Johns) 시약의 용액은 물 22 ml와 황산 6 ml에 중탄산나트륨ㆍ2H₂O 7.5 g을 용해시켜서 제조하였다. 화합물(2)(7.5 g)을 트리클로로 에틸렌 60 ml 중에 용해시키고, 물 28 ml를 첨가하였다. 황산을 사용하여 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 존스 시약을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 환류 하에 1.5 시간 동안 더 산화 반응을 지속하였다. 2-프로판올 6 ml를 사용하여 과량이 산화제를 파괴하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 탄산수소나트륨 용액과 물로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올 중에 용해시켰다. 수율: 생성물(3) 약 9 g. ¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.28(m, 3H), 1.92(m, 2H), 2.8(m, 2H), 2.9(m, 1H), 3.05(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.19(m, 2H), 4.72(s, 1H), 5.03(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.12(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 6.64(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.34(m, 5H).

(5α)-3-(벤질옥시)-7,8-디데히드로-4,5-에폭시-1,4-히드록시-6-옥소모르피난-17-카르복실산 에틸에스테르(4)

에탄올 중의 생성물(3)의 용액(135 ml 중의 9 g)을 60℃로 가열하고, 코발트(II) 아세테이트 2.6 g과 아세트산나트륨 0.5 g을 첨가하며, 강력한 교반 하에 공기로 용액 중에 기포시켰다. 반응을 TLC에 따라 확인하면서 실시하였다. 반응을 종료한 후, 용액을 활성탄(0.3 g)으로 처리하고, 여과하였다. 용액을 증류하여 일정 부피로 만들고, 이 농축된 용액(에탄올 53 ml 중의 (4) 6.3 g)을 다음 단계로 전환하였다. 생성물(4)의 ¹H-NMR(360 MHz, CH₃OH-d4) δ 1.28(m, 3H), 1.55(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.92(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.15(m, 2H), 4.64(m, 1H), 4.72(s, 1H), 4.85(m, 1H), 5.1(s, 2H), 6.05(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.91(m, 1H), 7.3(m, 5H).

(5α)-4,5-에폭시-3,14-디히드록시-6-옥소모르피난-17-카르복실산 에틸에스 테르(5)

전 단계의 용액에 아세트산 6 ml를 첨가하였다. 생성물(4)을 20℃ 및 정상 압력에서 촉매(0.9 g)인 팔라듐-탄소(5%) 및 수소로 환원시켰다. 여과하고 에탄올을 증발시킨 후, 미정제 생성물(5) 5.4 g을 얻었다. 이 생성물을 에틸 아세테이트 2 부(w/v)로부터 재결정화하여 생성물(5) 4.7 g을 얻었다.

(5α)-4,5-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6-온(노르옥시모르폰)(6)

생성물(5)(4.7 g)을 물 28 ml 및 황산 5.6 ml에 용해시키고, 약 24 시간 동안 환류시켰다. 생성물은 물로 희석함으로써 pH = 9에서 침전시켰는데, 여과 및 건조 후, 미정제 생성물(6) 4.6 g을 얻었다. 이 생성물은 에탄올 중에 용해하고, pH = 2에서 그 용매로부터 침전시키며, 수 중에 용해하고, 활성탄으로 처리하며, pH = 9에서 침전시킴으로써 정제하였다. ¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.72(m, 1H), 2.07(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.62(m, 1H), 3.9(m, 4H), 4.68(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.56(d, 1H).

반응식 1

Claims

아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨 중에서 선택되는 온화한 염기 및 보조 산화제로서 공기 또는 산소의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 코발트(II) 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법:

상기 식 중,

R₁은 (1C-7C)알킬, 또는 1개 이상의 염소에 의해 치환된 (1C-7C)알킬, 부테닐, 비닐, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고,

R₂는 벤질, 1개 이상의 (1C-6C)알콕시기에 의해 치환된 벤질, 또는 1 이상의 할로겐에 의해 치환된 벤질이다.
제1항에 있어서, 산화제가 Co(OAc)₂인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 보조 산화제가 산소인 방법.
삭제
제1항에 있어서, 온화한 염기가 아세트산나트륨인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 (1C-7C)알킬인 방법.
제6항에 있어서, R₁이 에틸인 방법.
제6항에 있어서, R₂가 벤질인 방법.
삭제
삭제
삭제
제1항에 기재된 화학식 III의 모르피논 유도체.
제12항에 있어서, R₁이 에틸인 모르피논 유도체.
제12항 또는 제13항에 있어서, R₂가 벤질인 모르피논 유도체.
하기 화학식 II의 모르핀 유도체를 아릴릭 히드록시기를 산화하여 케토기를 형성시키는 데 효과적인 산화제와 반응적으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 III의 화합물의 제조 방법:

상기 식 중,

화학식 III의 화합물이 제조되는 경우, R₁ 및 R₂는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제15항에 있어서, 산화제가 중크롬산나트륨인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, R₁이 에틸인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, R₂가 벤질인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 보조 산화제가 공기인 방법.
삭제
제1항에 기재된 바와 같이 화학식 III의 모르피논 유도체가 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체로 산화되는 반응 단계를 포함하는, 노르옥시모르폰의 제조 방법.
제21항에 있어서, 제15항에 기재된 화학식 II의 화합물을 산화하여 제1항에 기재된 화학식 III의 모르피논 유도체를 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
제21항에 있어서,

(a) 하기 화학식 I을 갖는 모르핀을 화학식 X-C(=O)OR₁(식 중, R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐임)의 할로포르메이트 에스테르와의 반응시키고, 이어서 화학식 R₂-X(식 중, X는 할로겐이고, R₂는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과의 반응으로 전환시켜서 제15항에 정의된 화학식 II의 모르핀 유도체를 형성시키는 단계,

(b) 제15항에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 모르핀을 산화시켜서 화학식 III의 모르피논 유도체를 형성시키는 단계,

(c) 제1항에 기재된 방법에 따라 화학식 III의 모르피논 유도체를 산화시켜서 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체를 형성시키는 단계,

(d) 화학식 IV의 14-히드록시노르모르피논 유도체 중 3-위치를 탈보호시키고, 7,8-위치에서 이중 결합을 환원시켜서 화학식 V의 3,14-히드록시노르모르피논 유도체를 형성시키는 단계, 및

(e) 화학식 V의 3,14-히드록시노르모르피논 유도체를 화학식 VI의 노르옥시모르폰으로 가수분해시키는 단계

를 포함하여, 모르핀을 노르옥시모르폰으로 전환시키는 것인 제조 방법.