BR0211899B1 - Processos para a preparação de um derivado de 14- hidroxinormorfinona e para a produção de noroximorfona - Google Patents
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Description
“PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE 14- HIDROXINORMORFINONA E PARA A PRODUÇÃO DE NOROXIMORFONA” A invenção refere-se a um processo para a produção de derivados de 14-hidroxinormorfmona, a uma nova via sintética para produzir noroximorfona, assim como a novos intermediários na referida via.
Noroximorfona é um intermediário chave para a produção de importantes opióides medicinais, como naltrexona e naloxona. O material de partida comum para a produção destes opióides é tebaína a partir da qual eles são prontamente sintetizados. No entanto, tebaína tem somente uma abundância natural baixa em ápices de papoula e ópio. Como o suprimento de tebaína é limitado e a demanda é crescente, muitas abordagens alternativas foram feitas para a preparação de derivados de 14-hidroximorfma. Ver, por exemplo, EP 0 158 476, US 5 922 876, e as referências citadas nas mesmas.
Ainda mais, em uma tentativa para remover a exigência (para a preparação de) de tebaína, Coop et ai, (Tetrahedron 55, (1999), 11429- 11436; WO 00/66588) recentemente descreveram um método oxidativo para a produção de 14-hidroxicodeinona em um rendimento de 51% de codeinona, usando Co(OAc)3 como o oxidante metálico em ácido acético em temperatura ambiente. Outras condições oxidativas com oxidantes metálicos, como Co(OAc)3 sob outras condições, FeCl3, Co(OAc)2, em combinação com vários co-oxidantes, Ru04, Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, e outros, proveram não ser muito utilizáveis de acordo com Coop.
Surpreendentemente, e apesar das descobertas de Coop, verificou-se agora que na produção de derivados de 14-hidroxinormorfmona de fórmula IV a partir de compostos de fórmula III, sais de cobalto (II) podem ser usados como oxidantes eficientes quando a reação é realizada na presença de uma base suave e oxigênio ou ar é usado como co-oxidante. Assim, a invenção refere-se a um processo para a preparação de derivado de 14- hidroxinormorfmona de fórmula IV compreendendo reagir o composto de fórmula III, com um oxidante de cobalto (II) na presença de uma base suave e ar ou oxigênio como o co-oxidante; em que Ri é alquila (1-7C) opcionalmente substituído com um ou mais cloros (como 1,1,1-tricloroetila), butenila, vinila, benzila, fenila ou naftila; e R2 é benzila ou benzila substituída com um ou mais grupos alcóxi (1-6 C) ou benzila substituída com um ou mais halogênio. O processo de oxidação da presente invenção é um processo eficiente com bons rendimentos, que são melhorados de modo significante quando comparados com 0 processo descrito por Coop et al.. O oxidante de cobalto (II) de acordo com a presente invenção pode ser selecionado dentre uma faixa de sais de cobalto (II), como CoF2, CoCl2, CoBr2, Co (II) sulfato, Co(II) nitrato, Co(II) acetato, Co(II) propionato, e outros, e misturas dos mesmos. O oxidante preferido no processo desta invenção é Co(OAc)2 e o co-oxidante preferido é ar. A mistura de reação deste processo de oxidação é um sistema heterogêneo; 0 oxidante dissolve somente em quantidades menores no solvente orgânico que é usado. A quantidade de sais de cobalto (II) usados não é muito crítica, desde que o sistema seja heterogêneo, e um versado na técnica irá saber escolher quantidades suficientes do mesmo. O co-oxidante é introduzido na mistura de reação por borbulhamento do mesmo através da solução, enquanto agitando.
Um versado na técnica sabe qual tipo de base está incluído no significado do termo bases suaves, no entanto, bases preferidas são acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de sódio e fosfato de potássio. Mais preferido é acetato de sódio.
Preferivelmente, Ri é alquila (1-7 C) e mais preferida é etila.
Para R2, benzia é mais preferida. O processo de oxidação de acordo com a presente invenção é realizado em um solvente orgânico bem apropriado para dissolução deste tipo de compostos, preferivelmente álcoois (1-4 C) ou misturas dos mesmos.
Prefere-se etanol. A temperatura de reação é geralmente maior do que a temperatura ambiente, e pode ser escolhida dependente do ponto de ebulição do solvente usado. No entanto, a temperatura pode não ser maior do que cerca de 100 °C a fim de manter o oxigênio suficientemente em solução.
Nos termos, alquila (1-7 C), alcóxi (1-6 C) e álcoois (1-4C), o grupo alquila é um grupo alquila ramificado ou não ramificado, tendo 1 a 7, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente, como metila, etila, isopropila, t-butila, heptila e outros. O composto de fórmula III pode ser preparado de modo apropriado por métodos bem conhecidos dos versados na técnica.
Preferivelmente, o processo para a preparação de um composto de fórmula III
compreende contatar, reativamente, um derivado de morfina de fórmula II com um agente oxidante eficaz para oxidar grupos hidróxi alílicos para formar grupos ceto, onde um composto de morfinona de fórmula III é preparado. Preferivelmente, o agente oxidante é dicromato de sódio.
Preferivelmente, R\ é etila. Para R2, benzila é mais preferido. O novo processo desta invenção pode ser usado, de modo conveniente, na produção de noroximorfona. Assim, outro aspecto desta invenção é um processo para a produção de noroximorfona, compreendendo uma etapa de reação em que um composto morfinona de fórmula III é oxidado no derivado 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV. Em particular, prefere-se o processo ainda compreendendo a oxidação de um derivado de morfina de fórmula II no composto de fórmula III, como descrito acima. / E especialmente preferido um processo para a produção de noroximorfona compreendendo as etapas: (a) converter morfina tendo a fórmula I
por reação com um éster haloformiato de fórmula X-C (=0)0Ri, em que R] é como previamente definido e X é um halogênio (F, Cl, Br ou I, preferivelmente Cl), seguido por uma reação com R2-X, em que X (preferivelmente Cl) e R2 são como previamente definidos, para formar um derivado de morfina de fórmula II, (b) oxidar a morfina de fórmula II para formar um derivado de morfmona de fórmula III de acordo com o processo previamente descrito; (c) oxidar o derivado de morfmona de fórmula III para formar um derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV de acordo com o processo previamente descrito; (d) desproteger a posição 3 e (ao mesmo tempo) reduzir a ligação dupla na posição 7,8 de derivado 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar um derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V, usando métodos bem conhecidos dos versados na técnica para este tipo de reação, por exemplo usando hidrogênio e paládio-carbono como um catalisador, (e) e hidrolisar o derivado 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V em noroximorfona de fórmula VI, usando métodos bem conhecidos dos versados na técnica para este tipo de hidrólise, por exemplo usando ácido sulfurico, No processo para a produção de noroximorfona, os novos intermediários de fórmula II, III e IV forma, cada, outro aspecto da presente invenção. Os intermediários de fórmula II, III e IV são particularmente preferidos em que Ri é etila. Também são preferidos os intermediários de fórmula II, III e IV em que R2 é benzila. Mais preferidos são os intermediários de fórmula II, III e IV, em que Ri é etila e R2 é benzila. A invenção é ainda ilustrada pelo seguinte exemplo. EXEMPLO 1 Os números sublinhados referem-se aos números das estruturas de esquema I. (Bn = benzila). Éster etílico de ácido (5 ol, 6 a)-3- íbenzoilóxi)-7.8-didehidro-4,5-epóxi-6- hidroximorfinan-17-carboxílico (2) Morfina (1,8 g) foi dissolvida em 80 ml de tolueno e a solução foi secada por destilação azeotrópica de água. Carbonato de sódio (15 g) e hidrogeno carbonato de sódio (6 g) foram adicionados e a solução foi novamente secada por destilação azeotrópica. Cloroformiato de etila (30 g) foi lentamente e em porções adicionado durante um período de aproximadamente 4 h a 78 °C. A complementação da reação foi verificada com TLC. O excesso de reagente e os sais foram dissolvidos por adição de água. As camadas foram separadas e a camada de tolueno foi lavada com água. A solução de tolueno foi evaporada até secura e o resíduo dissolvido em 70 ml de etanol. O grupo de éster etílico de ácido 3-carboxílico foi saponificado por 6 g de hidróxido de potássio (dissolvido em 18 ml de etanol) e 5 g de carbonato de potássio a 55 °C. O pH foi verificado (em uma diluição 1:1 em água) e foi > 11. A esta solução básica, 5 g de cloreto de benzila foram adicionados e a reação foi realizada durante 4 h a 75 °C. O produto foi precipitado pela adição de água (70 ml), filtrado, lavado com água e secado. O rendimento do produto (2) foi de 10 g. *H RMN (600 MHz, CDC13) δ 1,29 (m,3H), 1,92 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,17 (m, 3H), 4,87 (d, 1H), 4,89 (d,lH), 5,09 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,29 (t, 1H), 5,72 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,37 (m, 5H). Éster etílico de ácido (5a)-3-fbenzilóxi)-7,8-didehidro-4,5-epóxi-6- oxomorfinan-17-carboxílico (3) Uma solução de reagente de Jones foi preparada por dissolução de dicromato de sódio 7,5 g. 2 H20 em 22 ml de água e 6 ml de ácido sulfurico. O composto (2) (7,5 g) foi dissolvido em 60 ml de tricloroetileno e 28 ml de água foram adicionados. O pH foi ajustado a 5 com ácido sulfurico. A mistura foi aquecida sob refluxo e o reagente de Jones foi lentamente adicionado durante um período de 1 h. A oxidação foi continuada por mais 1,5 h sob refluxo. O excesso de oxidante foi destruído com 6 ml de 2-propanol. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 10% de solução de hidrogeno carbonato de sódio e água e secada com sulfato de sódio. A solução foi evaporada até secura e o resíduo dissolvido em etanol.
Rendimento: ~ 9 g produto (3). 'H RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,28 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,12 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,34 (m, 5H). r Ester etílico de ácido 15 aV3- (benzilóxi)-7,8- didehidro- 4.5-epóxi- 14- hidróxi- 6- oxomorfinan-17- carboxílico (4) A solução de produto (3) em etanol (9 g em 135 ml) foi aquecida a 60°C, 2,6 g de acetato de cobalto (II) e 0,5 g acetato de sódio foram adicionados e ar foi borbulhado através da solução sob agitação vigorosa. A reação foi seguida com TLC. Após completar a reação, a solução foi tratada com carvão (0,3 g) e filtrada. A solução foi destilada em volume e esta solução concentrada (6,3 g (4) em 53 ml de etanol) foi transferida para a próxima etapa. ‘H RMN de 4 (360 MHz, CH3OH-d4) δ 1,28 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,3 (m, 5H). Éster etílico de ácido (5a)-4.5-epóxi-3.14-diidróxi-6-oxomorfínan-17- carboxílico (5) A solução da etapa anterior, 6 ml de ácido acético foram adicionados. O produto (4) foi reduzido com hidrogênio e paládio carbono (5%) como um catalisador (0,9 g) a 20 °C e pressão normal. Após filtração e evaporação de etanol, 5,4 g de produto bruto (5) foram obtidos. O produto foi recristalizado de 2 partes (peso/volume) de acetato de etila para obter 4,7 g de produto (5). (5 aV4.5-en0xi-3.14- dihidroximorfman-6-ona (noroximorfona) (6) Produto (5) (4,7 g) foi dissolvido em 28 ml de água e 5,6 ml de ácido sulfurico e refluxo durante aproximadamente 24 horas. O produto foi precipitado a pH = 9 por diluição com água e 4,6 g de produto bruto (6) foi obtido após filtração e secagem. O produto foi purificado por dissolução em etanol, precipitação deste solvente a pH = 2, dissolução em água, tratamento com carvão e precipitação a pH = 9. ’H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,17 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,56 (d, 1H).
Claims (12)
1. Processo para a preparação de um derivado de 14- hidroxinormorfinona de fórmula IV caracterizado pelo fato de compreender reagir o composto de fórmula III, com um oxidante de cobalto (II), sendo um sal de cobalto (II) selecionado dentre CoF2, CoCl2, CoBr2, Co(II) sulfato, Co(II) nitrato, Co(II) acetato, Co(II) propionato, e semelhantes, e misturas dos mesmos, na presença de uma base suave e ar ou oxigênio como o co-oxidante; em que Ri é alquila (1C-7C) opcionalmente substituída com um ou mais dentre cloros, butenila, vinila, benzila, fenila ou naftila; e R2 é benzila ou benzila substituída com um ou mais grupo alcóxi (1C-6C) ou benzila substituída com um ou mais halogênios.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o oxidante é Co(OAc)2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o co-oxidante é oxigênio.
4. Processo de acordo com qualquer uma a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o co-oxidante é ar.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a base suave é acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de sódio ou fosfato de potássio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base suave é acetato de sódio.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ri é alquila (1-7C).
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Rj é etila.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é benzila.
10. Processo para a produção de noroximorfona, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de reação em que um derivado de morfinona de fórmula III é oxidado em um derivado de 14- hidroxinormorfmona de fórmula IV, como definido na reivindicação 1.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreende ainda a oxidação de um composto de fórmula II, em que Ri e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um agente oxidante eficaz para oxidar os grupos hidróxi alílicos para formar grupos ceto para formar um derivado de morfinona de fórmula III, como definido na reivindicação 1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que morfina é convertida em noroximorfona, compreendendo (a) converter morfina tendo a fórmula I por reação com um éster haloformiato de fórmula X-C (=0)0Ri, em que Ri é como previamente definido na reivindicação 1 e X é um halogênio, seguido por uma reação com R2-X, em que X é um halogênio e e R2 é como definido na reivindicação 1, para formar um derivado de morfina de fórmula II, como definido na reivindicação 11; (b) oxidar a morfina de fórmula II para formar um derivado de morfinona de fórmula III de acordo com a etapa de oxidação especificada na reivindicação 11; (c) oxidar 0 derivado de morfinona de fórmula III para formar um derivado de 14-hidroxinormorfmona de fórmula IV de acordo com 0 processo especificado na reivindicação 1; (d) desproteger a posição 3 e reduzir a ligação dupla na posição 7,8 do derivado 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar um derivado de 3,14-hidroxinormorfmona de fórmula V, (e) hidrolisar 0 derivado 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V em noroximorfona de fórmula VI,
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