JP2013529595A - 第３級アミンのｎ−脱アルキル化方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、脱アルキル化反応を第３級アルコールを含む溶媒中で実施する、アルカロイドおよびオピオイドのＮ−脱メチル化方法を含む、第３級アミンのＮ−脱アルキル化のための改良方法を提供する。本開示は、第３級アミンのＮ−脱アルキル化のための開示された方法を組み込む、半合成オピオイドを調製するための改良方法も提供する。

Description

１．分野
本開示は、脱アルキル化反応が第３級アルコールを含む溶媒中で実施される、アルカロイドおよびオピオイドのＮ−脱メチル化を含めた第３級アミンのＮ−脱アルキル化のための改良方法を提供する。

２．背景
第３級アミンのＮ−脱アルキル化は、臨床的および商業的に重要な化合物を調製するための多くの方法における重要な化学転換である。第３級アミンのＮ−脱アルキル化のための方法は、当技術分野において知られており、第３級アミンと、臭化シアン（例えば、米国特許第３，２５４，０８８号；米国特許第３，４３３，７９１号；およびCooleyら、「Amine Dealkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを含めた、アゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、ＧＢ１，１２４，４４１を参照のこと）、ならびにビニル、メチル、エチル、アリル、プロピル、ヘプチル、フェニル、ベンジル、α−クロロ−エチルおよび２，２，２−トリ−クロロ−エチルクロロホルメートを含めた、ハロホルメート試薬（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号および同４，４７２，２５３号；Olofsonら（1984）J. Org. Chem. 49（11）：2081〜2083；およびRiceら（1975）J. Org. Chem. 40（12）：1850〜1851を参照のこと）との反応が含まれる。

第３級アミンのＮ−脱アルキル化、特にＮ−脱メチル化のための追加の方法は、光化学開裂に加え、ジチオカルバメート、メチオキシメチルエーテル（methyoxymethylether）およびアミンＮ−酸化物中間体の形成ならびに加水分解を伴って、対応する第２級アミン（「ノル」）誘導体を生成する（例えば、Santamariaら（1989）Tetrahedron Lett. 30：2927；Santamariaら（1990）Tetrahedron Lett. 31：4735；Acostaら（1994）J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 17（7）：1985〜1986；Murahashiら（1988）J. Am. Chem. Soc. 110：8256；Murahashi（1995）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 34：2443；Polniaszekら（1992）J. Org. Chem. 57：4103；Murahashiら（1992）Tetrahedron Lett. 33：6991；Murahashiら（2003）J. Am. Chem. Soc. 125：15312；McCamleyら（2003）J. Org. Chem. Soc. 68：9847；Gessonら、「Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine」（Nov. 1990）Synlett. 669〜670；Rosenauら（2004）Org. Lett. 6：541；Menchacaら（2003）J. Org. Chem. 68：8859；Periasamyら（2000）J. Org. Chem. 65：3548；Saabyら（2000）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 39：4114〜4116；Denisら（2002）Tetrahedron Lett. 43：4171；およびZhangら（2005）Org. Lett. 7：3239を参照のこと）。

これらの文献において説明されている通り、第３級アミンは中間体に変換され、これを引き続いて開裂して、対応する脱アルキル化（例えば、脱メチル化）第２級アミンを生成する。第２級アミンは次いで、ヨウ化プロピル、臭化シクロプロピルメチル、臭化シクロブチルメチルおよび臭化アリルの中から選択されるハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニルとの縮合によって、再アルキル化することができる（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号；同４，１４１，８９７号；同３，２５４，０８８号；同３，３３２，９５０号；および同３，４３３，７９１号を参照のこと）。第２級アミンは、第２級アミンとアルキルアルデヒドとの反応を含む還元的アミノ化を使用してアルキル化して、イミン中間体を生成することができ、該中間体は遷移金属触媒の存在下での水素化によって第３級アルキルアミンに還元することができる。別法として、第２級アミンは、酸塩化物でアルキル化してアミド中間体を生成することができ、該中間体は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）で対応する第３級アルキルアミンに還元することができる。

しかし、これらの反応は、比較的高価で、毒性があり環境負担である材料および試薬の使用を伴うことがある。こうした方法は、中間体の精製、工程所要時間の延長および厳しい反応条件を必要とする場合があり、商業的に実行可能ではない全収率を生じる可能性がある。

例えば、半合成のアヘン誘導体、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルメフェンおよびナルブフィンを調製するための方法は全て、自然発生オピオイドＮ−メチル基の除去、続いてその基を別のアルキルまたはアルケニル部分と置き換えることを伴う。これらの半合成化合物を調製するための究極の出発原料として、天然生成物のモルヒネ、コデイン、テバインおよびオリパビンが挙げられる。これらの中で、テバインおよびオリパビンが特に有用であるが、その理由は、それらが容易に酸化されて、上記半合成アヘン剤のそれぞれによって保有されている１４−ヒドロキシ基を導入するからである。同様に、ブプレノルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシンおよびケタゾシンの合成のための半合成法も、第３級アミンのＮ−メチル基をアルキルまたはアルケニル部分と置き換えることを伴う。

クロロホルメート試薬を用いるアヘン剤のＮ−脱メチル化は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）およびジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）のような塩素化溶媒中で実施されてきた。こうした溶媒が工業規模商業的方法において用いられる場合、ハロゲン化溶媒の使用は、とりわけ、プロトン性溶媒が中間体および生成物の加水分解に必要とされる場合の溶媒交換の必要性を含めて、追加のプロセスおよび環境負担を課す。他の例において、クロロホルメート試薬を用いるアヘン剤のＮ−脱メチル化は、アセトニトリル中で実施されてきた。しかし、アセトニトリルが水混和性であることから、Ｎ−脱メチル化後に反応混合物の水性洗浄を実行するために、溶媒交換が必要とされる。

したがって、第３級アミンのＮ−アリル誘導体を調製するためのより効率的な方法、ならびに頑強であり、費用効果が高く、商業規模への拡大が可能であり、環境に対する負担がより少ないこれらの方法を組み込む改良方法が、依然として必要とされている。特に、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィンおよびブプレノルフィンを含めた半合成アヘン誘導体、ならびにレバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシンおよびケタゾシンを調製するためのより効率的な方法が依然として必要とされている。

３．概要
本明細書に開示されている通り、第３級アミンのＮ−脱アルキル化は、第３級アルコールを含む溶媒中で実施されるハロホルメート試薬との反応によって媒介される。溶媒としての第３級アルコールの使用の成功は、プロトン性溶媒がＮ−脱アルキル化反応において用いられる求電子性試薬と反応するという期待を踏まえると、驚くべきおよび予想外の結果であった。下記に実証されている通り、第３級アルコールを含む溶媒の使用は、例えばオピオイド化合物およびそれらの誘導体の脱メチル化を含めた第３級アミンの脱アルキル化のための、より効率的な方法、特により効率的な商業的方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書において開示されているＮ−脱アルキル化反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

本明細書において開示されている脱アルキル化反応の開発は、臨床的および商業的に重要な半合成化合物を、天然生成物およびそれらの誘導体から調製するためのより効率的な方法を提供する。特別な例示的実施形態において、本明細書において開示されているような方法を組み込む方法および方法は、オキシモルホンからノルオキシモルホンへの変換、オキシモルホンからナロキソンへの変換、オリパビンからノルオキシモルホンへの変換、およびオリパビンからナロキソンへの変換に有用である。

一実施形態において、本開示は、第３級アルコールを含む溶媒中で第３級アミンをハロホルメート試薬と接触させてカルバメート生成物を生成する、第３級アミンの脱アルキル化方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（１）

の第３級アミンの脱アルキル化方法であって、式（１）の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（３）

の化合物を生成するステップを含む方法を対象とし、ここで、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式（４）

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数である。式（４）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。各Ｒ^２０は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^２１、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^２１基で置換されているかのいずれか一方である。Ｒ^２１は−Ｈであるか、または酸素保護基である。したがって、特定の実施形態において、式（１）の化合物はオピオイド化合物である。

Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

特定の実施形態において、本開示は、第３級アルコールを含む溶媒中で第３級アミンをハロホルメート試薬と接触させて、カルバメート生成物を生成する、第３級アミンの脱アルキル化方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（１）

の第３級アミンの脱アルキル化方法であって、式（１）の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（３）

の化合物を生成するステップを含む方法を対象とし、ここで、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式（４）

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数である。式（４）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。各Ｒ^２０は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^２１、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^２１基で置換されているかのいずれか一方である。Ｒ^２１は−Ｈであるか、または酸素保護基である。したがって、特定の実施形態において、式（１）の化合物はオピオイド化合物である。Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルからなる群から選択される。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

特定の実施形態において、式（１）の第３級アミンのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^３は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態において、式（１）の第３級アミンのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

特定の実施形態において、式（１）の化合物と式（２）の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

特定の実施形態において、式（３）の化合物は、通常は酸または塩基で加水分解されて、対応する第２級アミン（「ノル」誘導体）、すなわち、式（２２）

の化合物を生成する。式（２２）の化合物は、当技術分野において知られている方法および試薬を使用してアルキル化することができる。特定の非限定的な実施例において、式（２２）の化合物は、式（１０）

の化合物との接触によってアルキル化されて、式（２３）

の化合物を生成し、式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。Ｒ^１６は、特定の非限定的な実施例において、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択することができる。

特定の実施形態において、式（１０）の化合物を用いる式（２２）の化合物のアルキル化は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールを含む溶媒中でオピオイドをハロホルメート試薬と接触させて、カルバミメート生成物を生成する、オピオイド化合物の脱メチル化方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（７）

の化合物の製造方法であって、式（６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）の化合物を提供するステップを含む方法を対象とし、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^９およびＲ^１１はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され_、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。Ｒ^１０は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択される。Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

本明細書全体で使用されている場合、Ｒ^９’、Ｒ^１０’およびＲ^１１’には、それぞれＲ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が含まれるだけでなく、Ｒ^９基、Ｒ^１０基および／もしくはＲ^１１基が−ＯＨ基として存在するか、または−ＯＨ基を含有する場合、式（２）の化合物とその−ＯＨ基との反応生成物も含まれることで、カーボネートを含む基（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４）を形成することが理解されるべきである。したがって、Ｒ^９’基、Ｒ^１０’基およびＲ^１１’基には、それぞれのＲ^９基、Ｒ^１０基およびＲ^１１基に加えて、こうしたカーボネート含有反応生成物が含まれる。

Ｒ^９が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^９’もその特別なＲ^９部分であることも理解されるべきである。同様に、Ｒ^１０が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^１０’もその特別なＲ^１０部分であると理解されるべきである。同様に、Ｒ^１１が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^１１’もその特別なＲ^１１部分であると理解されるべきである。

Ｒ^９’基、Ｒ^１０’基および／もしくはＲ^１１’基（単数または複数）が−ＯＨ基から形成されるカーボネート含有基であるか、または該基を含有する実施形態において、そのカーボネート含有基は、もとの−ＯＨ基に変換することができる。カーボネート含有基から−ＯＨ基への変換は、適当な塩基の存在下で実施することができる。一部の実施形態において、Ｒ^９’、Ｒ^１０’および／またはＲ^１１’におけるカーボネート基（単数または複数）から対応する−ＯＨ基（単数または複数）への変換は、対応する第２級アミンを提供するカルバメートの開裂の前の別のステップで実施される。

上記の通り、本開示は、第３級アミンを対応する第２級アミンに変換する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、第３級アルコールを含む溶媒中でオピオイドをハロホルメート試薬と接触させて、カルバメート生成物を生成し、続いてカルバメートを開裂させて、対応する第２級アミンまたはその「ノル」誘導体を生成する、オピオイド化合物の脱メチル化方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（８）

の化合物の製造方法であって、式（６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

の化合物を提供するステップと、式（７）の化合物を式（８）の化合物に変換するステップとを含む方法を対象とし、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｒ^１１’およびＸは、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、式（６）の化合物と式（２）の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

別の実施形態において、本開示は、第３級アミンを最初に、対応する第２級アミンに脱アルキル化し、これを次に第３級アミンに再アルキル化して、第３級アミンのアルキル基の１個の純置換をもたらす方法を提供する。この実施形態の一特別態様は、したがって、オピオイドまたはその誘導体のメチル基を、特定の実施形態においては非置換または置換のアルキル部分である別の部分と置き換えるための方法を提供する。一実施形態において、第３級アルコールを含む溶媒中で第３級アミンをハロホルギ酸エステルと反応させて、カルバメート中間体を生成し、カルバメート中間体を開裂させて、第２級アミン生成物を生成する。

特定の実施形態において、第３級アミンは、対応する第２級アミンまたは「ノル」誘導体にＮ−脱メチル化されるオピオイド化合物である。より詳細には、本開示は、式（９）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

の化合物を提供するステップと、
（ｂ）式（７）の化合物を式（８）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（８）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（９）の化合物を提供するステップと
を含む方法を対象とし、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｒ^１１’、Ｒ^１６およびＸは、上記で定義されている通りである。Ｘ’は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

特定の実施形態において、式（６）の化合物と式（２）の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

さらなる実施形態において、上記実施形態のそれぞれにおける式（６）の化合物は、式（１９）

の化合物であり、式中、Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。特定の実施形態において、式（１９）の化合物の調製は、式（２０）

の化合物を酸化させて、式（２１）

の化合物を生成し、式（２１）の化合物の７，８−二重結合を水素化して、式（１９）の化合物を生成することによって行われる。この場合も、Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。一実施形態において、Ｒ^９は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＣＨ_３である。

別の実施形態において、本開示は、式（１１）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１２）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（１３）

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１３）の化合物を式（１４）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（１４）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（１１）の化合物を提供するステップと
を含む方法を提供し、式中、

結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^９およびＲ^９’は上記で定義されている通りである。Ｒ^１９は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基であり、Ｒ^１６は、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択される。Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

一実施形態において、ステップ（ａ）の接触はヨウ化物塩の存在下で実施される。別の実施形態において、ステップ（ｃ）の接触はヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

さらなる実施形態において、本開示は、式（１５）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（１７）

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１７）の化合物を式（１８）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（１８）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（１５）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、

結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１６、Ｒ^１９、ＸおよびＸ^’は、上記で定義されている通りである。

一実施形態において、ステップ（ａ）の接触はヨウ化物塩の存在下で実施される。別の実施形態において、ステップ（ｃ）の接触はヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

本開示は、式（２）の化合物、第３級アルコール、ならびに式（１）の化合物、式（６）の化合物、式（１２）の化合物および式（１６）の化合物からなる群から選択される化合物を組み合わせることによって調製される組成物も対象とする。特定の実施形態において、各組成物は、ヨウ化物塩をさらに含むことができる。

他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物も提供する。

４．詳細な説明
本開示は、第３級アミンの脱アルキル化のための改良方法、および特に、ハロホルメート媒介脱アルキル化反応が第３級アルコールを含む溶媒中で実施される、アルカロイド、特にオピオイドのＮ−脱メチル化のための改良方法を提供する。下記で実証される通り、第３級アルコールの使用は、これらに限定されないが、（１）共沸蒸留による反応混合物からの水の除去を容易にし、例えば水とハロホルメート試薬との副反応を最小化または排除すること、（２）分離された水層が容器の底から除去され得ることにより、水性洗浄ステップを容易にすること、および（３）カルバメート中間体の加水分解に通常使用される水性溶媒への溶媒交換を容易にすることを含めた多くの利点を、開示されている方法にもたらす。

本明細書において開示されている脱アルキル化反応および再アルキル化反応（例えば、スキーム１、３、４および６を参照のこと）、ならびにそれらの反応を含む方法は、それらの反応をヨウ化物塩の存在下、例えば準化学量論量または触媒量のヨウ化物塩の存在下で実施することによって改良することができることも見出された。

本開示は、臨床的および商業的に重要な半合成オピオイドを調製するための改良方法も提供する。

他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物を提供する。

４．１ 定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するものと意図される。

「−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素環式基が含まれ得るかもしくは該基からなり得る、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖の−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどが含まれる。

「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」は、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環式炭素環式基が含まれ得る直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖および分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソ−ブチテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどが含まれる。

「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニルおよび−５−ヘキシニルなどが含まれる。

「炭素環式」は、本明細書で使用される場合、環原子の全てが炭素である環構造を指す。代表的な炭素環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

「ヘテロ環」は、本明細書で使用される場合、下記に定義されている通り、例えば−（３員から７員の）ヘテロ環、すなわち−（３員から７員の）ヘテロシクロ環を包含する。

「−（３員から７員の）ヘテロ環」または「−（３員から７員の）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれか一方である、少なくとも１個のヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員または７員の単環式環を意味する。３員のヘテロ環は１個のヘテロ原子を含有し、４員のヘテロ環は１個または２個のヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロ環は１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は独立して、スルホキシドおよびスルホンを含む、四級化することができる窒素；酸素；および硫黄から選択される。−（３員から７員の）ヘテロ環は、窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３員から７員の）ヘテロ環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_６〜Ｃ_１４モノまたはポリ環式芳香族環系を意味する。例示的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基およびビフェニル基が含まれる。

「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、−（５員から１０員の）ヘテロアリールまたは−（５員または６員の）ヘテロアリールである芳香族ヘテロ環を包含する。

「−（５員から１０員の）ヘテロアリール」は、５員、６員、７員、８員、９員または１０員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環式および二環式環系の両方が含まれ、ここで、該環の一方もしくは両方の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、または該環の一方もしくは両方の少なくとも２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、−（５員から１０員の）ヘテロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、−（５員から１０員の）ヘテロアリールの環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５員から１０員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。

「−（５員または６員の）ヘテロアリール」は、５員または６員の単環式芳香族ヘテロ環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、−（５員または６員の）ヘテロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５員または６員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニルおよびチオフェニルが含まれる。

「−ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。

「脱離基」は、反応中に分子の残りから離れる原子または基、例えば、置換反応または除去反応において切り離される基を意味する。

「酸素保護基」は、本明細書で使用される場合、後続の化学反応における化学選択性を得るために酸素原子、特に遊離ヒドロキシ基の酸素原子を保護する能力がある化学的修飾によって分子に導入され、保護が用いられる反応に続いて分子の残部を妨害することなく除去することができる基を意味する。こうした酸素保護基の代表的な非限定的例には、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、シリルエーテル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルおよびトリイソプロピルシリル、メチルエーテルおよびエトキシエーテルが含まれる。特定の実施形態において、酸素原子は、化学反応の間保護することができ、例えば、オピオイド化合物の３−ヒドロキシは、ハロホルメート試薬と反応させて、「保護されている」３−カーボネート誘導体を生成することができる。本明細書で使用される場合、アルキル化ヒドロキシ基は、結合されたアルキル部分によって保護されていると考えられ、例えば、テバインの３−メトキシ基は、これに関連して、結合されたメチル基によって保護された３−ヒドロキシ部分を保有すると考えられる。同様に、ハロホルメート試薬と反応してカーボネート誘導体を生じるヒドロキシ基は、保護されたヒドロキシ基であると考えられ、例えば、ヒドロキシ基とクロロギ酸アリルとの反応は、−ＯＲ^１５として表される生成物の（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）としてカーボネート部分を生成し、ここで、該保護基（「Ｒ^１５」）は、アリルオキシカルボニル部分（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（４）の複素環またはヘテロアリール環に関連して、以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計５個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（４）の複素環の非限定的例である。

以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計６個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（４）の複素環の非限定例である。

以下の多環式環系は、合計４個の環の組合せ、個々には、それぞれが非置換である炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環がそれぞれ１個の組合せ、または１個の炭素環、２個の複素環および１個のアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（４）の複素環の非限定的例である。

以下の多環式環系は、合計２個の環の組合せ、個々には、それぞれが非置換である２個の複素環の組合せ、または１個の複素環および１個のヘテロアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（４）の複素環の非限定的例である。

第１基が第２基の「１個または複数で置換されている」場合、第１基の水素原子の１個または複数のそれぞれは、独立して選択される第２基で置き換えられる。一実施形態において、第１基は、１個、２個または３個の独立して選択される第２基で置換されている。別の実施形態において、第１基は、１個または２個の独立して選択される第２基で置換されている。別の実施形態において、第１基は、ただ１個の第２基で置換されている。

本明細書に開示されている構造における原子の番号付けは、参照としてモルヒネの化学的構造を使用する以下のスキームに基づいている。

「ＣＰＳ Ｏ」は、主アルカロイドとしてオリパビンを含むポピーストローの濃縮物を意味する。こうした濃縮物は、試薬としてオリパビンの使用を包含する本明細書に開示されている反応および方法において直接使用することができる。

「ＣＰＳ Ｔ」は、主アルカロイドとしてテバインを含むポピーストローの濃縮物を意味する。こうした濃縮物は、試薬としてテバインの使用を包含する本明細書に開示されている反応および方法において直接使用することができる。

「第３級アルコール」は、本明細書で使用される場合、式（５）

のアルコールを指し、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。例示的第３級アルコールには、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノールおよび２−メチル−２−ヘキサノール、ならびにそれらの２種以上の混合物が含まれる。

「準化学量論量」は、本明細書に記載されている反応の反応物（単数または複数）の化学量論量より少ない量を意味する。例えば、一部の実施形態において触媒として使用されるヨウ化物塩の準化学量論量は、式（１）の構造の１００ｍｏｌ％より少ない。準化学量論量は、出発反応物（化合物（１））または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．０１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、準化学量論量は、出発反応物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍｏｌ％、または３０ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％の範囲であり、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％である。

「触媒量」は、本明細書に記載されている反応に対して触媒効果を発揮するのに十分である準化学量論量である。通常、触媒量は、（化合物（１）のような）出発反応物または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．０１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、触媒量は、出発反応物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍｏｌ％、もしくは３０ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％の範囲であるか、またはこれらの範囲内の任意の数値であってよく、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％であってよい。特定の他の実施形態において、触媒量は、出発試薬の０．００１ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％、０．０１ｍｏｌ％から４０ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％、または０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％の範囲である。

「から本質的になる」は、本開示の特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分（単数または複数）が必然的に含まれるが、基本および新規の特性に大きく影響することはない他の列挙されていない成分（単数または複数）も存在し得ることを意味する。特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分は、用語の前に名付けられる化合物の主要な構成成分である。例えば、第３級アルコールから本質的になる溶媒（すなわち式（５）の化合物）は、主要な構成成分として前記第３級アルコール（または前記第３級アルコールの混合物、上記を参照のこと）を、通常５０ｖｏｌ％を超える量で、および他の溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）を５０ｖｏｌ％より少ない総量で含有する。これらの実施形態において、「から本質的になる」は、「５０ｖｏｌ％から１００ｖｏｌ％の間、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む」を意味する。特定の実施形態において、「から本質的になる」は、「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％まで（１００ｖｏｌ％を除くが、これは、本開示との関連において「からなる」によって表されるからである）、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む、を意味し、例えば「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％までの第３級アルコールを含む溶媒」中などである。

示されている化学的構造および化学名の一致について疑わしい場合は、示されている化学的構造が優先される。

明確にするために、別個の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがわかる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、別々に、および／または任意の適当な下位の組合せで提供され得る。

４．２ 第３級アミンのＮ−脱アルキル化
４．２．１ 第３級アミンのＮ−脱アルキル化−カルバメートの形成
一実施形態において、本開示は、スキーム１に示されている通り、第３級アミンとハロホルメート試薬とを第３級アルコールの存在下で接触させて、対応する脱アルキル化カルバメートを生成するステップを含む、第３級アミンの脱アルキル化方法を提供する。

式（１）の第３級アミンの窒素原子に結合されている３個のＲ基（Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３）の中で、脱アルキル化反応において除去される基は、以下の階層に従って予想することができる。ベンジル＞アリル＞シクロヘキシル＞メチル（例えば、Cooleyら、「Amine Dealkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと）。特定の実施形態、例えばＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３のそれぞれがアルキル基である実施形態において、立体障害の最も少ない部分が脱アルキル化反応において切り離される基であると予想することができる。さらに、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式（４）の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、ｎが上記で定義されている通りである場合、Ｒ^３が脱アルキル化反応において除去される化学基であると予想される。

本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせることができる。例えば式（１）の化合物、ならびに１つもしくは複数のオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に関して、特段明記されていない限り、それらにはＥおよびＺの両幾何異性体が含まれると意図される。本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書に開示されている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれを生成することができる。

本開示は、式（１）

の第３級アミンの脱アルキル化方法であって、式（１）の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（３）

の化合物を生成するステップを含む方法を提供し、ここで、該溶媒は第３級アルコールを含む。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式（４）

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数である。式（４）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。各Ｒ^２０は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^２１、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^２１基で置換されているかのいずれか一方である。Ｒ^２１は−Ｈであるか、または酸素保護基である。したがって、特定の実施形態において、式（１）の化合物はオピオイド化合物である。

Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、ここで、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。この方法の特定の実施形態において、該溶媒は第３級アルコールであるか、または第３級アルコールから本質的になる。他の実施形態において、該溶媒は第３級アルコールを含む。

第３級アルコールは式（５）

のアルコールであり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。したがって、例えば、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。特別な実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

脱アルキル化反応の特定の実施形態において、式（１）の化合物と式（２）の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

特定の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_３であり、スキーム１の該方法は脱メチル化反応である。別の実施形態において、Ｒ^４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されているかのいずれか一方である。

他の実施形態において、式（２）の化合物は、クロロギ酸α−クロロエチル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸メトキシメチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸２−クロロエチル、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ^４はエチルであり、Ｘはクロロであり、すなわち、式（２）の化合物はクロロギ酸エチルである。

４．２．２ 第３級アミンのＮ−脱アルキル化−「ノル」誘導体の形成
別の実施形態において、本開示は、第３級アミンを第２級アミンに変換する方法を提供する。この方法は、第１ステップとして、下記のスキーム２のステップ（Ｓ１）に示されている反応を含み、これによって第３級アミンがカルバメート誘導体に第３級アルコールを含む溶媒中で変換され、続いて、カルバメートが式（２２）の第２級アミンに変換されるステップ（Ｓ２）を含む。

式（２２）の化合物を生成するためのカルバメート部分の開裂は、無機酸水溶液、例えば水中の硫酸または塩酸との接触によって達成することができる。

４．２．３ Ｎ−アルキル誘導体の調製−アルキル置換
さらなる実施形態において、本開示は、第３級アミンのアルキル部分が、例えばアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリールアルキル部分またはヘテロアリール部分などの異なる部分で置き換えられる３段法を提供する。この方法における最初の２つのステップは、下記のスキーム３に示されているものであり、これによって第３級アミンがステップ（Ｓ１）においてカルバメート誘導体に変換され、続いて、ステップ（Ｓ２）においてカルバメートが第２級アミンに変換される。ステップ（Ｓ３）において、第２級アミンは、適当な試薬、例えば式（１０）のアルキル化剤と反応させて、式（２３）の化合物を生成する。

式（２２）の化合物から式（２３）の化合物への変換は、この開示に鑑みて当技術分野において知られている試薬および方法を使用して達成することができる。一実施形態において、式（２２）の化合物は、Ｘ’が−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからなる群から選択される式（１０）の化合物と接触させる。特別な実施形態において、Ｘは−Ｂｒである。特定の実施形態において、式（１０）の化合物のＲ^１６部分は、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ^１６はアリル部分である。

特定の実施形態において、スキーム３のステップ（Ｓ１）およびステップ（Ｓ３）のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

４．３ オピオイドのＮ−脱アルキル化−カルバメートの形成
上記の通り、本開示は、第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールからなる溶媒中における式（１）の第３級アミンのハロホルメート媒介Ｎ−脱アルキル化方法を提供する。ここに開示されている方法は、これらに限定されないが、Ｎ−メチル基を保有するアルカロイド、ならびにさらに特に、オピオイド化合物およびそれらの誘導体を含めた、式（１）の化合物の構成元素を含む化合物（第３級アミン）を脱アルキル化するのにも有用である。

例えば、本開示は、第３級アミンから第２級アミンに変換するための方法を提供する。この方法は、第１ステップとして、上記のスキーム１に示されている反応を含み、これによって第３級アミンがカルバメート誘導体に変換され、続いて、スキーム２に示されている通り、カルバメートが第２級アミンに変換される第２ステップを含む。したがって、別の実施形態において、本開示は、スキーム４に示されている通り、オピオイドまたはオピオイド誘導体と、例えばハロホルメート試薬とを第３級アルコールの存在下で接触させて、対応する脱メチル化カルバメートを生成するステップを含む、オピオイドおよびオピオイド誘導体の脱メチル化方法を提供する。

特定の実施形態において、第３級アミンはオピオイド化合物であり、本開示は、したがって、式（６）

の化合物のＮ−脱メチル化方法であって、式（６）の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

の化合物を生成するステップを含む方法を提供し、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｒ^１１’およびＸは、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、該溶媒は、第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールからなる。第３級アルコールは式（５）

のアルコールであり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。第３級アルコールは、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

特定の実施形態において、式（６）の化合物の

７，８−結合は単結合である。特別な実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１１は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏである。別の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１１は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏである。

他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は式（２）

の化合物であり、これは、クロロギ酸α−クロロエチル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸メトキシメチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸２−クロロエチル、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、Ｒ^４は、アルキル部分が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されているかのいずれか一方である−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、一方、具体的な実施形態において、Ｒ^４はエチルである。特別な実施形態において、Ｒ^４はエチルであり、Ｘは−Ｃｌであり、すなわち、式（２）のハロホルメート化合物は、クロロギ酸エチル（化合物（４２））である。

特定の実施形態において、各酸素保護基Ｒ^１５は独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている。各Ｒ^１７および各Ｒ^１８はそれぞれ独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている。各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。

特別な実施形態において、各酸素保護基Ｒ^１５は独立して、メチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。

特別な実施形態において、Ｒ^９’は−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８であり、特定の実施形態において、Ｒ^１８はｉｓｏ−ブチルであり、一方、他の実施形態において、Ｒ^１８はエチルである。

特定の実施形態において、スキーム４に示されている脱アルキル化反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。一実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

４．４ オピオイドのＮ−脱アルキル化−Ｎ−脱メチル化「ノル」誘導体の調製
別の実施形態において、本開示は、Ｎ−メチルオピオイド誘導体を脱メチル化して、対応Ｎ−ノル誘導体にする方法を提供する。これらの方法は、オピオイド誘導体がカルバメート誘導体に変換される下記のスキーム５に示されているステップ（Ｓ１）を含み、続いて、カルバメートが対応するＮ−ノル誘導体に変換されるステップ（Ｓ２）を含む。

特定の実施形態において、したがって本開示は、式（８）

の化合物の製造方法であって、式（６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

の化合物を生成するステップと、式（７）の化合物を式（８）の化合物に変換するステップとを含む方法を提供し、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｒ^１１’およびＸは、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、該溶媒は、上記で定義されている通り、第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールからなる。

特定の実施形態において、式（６）、（７）および（８）の化合物の

７，８−結合は単結合である。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１１は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏであり、一方、他の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１１は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏである。

他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は、上記で定義されている通り、式（２）

の化合物である。

各酸素保護基Ｒ^１５は独立して、上記で定義されている群から選択することができる。

一実施形態において、式（８）の化合物と式（２）の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は、上記で定義されている群から選択される。

特定の実施形態において、式（７）の化合物から式（８）の化合物への変換は、酸の存在下で実施される。特定の実施形態において、該酸は無機酸である。一実施形態において、該酸は硫酸である。別の実施形態において、該酸は塩酸である。

４．５ オピオイドＮ−メチル基のアルキル置換
一実施形態において、本開示は、オピオイドのＮ−メチル基と、非置換のまたは置換されているアルキル置換基、アルケニル置換基またはアルキニル置換基との純置換のための方法を提供する。特定の実施形態において、したがって、本開示は、スキーム６に示されている通り、式（６）の化合物のＮ−メチルオピオイドから対応するＮ−ノル誘導体、すなわち式（８）の化合物への脱メチル化、および式（１０）の化合物を用いるＮ−ノル誘導体の再アルキル化によって、式（９）の化合物を生成する方法を提供する。

したがって、本開示は、式（９）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（６）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（７）の化合物を式（８）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（８）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（９）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、

７，８−結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｒ^１１’、Ｒ^１６、ＸおよびＸ’は、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、該溶媒は、第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールからなる。第３級アルコールは式（５）

の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。第３級アルコールは、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。特別な実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

特定の実施形態において、式（６）、（７）、（８）および（９）の化合物の

７，８−結合は単結合である。一実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１１は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏである。別の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１０は＝Ｏであり、Ｒ^１１は−ＯＨである。

他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は、上記で定義されている通り、式（２）

の化合物である。

各酸素保護基Ｒ^１５は独立して、上記で定義されている群から選択される。

別の実施形態において、ステップ（ａ）はヨウ化物塩の存在下で実施され、さらなる実施形態において、ステップ（ｃ）はヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、上記で定義されている通りの群から選択することができる。

特別な実施形態において、Ｒ^１６はアリルであり、Ｒ^９は−ＯＨであり、Ｒ^１０は＝Ｏであり、Ｒ^１１は−ＯＨであり、

７，８−結合は単結合である。

特定の実施形態において、式（７）の化合物から式（８）の化合物への変換は、式（７）の化合物と塩基とを接触させて、式（８）の化合物を生成するステップを含む。特定の実施形態において、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、塩基はＮａ_２ＣＯ_３である。

開示されている方法の他の実施形態において、出発原料、すなわち式（６）の化合物は、天然生成物から誘導される。

４．６ 天然生成物からの、式（７）、（８）および（９）の化合物の調製方法
スキーム４、５および６は、式（６）の化合物からそれぞれ式（７）、（８）および（９）の化合物に変換するための方法を示す。特定の実施形態において、式（６）の化合物は式（１９）

の化合物であり、式中、Ｒ^９は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。式（１９）の化合物は、スキーム７に示されている方法に従って調製することができる。

より具体的には、式（１９）の化合物の調製は、スキーム７のステップ（Ｓ１）に示されている通り、式（２０）

の化合物を酸化して式（２１）

の化合物を生成し、スキーム７のステップ（Ｓ２）において式（２１）の化合物の７，８−二重結合を水素化して式（１９）の化合物を生成することによって、行うことができ、式中、Ｒ^９は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。

特定の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＨであり、したがって式（２０）の化合物はオリパビンである。別の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＣＨ_３であり、式（２０）の化合物はテバインである。

特定の実施形態において、スキーム７のステップ（Ｓ１）（酸化）は、式（２０）の化合物と、過酢酸、過ギ酸またはｍ−クロル過安息香酸などのペルオキシ酸とを接触させることによって実施される。ペルオキシ酸は、例えば過酸化水素を酢酸またはギ酸に添加することによってその場で形成されて、式（２１）の酸化化合物を生成することができる。スキーム７のステップ（Ｓ２）において、式（２１）の化合物が水素化されて、式（１９）の化合物を生成する。水素化は、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書によって組み込まれる以下の文献: Krassnigら（1996）Arch. Pharm. Med. Chem. 329：325〜326；Wallaceへの米国特許第５，１１２，９７５号；Schwartzへの米国特許第４，４７２，２５３号；ならびにFreundらへの米国特許第１，４８５，６７３号および同１，４６８，８０５号に開示されている条件および試薬を使用して、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃなどの貴金属触媒の存在下における水素ガスとの接触によって実施することができる。他の実施形態において、式（２１）の化合物の７，８−二重結合は、例えばＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１；米国特許第６，１７７，５６７Ｂ１号；ＷＯ２００６／０９４６７２Ａ１；Rao（1982）J. Org. Chem. 47：369〜371；およびFahrenholtz（1972）J. Org. Chem. 37（13）：2204〜2207に開示されている方法に従って、移動水素化に供されて、式（１９）の化合物を生成する。

特定の実施形態において、スキーム７の反応をスキーム４の反応と組み合わせて、式（２０）の化合物から式（７）のカルバメート誘導体に変換するための方法を提供する。

他の実施形態において、スキーム７の反応をスキーム５の反応と組み合わせて、式（２０）の化合物を式（８）の第２級アミンまたは「ノル」誘導体に変換するための方法を提供する。一実施形態において、したがって本開示は、Ｒ^９が−ＯＨである式（２０）の化合物を式（７）の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからノルオキシモルホンを調製するための方法を提供する。

特定の実施形態において、スキーム７の反応をスキーム６の反応と組み合わせて、式（２０）の化合物を式（９）の化合物に変換する方法を提供する。一実施形態において、したがって本開示は、Ｒ^９が−ＯＨである式（２０）の化合物を、Ｒ^１６がアリルである式（９）の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからナロキソンを調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、Ｒ^９が−ＯＨである式（２０）の化合物を、Ｒ^１６がメチルシクロプロピルである式（９）の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからナルトレキソンを調製するための方法も提供する。

特定の実施形態において、スキーム７の反応をスキーム４、５および６のいずれかの反応と組み合わせることによって得られる方法は、中間体化合物をクロマトグラフィーで単離することなく実施される「ワンポット」法である。

４．７ オキシモルホンからの、ノルオキシモルホンの調製方法
具体的な実施形態において、本開示は、スキーム８に示されている通り、オキシモルホンをノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。

一実施形態において、オキシモルホンを第３級アルコール、例えばｔｅｒｔ−アミルアルコール中に吸収させ、重炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムを添加する。生じる混合物を共沸蒸留にかけ、存在し得る水を除去する。乾燥させた混合物を８０℃〜８５℃の温度でインキュベートし、過剰のクロロギ酸エチル（化合物（４２））を小分けして添加する。ステップ（Ｓ１）の主要な生成物は、３−カーボネート−１７−カルバメートビス保護分子の化合物（３２）である。驚くべきことに、アルコール溶媒とクロロホルメート試薬との間の反応によって生成される予想カーボネートは観察されなかった。ステップ（Ｓ１）が完了するとすぐ、水および炭酸ナトリウムを添加し、生じる二相性混合物を８０℃〜８５℃の温度で加熱して（ステップ（Ｓ２））、未反応のクロロホルメート試薬を取り除き且つ３−カーボネート部分を遊離ヒドロキシに変換し、カルバメート誘導体の化合物（３３）を生成する。

３−カーボネート部分の開裂後、カルバメート誘導体の化合物（３３）を含む混合物を約２０℃〜４０℃の温度に冷却し、ｐＨを濃酸、例えば塩酸または硫酸で約ｐＨ１から約ｐＨ２のｐＨに調節し、水層を除去する。有機層を重硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を相切断分離によって除去する。洗浄された有機層に水を添加し、混合物を大気圧下にて約８０℃から約１００℃の範囲内の温度で蒸留し、それによってｔｅｒｔ−アミルアルコールを水との共沸物として除去し、カルバメート誘導体の化合物（３３）が水性懸濁液（スラリー）として生じる。蒸留の終了点は、ガスクロマトグラフィーを使用して残留のｔｅｒｔ−アミルアルコールを測定することによって決定する。スキーム８のステップ（Ｓ３）において、硫酸をスラリーに約１００℃以下の温度で添加し、カルバメートの化合物（３３）からノルオキシモルホンの化合物（３４）への変換が完了するまで、加水分解を少なくとも９５℃の温度で続ける。

反応混合物を水で希釈し、約１０℃から約２０℃の範囲内の温度に冷却し、そのｐＨを約ｐＨ１から約ｐＨ２の範囲内に、塩基、例えば濃水酸化アンモニウムを用いて、約１０℃から約２０℃の範囲内の温度、すなわち約２０℃未満の温度で調節する。混合物を濾過し、濾液のｐＨを約ｐＨ８．８から約ｐＨ９．１の範囲内に、塩基、例えば濃水酸化アンモニウムで調節する。生じる固体懸濁液を０℃〜５℃の温度に冷却し、濾過する。回収した固体を水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、減圧下にて高温（例えば、１０５℃）で乾燥させて、ノルオキシモルホンの化合物（３４）を生成する。

４．８ オキシモルホンからの、ナロキソンおよびナルトレキソンの調製方法
別の実施形態において、本開示は、スキーム９に示されている通り、オキシモルホンをナロキソンに変換する方法、およびオキシモルホンをナルトレキソンに変換する方法を提供する。

スキーム９のステップ（Ｓ１）〜（Ｓ３）は、スキーム８の対応する反応に関して記載されている通りである。スキーム９のステップ（Ｓ４）において、上記の通りに調製されたノルオキシモルホンを、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムおよび臭化アリ（ally）が添加される溶媒、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミド中に吸収させる。混合物を約７０℃の温度に加熱し、完了しているとみなされるまで反応を進行させる。ｐＨを塩酸で調節し、ナロキソンを塩酸塩として単離する。同様に、スキーム９のステップ（Ｓ５）において、上記の通りに調製されたノルオキシモルホンを、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムおよび臭化シクロプロピルメチルが添加される溶媒、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミド中に吸収させる。混合物を約７０℃の温度に加熱し、完了しているとみなされるまで反応を進行させる。ｐＨを塩酸で調節し、ナルトレキソンを塩酸塩として単離する。

特定の実施形態において、スキーム９のステップ（Ｓ１）および（Ｓ４）のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、スキーム９のステップ（Ｓ１）および（Ｓ５）のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

４．９ オリパビンからの、ノルオキシモルホン、ナロキソンおよびナルトレキソンの調製方法
別の実施形態において、本開示は、スキーム１０に示されている通り、オリパビンを、ノルオキシモルホン、ナロキソンおよびナルトレキソンに変換する方法を提供する。

スキーム１０のステップ（Ｓ１）において、天然生成物オリパビンは、一実施形態において、ペルオキシ酸を用いて、１４−ヒドロキシ−６−ケト−Δ^７−二重結合含有誘導体１４−ヒドロキシモルフィノンの化合物（３１）に酸化される。別の実施形態において、オリパビンは、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を含む溶媒中で酸化される。さらなる実施形態において、オリパビンは、過酸化水素を用いて、酢酸またはギ酸を含む溶媒中で酸化される。特定の実施形態において、オリパビンは水中に溶解され、ギ酸および過酸化水素を添加し、酸化が完了するまで混合物を加熱する。

ステップ（Ｓ２）のΔ^７−二重結合（７，８−二重結合）の水素化は、スキーム１０のステップ（Ｓ１）の生成物である１４−ヒドロキシモルフィノン生成物の化合物（３１）を単離することなく行うことができる。一実施形態において、スキーム１０のステップ（Ｓ１）の完了時に触媒を酸化反応混合物に直接添加し、生じる混合物を不活性ガスで一掃し、減圧にかけ、次いで反応器を水素ガスで加圧する。水素化（スキーム１０のステップ（Ｓ２））は、高温、例えば４０℃から４５℃で、反応が完了するまで実施される。この反応の特定の実施形態において、触媒は、同種および異種の白金触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒およびルテニウム触媒の中から選択することができる金属触媒である。特別な実施形態において、触媒は炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒である。

一実施形態において、水素化反応混合物を約２℃から約１０℃の温度に冷却し、濾過して、触媒を除去する。濾液のｐＨを次いで、塩基、例えば水酸化ナトリウムで約ｐＨ９に調節し、生成物の粗製オキシモルホンを濾過によって回収し、水で洗浄する。一実施形態において、粗製オキシモルホンは、次のステップに進む前に減圧下にて高温、例えば１０５℃で乾燥させる。一実施形態において、粗製オキシモルホンは、乾燥することなく湿潤ケーキとして使用される。すなわち、水素化反応の生成物のオキシモルホン（化合物（３０））は、スキーム１０のステップ（Ｓ３）に進む前に乾燥させる必要がない。スキーム１０の残りのステップ（ステップ（Ｓ３）〜（Ｓ７））は、スキーム９のステップ（Ｓ１）〜（Ｓ５）にそれぞれ対応する。

４．１０ 式（１１）および（１５）の化合物の調製方法
他の例示的実施形態において、本開示は、式（１１）および式（１５）の化合物を合成するための方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（１１）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１２）

の化合物と式（２）

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（１３）

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１３）の化合物を式（１４）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（１４）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（１１）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、

結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第３級アルコールを含む。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１６、Ｒ^１９およびＸは、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、該溶媒は第３級アルコールであるか、または第３級アルコールから本質的になる。第３級アルコールは式（５）

の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。この方法の特定の実施形態において、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される。特別な実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

特定の実施形態において、式（１３）の化合物から式（１４）の化合物への変換は、式（１３）の化合物と塩基とを接触させて、式（１４）の化合物を生成するステップを含む。特定の実施形態において、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、塩基はＮａ_２ＣＯ_３である。

本開示は、式（１５）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（１６）

の化合物と式（２）

の化合物を溶媒中で接触させて、式（１７）

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１７）の化合物を式（１８）

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（１８）の化合物と式（１０）

の化合物とを接触させて、式（１５）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、ここで、該溶媒は第３級アルコールを含む。

結合は単結合または二重結合である。Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１６、Ｒ^１９、ＸおよびＸ’は、上記で定義されている通りである。

特定の実施形態において、該溶媒は第３級アルコールであるか、または第３級アルコールから本質的になる。第３級アルコールは式（５）

の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。第３級アルコールは、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

式（１１）および式（１５）の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、Ｒ^１６はメチルシクロプロピルであり、

結合は単結合であり、Ｒ^９は−ＯＨであり、Ｒ^１９は−ＯＣＨ_３である。

式（１１）および式（１５）の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各酸素保護基Ｒ^１５は独立して、前に定義されている群から選択することができる。

式（１１）および式（１５）の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、Ｒ^９’は−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８である。これらの方法の特別な実施形態において、Ｒ^１８はｉｓｏ−ブチルである。これらの方法の他の特別な実施形態において、Ｒ^１８はエチルである。

式（１１）および式（１５）の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各例におけるステップ（ａ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができ、特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

式（１１）および式（１５）の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各例におけるステップ（ｃ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができ、特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

４．１１ 天然生成物のＮ−脱アルキル化方法
一実施形態において、本明細書に開示されている方法は、強力なドーパミン受容体アゴニストであるカベルゴリン（化合物（３７））の合成方法においても有用である。

これらの方法は、本明細書に開示されている試薬および方法を使用する、リセルゴール（化合物（３８））またはエリモクラビン（化合物（４０））のいずれか一方の第３級アミンからカベルゴリンのＮ−アリル基への変換を伴う。

特定の実施形態において、したがって出発原料のリセルゴール（化合物（３８））またはエリモクラビン（化合物（４０））のいずれか一方を、ハロホルメート試薬と接触させることによって脱メチル化させて、対応するカルバメート誘導体を生成し、ここで、上記で考察されている通り、Ｒ^１２は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４のいずれか一方であってよい。カルバメート誘導体を加水分解して、スキーム１１および１２に示されている第２級アミン（「ノル」誘導体）を生成することができ、これは次いで、臭化アリルと接触させて、該中間体、すなわち化合物（３９）および（４１）を生成することができる。メタノール基はアリルハロホルメート試薬と反応し、ヒドロキシ基をカーボネート誘導体部分に変換することが可能であり、これは、本明細書に開示されている方法を使用し、例えば塩基処理ステップ（例えば、上記のスキーム９のステップ（Ｓ２）を参照のこと）を含めることによって、遊離ヒドロキシに変換することができる。

この実施形態の他の態様において、それぞれスキーム１３および１４に示されている通り、リセルゴールまたはエリモクラビンを最初に水素化させて、下記に示されているピペリジン誘導体を生成し、その後にそのＮ−アリル誘導体を形成し、ここで、Ｒ^１２は上記で定義されている通りである。

リセルゴールまたはエリモクラビンの水素化のための条件、および上記に開示されているＮ−アリル誘導体から最終生成物に変換するための追加の反応は、それぞれが参照によりその全体が本明細書によって組み込まれる米国特許出願公報第ＵＳ２００８／０２７５２４０Ａ１号および米国特許第７，２１７，８２２Ｂ２号で見ることができる。

特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、スキーム１５〜１９に従って、以下の第３級アミンを対応する第２級アミンまたは「ノル」誘導体：アトロピン、カベルゴリン、カフェイン、（＋）−エシュショルチジン（eschscholtzidine）、ガランタミンおよびニコチンに変換するために使用される。

これらのスキームのそれぞれに示されている通り、各化合物（アトロピン、カフェイン、（＋）−エシュショルチジン（eschscholtzidine）、ガランタミンおよびニコチン）をｔｅｒｔ−アミルアルコール中に吸収させ、触媒量のヨウ化物塩（ＮａＩ）の存在下でハロホルメート試薬（クロロギ酸エチル）と接触させて、示されているカルバメート中間体を生成する。通常、無機酸（例えば、硫酸または塩酸）または塩基を用いるカルバメートの加水分解は、各化合物の脱メチル化第２級アミンまたは「ノル」誘導体を提供する。

４．１２ 組成物
本開示は、式（１）

の化合物、式（２）

の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物も提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記ですでに定義されている通りである。

Ｒ^４は上記ですでに定義されている通りである。

本開示は、式（６）

の化合物、式（２）

の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物をさらに提供する。

７，８−結合は単結合または二重結合であり、Ｒ^９およびＲ^１１はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。Ｒ^１０は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択される。

Ｒ^４は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、各Ｒ^５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。

別の実施形態において、本開示は、式（１２）

の化合物、式（２）

の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物を提供する。

結合は単結合または二重結合であり、Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１５は酸素保護基である。Ｒ^１９は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１５からなる群から選択される。

Ｒ^４は上記ですでに定義されている通りである。

またさらなる実施形態において、本開示は、それぞれが上記ですでに定義されている通りである式（１６）

の化合物、式（２）

の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物も提供する。

以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために説明されており、本明細書に記載および特許請求されている発明を具体的に限定していると解釈されるべきではない。当業者の権限内である、現在知られているまたは後に開発される全ての同等物の置換、および調合における変更または実験の設計における変更を含めた本発明のこうした変形は、本明細書に組み込まれる発明の範囲内に入ると考えられるべきである。

５．実施例
本開示の反応および方法は、より詳細に下に記載されている。

オキシモルホンからのノルオキシモルホンの調製
一例示的実施形態において、オキシモルホン（化合物（３０））、ＮａＨＣＯ_３およびヨウ化ナトリウムのｔｅｒｔ−アミルアルコール中懸濁液を８０℃の温度に加熱するステップと、それに続く、クロロギ酸エチル（化合物（４２））をゆっくり添加するステップとを含む方法によって、オキシモルホンはノルオキシモルホンに変換される。これにより、ビス保護材料（化合物（３２））（ＨＰＬＣ領域％によると＞９５％の純度）が生成される。脱メチル化が完了した後（＞９５％の変換）、水およびＮａ_２ＣＯ_３の添加後に化合物（３２）を加水分解して、Ｎ−カルバメート生成物（化合物（３３）、ＨＰＬＣ領域％によると＞９８％の純度）を生成する。酸性化後、未反応のオキシモルホンおよび他の不純物を含有する水層を除去する。２回の追加の酸性水溶液洗浄後、有機層はｔｅｒｔ−アミルアルコール中に化合物（３３）およそ３０％ｗ／ｗを含む。この溶液に水を添加し、続いてｔｅｒｔ−アミルアルコールを、その共沸物と水とを８５℃の温度で蒸留することによって除去して、化合物（３３）が水中の懸濁液として得られる。硫酸の添加後、化合物（３３）を高温で加水分解する。ノルオキシモルホン（化合物（３４））を次いで、塩基性化後に単離する。

特定の実施形態において、オキシモルホンのＮ−脱メチル化を、天然生成物、例えばオリパビン（化合物（２９））からナロキソンまたはナルトレキソンを合成するための全体的な方法に組み込むことができる。これらの反応および方法は、以下により詳細に記載されている。

オリパビンからのオキシモルホンの合成
オリパビン（化合物（２９））を、水４．３体積、８８％ギ酸２８当量および過酸化水素１．１当量を含む混合物に（小分けして）溶解する。生じた混合物を４５℃の温度で４時間撹拌する。酸化反応が完了するとすぐ、５％Ｐｄ／Ｃを直接その反応混合物に０．８％の濃度まで添加する。反応混合物を乾燥窒素（４０〜４５ｐｓｉ）で最初に一掃し、この後、減圧を適用し、次いで、容器を水素ガス（４０〜４５ｐｓｉ）にて４０℃から４５℃の温度で加圧する。水素化反応が完了するとすぐ、反応混合物を２℃から１０℃の温度に冷却し、濾過して触媒を除去し、約ｐＨ９に５０％水酸化ナトリウムで調節する。粗製オキシモルホン遊離塩基を次いで濾過によって回収し、水（約３体積）で洗浄し、減圧下にて１０５℃の温度で乾燥させる。粗製生成物は、ＨＰＬＣ領域％によって決定すると少なくとも９４％オキシモルホンである。

オキシモルホンからのノルオキシモルホンの合成
残留水およびエタノールを含有し得る粗製オキシモルホン（実施例２において調製された通り）を、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１Ｋｇのオキシモルホン当たり７．５Ｌ）中に再懸濁し、共沸蒸留によって乾燥させる。生じた乾燥オキシモルホン溶液を、３０ｍｏｌ％のヨウ化ナトリウムの存在下で３倍モル過剰のクロロギ酸エチルで、および３倍モル過剰の重炭酸ナトリウムで、８０℃から８５℃の温度にて、反応が完了するまで（約４時間）処理する。水（１Ｋｇのオキシモルホン当たり３．５Ｌ）および炭酸ナトリウム（１．２倍モル過剰）を添加し、生じた混合物を８０℃から８５℃の温度で少なくとも１５時間加熱して、残留のクロロギ酸エチルを破壊し、３−カーボネート部分を対応する３−ヒドロキシに加水分解すると、１７−カルバメート中間体が得られる。この混合物を２０℃から４０℃の温度に冷却し、ｐＨを約ｐＨ１から約ｐＨ２の範囲内に濃塩酸または硫酸で調節し、水層を相切断分離によって除去する。上部のｔｅｒｔ−アミルアルコール層を２５％重硫酸ナトリウム水溶液（３．５Ｌ）で２回洗浄する。第２の洗浄液を相切断分離によって除去した後、水（３体積）を有機（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）層に添加する。ｔｅｒｔ−アミルアルコールを８０℃から１００℃の温度にて大気圧で共沸蒸留によって除去し、ＧＣによってスラリー水溶液中の残留ｔｅｒｔ−アミルアルコールを測定することによって終了点を決定する。水を添加して、蒸留中に除去された水を補うことによって、水の体積を調節して３体積に戻す。

硫酸を、生じたスラリー水溶液に温度≦１００℃で添加し、カルバメート部分から第２級アミンへの変換が完了するまで加水分解を温度＞９５℃で続ける。混合物を次いで、水３体積で希釈し、約１５℃の温度（１０℃から２０℃の範囲内）に冷却し、約ｐＨ１から約ｐＨ２の範囲内のｐＨに、２８〜３０％水酸化アンモニウムにて約２０℃未満の温度で調節する。溶液を濾過し、濾液を約ｐＨ８．８から約ｐＨ９．１の範囲内のｐＨに、２８〜３０％水酸化アンモニウムにて約２０℃未満の温度で調節する。生じた懸濁液を０℃から５℃の温度に冷却し、濾過する。回収された固体を水（３体積）で洗浄し、メタノール３体積で１回洗浄し、次いで、１０５℃の温度にて減圧下で乾燥させて、精製された粗製ノルオキシモルホンを得る。

オキシモルホンからのノルオキシモルホンの調製
この実施例は、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換するための３段「ワンポット」法を例示する。スキーム２０に示されている通り、オキシモルホン（化合物（３０））を、ＮａＩを含むｔｅｒｔ−アミルアルコール溶媒中でＮ−脱メチル化して、３，１７−ジエチルオキシカルボニルノルオキシモルホン（化合物（３２））を生成した。次いで、化合物（３２）を塩基で加水分解して、化合物（３３）（１７−エチルオキシカルボニルノルオキシモルホン）を生成し、これを次いで無機酸で加水分解して、ノルオキシモルホン（化合物（３４））を生成した。

ステップ（Ｓ１）において、オキシモルホン（化合物（３０））（５０ｇ、８７％ｗ／ｗ、０．１４４ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３０．３２ｇ、０．３６１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２．９８ｇ、０．０８７ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（３７５ｍＬ）中懸濁液を加熱還流した（約１０２℃の温度）。溶媒（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）およそ２００ｍＬを蒸留によって除去した。混合物を次いで８０±５℃の温度に冷却し、クロロギ酸エチル（５４．０５ｇ、０．４９８ｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプを介して添加した。添加の完了時に、反応物を８０±５℃の温度でさらに２時間撹拌させて、化合物（３２）（ＨＰＬＣによると＞９５％）を生成した。この混合物をステップ（Ｓ２）で直接使用し、そこで、３−エチルオキシカルボニル部分を塩基で加水分解して、１７−エチルオキシカルボニルノルオキシモルホン（化合物（３３））を生成した。

この混合物に次いで水（１７５ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム（２２．９５ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を充填した。反応物を次いで８５〜８８℃の温度に加熱し、この温度で１６時間保持した。これで、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび水の二相性溶液中にカルバメート（化合物（３３））（ＨＰＬＣによると＞９９％）を生じさせた。反応混合物のｐＨを約ｐＨ１．５から約ｐＨ３．０の範囲内のｐＨに硫酸（９８％）を使用して調節し、有機層および水層を４５±５℃の温度で分離した。有機層を次いで、重硫酸ナトリウム（１７５ｍＬ）の２５ｗ／ｗ％溶液にて４５±５℃の温度で２回洗浄した。化合物（３３）を含有する有機層に水（１６８．８０ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を加熱還流した（８５〜８７℃の温度）。ｔｅｒｔ−アミルアルコールの大部分を蒸留によって除去し（ＧＣは、ｔｅｒｔ−アミルアルコールが＜０．５ｖ／ｖ％存在すると表示した）、化合物（３３）を水中のスラリーとして生じさせた。このスラリーに、前の蒸留中に除去されたいくらかの水を添加し、懸濁液を次いで９０±５℃の温度に加熱した。化合物（３３）をノルオキシモルホン（化合物（３４））に、下に記載されている通り、ステップ（Ｓ３）において１７−カルバメート部分の酸開裂によって変換した。

硫酸（９８％、５６．２３ｍＬ、１．０５５ｍｏｌ）を、水中の化合物（３３）のスラリー水溶液にゆっくり添加し、確実に反応温度を≦１０５℃にとどめた。反応の完了時に、混合物を次いで１００±５℃の温度に加熱し、この温度でおよそ２２時間保持した。これで、ノルオキシモルホン（化合物（３４））を約４．５Ｍ硫酸中の溶液として生じさせた。反応物を次いで水（３体積）で希釈し、混合物の温度を５０±５℃に調節し、水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｗ、約１２５ｍＬ）をゆっくり添加し、約ｐＨ１．５から約ｐＨ２．０の範囲内のｐＨが達するまで温度を約５０±５℃に保った。混合物を次いで、５μｍのポリプロピレンフィルターディスクに通して濾過し、濾液を２５±５℃の温度に冷却した。水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｗ、約６０ｍＬ）を次いで、温度を２５±５℃に保ちながら、約ｐＨ８．８から約ｐＨ９．０の範囲内のｐＨに到達するまで添加した。この混合物を次いでを濾過し（Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗）、ウェットケーキを水（２００ｍＬ）でスラリー洗浄し、続いてメタノール（２００ｍＬ）でスラリー洗浄した。結果として生じるウェットケーキを次いで、置換洗浄として水（２００ｍＬ）で濯いだ。固体材料を次いで、９〜１３％の乾燥時損失が達成されるまで、５０±５℃の温度で炉内にて減圧下で乾燥させた。これで、ノルオキシモルホン（化合物（３４））４１．７１ｇを淡褐色から薄茶色の固体（８０％の収率）として、９７％の純度（ＨＰＬＣ領域％による）および７８％ｗ／ｗのアッセイ（ＨＰＬＣ）で生じさせた。

ノルオキシモルホンからのナロキソンの合成
実施例４からの精製ノルオキシモルホンを、臭化アリル、重炭酸ナトリウムおよび触媒量のヨウ化ナトリウムと合わせ、反応が完了するまで７０℃の温度に溶媒（エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのいずれか一方）中で加熱した。Ｎ−アルキル化生成物のナロキソン（化合物（３５））を、塩酸でのｐＨ調節によって単離した。最終精製はイソプロパノール／水中の再結晶化によって行うこともできる。別法として、ナロキソン粗製塩基は、トルエン中の再結晶化によって容易に精製される。

オリパビンからのブプレノルフィンの調製
ステップ（１）において、メチルビニルケトン（４９．３２ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）をイソプロパノール（１９０ｍＬ）中のオリパビン（７３．８９ｇ、０．２５ｍｏｌ）のスラリーに添加した。混合物を、ＨＰＬＣ分析により決定された通りＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物への変換が完了するまで、８０℃の温度に加熱した。混合物を次いで約２０℃から約２５℃の温度に冷却し、濾過して、下記

のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物７３．２５ｇを薄灰色の固体（８０％収率）として生成した。

Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物（１．０ｇ）を、重炭酸ナトリウム（２．５当量）およびヨウ化ナトリウム（０．６当量）とともにｔｅｒｔ−アミルアルコール（４ｍＬ）中に懸濁し、８０℃の温度に加熱した。クロロギ酸エチル（０．９０ｍＬ、３．５当量）を１時間かけて添加し、生じた反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したとみなされるまで、８０℃の温度で加熱した。所望の３，１７−ビス保護生成物

を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって６７％の全収率で単離した。この材料は、当技術分野において知られている方法（例えば、ＷＯ２００９／１２２４３６Ａ２を参照のこと）に従って、所望の化合物のブプレノルフィンに容易に変換することができる。

この出願書に引用されている全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が参照により全ての目的で組み込まれると個々に示唆されているかのように、参照によりそれらの全体を全ての目的で同程度まで本明細書によって組み込まれる。

様々な具体的な実施形態を例示し、記載してきたが、本発明（単数または複数）の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが認められよう。

Claims (113)

1. 式（１）
   

   

   の第３級アミンの脱アルキル化方法であって、式（１）の化合物と式（２）
   

   

   の化合物とを溶媒中で接触させて、式（３）
   

   

   の化合物を生成するステップを含み、
   ここで、
   溶媒が第３級アルコールを含み、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式（４）
   

   

   の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
   ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり、
   式（４）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
   各Ｒ^２０が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^２１、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルが独立して非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^２１基で置換されているかのいずれか一方であり、
   Ｒ^２１が、Ｈであるか、または酸素保護基であり、
   Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
   各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
   Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
   前記方法。
2. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項１に記載の方法。
3. 第３級アルコールが式（５）
   

   

   のアルコールであり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項４に記載の方法。
6. 前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ^３が−ＣＨ_３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. Ｒ^４が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、前記アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されているかのいずれか一方である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. Ｒ^４がエチルである、請求項１０に記載の方法。
12. 式（６）
    

    

    の化合物のＮ−脱メチル化方法であって、式（６）の化合物と式（２）
    

    

    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）
    

    

    の化合物を生成するステップを含み、
    ここで、
    溶媒が第３級アルコールを含み、
    

    

    ７，８−結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^９’およびＲ^１１’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１０が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され
    Ｒ^１０’が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記方法。
13. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項１２に記載の方法。
14. 第３級アルコールが式（５）
    

    

    のアルコールであり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
15. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項１５に記載の方法。
17. 

    ７，８−結合が単結合である、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｒ^９が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１１が−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
20. Ｒ^４がエチルである、請求項１２から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 各Ｒ^１５が独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^１７および各Ｒ^１８が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、
    請求項１２から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 各Ｒ^１５が独立して、メチル、エチル、ｉｓｏ−−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. Ｒ^９’が−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８である、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
24. Ｒ^１８がｉｓｏ−ブチルである、請求項２３に記載の方法。
25. Ｒ^１８がエチルである、請求項２３に記載の方法。
26. 前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項１２から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項２７に記載の方法。
29. 式（８）
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（６）
    

    

    の化合物と式（２）
    

    

    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）
    

    

    の化合物を生成するステップと、式（７）の化合物を式（８）の化合物に変換するステップとを含み、
    ここで、
    溶媒が第３級アルコールを含み、
    

    

    ７，８−結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^９’およびＲ^１１’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１０が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１０’が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記方法。
30. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項２９に記載の方法。
31. 第３級アルコールが式（５）
    

    

    の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
32. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項３２に記載の方法。
34. 

    ７，８−結合が単結合である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. Ｒ^９およびＲ^１１が−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏである、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. Ｒ^９が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１１が−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏである、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
37. Ｒ^４がエチルである、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 各Ｒ^１５が独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^１７および各Ｒ^１８が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、
    請求項２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 各Ｒ^１５が独立して、メチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
40. Ｒ^９’が−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８である、請求項３８または請求項３９に記載の方法。
41. Ｒ^１８がｉｓｏ−ブチルである、請求項４０に記載の方法。
42. Ｒ^１８がエチルである、請求項４０に記載の方法。
43. 前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項２９から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
45. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項４４に記載の方法。
46. 式（９）
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（６）
    

    

    の化合物と式（２）
    

    

    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）
    

    

    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）式（７）の化合物を式（８）
    

    

    の化合物に変換するステップと、
    （ｃ）式（８）の化合物と式（１０）
    

    

    の化合物とを接触させて、式（９）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    ここで、
    溶媒が第３級アルコールを含み、
    

    

    ７，８−結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^９’およびＲ^１１’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１０が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１０’が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^１６が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    ＸおよびＸ’がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記方法。
47. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項４６に記載の方法。
48. 第３級アルコールが式（５）
    

    

    の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
49. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
50. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項４９に記載の方法。
51. 

    ７，８−結合が単結合である、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. Ｒ^９およびＲ^１１が−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏである、請求項４６から５１のいずれか一項に記載の方法。
53. Ｒ^１６がアリルであり、Ｒ^９が−ＯＨであり、Ｒ^１０が＝Ｏであり、Ｒ^１１が−ＯＨであり、
    

    

    ７，８−結合が単結合である、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
54. Ｒ^９が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１０が＝Ｏであり、Ｒ^１１が−ＯＨである、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
55. Ｒ^４がエチルである、請求項４６から５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 各Ｒ^１５が独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^１７および各Ｒ^１８が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、
    請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 各Ｒ^１５が独立して、メチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
58. Ｒ^９’が−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８である、請求項５６または請求項５７に記載の方法。
59. Ｒ^１８がｉｓｏ−ブチルである、請求項５８に記載の方法。
60. Ｒ^１８がエチルである、請求項５８に記載の方法。
61. ステップ（ａ）がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項４６から６０のいずれか一項に記載の方法。
62. ステップ（ｃ）がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の方法。
63. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
64. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項６３に記載の方法。
65. 前記変換ステップ（ｂ）が、式（７）の化合物と塩基とを接触させて式（８）の化合物を生成することを含む、請求項４６から６４のいずれか一項に記載の方法。
66. 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
67. 塩基がＮａ_２ＣＯ_３である、請求項６６に記載の方法。
68. 式（１１）
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（１２）
    

    

    の化合物と式（２）
    

    

    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（１３）
    

    

    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）式（１３）の化合物を式（１４）
    

    

    の化合物に変換するステップと、
    （ｃ）式（１４）の化合物と式（１０）
    

    

    の化合物とを接触させて、式（１１）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    ここで、
    溶媒が第３級アルコールを含み、
    

    

    結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^９’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^１６が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    ＸおよびＸ’がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記方法。
69. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項６８に記載の方法。
70. 第３級アルコールが式（５）
    

    

    の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項６８または請求項６９に記載の方法。
71. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
72. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項７１に記載の方法。
73. 前記変換ステップ（ｂ）が、式（１３）の化合物と塩基とを接触させて式（１４）の化合物を生成することを含む、請求項６８から７２のいずれか一項に記載の方法。
74. 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
75. 塩基がＮａ_２ＣＯ_３である、請求項７４に記載の方法。
76. 式（１５）
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（１６）
    

    

    の化合物と式（２）
    

    

    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（１７）
    

    

    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）式（１７）の化合物を式（１８）
    

    

    の化合物に変換するステップと、
    （ｃ）式（１８）の化合物と式（１０）
    

    

    の化合物とを接触させて、式（１５）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    ここで、
    溶媒が第３級アルコールを含み、
    

    

    結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^９’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_４からなる群から選択され、
    Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^１６が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    ＸおよびＸ’がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記方法。
77. 溶媒が第３級アルコールから本質的になる、請求項７６に記載の方法。
78. 第３級アルコールが式（５）
    

    

    の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項７６または請求項７７に記載の方法。
79. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
80. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項７９に記載の方法。
81. Ｒ^１６がメチルシクロプロピルであり、
    

    

    結合が単結合であり、Ｒ^９が−ＯＨであり、Ｒ^１９が−ＯＣＨ_３である、請求項６８から８０のいずれか一項に記載の方法。
82. 各Ｒ^１５が独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^１７および各Ｒ^１８が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、
    請求項６８から８１のいずれか一項に記載の方法。
83. 各Ｒ^１５が独立して、メチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
84. Ｒ^９’が−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８である、請求項８２または請求項８３に記載の方法。
85. Ｒ^１８がｉｓｏ−ブチルである、請求項８４に記載の方法。
86. Ｒ^１８がエチルである、請求項８４に記載の方法。
87. Ｒ^４がエチルである、請求項６８から８６のいずれか一項に記載の方法。
88. ステップ（ａ）がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項６８から８７のいずれか一項に記載の方法。
89. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
90. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項８９に記載の方法。
91. ステップ（ｃ）がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項６８から９０のいずれか一項に記載の方法。
92. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
93. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項９２に記載の方法。
94. 式（１）
    

    

    の化合物、式（２）
    

    

    の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、
    式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式（４）
    

    

    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり、
    式（４）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２０基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    各Ｒ^２０が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^２１、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各前記アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^２１基で置換されているかのいずれか一方であり、
    Ｒ^２１が、Ｈであるか、または酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記組成物。
95. Ｒ^３がメチルである、請求項９４に記載の組成物。
96. 式（６）
    

    

    の化合物、式（２）
    

    

    の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、
    式中、
    

    

    ７，８−結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１０が、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記組成物。
97. 式（１２）
    

    

    の化合物、式（２）
    

    

    の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、
    式中、
    

    

    結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記組成物。
98. 式（１６）
    

    

    の化合物、式（２）
    

    

    の化合物、および第３級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、
    式中、
    

    

    結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
    Ｒ^１５が、酸素保護基であり、
    Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
    各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
    前記組成物。
99. ヨウ化物塩をさらに含む、請求項９５、９６、９７および９８のいずれか一項に記載の組成物。
100. ヨウ化物塩が、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項９９に記載の組成物。
101. 式（６）の化合物が式（１９）
     

     

     の化合物であり、
     式中、
     Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１２、２９および４６のいずれか一項に記載の方法。
102. 式（２１）
     

     

     の化合物の７，８−二重結合を水素化させて、式（１９）の化合物を生成するステップをさらに含み、
     式中、
     Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１０１に記載の方法。
103. 式（２０）
     

     

     の化合物を酸化させて、式（２１）の化合物を生成するステップをさらに含み、
     式中、
     Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１０２に記載の方法。
104. Ｒ^９が−ＯＨである、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
105. Ｒ^９が−ＯＣＨ_３である、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
106. 第３級アルコールおよび式（２）
     

     

     の化合物を含み、
     式中、
     Ｒ^４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５基で置換されており、
     各Ｒ^５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
     Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、
     組成物。
107. 式（６）
     

     

     の化合物をさらに含み、
     式中、
     

     

     ７，８−結合が単結合または二重結合であり、
     Ｒ^９およびＲ^１１がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１０が、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＣＨ_２、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１０６に記載の組成物。
108. 式（１２）
     

     

     の化合物をさらに含み、
     式中、
     

     

     結合が単結合または二重結合であり、
     Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１０６に記載の組成物。
109. 式（１６）
     

     

     の化合物をさらに含み、
     式中、
     

     

     結合が単結合または二重結合であり、
     Ｒ^９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１９が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１５からなる群から選択され、
     Ｒ^１５が、酸素保護基である、
     請求項１０６に記載の組成物。
110. ヨウ化物塩をさらに含む、請求項１０６から１０９のいずれか一項に記載の組成物。
111. 第３級アルコールが式（５）
     

     

     の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１０６から１１０のいずれか一項に記載の組成物。
112. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載の組成物。
113. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項１１２に記載の組成物。