TWI471289B - 使三級胺進行ｎ－脫烷反應之方法 - Google Patents

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Description

使三級胺進行N-脫烷反應之方法
本揭示提供使三級胺類進行N-脫烷反應的改良方法(method)，包括使生物鹼和類鴉片進行N-脫甲基反應的方法，其中脫烷反應係在含有三級醇之溶劑中進行。
三級胺類的N-脫烷反應在製備臨床上和商業上重要化合物之許多製程上是關鍵性化學轉換反應。用於三級胺類的N-脫烷反應的方法是該技術所周知的，且包括三級胺與溴化氰的反應(參見，例如，U.S.專利案案號3,254,088和3,433,791；和Cooleyet al .,“Amine Dealkylations with Acyl Chlorides”(1989)Synthesis 1-7)、與包括偶氮二羧酸二乙酯和偶氮二羧酸二異丙酯之偶氮二羧酸二烷酯的反應(參見，例如，GB 1,124,441)、和與鹵甲酸酯試劑，包括氯甲酸的乙烯基、甲基、乙基、烯丙基、丙基、庚基、苯基、苄基、α-氯-乙基、和2,2,2-三-氯-乙基酯類的反應(參見，例如，U.S.專利案案號3,905,981和4,472,253；Olofsonet al .(1984)J. Org. Chem. 49 (11)：2081-2083；和Riceet al .(1975)J. Org. Chem. 40 (12)：1850-1851)。
用於N-脫烷反應之額外方法，特別是三級胺類的N-脫甲基反應，包含光化學斷裂，及二硫代胺甲酸酯、甲氧基甲基醚、和胺N-氧化物中間體的形成和水解，以提供相對應的二級胺(“降”)衍生物(參見，例如，Santamariaet al . (1989)Tetrahedron Lett .30 ：2927；Santamariaet al .(1990)Tetrahedron Lett .31 ：4735；Acostaet al .(1994)J. Chem. Soc .,Chem. Commun .17 (7)：1985-1986；Murahashiet al .(1988)J. Am. Chem. Soc .110 ：8256；Murahashi(1995)Angew. Chem .,Int. Ed.,Engl .34 ：2443；Polniaszeket al .(1992)J. Org. Chem .57 ：4103；Murahashiet al .(1992)Tetrahedron Lett .33 ：6991；Murahashiet al .(2003)J. Am. Chem. Soc .125 ：15312；McCamleyet al .(2003)J. Org. Chem. Soc .68 ：9847；Gessonet al .,“Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine”(Nov. 1990)Synlett . 669-670；Rosenauet al .(2004)Org. Lett .6 ：541；Menchacaet al .(2003)J. Org. Chem. 68 ：8859；Periasamyet al .(2000)J. Org. Chem .65 ：3548；Saabyet al .(2000)Angew. Chem.,Int. Ed.,Engl .39 ：4114-4116；Deniset al .(2002)Tetrahedron Lett .43 ：4171；and Zhanget al .(2005)Org. Lett .7 ：3239)。
如這些文獻所述，三級胺被轉換成中間體，其隨後被切斷以提供相對應的脫烷基(脫甲基)化的二級胺。二級胺接著可被再烷基化，例如，藉由與選自下列之烷基或烯基鹵化物縮合：碘化丙基、溴化環丙基甲基、溴化環丁基甲基、和溴化烯丙基(參見，例如，U.S.專利案案號3,905,981；4,141,897；3,254,088；3,332,950；和3,433,791)。二級胺亦可使用還原性胺化反應進行烷化反應，包括二級胺與烷基醛的反應，以提供亞胺中間體，其可藉由在過渡金屬觸媒存在下的氫化反應而被還原成三級烷基胺。或者，二級胺可用酸氯化物進行烷化反應，以提供醯胺中間體，其可，例如，用氫化二異丁基鋁(DIBALH)還原成相對應的三級烷基胺。
然而，這些反應可包含使用相當昂貴、有毒和環境有負擔的材料和試劑。此類製程亦可能需要中間體的純化、延長處理時間、和嚴厲的反應條件，和可能提供商業上不可實行的的總產率。
例如，製備半合成鴉片劑衍生物的方法，例如，納洛酮(naloxone)、拿淬松(naltrexone)、納洛芬(nalorphine)、納美芬(nalmefene)、和納布啡(nalbuphine)，其皆包含天然發生的類鴉片N-甲基基團的移除，接著該基團與另一烷基或烯基基團的置換反應。用於製備這些半合成化合物的最初起始物包括天然產物：嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、和東罌粟鹼(oripavine)。於其中，蒂巴因和東罌粟鹼是特別有用的，因為其輕易地被氧化以導入上面半合成鴉片劑各自所帶有之14-羥基基團。以類似方式，合成丁基原啡因(buprenorphine)、左洛啡烷(levallorphan)、鎮痛新(pentazocine)、環唑辛(cyclazocine)、和酮佐辛(ketazocine)的半合成製程亦包含三級胺之N-甲基基團與烷基或烯基基團的置換反應。
鴉片劑與氯甲酸酯試劑的N-脫甲基反應係在已氯化的溶劑如1,2-二氯乙烷(DCE)、氯仿(CHCl3 )和二氯甲烷(CH2 Cl2 )中進行。當此類溶劑用於工業規模的商業製程中，經鹵化之溶劑的使用會增加額外的處理和環境負擔，尤其包括中間體和產物的水解反應所需要的質子溶劑的溶劑交換的要求。於其他案例中，鴉片劑與氯甲酸酯試劑的N-脫甲基反應係在乙腈中進行。然而，因為乙腈可在水中溶混的，在N-脫甲基反應後，將需要溶劑交換以進行反應混合物的水洗。
據此，仍需要更有效的方法以製備三級胺類的N-烯丙基衍生物，及併入該等方法之改良製程，該等方法將會是健全的、有成本效益的、經得起商業規模，且該等方法對環境的負擔較低。特別地，仍需要更有效的方法以製備半合成鴉片劑衍生物，包括納洛酮、拿淬松、納美芬、納布啡、和丁基原啡因，及左洛啡烷、鎮痛新、環唑辛、和酮佐辛。
如文中所揭示，三級胺的N-脫烷反應係藉由在含有三級醇之溶劑中進行與鹵甲酸酯試劑的反應而媒介的。依照質子溶劑會與N-脫烷反應中所使用之親電子試劑反應的期望，成功地使用三級醇作為溶劑是令人訝異的和不可預期的結果。如下面所證明，使用含有三級醇之溶劑提供用於三級胺類的脫烷反應的更有效製程，特別是更有效的商業製程，包括，例如，類鴉片化合物和其衍生物的脫甲基反應。於某些具體例中，文中所揭示之N-脫烷反應係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量(sub-stoichiometric amount)。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
文中所揭示之脫烷反應的利用提供更有效的製程以自天然產物和其衍生物製備臨床上和商業上重要的半合成化合物。於特別的說明性具體例中，併有文中所揭示之該等方法的方法和製程係用於使氧化嗎啡酮(oxymorphone)轉換成降氧化嗎啡酮(noroxymorphone)，使氧化嗎啡酮轉換成納洛酮，使東罌粟鹼轉換成降氧化嗎啡酮，和使東罌粟鹼轉換成納洛酮。
於一具體例中，本揭示提供使三級胺進行脫烷反應的方法，其中三級胺與鹵甲酸酯試劑在含有三級醇之溶劑中接觸以提供胺甲酸酯產物。更具體地，本揭示係關於使式(1)三級胺進行N-脫烷反應的方法：，其包括使式(1)化合物與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(3)化合物：，其中溶劑包含三級醇。R1 、R2 、和R3 各自獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代。於某些具體例中，R1 和R2 與彼所鍵結之氮原子一起形成式(4)之雜環或雜芳基的環：，其中n為選自下列之整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、和11。式(4)之雜環或雜芳基的環為飽和、不飽和的非雜芳基、或雜芳基之單環，其為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代，或為含有1、2、3、4、5、或6個碳環、雜環、芳基、或雜芳基環的任何組合之多環系統的亞單元(subunit)，其各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代。R20 各自獨立地選自：=O、=CH2 、-OR21 、-O(C1 -C6 )烷基、-C(=O)(C1 -C6 )烷基、和-(C1 -C6 )烷基，其中烷基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的-OR21 基團取代。R21 為-H或氧保護基。據此，於某些具體例中，式(1)化合物為類鴉片化合物。
R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
於某些具體例中，本揭示提供使三級胺進行脫烷反應的方法，其中三級胺與鹵甲酸酯試劑在含有三級醇之溶劑中接觸以提供胺甲酸酯產物。更具體地，本揭示係關於使式(1)三級胺進行脫烷反應的方法：，其包括使式(1)化合物與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(3)化合物：，其中溶劑包含三級醇。R1 、R2 、和R3 各自獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代。於某些具體例中，R1 和R2 與彼所鍵結之氮原子一起形成式(4)之雜環或雜芳基的環：，其中n為選自下列之整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、和11。式(4)之雜環或雜芳基的環為飽和、不飽和的非雜芳基、或雜芳基之單環，其為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代，或為含有1、2、3、4、5、或6個碳環、雜環、芳基、或雜芳基環的任何組合之多環系統的亞單元，其各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代。R20 各自獨立地選自：=O、=CH2 、-OR21 、-O(C1 -C6 )烷基、和-(C1 -C6 )烷基，其中烷基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的-OR21 基團取代。R21 為-H或氧保護基。據此，於某些具體例中，式(1)化合物為類鴉片化合物。R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、和苯基。X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
於某些具體例中，式(1)三級胺的R1 、R2 、和R3 中之至少一者為-(C1 -C6 )烷基。於某些具體例中，R3 為-(C1 -C6 )烷基。於某些具體例中，式(1)三級胺的R1 、R2 、和R3 中之至少一者為甲基。於某些具體例中，R3 為甲基。
於某些具體例中，式(1)化合物與式(2)化合物的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
於某些具體例中，式(3)化合物通常係以酸或鹼進行水解反應，以提供相對應的二級胺(“降”衍生物)，即，式(22)化合物：。可使用該技術已知的方法和試劑使式(22)化合物進行烷化反應。於某些非限制性實例中，式(22)化合物係藉由與式(10)化合物：X'-R16 接觸而進行烷化反應提供式(23)化合物：，其中X和X' 各自獨立地選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。於某些非限制性實例中，R16 可選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基。
於某些具體例中，式(22)化合物與式(10)化合物的烷化反應係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
於另一具體例中，本揭示提供使類鴉片化合物進行脫甲基反應的方法，其中類鴉片與鹵甲酸酯試劑在含有三級醇之溶劑中接觸提供胺甲酸酯產物。更具體地，本揭示係 關於製備式(7)化合物的方法：，其包 括使式(6)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸提供式(7)化合物，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R9 和R11 各自獨立地選自：-OH、-H、和-OR15 .其中R15 為氧保護基。R10 係選自：=O、=CH2 、-H、和-OR15 。R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
如全文所使用，欲理解的是：R9' 、R10' 、和R11' 不僅 分別包括R9 、R10 、和R11 ，而且還包括當R9 、R10 、和/或R11 基團係以-OH基團存在或包含-OH基團時，式(2)化合物與形成含有碳酸酯之基團(即，-OC(O)OR4 )的該-OH基團之反應產物。因此，R9' 、R10' 、和R11' 基團除了個別的R9 、R10 、和R11 基團之外還包括此類含有碳酸酯之反應產物。
亦欲理解的是，當所選取的R9 為非-OH基團之特別基團時，則R9' 亦為該特別的R9 基團。同樣地，欲理解的是：當所選取的R10 為非-OH基團之特別基團時，則R10' 亦為該特別的R10 基團。同樣地，欲理解的是：當所選取的R11 為非-OH基團之特別基團時，則R11' 亦為該特別的R11 基團。
於R9' 、R10' 、和/或R11' 基團為或包含自-OH基團所形成之含碳酸酯之基團的具體例中，該含碳酸酯之基團可被轉換回-OH基團。使含碳酸酯之基團轉換成-OH基團的轉換反應可於適當鹼存在下進行。於一些具體例中，使在R9' 、R10' 、和/或R11' 上的碳酸酯基團轉換成相對應的-OH基團的轉換反應係在個別步驟中進行，之後切斷胺甲酸酯以提供相對應的二級胺。
如上述，本揭示提供一製程，透過該製程使三級胺轉換成相對應的二級胺。於某些具體例中，本揭示提供使類鴉片化合物進行脫甲基反應的方法，其中類鴉片與鹵甲酸酯試劑在溶劑中接觸，其中該溶劑包括三級醇，以提供胺甲酸酯產物，接著切斷胺甲酸酯提供相對應的二級胺或其“降”衍生物。更具體地，本揭示係關於製備式(8)化合物之方法：，其包括使式(6)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：；使式(7)化合物轉換成式(8)化合物，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R11' 、和X為如上所定義者。
於某些具體例中，式(6)化合物與式(2)化合物的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
於另一具體例中，本揭示提供一製程，透過該製程三級胺先進行脫烷反應成相對應的二級胺，其依序進行再烷化反應成三級胺，提供三級胺之烷基基團中的一者的最終置換反應。因此，此具體例的一特別方面提供類鴉片或其衍生物的甲基基團與另一基團之置換反應的製程，該另一基團，於某些具體例中，為未經取代或為經取代的烷基基團。於一具體例中，三級胺與鹵甲酸酯在含有三級醇之溶劑中反應，以提供胺甲酸酯中間體，且切斷胺甲酸酯中間體提供二級胺產物。
於某些具體例中，三級胺為類鴉片化合物，其進行N-脫甲基反應成相對應的二級胺、或“降”衍生物。更具體地，本揭示係關於製備式(9)化合物之方法：，其包括：
(a)使式(6)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：
(b)使式(7)化合物轉換成式(8)化合物：：和
(c)使式(8)化合物和式(10)化合物：X'-R16 接觸提供式(9)化合物，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R11' 、R16 、和X為如上所定義者。X' 係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
於某些具體例中，式(6)化合物與式(2)化合物的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
在另外的具體例中，上面每一具體例中的式(6)化合物為式(19)化合物：，其中R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。於某些具體例中，式(19)化合物依序藉由下述予以製備：氧化式(20)化合物：以提供式(21)化合物：，和氫化式(21)化合物的7,8-雙鍵，以提供式(19)化合物。再次地，R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。於一具體例中，R9 為-OH。於另一具體例中，R9 為-OCH3 。
於另一具體例中，本揭示提供製備式(11)化合物之方法：，其包括
(a)使式(12)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(13)化合物：
(b)使式(13)化合物轉換成式(14)化合物：
(c)使式(14)化合物與式(10)化合物：X'-R16 接觸，以提供式(11)化合物，其中鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R9 和R9' 為如上面所定義者。R19 係選自：-H、-CH3 、-OH、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基，且R16 係選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基。R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。X和X' 各自獨立地選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
於一具體例中，步驟(a)的接觸係在碘化鹽存在下進行。於另一具體例中，步驟(c)的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
在另外的具體例中，本揭示提供製備式(15)化合物之方法：，其包括
(a)使式(16)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(17)化合物：
(b)使式(17)化合物轉換成式(18)化合物：
(c)使式(18)化合物與式(10)化合物：X'-R16 接觸，以提供式(15)化合物，其中鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R9 、R9' 、R16 、R19 、X、和X'為如上面所定義者。
於一具體例中，步驟(a)的接觸係在碘化鹽存在下進行。於另一具體例中，步驟(c)的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
本揭示係關於組成物，其係藉由使式(2)化合物、三級醇、和選自式(1)化合物、式(6)化合物、式(12)化合物、和式(16)化合物之化合物混合而予以製備的。於某些具體例中，每一組成物可進一步包括碘化鹽。
於其他具體例中，本揭示亦提供藉由本揭示之任何方法所製備之化合物。
4.　詳細描述
本揭示提供使三級胺類進行脫烷反應的改良方法，且特別是，使生物鹼(特別是類鴉片)進行N-脫甲基反應的改良方法，其中鹵甲酸酯媒介的脫烷反應係在含有三級醇之溶劑中進行。如下面所證明，三級醇的使用對所揭示之製程提供許多優點包括但不限於：(1)有助於經由共沸蒸餾而從反應混合物中移除水、最小化或消去副反應，例如，水和鹵甲酸酯試劑間，(2)有助於水層清洗步驟，因為所分離出的水層可從容器底部移除，和(3)有助於溶劑交換至通常用於胺甲酸酯中間體之水解反應的水性溶劑中。
已發現，文中所揭示之脫烷反應和再烷化反應(參見，例如，流程圖1、3、4、和6)，及含有該等反應之製程，可藉由在碘化鹽存在下，例如，在低於化學計量或催化量的碘化鹽存在下，進行該等反應而予以改善。
本揭示亦提供用於製備臨床上和商業上重要的半合成類鴉片的改良製程。
於其他具體例中，本揭示提供藉由本揭示之任何方法所製備之化合物。
4.1　定義
如文中所使用，下面術語欲具有下面意義：
“-(C1 -C6 )烷基”，如文中所使用，意指具有1、2、3、4、5、或6個碳原子之直鏈或支鏈的烴鏈，其可包括碳環基團或由碳環基團所組成。代表性直鏈-(C1 -C6 )烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性支鏈-(C1 -C6 )烷基包括-異丙基、-二級丁基、-異丁基、-三級丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、甲基環丙基、甲基環丁基、和諸如此類者。
“-(C2 -C6 )烯基”意指具有2、3、4、5、或6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴，其可包括環狀碳環基團。代表性直鏈和支鏈-(C2 -C6 )烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、和諸如此類者。
“-(C2 -C6 )炔基”意指具有2、3、4、5、或6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈的非環狀烴。代表性直鏈和支鏈-(C2 -C6 )炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、和諸如此類者。
“碳環”，如文中所使用，意指所有環原子皆為碳之環結構。代表性碳環基團包括環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
“雜環”，如文中所使用，包含，例如，-(3-至7-員)雜環，即，-(3-至7-員)雜環基，如下面所定義。
“-(3-至7-員)雜環”或“-(3-至7-員)雜環基”意指具有至少1個雜原子之3-、4-、5-、6-、或7-員單環雜環，其為飽和、不飽和之非雜芳基、或雜芳基。3-員雜環包括1個雜原子，4-員雜環可包括1或2個雜原子，5-員雜環可包括1、2、3、或4個雜原子，6-員雜環可包括1、2、3、或4個雜原子，和7-員雜環可包括1、2、3、4、或5個雜原子。每一雜原子獨立地選自：氮，其可被季銨化；氧；和硫，包括亞碸和碸。-(3-至7-員)雜環可經由氮或碳原子連接。代表性-(3-至7-員)雜環包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑啶基、噻二唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、三基、啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2,3-二氫呋喃基、二氫哌喃基、乙內醯脲基(hydantoinyl)、valerolactamyl、氧基(oxiranyl)、氧呾基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、和諸如此類者。
“芳基”，如文中所使用，意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統。示範性芳基基團包括但不限於：苯基、萘基、蒽基、菲基、和聯苯基基團。
“雜芳基”，如文中所使用，包含芳香族雜環，其為-(5至10-員)雜芳基或-(5-或6-員)雜芳基。
“-(5至10-員)雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族雜環，包括單-和雙環系統，其中一或二個環中之至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換，或一或二個環中之至少二個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。於一具體例中，-(5至10-員)雜芳基環的一環包括至少一個碳原子。於另一具體例中，-(5至10-員)雜芳基環的雙環包括至少一個碳原子。代表性-(5至10-員)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、唑基、苯並唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異唑基、二唑啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、嘧啶基、吡基、噻二唑基、三基、噻吩基、啉基、呔基、和喹唑啉基。
“-(5-或6-員)雜芳基”意指5或6員單環芳香族雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。於一具體例中，-(5-或6-員)雜芳基環的一環包括至少一個碳原子。代表性-(5-或6-員)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,5-三基、和噻吩基。
“-鹵素”意指-F、-Cl、-Br、或-I。
“脫離基”意指在反應期間自分子的剩餘部分被分開的原子或基團，例如，在取代反應或消去反應中被替代的基團。
“氧保護基”，如文中所使用，意指藉由化學改變而引入至分子之基團，其能保護氧原子(特別是自由羥基的氧原子)，以在隨後的化學反應中得到化學選擇性，且其在利用保護作用之反應後可被移除而不會妨礙分子的剩餘部分。此類氧保護基的代表性、非限制性實例包括乙醯基、苯甲醯基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、甲氧基甲基醚、對-甲氧基苄基、甲硫基甲基醚、三甲基乙醯基、四氫哌喃基、三苯甲基、矽基醚(三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽氧基甲基、和三-異丙基矽基)、甲基醚、和乙氧基醚。於某些具體例中，在化學反應期間可保護氧原子；例如，類鴉片的3-羥基可與鹵甲酸酯試劑反應，以提供“受保護的”3-碳酸酯衍生物。如文中所使用，烷基化的羥基基團被視為受結合的烷基基團保護；例如，於本文中，蒂巴因的3-甲氧基被視為帶有受結合的甲基基團保護的3-羥基基團。以類似方式，與鹵甲酸酯試劑反應產生碳酸酯衍生物之羥基基團被視為受保護的羥基基團。例如，羥基基團與氯甲酸烯丙酯的反應提供碳酸酯基團，其為產物，(-OC(O)O-CH2 -CH=CH2 )以-OR15 表示，其中保護基(“R15 ”)為烯丙氧基羰基基團(-C(O)O-CH2 -CH=CH2 )。
關於式(4)之雜環或雜芳基的環為含有1、2、3、4、5、或6個碳環、雜環、芳基、或雜芳基環的任何組合之多環系統的亞單元，其各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代，下面多環系統為式(4)之雜環的非限制性實例，其為含有總共5個環之碳環、雜環、和芳基環之組合的多環系統的亞單元，其各自係未經取代：
下面多環系統為式(4)之雜環的非限制性實例，其為含有總共6個環之碳環、雜環、和芳基環之組合的多環系統的亞單元，其各自係未經取代：
下面多環系統為式(4)之雜環的非限制性實例，其為含有總共4個環(分別是碳環、雜環、芳基、和雜芳基環各一個，或是1個碳環、2個雜環、和1個芳基環)之組合的多環系統的亞單元，其各自係未經取代：
下面多環系統為式(4)之雜環的非限制性實例，其為含有總共2個環之組合(分別是2個雜環的組合或是1個雜環和1雜芳基環的組合)的多環系統的亞單元，其各自係未經取代：
當第一個基團“經一或多個第二個基團取代”時，一或多個第一個基團的氫原子各自經獨立選取的第二個基團取置換。於一具體例中，第一個基團經1、2或3個獨立選取的第二個基團取代。於另一具體例中，第一個基團經1或2個獨立選取的第二個基團取代。於另一具體例中，第一個基團只經1個第二個基團取代。
文中所揭示之結構的原子編號係基於下面圖解，使用嗎啡的化學結構作為參考：
“CPS O”意指含有東罌粟鹼作為主要生物鹼之罌粟桿的濃縮物。此濃縮物可直接用於文中所揭示之反應和製程，其包含東罌粟鹼作為試劑。
“CPST”意指含有蒂巴因作為主要生物鹼之罌粟桿的濃縮物。此濃縮物可直接用於文中所揭示之反應和製程，其包含蒂巴因作為試劑。
“三級醇”，如文中所使用，意指式(5)之醇：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。因此說明性的三級醇包括三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、和2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。
“低於化學計量”意指小於文中所述之反應中的反應物的化學計量數量。例如，於一些具體例中作為觸媒之碘化鹽的低於化學計量係低於100莫耳%的式(1)結構。低於化學計量可為在起始反應物(例如，化合物(1))或參與文中所述之反應流程圖之化合物的從0.01至99莫耳%範圍內的任何數值。於某些具體例中，低於化學計量係在起始反應物的從20至70莫耳%、25至65莫耳%或30至60莫耳%的範圍內，例如，30莫耳%或60莫耳%。
“催化量”係低於化學計量，其足以對文中所述之反應起催化效果。典型地，催化量可為在起始反應物(例如，化合物(1))或參與文中所述之反應流程圖之化合物的從0.01至99莫耳%範圍內的任何數值。於某些具體例中，催化量係在起始反應物的從20至70莫耳%、25至65莫耳%或30至60莫耳%範圍內，或具有在這些範圍內的任何數值，例如，30莫耳%或60莫耳%。於某些其他具體例中，催化量係在起始試劑的從0.001至60莫耳%、0.01至40莫耳%、0.1至20莫耳%、或0.1至10莫耳%的範圍內。
於本揭示之某些具體例中，“實質上係由下列所組成”意指隨後所命名之成分是必然被包含的，但實質上不會影響基本和新穎性質之其他未列示之成分亦可存在。於某些具體例中，隨後所命名之成分是所命名之化合物的主要成分，之後術語，例如，實質上由三級醇(即，式(5)化合物)所組成之溶劑包含該三級醇(或三級醇類的混合物，參見上面)作為主要成分，典型地含量多於50體積%，而其他溶劑(例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、或乙腈)的總量少於50體積%。於這些具體例中，“實質上係由下列所組成“意指“包含介於50體積%和100體積%之間或在此範圍內的任何數值的隨後所命名之化合物。”於某些具體例中，“實質上係由下列所組成”意指“包含從80到至多100體積%(除了100體積%之外，如本揭示之全文中由“係由下列所組成”表示)或在此範圍內的任何數值的隨後所命名之化合物，例如，如於“溶劑包含從80到至多100體積%三級醇”。
如果懷疑關於所述之化學結構和化學名稱之一致性時，由所述之化學結構決定。
將理解的是，單一具體例亦可組合提供本揭示的各種特徵，為了清楚，該等特徵被描述於個別具體例中之上下文中，除非文中另有特別排除。相反地，亦可以以個別和/或任何適當的亞組合(subcombination)方式提供本揭示的各種特徵，為了簡潔，該等特徵被描述於單一具體例中之上下文中，除非文中另有特別排除。
4.2　三級胺類的N-脫烷反應 4.2.1　三級胺類的N-脫烷反應-形成胺甲酸酯
於一具體例中，本揭示提供使三級胺類進行脫烷反應的製程，其包括使三級胺與鹵甲酸酯試劑在三級醇存在下接觸，以提供相對應的經脫烷基化的胺甲酸酯，如流程圖1中所述。
於連接至式(1)三級胺的氮原子的3個R基團(R1 、R2 、和R3 )中，依據下面級系：苄基>烯丙基>環己基>甲基(參見，例如，Cooleyet al. ,“Amine Dealkylations with Acyl Chlorides”(1989)Synthesis 1-7)可預料脫烷基反應中所移除的基團。於某些具體例中，例如，其中R1 、R2 、和R3 各自為烷基基團者，可預料：最小立體位阻之基團將為脫烷基反應中所替代的基團。此外，其中R1 和R2 與彼所鍵結之氮原子一起形成式(4)之雜環或雜芳基的環，其中n為如上所定義者，則可預料：R3 將為脫烷基反應中所移除的化學基團。
文中所揭示之化合物可包含一或多個不對稱中心，且可因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構形式。關於式(1)化合物，例如，及文中所述之含有一或多個烯系雙鍵或幾何不對稱的其他中心的所有其他化合物，除非另有指明否則，其欲包括E 和Z 幾何異構物兩者。文中所揭示之方法可與文中所揭示之試劑之鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構形式中的每一者一起使用，以提供文中所揭示之產物的鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構形式中的每一者。
本揭示提供使式(1)三級胺進行脫烷反應的方法：，其包括使式(1)化合物與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(3)化合物：；其中溶劑包括三級醇。
R1 、R2 、和R3 各自獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，或R1 和R2 與彼所鍵結之氮原子一起形成式(4)之雜環或雜芳基的環：；n為選自下列之整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、和11。式(4)之雜環或雜芳基的環為飽和、不飽和的非雜芳基、或雜芳基之單環，其為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R20 基團取代，或為含有1、2、3、4、5、或6個碳環、雜環、芳基、或雜芳基環的任何組合之多環系統的亞單元，其各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的取代R20 基團。R20 各自獨立地選自：=O、=CH2 、-OR21 、-O(C1 -C6 )烷基、-C(=O)(C1 -C6 )烷基、和-(C1 -C6 )烷基，其中烷基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的-OR21 基團取代。R21 為-H或氧保護基。據此，於某些具體例中，式(1)化合物為類鴉片化合物。
R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的取代R5 基團，其中R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。於此方法的某些具體例中，溶劑為三級醇或實質上係由三級醇所組成。於其他具體例中，溶劑包括三級醇。
三級醇為式(5)之醇：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。因此，例如，三級醇可選自：三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。於特別具體例中，三級醇為三級戊醇。
於脫烷反應的某些具體例中，式(1)化合物與式(2)化合物的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。於特別的具體例中，碘化鹽為NaI。
於某些具體例中，R3 為-CH3 ，而流程圖1的方法為脫甲基反應。於另一具體例中，R4 為-(C1 -C6 )烷基，烷基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代。
於其他具體例中，式(2)化合物係選自：氯甲酸α-氯乙酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸三級丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸甲氧基甲酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸2-氯乙酯、和其任何混合物。於特別的具體例中，R4 為乙基，且X為氯，即，式(2)化合物為氯甲酸乙酯。
4.2.2　三級胺類的N-脫烷反應-形成“降”衍生物
於另一具體例中，本揭示提供使三級胺轉換成二級胺之製程。此製程包括作為第一步驟之下面流程圖2中步驟(S1)所述之反應，藉此三級胺在含有三級醇之溶劑中被轉換成胺甲酸酯衍生物，接著步驟(S2)，於其中胺甲酸酯被轉換成式(22)之二級胺。
切斷胺甲酸酯基團提供式(22)化合物可藉由與水性無機酸，例如，硫酸或鹽酸在水中接觸而達成。
4.2.3　製備N-烷基衍生物-烷基取代反應
在另外的具體例中，本揭示提供一種3步驟製程，透過該製程三級胺的烷基基團被不同的基團，例如，烷基、烯基、炔基、芳基烷基、或雜芳基基團置換。此製程的前2個步驟為下面流程圖3中所述者，藉此三級胺在步驟(S1)中被轉換成胺甲酸酯衍生物，接著步驟(S2)，於其中胺甲酸酯被轉換成二級胺。於步驟(S3)中，二級胺與適當的試劑，例如，式(10)之烷化劑，反應以提供式(23)化合物。
式(22)化合物轉換成式(23)化合物可鑑於本揭示使用該技術已知的試劑和方法而完成。於一具體例中，式(22)化合物與式(10)化合物接觸，其中X' 係選自：Cl、-Br、和-I。於特別的具體例中，X為-Br。於某些具體例中，式(10)化合物的基團R16 係選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基。於特別的具體例中，R16 為烯丙基基團。
於某些具體例中，流程圖3中的步驟(S1)和步驟(S3)中之一者或兩者可在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。於某些具體例中，碘化鹽為NaI。
4.3　類鴉片的N-脫烷反應-形成胺甲酸酯
如上述，本揭示提供使式(1)三級胺類在溶劑中進行鹵甲酸酯媒介之N-脫烷反應的製程，該溶劑包括、實質上係由下列所組成、或係由下列所組成：三級醇。文中所揭示之製程係用於使含有式(1)化合物之結構要素的化合物(三級胺類)進行脫烷化反應，包括但不限於：生物鹼，且更特別地，類鴉片化合物和其衍生物，其帶有N-甲基基團。
例如，本揭示提供使三級胺轉換成二級胺之製程。此製程包括作為第一步驟之上面流程圖1中所述之反應，藉此三級胺被轉換成胺甲酸酯衍生物，接著第二步驟，於其中胺甲酸酯被轉換成二級胺，流程圖2中所述。據此，於另一具體例中，本揭示提供使類鴉片和類鴉片衍生物進行脫甲基反應之製程。其包括使類鴉片或類鴉片衍生物與，例如，鹵甲酸酯試劑，在三級醇存在下接觸，以提供相對應之脫甲基的胺甲酸酯，如流程圖4中所述。
於某些具體例中，三級胺為類鴉片化合物，而因此本揭示提供使式(6)化合物進行N-脫甲基反應的方法：，其包括使式(6)化合物與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R11' 、和X為如上所定義者。
於某些具體例中，溶劑包括、實質上係由下列所組成、或係由下列所組成：三級醇。三級醇為式(5)之醇：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。因此，三級醇可選自：三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。於某些具體例中，三級醇為三級戊醇。
於某些具體例中，式(6)化合物的7,8-鍵為單鍵。於特別的具體例中，R9 和R11 為-OH，且R10 為=O。於另一具體例中，R9 為-OCH3 ，R11 為-OH，且R10 為=O。
於其他特定具體例中，鹵甲酸酯試劑為式(2)化合物：，其可選自：氯甲酸α-氯乙酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸三級丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸甲氧基甲酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸2-氯乙酯、和其任何混合物。於某些具體例中，R4 為-(C1 -C6 )烷基，烷基為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，然而，於特定具體例中，R4 為乙基。於特別的具體例中，R4 為乙基，且X為-C1，即，式(2)之鹵甲酸酯化合物為氯甲酸乙酯(化合物(42))。
於某些具體例中，氧保護基，R15 ，各自獨立地選自：三級丁基二苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽氧基甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、[雙-(4-甲氧基苯基)苯基甲基]、甲氧基甲基、對-甲氧基苄基、甲硫基甲基、三甲基乙醯基、乙氧基乙基、三苯基甲基、-C(O)R17 、-C(O)OR18 、-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，烷基、炔基、烯基、芳基、和雜芳基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立選取的R5 基團取代。每個R17 和每個R18 各自獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代。R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。
於特別的具體例中，氧保護基，R15 ，各自獨立地選自：甲基、乙基、異丁基、乙醯基、苄基、苯甲醯基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯基、苯氧基羰基、和-(C1 -C6 )烷氧基羰基。
於特別的具體例中，R9' 為-OR15 ，且R15 為-C(O)OR18 ，和於某些具體例中，R18 為異丁基，然而，於其他具體例中，R18 為乙基。
於某些具體例中，流程圖4中所述之脫烷反應係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。於一具體例中，碘化鹽為NaI。
4.4　類鴉片的N-脫烷反應-製備N-脫甲基的“降”衍生物
於另一具體例中，本揭示提供使N-甲基類鴉片衍生物進行脫甲基反應成相對應的N-降衍生物的製程。這些製程包括下面流程圖5所述之步驟(S1)，藉此類鴉片衍生物被轉換成胺甲酸酯衍生物，接著步驟(S2)，於其中胺甲酸酯被轉換成相對應的N-降衍生物。
因此，於某些具體例中，本揭示提供製備式(8)化合物之方法：，其包括使式(6)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：；使式(7)化合物轉換成式(8)化合物，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R11' 、和X為如上所定義者。
於某些具體例中，溶劑包括、實質上係由下列所組成、或係由下列所組成：三級醇，如上所定義。
於某些具體例中，式(6)、(7)、和(8)之化合物的7,8-鍵為單鍵。於某些具體例中，R9 和R11 為-OH，且R10 為=O，然而，於其他具體例中，R9 為-OCH3 ，R11 為-OH，且R10 為=O。
於其他特定的具體例中，鹵甲酸酯試劑為式(2)化合物：，如上所定義。
氧保護基，R15 ，各自可獨立地選自上面所定義之群組。
於一具體例中，式(8)化合物與式(2)化合物的接觸係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。於某些具體例中，碘化鹽係選自上面所定義之群組。
於某些具體例中，使式(7)化合物轉換成式(8)化合物係在酸存在下進行。於某些具體例中，酸為無機酸。於一具體例中，酸為硫酸。於另一具體例中，酸為鹽酸。
4.5類鴉片N-甲基基團的烷基取代反應
於一具體例中，本揭示提供以未經取代或經取代之烷基、烯基、或炔基取代基使類鴉片的N-甲基基團進行最終置換反應的方法。因此，於某些具體例中，本揭示提供使式(6)之N-甲基類鴉片化合物進行脫甲基反應成相對應的N-降衍生物，即，式(8)化合物，和用式(10)化合物使N-降衍生物進行烷化反應以提供式(9)化合物之製程，如流程圖6中所述。
據此，本揭示提供製備式(9)化合物之方法：，其包括
(a)使式(6)化合物與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：
(b)使式(7)化合物轉換成式(8)化合物：：和
(c)使式(8)化合物和式(10)化合物：X'-R16 接觸，以提供式(9)化合物，其中7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R11' 、R16 、X、and X'為如上面所定義者。
於某些具體例中，溶劑包括、實質上係由下列所組成、或係由下列所組成：三級醇。三級醇為式(5)化合物：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。因此，三級醇可選自：三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。於特別的具體例中，三級醇為三級戊醇。
於某些具體例中，式(6)、(7)、(8)、和(9)之化合物的7,8-鍵為單鍵。於一具體例中，R9 和R11 為-OH，且R10 為=O。於另一具體例中，R9 為-OCH3 ，R10 為=O，且R11 為-OH。
於其他特定的具體例中，鹵甲酸酯試劑為式(2)化合物：，如上所定義。
氧保護基，R15 ，各自獨立地選自上面所定義之群組。
於另一具體例中，步驟(a)係在碘化鹽存在下進行，和在另外的具體例中，步驟(c)係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自上面所定義之群組。
於特別的具體例中，R16 為烯丙基，R9 為-OH，R10 為=O，R11 為-OH，且7,8-鍵為單鍵。
於某些具體例中，式(7)化合物轉換成式(8)化合物包括使式(7)化合物與鹼接觸，以提供式(8)化合物。於某些具體例中，鹼係選自：Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na3 PO4 、Na2 HPO4 、和其二或更多者之組合物。於特別的具體例中，鹼為Na2 CO3 。
於所揭示之製程的其他具體例中，起始物，即，式(6)化合物係衍生自天然產物。
4.6　自天然產物製備式(7)、(8)、和(9)之化合物的製程
流程圖4、5、和6描述式(6)化合物分別轉換成式(7)、(8)、和(9)之化合物的方法。於某些具體例中，式(6)化合物為式(19)化合物：，其中R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。可依據流程圖7所述之方法製備式(19)化合物。
更具體地，式(19)化合物可藉由下述予以製備：氧化式(20)化合物：，如流程圖7中步驟(S1)所述，以提供式(21)化合物：，和在流程圖7的步驟(S2)中氫化式(21)化合物的7,8-雙鍵，以提供式(19)化合物，其中R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。
於某些具體例中，R9 為-OH，且因此式(20)化合物為東罌粟鹼。於另一具體例中，R9 為-OCH3 ，且式(20)化合物為蒂巴因。
於某些具體例中，流程圖7的步驟(S1)(氧化反應)係藉由使式(20)化合物與過氧酸如過氧乙酸、過氧甲酸、間-氯過氧苯甲酸接觸而進行。過氧酸可例如藉由將過氧化氫添加至乙酸或甲酸而在原位形成，以提供經氧化的式(21)化合物。在流程圖7的步驟(S2)中，氫化式(21)化合物，以提供式(19)化合物。氫化可，例如，藉由與氫氣於貴重金屬觸媒如Pd/C或Pt/C存在下接觸而予以進行，係使用下面文獻所揭示之條件和試劑：其係以其整體方式引用而藉此被納入，Krassniget al .(1996)Arch. Pharm. Med. Chem .329 ：325-326；Wallace之U.S.專利案案號5,112,975；Schwartz之U.S.專利案案號4,472,253；和Freundet al .之U.S.專利案案號1,485,673和1,468,805。於其他具體例中，式(21)化合物的7,8-雙鍵進行轉移氫化反應，以提供式(19)化合物，例如依據WO 2005/097801 A1；U.S.專利案案號6,177,567 B1；WO 2006/094672 A1；Rao(1982)J. Org. Chem .47 :369-371；和Fahrenholtz(1972)J. Org. Chem .37 (13)：2204-2207所揭示之方法。
於某些具體例中，流程圖7的反應與流程圖4的反應組合以提供式(20)化合物轉換成式(7)之胺甲酸酯衍生物的製程。
於其他具體例中，流程圖7的反應與流程圖5的反應組合以提供式(20)化合物轉換成式(8)之二級胺或“降”衍生物的製程。因此，於一具體例中，本揭示提供式(20)化合物(其中R9 為-OH)轉換成式(7)化合物之製程，即，自東罌粟鹼製備降氧化嗎啡酮的製程。
於某些具體例中，流程圖7的反應與流程圖6的反應組合以提供式(20)化合物轉換成式(9)化合物之製程。因此，於一具體例中，本揭示提供式(20)化合物(其中R9 為-OH)轉換成式(9)化合物(其中R16 為烯丙基)之製程，即，自東罌粟鹼製備納洛酮的製程。於另一具體例中，本揭示亦提供式(20)化合物(其中R9 為-OH)轉換成式(9)化合物(其中R16 為甲基環丙基)之製程，即，自東罌粟鹼製備拿淬松的製程。
於某些具體例中，藉由使流程圖7的反應與流程圖4、5、和6中任一者的反應組合而得之製程為“一鍋”製程，其無需層析分離中間體化合物即可進行。
4.7　自氧化嗎啡酮製備降氧化嗎啡酮的製程
於特定具體例中，本揭示提供氧化嗎啡酮轉換成降氧化嗎啡酮的製程，如流程圖8中所述。
於一具體例中，氧化嗎啡酮溶於三級醇中，例如，三級戊醇，且加入碳酸氫鈉和碘化鈉。所得之混合物進行共沸蒸餾，以移除可能存在的水。經乾燥的混合物維持在80℃-85℃之溫度，且分數次加入過量的氯甲酸乙酯(化合物(42))。步驟(S1)的主產物為3-碳酸酯-17-胺甲酸酯雙保護的分子，化合物(32)。令人訝異地，未觀察到醇溶劑和氯甲酸酯試劑間之反應所產生之所預期的碳酸酯。一旦步驟(S1)結束，加入水和碳酸鈉，且所得之兩相混合物在80℃-85℃之溫度受熱(步驟(S2))，以消去未反應的氯甲酸酯試劑和使3-碳酸酯基團轉換成自由羥基，以提供胺甲酸酯衍生物(化合物(33))。
切斷3-碳酸酯基團之後，使含有胺甲酸酯衍生物(化合物(33))之混合物冷卻至約20℃-40℃之溫度，用濃酸如鹽酸或硫酸將pH調整至pH從約pH 1至約pH 2，且移除水層。有機層用硫酸氫鈉水溶液清洗，且水層用相分離(phase-cut separation)移除。將水加到經清洗過的有機層中，且在大氣壓下和從約80℃至約100℃之溫度範圍蒸餾混合物，藉此以與水之共沸液移除三級戊醇，產生胺甲酸酯衍生物(化合物(33))，其為水性懸浮液(漿料)。使用氣相層析術測量殘留的三級戊醇以測定蒸餾的終點。於流程圖8之步驟(S3)中，將硫酸添加至溫度低於或等於約100℃之漿料中，且在至少95℃之溫度繼續水解反應，直到胺甲酸酯(化合物(33))轉換成降氧化嗎啡酮(化合物(34))結束。
反應混合物用水稀釋、被冷卻至從約10℃至約20℃之溫度範圍，且在溫度範圍從約10℃至約20℃，即，在溫度低於約20℃，其pH用鹼如濃氫氧化銨調整在從約pH 1至約pH 2之範圍內。過濾混合物，且用鹼如濃氫氧化銨調整濾液的pH在從約pH 8.8至約pH 9.1之範圍內。所得之固體懸浮液被冷卻至0℃-5℃之溫度且被過濾。所收集的固體用水清洗，和接著用甲醇清洗，且在減壓高溫(例如，105℃)下乾燥，以提供降氧化嗎啡酮(化合物(34))。
4.8　自氧化嗎啡酮製備納洛酮和拿淬松的製程
於另一具體例中，本揭示提供使氧化嗎啡酮轉換成納洛酮和使氧化嗎啡酮轉換成拿淬松之製程，如流程圖9中所述。
流程圖9的步驟(S1)-(S3)係如針對流程圖8之相對應反應所述者。於流程圖9的步驟(S4)中，如上述所製得之降氧化嗎啡酮溶於溶劑，例如，乙醇或二甲基甲醯胺，於其中加入碳酸氫鈉、碘化鈉、和溴化烯丙基。加熱混合物至約70℃之溫度，且繼續反應直到認為反應結束。用鹽酸調整pH，且分離出為鹽酸鹽形式之納洛酮。以類似方式，於流程圖9的步驟(S5)中，如上述所製得之降氧化嗎啡酮溶於溶劑，例如，乙醇或二甲基甲醯胺，於其中加入碳酸氫鈉、碘化鈉、和溴化環丙基甲基。加熱混合物至約70℃之溫度，且繼續反應直到認為反應結束。用鹽酸調整pH，且分離出為鹽酸鹽形式之拿淬松。
於某些具體例中，流程圖9的步驟(S1)和(S4)中之一者或兩者係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，流程圖9的步驟(S1)和(S5)中之一者或兩者係在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。
4.9　自東罌粟鹼製備降氧化嗎啡酮、納洛酮、和拿淬松的製程
於另一具體例中，本揭示提供使東罌粟鹼轉換成降氧化嗎啡酮、納洛酮、和拿淬松的製程，如流程圖10中所述。
於流程圖10的步驟(S1)中，天然產物東罌粟鹼在一具體例中用過氧酸氧化成14-羥基-6-酮基-Δ7 -雙鍵，其包括衍生物14-羥基嗎啡酮(morphinone)，化合物(31)。於另一具體例中，在含有乙酸和三氟乙酸之混合物的溶劑中用間-氯過氧苯甲酸氧化東罌粟鹼。在另外的具體例中，在含有乙酸或甲酸之溶劑中用過氧化氫氧化東罌粟鹼。於某些具體例中，東罌粟鹼溶於水中，加入甲酸和過氧化氫，且加熱混合物直到氧化反應結束。
步驟(S2)，Δ7 -雙鍵(7,8-雙鍵)的氫化反應可在未分離14-羥基嗎啡酮產物(化合物(31)，其為流程圖10的步驟(S1)的產物)下予以進行。於一具體例中，一旦流程圖10的步驟(S1)結束後，直接將觸媒加到氧化反應混合物中，得到的混合物用惰性氣體沖洗、進行減壓，且接著反應瓶用氫氣加壓。氫化反應(流程圖10的步驟(S2))在高溫，例如，40℃至45℃，進行直到反應結束。於此反應的某些具體例中，觸媒為金屬觸媒，其可選自均相和異相的鉑、鈀、銠、和釕觸媒。於特別的具體例中，觸媒為碳承載的鈀(Pd/C)觸媒。
於一具體例中，氫化反應混合物被冷卻至從約2℃至約10℃之溫度，且被過濾以移除觸媒。接著濾液的pH用鹼如氫氧化鈉調整至約pH 9，且產物(粗製氧化嗎啡酮)被過濾收集和用水清洗。於一具體例中，粗製氧化嗎啡酮在減壓高溫如105℃下乾燥，之後進行下一步驟。於一具體例中，粗製氧化嗎啡酮係以未乾燥之濕餅形式使用。即，在進行流程圖10的步驟(S3)之前，不需要乾燥氫化反應的產物，氧化嗎啡酮(化合物(30))。流程圖10中的剩餘步驟(步驟(S3)-(S7))分別對應至流程圖9中的步驟(S1)-(S5)。
4.10　製備式(11)和(15)化合物的製程
於其他說明性具體例中，本揭示提供合成式(11)和式(15)化合物的方法。更具體地，本揭示提供製備式(11)化合物之方法：，其包括
(a)使式(12)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(13)化合物：
(b)使式(13)化合物轉換成式(14)化合物：
(c)使式(14)化合物與式(10)化合物：X'-R16 接觸，以提供式(11)化合物，其中鍵為單鍵或雙鍵，且溶劑包括三級醇。R4 、R9 、R9' 、R16 、R19 、和X為如上所定義者。
於某些具體例中，溶劑為三級醇，或實質上係由三級醇所組成。三級醇為式(5)化合物：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。於此方法的某些具體例中，三級醇係選自：三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。於特別的具體例中，三級醇為三級戊醇。
於某些具體例中，使式(13)化合物轉換成式(14)化合物包括使式(13)化合物與鹼接觸，以提供式(14)化合物。於某些具體例中，鹼係選自：Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na3 PO4 、Na2 HPO4 、和其二或更多者之組合物。於特別的具體例中，鹼為Na2 CO3 。
本揭示亦提供製備式(15)化合物之方法：，其包括
(a)使式(16)化合物：與式(2)化合物：在溶劑中接觸，以提供式(17)化合物：
(b)使式(17)化合物轉換成式(18)化合物：
(c)使式(18)化合物與式(10)化合物：X'-R16 接觸，以提供式(15)化合物，其中溶劑包括三級醇。鍵為單鍵或雙鍵。R4 、R9 、R9' 、R16 、R19 、X、和X'為如上面所定義者。
於某些具體例中，溶劑為三級醇或實質上係由三級醇所組成。三級醇為式(5)化合物：，其中R6 、R7 、和R8 各自獨立地為-(C1 -C6 )烷基。因此，三級醇可選自：三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物。於某些具體例中，三級醇為三級戊醇。
於製備式(11)和式(15)化合物之這些方法的某些具體例中，R16 為甲基環丙基，鍵為單鍵，R9 為-OH，且R19 為-OCH3 。
於製備式(11)和式(15)化合物之這些方法的某些具體例中，每個氧保護基，R15 ，可獨立地選自前面所定義之群組。
於製備式(11)和式(15)化合物之這些方法的某些具體例中，R9’ 為-OR15 ，且R15 為-C(O)OR18 。於這些方法的特別具體例中，R18 為異丁基。於這些方法的其他特別具體例中，R18 為乙基。
於製備式(11)和式(15)化合物之這些方法的某些具體例中，每一案例中的步驟(a)可在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物，且於特別的具體例中，碘化鹽為NaI。
於製備式(11)和式(15)化合物之這些方法的某些具體例中，每一案例中的步驟(c)可在碘化鹽存在下進行。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係低於化學計量。於某些具體例中，碘化鹽的存在量係催化量。碘化鹽可選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物，且於特別的具體例中，碘化鹽為NaI。
4.11　使天然產物進行N-脫烷反應的製程
於一具體例中，文中所揭示之方法亦可用於合成有效的多巴胺受體激動劑[卡麥角林(cabergoline)(化合物(37))]之製程。
這些製程包含使用文中所揭示之試劑和方法使麥角醇(lysergol)(化合物(38))或野麥鹼(elymoclavine)(化合物(40))的三級胺轉換成卡麥角林的N-烯丙基基團。
因此於某些具體例中，起始物-麥角醇(化合物(38))或野麥鹼(化合物(40))-藉由與鹵甲酸酯試劑接觸而進行脫甲基反應，以提供相對應的胺甲酸酯衍生物，其中如上所討論，R12 可為-H或-C(O)OR4 。胺甲酸酯衍生物可被水解，以提供流程圖11和12中所述之二級胺(“降”衍生物)，其進而可與溴化烯丙基接觸，以提供中間體，即，化合物(39)和(41)。甲醇基團可與鹵甲酸烯丙酯試劑反應，使羥基基團轉換成碳酸酯衍生物基團，其可被轉換成自由羥基，係使用文中所揭示之方法，例如，藉由包括鹼處理步驟(參見，例如，上面流程圖9的步驟(S2))。
於此具體例的其他方面中，麥角醇或野麥鹼先被氫化，以提供下面所述之哌啶衍生物，之後形成其N-烯丙基衍生物，分別如流程圖13和14中所述，其中R12 為如上所定義者。
麥角醇或野麥鹼的氫化條件和上述之N-烯丙基衍生物轉換成最終產物的額外反應的條件可見於U.S.專利申請案公開案號US 2008/0275240 A1和U.S.專利案案號7,217,822B2，其各自皆以其整體方式引用而藉此被納入。
於某些其他說明性具體例中，所揭示之方法係用於使下面三級胺類轉換成相對應之二級胺類或“降”衍生物：阿托品(atropine)、卡麥角林、咖啡因、(+)花菱草定(eschscholtzidine)、雪花蓮胺(galanthamine)、和尼古丁，係依據流程圖15-19。
如這些流程圖各自所述，每一化合物(阿托品、咖啡因、(+)-花菱草定、雪花蓮胺、和尼古丁)溶於三級戊醇中，且與鹵甲酸酯試劑(氯甲酸乙酯)在催化量碘化鹽(NaI)存在下接觸，以提供所述之胺甲酸酯中間體。胺甲酸酯通常與無機酸(例如，硫酸或鹽酸)或鹼的水解反應提供每一化合物的經脫甲基化之二級胺或“降”衍生物。
4.12組成物
本揭示亦提供組成物，其係藉由摻混式(1)化合物：、式(2)化合物：、和三級醇，其中R1 、R2 、和R3 為如前面所定義者，而予以製備。
R4 為如前面所定義者。
本揭示進一步提供組成物，其係藉由摻混式(6)化合物：、式(2)化合物：、和三級醇而予以製備。7,8-鍵為單鍵或雙鍵，且R9 和R11 各自獨立地選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。R10 係選自：=O、=CH2 、-H、和-OR15 。
R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代，且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基。X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基。
於另一具體例中，本揭示提供組成物，其係藉由摻混式(12)化合物：、式(2)化合物：、和三級醇而予以製備。鍵為單鍵或雙鍵，且R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ，其中R15 為氧保護基。R19 係選自：-H、-OH、-CH3 、和-OR15 。
R4 為如前面所定義者。
於另外具體例中，本揭示亦提供組成物，其係藉由摻混式(16)化合物：、式(2)化合物：、和三級醇，每一者如前面所定義，而予以製備。
下面實例被提出以助於瞭解本發明，且不應被理解為具體地限制文中所述和主張之本發明。本發明的變體，包括現已知或後來發展的所有相等物的替代物，其將在熟習該技術者所理解的範圍內，且在調合物的改變或在實驗設計上的改變被視為落在文中具體化之本發明的範圍內。
 5.　實例
下面更詳細地描述本揭示之反應和製程。
實例1：自氧化嗎啡酮製備降氧化嗎啡酮
於一說明性具體例中，氧化嗎啡酮在一製程中被轉換成降氧化嗎啡酮，該製程包括加熱氧化嗎啡酮(化合物(30))、NaHCO3 、和碘化鈉的三級戊醇懸浮液至80℃之溫度，接著緩慢加入氯甲酸乙酯(化合物(42))。此提供雙-保護的物質(化合物(32))(>95%純度，HPLC面積%分析)。脫甲基反應結束(>95%轉換)後，化合物(32)在添加水和Na2 CO3 之後進行水解反應，以提供N-胺甲酸酯產物(化合物(33)，>98%純度，HPLC面積%分析)。酸化之後，移除含有未反應之氧化嗎啡酮和其他雜質之水層。在2次額外的酸性水溶液清洗之後，有機層包括近乎30% w/w化合物(33)的三級戊醇溶液。添加水至此溶液中，接著藉由在85℃之溫度蒸餾其與水之共沸液而移除三級戊醇，產生化合物(33)的水中懸浮液。添加硫酸之後，化合物(33)在高溫下進行水解反應。鹼化之後，接著分離出降氧化嗎啡酮(化合物(34))。
於某些具體例中，氧化嗎啡酮的N-脫甲基反應可被併入在一整體製程內，該製程係用於自天然產物如東罌粟鹼(化合物(29))合成納洛酮或拿淬松。下面更詳細地描述這些反應和製程。
實例2：自東罌粟鹼合成氧化嗎啡酮
東罌粟鹼(化合物(29))溶於(數份)含有4.3體積的水、28當量的88%甲酸、和1.1當量的過氧化氫之混合物中。所得之混合物在45℃之溫度攪拌4小時。一旦氧化反應結束，直接將5% Pd/C加到該反應混合物中直到濃度0.8%。反應混合物先用乾燥的氮(40-45 psi)沖洗，之後使其減壓，且接著容器用氫氣(40-45 psi)在從40℃至45℃之溫度加壓。一旦氫化反應結束，反應混合物被冷卻至從2℃至10℃之溫度、過濾以移除觸媒、和用50%氫氧化鈉調整至約pH 9。粗製氧化嗎啡酮自由鹼接著被過濾收集、用水清洗(約3體積)，且在減壓和105℃之溫度乾燥。粗製產物為至少94%氧化嗎啡酮，係以HPLC面積%測定。
實例3：自氧化嗎啡酮合成降氧化嗎啡酮
可能含有殘留的水和乙醇之粗製氧化嗎啡酮(如實例2所製備)再次懸浮於三級戊醇(7.5 L/Kg氧化嗎啡酮)且藉由共沸蒸餾乾燥。所得之經乾燥的氧化嗎啡酮溶液在30莫耳%碘化鈉和3倍莫耳過量的碳酸氫鈉存在下於從80℃至85℃之溫度用3倍莫耳過量的氯甲酸乙酯處理，直到反應結束(約4小時)。加入水(3.5 L/Kg氧化嗎啡酮)和碳酸鈉(1.2-倍莫耳過量)，且所得之混合物在從80℃至85℃之溫度受熱達至少15小時，以破壞殘留的氯甲酸乙酯和使3-碳酸酯基團水解成相對應的3-羥基，產生17-胺甲酸酯中間體。此混合物被冷卻至從20℃至40℃之溫度，用濃鹽酸或硫酸調整至pH在從約pH 1至約pH 2之範圍內，且藉由相分離移除水層。上面三級戊醇層用25%硫酸氫鈉水溶液(3.5 L)清洗2次。在藉由相分離移除第2次清洗之後，將水(3體積)加到有機(三級戊醇)層。三級戊醇係藉由在從80℃至100℃之溫度於大氣壓下之共沸蒸餾予以移除，藉由用GC測量水性漿料中所殘留之三級戊醇而測定終點。藉由添加水以替代蒸餾期間所移除之水而使水的體積被調整回到3體積。
將硫酸加到溫度100℃之所得的水性漿料中，且在溫度>95℃繼續水解反應，直到胺甲酸酯基團轉換成二級胺結束。混合物接著用3體積的水稀釋、被冷卻至約15℃之溫度(在從10℃至20℃之範圍內)，且用溫度低於約20℃之28-30%氫氧化銨調整至pH在從約pH 1至約pH 2之範圍內。過濾溶液，且濾液用溫度低於約20℃之28-30%氫氧化銨調整至pH在從約pH 8.8至約pH 9.1之範圍內。所得之懸浮液被冷卻至從0℃至5℃之溫度和被過濾。所收集之固體用水(3體積)清洗、用3體積甲醇清洗1次、且接著在105℃之溫度和減壓下乾燥，以提供經純化的粗製降氧化嗎啡酮。
實例4：自氧化嗎啡酮製備降氧化嗎啡酮
此實例說明使氧化嗎啡酮轉換成降氧化嗎啡酮之3-步驟“一鍋”製程。如流程圖20中所述，氧化嗎啡酮(化合物(30))在含有NaI之三級戊醇溶劑中進行N-脫甲基反應，以提供3,17-二乙基氧基羰基降氧化嗎啡酮(化合物(32))。化合物(32)接著用鹼水解，以提供化合物(33)(17-乙基氧基羰基降氧化嗎啡酮)，其進而用無機酸水解，以提供降氧化嗎啡酮(化合物(34))。
於步驟(S1)中，氧化嗎啡酮(化合物(30))(50 g,87% w/w,0.144 mol)、碳酸氫鈉(30.32 g,0.361 mol)、和碘化鈉(12.98 g,0.087 mol)在三級戊醇(375 mL)中的懸浮液受熱迴流(約102℃之溫度)。藉由蒸餾移除近乎200 mL溶劑(三級戊醇)。混合物接著被冷卻至80±5℃之溫度，且經由注射器泵添加氯甲酸乙酯(54.05 g,0.498 mol)，歷經2小時。一旦添加結束，使反應在80±5℃之溫度攪拌另外的2小時，以提供化合物(32)(>95%，HPLC分析)。此混合物直接用於步驟(S2)，其中3-乙基氧基羰基基團用鹼水解，以提供17-乙基氧基羰基降氧化嗎啡酮(化合物(33))。
此混合物之後加入水(175 mL)、接著加入碳酸鈉(22.95 g,0.217 mol)。反應接著受熱至85-88℃之溫度且維持在此溫度達16小時。此提供胺甲酸酯(化合物(33))(>99%，HPLC分析)在三級戊醇和水的兩相溶液。反應混合物的pH用硫酸(98%)調整至pH在從約pH 1.5至約pH 3.0之範圍內，且在45±5℃之溫度分離有機層和水層。有機層接著在45±5℃之溫度用25 w/w%硫酸氫鈉溶液(175 mL)清洗2次。將水(168.80 mL)加到含有化合物(33)之有機層中，且反應混合物接著受熱迴流(85-87℃之溫度)。藉由蒸餾移除大部分的三級戊醇(GC指出存在的三級戊醇<0.5 v/v%)，以提供化合物(33)在水中的漿料。在前面蒸餾期間，將任何所移除之水加到此漿料中，且懸浮液接著受熱至90±5℃之溫度。藉由在步驟(S3)酸切斷17-胺甲酸酯基團而使化合物(33)轉換成降氧化嗎啡酮(化合物(34))，如下所述。
將硫酸(98%,56.23 mL,1.055 mol)緩慢添加至化合物(33)在水中的水性漿料中，以保證反應溫度保持105℃。一旦反應結束，混合物接著受熱至100±5℃之溫度且保持在此溫度達近乎22小時。此提供降氧化嗎啡酮(化合物(34))在約4.5 M硫酸中的溶液。反應接著用水(3體積)稀釋，調整混合物的溫度至50±5℃，且緩慢添加氫氧化銨(30%w/w,約125 mL)，保持溫度在約50±5℃，直到pH在從約pH 1.5至約pH 2.0之範圍內。混合物接著透過5 μm聚丙烯濾盤過濾，且使濾液冷卻至25±5℃之溫度。之後加入氫氧化銨(30% w/w,約60 mL)，保持溫度25±5℃，直到pH在從約pH 8.8至約pH 9.0之範圍內。此混合物接著被過濾(Bchner漏斗)，且濕餅用水(200 mL)漿料式清洗，接著用甲醇(200 mL)漿料式清洗。所得之濕餅接著用水(200 mL)輕洗，作為替代輕洗。固體物質接著在烘箱於50±5℃之溫度減壓下乾燥，直到乾燥損失9-13%。此提供41.71 g降氧化嗎啡酮(化合物(34))，其為棕褐色至淺棕色固體(80%產率)，具有97%純度(HPLC面積%分析)，且分析78% w/w(HPLC)。
實例5：自降氧化嗎啡酮合成納洛酮
來自實例4之經純化的降氧化嗎啡酮與溴化烯丙基、碳酸氫鈉、和催化量碘化鈉在溶劑(乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中混合且受熱至70℃之溫度，直到反應結束。經N-烷化的產物[納洛酮(化合物(35))]藉由用鹽酸進行pH調整而予以分離。最後的純化亦可藉由在異丙醇/水中進行再結晶而予以進行。或者，藉由在甲苯中進行再結晶而輕易地純化納洛酮粗製物。
實例6：自東罌粟鹼製備丁基原啡因
於步驟(1)中，將甲基乙烯基酮(49.32 mL，0.50 mol)加到東罌粟鹼(73.89 g，0.25 mol)在異丙醇(190 mL)中的漿料中。混合物受熱至80℃之溫度，直到轉換成Diels-Alder加成物結束，係藉由HPLC分析測定。混合物接著被冷卻至從約20℃至約25℃之溫度且過濾，以提供73.25 g之下面所述的Diels-Alder加成物，其為淺灰色固體(80%產率)
Diels-Alder加成物(1.0 g)與碳酸氫鈉(2.5當量)和碘化鈉(0.6當量)一起懸浮於三級戊醇(4 mL)中且受熱至80℃之溫度。添加氯甲酸乙酯(0.90 mL,3.5當量)，歷經1小時，且所得之反應混合物在80℃之溫度受熱，直到藉由HPLC分析認為反應結束。所欲之3,17-雙保護的產物
藉由矽石管柱層析術而予以分離，總產率67%。此物質可輕易地被轉換成所欲之化合物(丁基原啡因)，係依據該技術已知之方法(參見，例如，WO 2009/122436 A2)。
本案所引用之所有刊物、專利案、專利申請案、和其他文獻皆以其整體方式引用而藉此被納入以為所有目的，在相同程度，猶如每一個別刊物、專利案、專利申請案、和其他文獻個別經引用而被納入，以為所有目的。
雖然已說明和描述各種特定具體例，將理解的是，在未背離本發明之精神和範圍下可進行各種變化。

Claims (79)

  1. 一種使式(6)化合物進行N-脫甲基反應的方法， 其包括(a)使該式(6)化合物與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物：；和(b)使該式(7)化合物轉換成式(8)化合物： 其中 該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物所組成的群組；該7,8-鍵為單鍵或雙鍵；R9 和R11 各自獨立地選自：-OH、-H、和-OR15 ；R9' 和R11' 各自獨立地選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R10 係選自：=O、-OH、=CH2 、-H、和-OR15 ；R10' 係選自：=O、-OH、=CH2 、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R15 為氧保護基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中， “芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該7,8-鍵為單鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R9 和R11 各自為-OH，且R10 為=O。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中R9 和R11 各自為-OH，且R10 為=O。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R9 為-OCH3 ，R11 為-OH，且R10 為=O。
  6. 如申請專利範圍第2項之方法，其中R9 為-OCH3 ，R11 為-OH，且R10 為=O。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R4 為乙基。
  8. 如申請專利範圍第2項之方法，其中R4 為乙基。
  9. 如申請專利範圍第3項之方法，其中R4 為乙基。
  10. 如申請專利範圍第4項之方法，其中R4 為乙基。
  11. 如申請專利範圍第5項之方法，其中R4 為乙基。
  12. 如申請專利範圍第6項之方法，其中R4 為乙基。
  13. 一種製備式(9)化合物之方法， 其包括(a)使式(6)化合物： 與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(7)化合物： (b)使該式(7)化合物轉換成式(8)化合物：；和(c)使該式(8)化合物與式(10)化合物：X'-R 16 接觸，以提供該式(9)化合物；其中該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物所組成的群組；該7,8-鍵為單鍵或雙鍵；R9 和R11 各自獨立地選自：-OH、-H、和-OR15 ；R9' 和R11' 各自獨立地選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R10 係選自：=O、-OH、=CH2 、-H、和-OR15 ；R10' 係選自：=O、-OH、=CH2 、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R15 為氧保護基； R16 係選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X和X' 各自獨立地選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該7,8-鍵為單鍵。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R9 和R11 為-OH，且R10 為=O。
  16. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R9 為-OH，R10 為=O，R11 為-OH，且7,8-鍵為單鍵。
  17. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R16 為烯丙基，R9 為-OH，R10 為=O，R11 為-OH，且該7,8-鍵為 單鍵。
  18. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R9 為-OCH3 ，R10 為=O，且R11 為-OH。
  19. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R9 為-OCH3 ，R10 為=O，R11 為-OH，且7,8-鍵為單鍵。
  20. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R16 為烯丙基，R9 為-OCH3 ，R10 為=O，R11 為-OH，且該7,8-鍵為單鍵。
  21. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R4 為乙基。
  22. 如申請專利範圍第14項之方法，其中R4 為乙基。
  23. 如申請專利範圍第15項之方法，其中R4 為乙基。
  24. 如申請專利範圍第16項之方法，其中R4 為乙基。
  25. 如申請專利範圍第17項之方法，其中R4 為乙基。
  26. 如申請專利範圍第18項之方法，其中R4 為乙基。
  27. 如申請專利範圍第19項之方法，其中R4 為乙基。
  28. 如申請專利範圍第20項之方法，其中R4 為乙基。
  29. 一種製備式(14)化合物之方法， 其包括 (a)使式(12)化合物： 與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(13)化合物： (b)使該式(13)化合物轉換，以產生式(14)化合物： 其中該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物所組成的群組；該鍵為單鍵或雙鍵；R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ；R9' 係選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R19 係選自：-H、-CH3 、-OH、和-OR15 ；R15 為氧保護基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X係選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨 立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中R4 為乙基。
  31. 一種製備式(11)化合物之方法， 其包括(a)使式(12)化合物： 與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(13)化合物： (b)使該式(13)化合物轉換成式(14)化合物：；和(c)使該式(14)化合物與式(10)化合物：X'-R 16 接觸，以提供該式(11)化合物；其中該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物所組成的群組；該鍵為單鍵或雙鍵；R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ； R9' 係選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R19 係選自：-H、-CH3 、-OH、和-OR15 ；R15 為氧保護基；R16 係選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X和X' 各自獨立地選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中R4 為乙基。
  33. 一種製備式(18)化合物之方法， 其包括(a)使該式(16)化合物： 與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(17)化合物： (b)使該式(17)化合物轉換，以提供式(18)化合物： 其中該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多者之混合物所組成的群組；該鍵為單鍵或雙鍵；R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ； R9' 係選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R19 係選自：-H、-OH、-CH3 、和-OR15 ；R15 為氧保護基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該鍵為單鍵，R9 為-OH，且R19 為-OCH3 。
  35. 如申請專利範圍第33項之方法，其中R4 為乙基。
  36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中R4 為乙基。
  37. 一種製備式(15)化合物之方法， 其包括(a)使該式(16)化合物： 與式(2)化合物： 在溶劑中接觸，以提供式(17)化合物： (b)使該式(17)化合物轉換成式(18)化合物：；和(c)使該式(18)化合物與式(10)化合物：X'-R 16 接觸，以提供該式(15)化合物；其中該溶劑包括從80體積%到至多100體積%三級醇或由三級醇組成，該三級醇選自由三級戊醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、和其二或更多 者之混合物所組成的群組；該鍵為單鍵或雙鍵；R9 係選自：-OH、-H、和-OR15 ；R9' 係選自：-OH、-H、-OR15 、和-OC(O)OR4 ；R19 係選自：-H、-OH、-CH3 、和-OR15 ；R15 為氧保護基；R16 係選自：烯丙基、甲基環丙基、甲基環丁基、和炔丙基；R4 係選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基；且X和X' 各自獨立地選自：-Cl、-Br、-I、甲磺酸基、和甲苯磺酸基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中R16 為甲基環丙基，該鍵為單鍵，R9 為-OH，且R19 為-OCH3 。
  39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中R4 為乙基。
  40. 如申請專利範圍第38項之方法，其中R4 為乙基。
  41. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之方法，其中R15 各自獨立地選自：三級丁基二苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽氧基甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、[雙-(4-甲氧基苯基)苯基甲基]、甲氧基甲基、對-甲氧基苄基、甲硫基甲基、三甲基乙醯基、乙氧基乙基、三苯基甲基、-C(O)R17 、-C(O)OR18 、-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，烷基、炔基、烯基、芳基、和雜芳基各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立選取的R5 基團取代；每個R17 和每個R18 獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中R15 各自獨立地選自：甲基、乙基、異丁基、乙醯基、苄基、苯甲醯基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯基、苯氧基羰基、和-(C1 -C6 )烷氧基羰基。
  43. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之方法，其中R9' 為-OR15 ，且該R15 為-C(O)OR18 ，其中R18 獨立地選自：-(C1 -C6 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基、芳基、和雜芳基，各自為未經取代或經1、2、3、4、或5個獨立地選取的R5 基團取代；且R5 各自獨立地選自：-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-O-(C1 -C6 )烷基、和苯基，其中，“芳基”意指C6 -C14 單-或多環的芳香族環系統；“雜芳基”意指5、6、7、8、9、或10員之芳香族單-或雙環雜環，其中至少一個碳原子經獨立選自：氮、氧、和硫之雜原子置換。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中R18 為異丁基或乙基。
  45. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之方法，其中步驟(a)係在碘化鹽存在下進行。
  46. 如申請專利範圍第41項之方法，其中步驟(a)係在碘化鹽存在下進行。
  47. 如申請專利範圍第42項之方法，其中步驟(a)係在碘化鹽存在下進行。
  48. 如申請專利範圍第43項之方法，其中步驟(a)係在碘化鹽存在下進行。
  49. 如申請專利範圍第44項之方法，其中步驟(a)係在碘化鹽存在下進行。
  50. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該碘化鹽係選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。
  51. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該碘化鹽係選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。
  52. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該碘化鹽係選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。
  53. 如申請專利範圍第48項之方法，其中該碘化鹽係選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。
  54. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該碘化鹽係選自：NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2 、CaI2 、NH4 I、碘化四丁基銨、和其二或更多者之組合物。
  55. 如申請專利範圍第50項之方法，其中該碘化鹽為NaI。
  56. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該碘化鹽為NaI。
  57. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該碘化鹽為 NaI。
  58. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該碘化鹽為NaI。
  59. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該碘化鹽為NaI。
  60. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  61. 如申請利範圍第41項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  62. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  63. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  64. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  65. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  66. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  67. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  68. 如申請專利範圍第48項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  69. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該三級醇為 三級戊醇。
  70. 如申請專利範圍第50項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  71. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  72. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  73. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  74. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  75. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  76. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  77. 如申請專利範圍第57項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  78. 如申請專利範圍第58項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
  79. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該三級醇為三級戊醇。
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