JP2009534472A - ６−アルファ−ヒドロキシ−ｎ−アルキル化オピエート類の改良型製造方法 - Google Patents

６−アルファ−ヒドロキシ−ｎ−アルキル化オピエート類の改良型製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下での、６−ケトモルフィナンの６−アルファ−ヒドロキシモルフィナンへの変換を対象とする。

Description

発明の分野
本発明は、一般的に、中間体または最終生成物モルフィナン類の合成方法に関する。より具体的には、本発明は、６−アルファ−ヒドロキシモルフィナン類およびそれらの塩、中間体および類似体の合成を対象とする。
発明の背景
ある種のモルフィナン類の６−ケト基の還元は、ナルブフィンなどのオピエートをベースとする多数の化合物の製造において必要な段階である。伝統的には、６−ケト基は、ホウ素の還元剤、例えばＮａＢＨ４を、低温で使用して還元された。例えば、R. Van Gurp et al., Chemistry of Opium Alkaloids. Part XXIV. Synthesis of 7,8-didehydro-3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96(4), pp. 325-9 (1987) および K. Uwai et al., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, p. 417 (2004) 参照。この合成経路のために、低温は、望ましい過剰の６−α−ヒドロキシエピマーを提供する。温度に依存して、エピマー比は、−２０℃より低い温度で、９９：１の６α：６βヒドロキシほどの高さになり得る。より高い温度は、この比を損なう傾向にあり、６−β−ヒドロキシエピマーの割合の増加をもたらす。他のホウ素由来還元剤は、この比について改善され、反応をより適度な温度で実施することを可能にした。例えば、L. Malspeis et al., Metabolic Reduction of Naltrexone. I. Synthesis, Separation, and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, α-Naltrexol, or β-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2(43) (1975); L. Olsen et al., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of 6α- and 6β-naltrexo, J. Med. Chem., 33(2), pp. 737-41 (1990); および G. Koolpe et al., Opioid Agonists and Antagonists. 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28(7), pp. 949-57 (1985) 参照。
反応が完了し、過剰の還元剤を破壊すると、還元されたオピエートが典型的には抽出により単離される。しかしながら、この単離方法は、典型的には、有用な量の所望の化合物を供給できない。むしろ、収量は低く、精製は難しい傾向にある。生成物を反応から取り出すために、クロロホルムを使用する反復的抽出が通常必要である。抽出工程の完了後、過剰のクロロホルムを除去するために、長い濾過が必要である。ホウ素還元基を利用する変換方法の収率は、約５０ないし９０％に幅広く変動する。加えて、ある種の条件下では、エピマーの純度を高めるために、生成物の結晶化が必須である。
従って、便利かつ効率的な６−ケトモルフィナン類の６−α−ヒドロキシモルフィナン類への変換方法に対する必要性が存在する。この方法は、高いエピマーの純度を確実にし、かつ、所望の化合物の簡潔な単離を可能にするべきである。
発明の概要
様々な本発明の態様には、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下での、６−ケトモルフィナンの６−α−ヒドロキシモルフィナンへの変換方法の提供がある。６−α−ヒドロキシモルフィナンは、所望により、１つまたはそれ以上のさらなる段階でさらに誘導体化され、６−α−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル化モルフィナン化合物を形成させてもよい。あるいは、ある種の状況下では、Ｎ−アルキル化は、６−ケトモルフィナンの６−α−ヒドロキシモルフィナンへの変換と並行して実施してもよい。本発明の他の態様では、モルフィナンのＮ−アルキル化は、所望により、６−ケトの６−α−ヒドロキシモルフィナンへの変換に先立ち実施する。
従って、簡潔に述べると、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2009534472
 を有する６−α−ヒドロキシモルフィナンの製造方法を対象とし、その方法は、６−ケトモルフィナン（Ｉ）を、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下で還元することを含み、６−ケトモルフィナン（Ｉ）は、式：
Figure 2009534472
 ［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１１１であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ７１１であり；
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ８１１であり；
Ｒ１４は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ７１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ８１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｚ１は、＞Ｎ（Ｒ９）、＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり；
Ｚ２は、（ｉ）Ｚ１が＞Ｎ（Ｒ９）または＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）であるとき、Ｚ１であるか；または、
（ｉｉ）Ｚ１が＞ＮＣＨ（ＯＨ）Ｒ９または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であるとき、＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である］
を有する。
他の目的および特徴は、部分的には明らかであり、部分的には下記で指摘されるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、６−α−ヒドロキシモルフィナン類、それらの塩、中間体および類似体の製造のための、改良された合成方法に関する。本発明のある態様では、その合成方法は、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源を利用して、選択的に６−ケトモルフィナン類を６−α−ヒドロキシモルフィナン類に変換する。有利なことに、幅広い反応条件を使用してこの反応を実行できる。
本明細書に記載の方法を使用して、６−ケトから６−ヒドロキシ基への変換は、６−α−ヒドロキシおよび６−β−ヒドロキシモルフィナンエピマーの混合物をもたらす。典型的には、６−α−ヒドロキシの６−β−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比は、９：１より高く、しばしば１９：１より高い。ある例では、６−α−ヒドロキシの６−β−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比は、９９：１より高く、好ましくは９９.５：１より高い。
モルフィナン化合物
議論のために、本発明のモルフィナン類の環原子を、以下の通りに番号付けする：
Figure 2009534472
コアのモルフィナン構造において図解する通り、４個のキラル炭素、即ち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９があり得る。
さらに、例示説明の目的で、本発明のモルフィナン類のＺ１部分、＞Ｎ（Ｒ９）、＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）および＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）は、各々式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）に対応する：
Figure 2009534472
加えて、本明細書で使用するとき、記号「＞」は、窒素原子と併せて、窒素原子をモルフィナンに結合させる２個の共有結合を図解するために使用する。
本発明のある実施態様では、モルフィナンは、式（Ｉａ）に相当する。Ｒ９が水素または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環またはアシルである。典型的には、アシル基には、エステル類、アミド類およびカルバメート類が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉａ）を有するモルフィナンの光学活性は、偏光の回転に関して、（＋）または（−）であり得る。さらに、式（Ｉａ）の化合物の炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、各々、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳまたはＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６の炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にある。
この実施態様のある例では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミドまたはカルバメートである。より限定的な例では、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはアリルであり；好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルカルボニルまたはシクロブチルカルボニルである。この実施態様の好ましい例では、６−ケトモルフィナンは、ノルオキシモルフォンであり；即ち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は水素であり；Ｒ１４はβ−ヒドロキシであり；そして、Ｒ９は水素である。参照用に、ノルオキシモルフォンの構造は、以下の通りである：
Figure 2009534472
他の実施態様では、モルフィナンは、式（Ｉｂ）に相当し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環またはアシルである。典型的なアシル基には、エステル類、アミド類およびカルバメート類が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉｂ）を有するモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得る。Ｒ９およびＲ１０が同一である実施態様では、不斉炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、各々、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳまたはＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面にある。これに対して、Ｒ９およびＲ１０が異なる実施態様では、不斉中心のＣ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−９およびＮ−１７の配置は、各々、ＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＳ、ＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＲ、ＲＲＳＳＳ、ＲＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＳ、ＲＳＳＲＲ、ＲＳＳＲＳ、ＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＳ、ＲＳＳＳＲ、ＲＳＳＳＳ、ＳＲＲＲＲ、ＳＲＲＲＳ、ＳＲＳＲＲ、ＳＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＲ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＳＳＲ、ＳＲＳＳＳ、ＳＳＲＲＲ、ＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＲＲ、ＳＳＳＲＳ、ＳＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＲまたはＳＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にある。
この実施態様のある例では、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミドまたはカルバメートである。より限定的な例では、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはアリルである；好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルカルボニルまたはシクロブチルカルボニルである。ある好ましい例では、Ｒ９はシクロプロピルメチルであり、Ｒ１０はメチルである。他の好ましい例では、Ｒ９はＣ１−８アルキルであり、Ｒ１０は水素である。
また他の実施態様では、６−ケトモルフィナンは、式（Ｉｃ）に相当し、ここで、Ｒ９は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環またはアシルである。典型的なアシル基には、エステル類、アミド類およびカルバメート類が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉｃ）を有するモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得る。Ｒ９が水素またはヒドロキシである実施態様では、キラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、各々、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳまたはＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にある。Ｒ９が水素またはヒドロキシではない実施態様では、Ｎ−１７に結合している炭素（Ｃ−１８）もキラルであり、従って、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−９およびＣ−１８の配置は、各々、ＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＳ、ＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＲ、ＲＲＳＳＳ、ＲＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＳ、ＲＳＳＲＲ、ＲＳＳＲＳ、ＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＳ、ＲＳＳＳＲ、ＲＳＳＳＳ、ＳＲＲＲＲ、ＳＲＲＲＳ、ＳＲＳＲＲ、ＳＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＲ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＳＳＲ、ＳＲＳＳＳ、ＳＳＲＲＲ、ＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＲＲ、ＳＳＳＲＳ、ＳＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＲまたはＳＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にある。
この実施態様のある例では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミドまたはカルバメートである。より限定的な例では、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはアリル；好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
他の実施態様では、６−ケトモルフィナンは、式（Ｉｄ）に相当し、ここで、Ｒ９は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環またはアシルである。典型的なアシル基には、エステル類、アミド類およびカルバメート類が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉｄ）を有するモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得、キラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、各々、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳまたはＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にある。
この実施態様のある例では、６−ケトの６−α−ヒドロキシ部分への変換と同じ条件下で、イミンを対応する第３級アミノ部分に変換する。従って、両方の基をワンポット反応で並行して還元し得る。あるいは、所望により、イミンおよび６−ケト基の還元を、別の反応段階で達成することができる。この実施態様のある例では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、複素環、エステル、アミドまたはカルバメートである。より限定的な例では、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはアリル；好ましくは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある好ましい例では、Ｒ９はシクロブチルである。
モルフィナンが式（Ｉ）に相当し、Ｚ１が、＞Ｎ（Ｒ９）、＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）である上記の実施態様のいずれについても、Ｒ３は典型的には−ＯＲ３１１であり、ここで、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である。この実施態様のある例では、Ｒ３１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキル−ＯＣ（Ｏ）−またはアリール−ＯＣ（Ｏ）−である。他の例では、Ｒ３１１は、水素またはＣ１−８アルキル；好ましくは、水素またはメチルである。好ましい例では、Ｒ３１１は水素である。
モルフィナンが式（Ｉ）に相当する実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は水素である。代替的実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、水素以外である；例えば、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１１１であり得、ここで、Ｒ１１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である。
式（Ｉ）に相当する６−ケトモルフィナンを、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下で本発明の方法に従い還元するとき、得られる６−ヒドロキシモルフィナンは、式（ＩＩ）：
Figure 2009534472
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、式（Ｉ）について先に定義した通りであり、Ｚ１が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に相当するとき、Ｚ２はＺ１であるか、または、Ｚ１が式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）に相当するとき、Ｚ２は＞ＮＣＨ２（Ｒ９）である］
に相当する。
式（ＩＩ）に相当する６−ヒドロキシモルフィナンの光学活性は、（＋）または（−）であり得、キラル炭素Ｃ−６、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、各々、ＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＳ、ＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＲ、ＲＲＳＳＳ、ＲＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＳ、ＲＳＳＲＲ、ＲＳＳＲＳ、ＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＳ、ＲＳＳＳＲ、ＲＳＳＳＳ、ＳＲＲＲＲ、ＳＲＲＲＳ、ＳＲＳＲＲ、ＳＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＲ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＳＳＲ、ＳＲＳＳＳ、ＳＳＲＲＲ、ＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＲＲ、ＳＳＳＲＳ、ＳＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＲまたはＳＳＳＳＳであり得、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素は、両方とも分子のアルファ面または分子のベータ面の一方にあり、６−ヒドロキシは、分子のアルファ面にある。
例示的なモルフィナン（ＩＩ）生成物には、ナルブフィン、オキシモルフォール（oxymorphol）、オキシコドール（oxycodol）、ノルオキシモルフォール、ナロキソール（naloxol）、ナルトレキソール（naltrexol）、ヒドロコドール（hydrocodol）およびヒドロモルフォール（hydromorphol）が含まれる：
Figure 2009534472
ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒
一般的に、本発明のルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒は、モルフィナンの６−ケト部分の６−α−ヒドロキシエピマーへのエナンチオ選択的還元を助長する。さらに、これらの触媒は、本明細書に記載する一定の条件下で、Ｎ−イミン（Ｚ１＝＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９））またはヘミアミナール（hemiaminal）（Ｚ１＝＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９））の還元も助長し得る。一般に、本発明の不斉触媒は、（ａ）ルテニウム錯体、ロジウム錯体、イリジウム錯体またはこれらの組合せからなる金属供給源、および、（ｂ）１個またはそれ以上のキラル配位子を含む。典型的には、金属のキラル配位子に対する比は約１：１である。ある例では、金属供給源は、ルテニウム錯体またはロジウム錯体である。他の例では、金属供給源は、ジクロロ（アレン（arene））Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ（ＩＩ）ダイマー、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二酢酸塩、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二塩化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二臭化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二ヨウ化物、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、または、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマーである。
典型的には、本発明の不斉触媒は、例えば、ＵＳ５,６９３,８２０（Helmchen et al.) および R. Noyori et al., Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering: Practical Chemo- and Stereoselective Hydrogenation of Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, pp. 40-73 でより詳細に記載されている通り、窒素、酸素またはリン供給原子を使用して、二座のキラル配位子と錯体化したルテニウム、ロジウム、イリジウムまたはこれらの組合せを含む。これらの触媒は、野依触媒と呼ばれるときもある。ある例では、この不斉触媒のキラル配位子は、式（６７０）、（６８０）、（６９０）または（７００）
Figure 2009534472
 ［ここで、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１およびＲ７０２は、独立して、アルキルまたはアリールであり、そして、式（６９０）のＲ６９１およびＲ６９２、および、式（７００）のＲ７０１およびＲ７０２、および、それらが結合している炭素原子は、環式または二環式化合物を形成していることもある］
に相当する。上記の構造中、「＊」は、キラル炭素原子を示す。不斉触媒のキラル炭素の配置は、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳであり得る。
ある実施態様では、配位子は、式（６７０）に相当し、Ｒ６７２およびＲ６７３は、各々フェニルであり、Ｒ６７１はアリールである。この実施態様の他の例では、Ｒ６７１は、トリル、メシチルまたはナフチルである。代替的実施態様では、配位子は式（６８０）に相当し、Ｒ６８１は、トリル、メシチル、２,４,６−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。他の例では、配位子は、式（６９０）に相当し、Ｒ６９１およびＲ６９２は水素であり、かくして化合物アミノエタノールを形成している。代替的な例では、配位子は、式（６９０）に相当し、Ｒ６９１およびＲ６９２は、次の化合物：
Figure 2009534472
 を形成するように選択される。他の実施態様では、配位子は式（７００）に相当し、Ｒ７０１およびＲ７０２は水素であり、かくして化合物エチレンジアミンを形成している。
好ましい例では、配位子は、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１,２−エチレンジアミンまたはＮ−トシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンである。
本発明の活性なルテニウムおよびロジウム不斉触媒の例には、次のものが含まれる：
Figure 2009534472
水素供給源
本方法の水素供給源は、当業者に知られている任意の水素供給源である。水素化の方法には、その場での水素移動および高圧水素化が含まれる。ある例では、水素供給源は水素ガスであり、それは、６−ケトモルフィナン類の還元に有効であると示された。しかしながら、この供給源を使用する還元を達成するために、特別な反応器が必要である。製造的規模では、これは、安全面での難題を提起する。水素ガスの代替物は、水素移動の方法によりその場で水素を産生することである。その場で水素供給源を産生することにより、標準的水素化の圧力（ときには、１００ａｔｍのＨ２で）を回避し、それにより、より安全な製造環境を可能にする。
一般的に、本発明の方法のための水素供給源は、プロトン性化合物、典型的には、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸の有機もしくは無機塩、またはこれらの組合せである。いくつかの例では、少量の塩基を使用して触媒を活性化し得る。例えば、イソプロパノール中で、ＫＯＨはしばしば活性化剤として使用される。他の例では、トリエチルアミンを使用し得る。ある例では、水素供給源は、ギ酸の有機または無機塩、好ましくは、ギ酸のトリエチルアミン塩を含む。好ましい例では、水素供給源は、ギ酸とトリエチルアミンの約５：２混合物である。
溶媒
典型的には、本発明の方法のための溶媒は、非プロトン性の極性溶媒である。ある例では、溶媒はニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオンニトリル）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、ハロ炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンまたはテトラクロロエチレンなどのクロロアルキル）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸アルキル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸プロピル）、トルエン、水またはこれらの組合せである。より限定的な例では、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＡｃまたはアセトニトリルおよびメタノールの組合せである。
一般的に、６−ケトを６−α−ヒドロキシ基に変換する反応は、周辺温度（〜２０℃）ないし約１２０℃の温度範囲で実施し得る。反応は高い温度でも進むが、より高い温度は、所望のエピマー比を損なう傾向がある。ある例では、反応は、約０℃ないし約８０℃、好ましくは約室温（〜２５℃）ないし約４０℃の温度範囲で実施する。
反応スキーム
６−ケト基を６−α−ヒドロキシ基に変換するための方法は、最終生成物のモルフィナンまたは中間体のモルフィナンをもたらし得、それは、所望の最終化合物を得るために１つまたはそれ以上のさらなる段階で改変され得る。例示説明の目的で、以下のスキームは、６−α−ヒドロキシモルフィナン類の合成のための様々な合成経路を描写する。以下に示す通り、６−ケトモルフィナンを対応する６−α−ヒドロキシモルフィナンに変換する工程は、所望のモルフィナンの製造の全工程のどの段階でも行うことができる。
典型的には、本発明のＮ−イミンモルフィナン（Ｉｄ）およびヘミアミナールモルフィナン（Ｉｃ）は、ノル−モルフィナンを、式Ｒ９ＣＨ（Ｏ）を有するアルデヒドと、スキーム１に例示説明する通りに反応させることにより合成される。次いで、これらの２種のモルフィナン類は、本発明の方法に従い、最終生成物モルフィナン（ＩＩ）に変換される。
スキーム１
Figure 2009534472
反応スキーム１について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ９は、以前に定義した通りである。段階１では、イミン窒素および／またはヘミアミナールを、６−ケトモルフィナンを式ＣＨ（Ｏ）−Ｒ９のアルデヒドと反応させることにより形成させる。アルデヒドは、典型的には、６−ケトモルフィナン１当量につきアルデヒド約１.０ないし約１.２５当量の範囲の量で導入される。この段階の溶媒系は、典型的には、メタノール、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの組合せなどの有機溶媒を含む。段階１の反応は、例えば、約室温（２５℃）ないし約還流の温度範囲で実施し得る。好ましくは、反応は、約室温（２５℃）で、約１ないし約５時間、典型的には約３時間の期間にわたり実施する。共沸蒸留段階を加えてイミン形成の反応速度を高めてもよい。
段階２では、６−ケトおよびイミンおよび／またはヘミアミナールの水素移動を使用する不斉還元を実施する。典型的には、このタイプの反応について、Ｎ−イミンモルフィナン（Ｉｄ）およびヘミアミナールモルフィナン（Ｉｃ）は平衡状態にある。ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源で本明細書に記載の通りに処理すると、Ｎ−イミン部分は対応する第３級アミノ基に変換され、ヘミアミナール部分のヒドロキシ基が除去され、それにより６−α−ヒドロキシモルフィナン生成物（ＩＩ）を形成させる。いかなる特定の理論にも束縛されないが、生成物（ＩＩ）は、全てではないにしても、支配的に、Ｎ−イミンモルフィナン（Ｉｄ）から形成されると考えられる。Ｎ−イミンモルフィナンの生成物への還元は、ヘミアミナールモルフィナンと形成される平衡と組み合わされて、この反応の背後にある原動力であるかもしれない。即ち、Ｎ−イミンモルフィナンが生成物に変換されればされるほど、ヘミアミナールモルフィナンはＮ−イミンモルフィナンに変換し、平衡状態の均衡を維持する。しかしながら、この理論のための十分な証拠は、欠如している。Ｎ−イミンおよびヘミアミナールモルフィナン類の混合物を、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源と反応させると、高い収率で最終生成物が形成することが知られている。
ケト、イミンおよびヘミアミナールの還元をある種の条件下で別々に実行できるが、連続的なワンポット反応を実施して全ての基を還元するのが一般的に有利である。ワンポット反応のために、触媒は、一般的に、約１／５０ないし約１／１０００の負荷比で加える。水素供給源は、先に論じたもののいずれであってもよい。ある好ましい例では、水素供給源は、トリエチルアミンとギ酸（ＮＥｔ３／ＨＣＯ２Ｈ）の２：５混合物１ないし８当量である。大量のアルデヒド類を使用するならば、ＮＥｔ３／ＨＣＯ２Ｈ量の増加が必要であり得る。この段階の溶媒系は、典型的には、ハロ炭素、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、トルエンまたはこれらの組合せを含む。基質対溶媒の濃度は、典型的には、約１：１ないし約１：１０、好ましくは約１：５である。このワンポット合成反応の温度範囲は、典型的には、約室温（２５℃）ないし約４０℃である。室温で、この反応は、典型的には約１２時間ないし約７２時間かかる。しかしながら、反応時間は、触媒負荷比および反応温度に依存するであろう。
スキーム２
Figure 2009534472
反応スキーム２について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、式（Ｉ）のモルフィナン類について先に定義した通りである。スキーム１と対照的に、スキーム２の６−ケト基は、Ｎ−アルキル化に先立ち６−α−ヒドロキシ基に変換される。一般的に、基質の溶媒に対する比は、約１：２ないし約１：２０、好ましくは約１：４ないし約１：５である。水素供給源は、先に論じたもののいずれであってもよい。ある好ましい例では、水素供給源は、トリエチルアミンとギ酸（ＮＥｔ３／ＨＣＯ２Ｈ）の２：５混合物１ないし５当量、プラス、モルフィナン窒素と塩を形成するためにさらに１当量（これは、モルフィナンの溶解性を高める）である。使用し得る他の塩には、メタンスルホン酸塩、酢酸塩および塩酸塩が含まれる。これらの塩は、しかしながら、より低速で反応し得る。触媒は、一般的に、モル濃度を基準として、約１／５０ないし約１／１０００の負荷比で負荷する。典型的には、この反応は、約室温（２５℃）ないし約４０℃の温度範囲で行う。４０℃より高いと、所望のエピマー比は急速に損なわれ始める；即ち、６−β−エピマー形成の増加がある。溶媒が希薄であるほど、室温での反応時間は長い。
段階２では、モルフィナンを式ＣＨ（Ｏ）−Ｒ９のアルデヒドと溶媒中で反応させることにより、モルフィナン窒素がアシル化される。Ｒ３がヒドロキシであるならば、この工程中にこの基もアシル化される。段階２の溶媒は、典型的には、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの有機溶媒、またはこれらの組合せである。この反応は、溶媒に応じて、約−２０℃ないし還流の温度範囲で起こり得る。窒素がアシル化された後、モルフィナンは、当分野で知られている方法を使用して還元され、Ｎ−アルキル化モルフィナン最終化合物を形成させる。典型的には、この還元のために、通常の主族の水素化物還元剤を使用する（例えば、ボラン類、水素化リチウムアルミニウム類、触媒の存在下の水素）。この工程中に、３−ヒドロキシ基が以前にアシル化されたならば、それは還元されてフェノールに戻される。
スキーム３
Figure 2009534472
反応スキーム３について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、先に定義した通りである。例示説明の目的で、Ｒ３はヒドロキシである。スキーム３は、アシル化還元プロトコールを利用する。段階１では、６−ケトモルフィナンは、上記の工程を介して、対応する６−α−ヒドロキシモルフィナンに変換される。従って、段階１の触媒、水素供給源、溶媒および反応条件は、先に論じたもののいずれかである。
工程２では、モルフィナン窒素は、例えばアルキルカルボニルクロリドを使用して、アシル化される。他の脱離基には、塩化物、臭化物および複素環が含まれる（例えば、イミダゾール、トリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）。この反応の溶媒には、例えば、ハロ炭素類、トルエン、ＴＨＦ、エーテル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰおよびこれらの組合せが含まれる。酸ハロゲン化物およびアミン反応から産生される水素酸（hydroacid）を除去するために、典型的には、塩基（有機または無機）が使用される。また、当業者に知られている条件下で、水素酸を溶液中から発泡させることにより除去し得る。さらに、カップリング剤も、当業者に理解される通りに使用し得る（例えば、カルボン酸にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、次いでアミンと、またはカルボン酸にカルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、次いでアミンと反応させる）。この特定のスキームに示す通り、３−ヒドロキシ基もアシル化される。出発モルフィナンがヒドロキシ以外の３−置換基を有するならば、３位は同様にはアシル化されないであろう。典型的には、この反応は、約０℃ないし約室温（２５℃）の温度範囲で行う；しかしながら、より高い温度も許容し得る。
工程３では、３,１４ビスアシル化モルフィナン中間体は、主族の水素化物反応剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン類などによる還元を受ける。この工程では、３位のフェノールのエステルが還元されてフェノールに戻される。この反応段階の溶媒には、ＴＨＦおよびトルエンが含まれる。この反応の温度は、典型的には０℃ないし還流である。
スキーム４
Figure 2009534472
反応スキーム４について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、先に定義した通りである。例示説明の目的で、Ｒ３はヒドロキシである。スキーム３と同様に、アシル化還元プロトコールをスキーム４で描写する。しかしながら、３−ヒドロキシおよび窒素のアシル化は、６−ケト基の６−α−ヒドロキシ基への変換に先立って起こる。
段階１では、例えばアルキルカルボニルクロリドを使用して、窒素をアシル化する。ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシレートなどの他の脱離基を、内部フィンケルシュタイン（Finkelstein）縮合と組み合わせて使用し得る。当業者に知られているある種の条件下で、トリフレートも使用し得る。この反応の溶媒には、例えば、ＴＨＦ、エーテル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃおよびＮＭＰが含まれる。この特定のスキームに示す通り、３−ヒドロキシ基もアシル化される。出発モルフィナンがヒドロキシ以外の３−置換基を有するならば、３位は同様にはアシル化されないであろう。典型的には、この反応は約−７８℃ないし約室温（２５℃）の温度範囲で行う；しかしながら、より高い温度も許容し得る。
段階２では、３,１４ビスアシル化モルフィナン中間体の６−ケト基を、先に記載した方法により６−α−ヒドロキシ中間体に変換する。
段階３では、６−α−ヒドロキシ中間体を、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン類などの主族の水素化物反応剤を用いて還元する。この工程では、窒素上のアシル基が対応するアルキル基に変換されるのと同時に、３位のフェノールのエステルが還元されてフェノールに戻される。
スキーム５
Figure 2009534472
反応スキーム５について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、先に定義した通りである。スキーム５は、最終生成物を形成させる窒素のアルキル化反応を描写する。
段階１では、６−ケトモルフィナンが、先に記載した方法により、対応する６−α−ヒドロキシモルフィナンに変換される。
スキーム５の段階２は、例えばハロアルキル基を使用する、窒素のアルキル化反応を描写する。ある例では、ハロアルキル基は、臭化アルキルである。塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシレートなどの他の脱離基を、内部フィンケルシュタイン縮合と組み合わせて使用し得る。当業者に知られているある種の条件下で、トリフレートも使用し得る。使用する塩基（有機または無機）およびアルキル化の反応剤の当量に応じて、３および／または１４アルキル化が起こり得る。過剰のアルキル化剤を使用すると、３,Ｎ−ビスアルキル化副生成物が通常生じる。この反応の典型的な溶媒には、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどが含まれる。
スキーム６
Figure 2009534472
反応スキーム６について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、先に定義した通りである。スキーム６の段階１は、例えばハロアルキル基を使用する、窒素のアルキル化反応を描写する。ある例では、ハロアルキル基は、臭化アルキルである。塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシレートなどの他の脱離基を、内部フィンケルシュタイン縮合と組み合わせて使用し得る。当業者に知られているある種の条件下で、トリフレートも使用し得る。使用する塩基（有機または無機）およびアルキル化の反応剤の当量に応じて、３および／または１４アルキル化が起こり得る。過剰のアルキル化剤を使用すると、３,Ｎ−ビスアルキル化副生成物が通常生じる。この反応の典型的な溶媒には、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどが含まれる。
段階２では、６−ケトモルフィナンは、先に記載した方法を介して、対応する６−α−ヒドロキシルモルフィナンに変換される。
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離され得る。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または、別々の異性体として、単離され得る。特定の立体化学または異性体が特別に指示されない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体が企図される。本発明の化合物を製造するために使用される全ての工程およびそこで作成される中間体は、本発明の一部とみなされる。
用語「アシル」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することにより形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を示す。
用語「アシルオキシ」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、酸素結合（Ｏ）を介して結合した上記のアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒは用語「アシル」に関して定義した通りである）を示す。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、１個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含み得る。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、２個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含み得る。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、２個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含み得る。
用語「芳香族」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、置換されていることもある、同素または複素環式芳香族の基を示す。これらの芳香族の基は、好ましくは、単環式、二環式または三環式の基であり、６個ないし１４個の原子を環部分に含有する。用語「芳香族」は、下記で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
用語「アリール」または「アラ（Ar）」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、置換されていることもある同素環式芳香族の基、好ましくは、６個ないし１２個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルがより好ましいアリールである。
用語「フィンケルシュタイン反応」は、本明細書で使用されるとき、例えば、"March's Advanced Organic Chemistry, Fifth Edition", John Wiley & Sons, 2001, pages 517-518 で説明されているハロゲン化物（脱離基）交換を示す。この反応を使用して、例えば、ヨウ化物の供給源（通常、ナトリウムまたはカリウム塩）を塩化または臭化アルキルと混合することにより、反応性の高いアルキルヨウ化物をその場で製造できる。トシレート、メシレートなども、このタイプの反応で使用できる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に有する、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族性または非芳香族性の基を示す。複素環の基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合している。例示的な複素環の基には、後述する複素芳香族が含まれる。例示的置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族の基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、１個ないし２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素を介して結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用されるとき、炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えば、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールが含まれる。断りのない限り、これらの部分は、好ましくは１個ないし２０個の炭素原子を含む。
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用されるとき、遊離ヒドロキシ基を保護する能力があり（「保護ヒドロキシ」となる）、そのために保護を用いる反応の後に、分子の残りの部分に影響を与えずに除去し得る基を示す。例示的なヒドロキシ保護基には、アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩の酸素保護基、エーテル類（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール類（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル類（例えば、安息香酸塩（Ｂｚ）、アリル炭酸塩、２,２,２−トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル炭酸塩）、シリルエーテル類（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが含まれる。ヒドロキシ基の様々な保護基およびそれらの合成は、"Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999 に見出し得る。
本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類が含まれる。
本明細書で使用されるとき、ＤＣＢＣは、ジシクロブチルカルボニルであり、ＢＩＮＡＰは、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＡｃはジメチルアセトアミドであり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
本発明の要素またはその好ましい実施態様を紹介するとき、冠詞「ある（a）」「ある（an）」「その（the）」および「該（said）」は、１つまたはそれ以上のそれらの要素があることを意味すると企図する。用語「含む（comprising）」「含む（including）」および「有する（having）」は、包含的であると企図し、列挙した要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。
本発明を詳細に説明したので、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲から逸脱せずに、改変および変更が可能であることが明らかであろう。
実施例
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示説明するために提供される。
実施例１：６−α−ナルトレキソールの合成
ノルオキシモルフォン（２.１２ｇ、７.４ｍｍｏｌｅ）を、アセトニトリル（９ｍＬ）に添加した。シクロプロパン−カルボキシアルデヒド（１.０３ｇ、１４.８ｍｍｏｌ、１.１０ｍＬ）を添加し、スラリーを２時間室温で撹拌した。そのとき、９８％ギ酸／トリエチルアミンの５対２混合物［９８％ギ酸（４.２５ｇ、９２.３ｍｍｏｌ、３.４８ｍＬ）を、アセトニトリル９ｍＬ中で、トリエチルアミン（３.７３ｇ、３７ｍｍｏｌ、５.１４ｍＬ）に添加することにより製造］を添加した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２１ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（２５ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、窒素ガス（アルゴン）で１０分間パージした。窒素パージ後、窒素気流で反応液を覆った。反応を２４時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（６−α−ナルトレキソール：９９.１％、６−β−ナルトレキソール：０.９％）。アセトニトリルの約８０％を減圧下で除去した。次いで、蒸留水（１０ｍＬ）を添加し、白色沈殿が形成された。白色沈殿の濾過および蒸留水での洗浄により、生成物（２.３２ｇ、収率９２％）を得た。
実施例２：６−α−オキシモルフォールの合成
ノルオキシモルフォン（１.２０ｇ、４.１７ｍｍｏｌｅ）を、アセトニトリル（５.０ｍＬ）に添加した。次いで、パラホルムアルデヒド（０.２５ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを１６時間室温で撹拌した。そのとき、９８％ギ酸／トリエチルアミンの５対２混合物［９８％ギ酸（２.４０ｇ、５２.１ｍｍｏｌ、１.９７ｍＬ）を、アセトニトリル５.０ｍＬ中で、トリエチルアミン（２.１１ｇ、２０.８ｍｍｏｌ、２.９１ｍＬ）に添加することにより製造）を添加した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１２.０ｍｇ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（１５ｍｇ）を添加した。反応を窒素ガス（アルゴン）で３０分間パージした。窒素パージ後、窒素気流で反応液を覆った。反応を２４時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（６−α−オキシモルフォール：９８.９％、６−β−オキシモルフォール：０.９％）。次いで、混合物を蒸発させ、濃厚な油状物とした。次いで、アセトニトリル５.０ｍＬを添加し、室温で６時間撹拌し、ここで沈殿が形成された。沈殿を濾過により取り出し、冷（５℃）アセトニトリル２.０ｍＬで洗浄した。沈殿を乾燥させ、生成物（１.１５ｇ、収率９２％）を得た。
実施例３：ナルブフィンの合成
ノルオキシモルフォン（２.２６ｇ、７.８６ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１５.０ｍＬ）に添加した。次いで、シクロブタンカルボキシアルデヒド（１.３２ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを３時間室温で撹拌した。そのとき、９８％ギ酸／トリエチルアミンの５対２混合物［９８％ギ酸（４.５３ｇ、９８.４ｍｍｏｌ、３.７１ｍＬ）を、アセトニトリル１５.０ｍＬ中で、トリエチルアミン（３.９８ｇ、３９.９ｍｍｏｌ、５.４８ｍＬ）を添加することにより製造）を添加した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２３ｍｇ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（２０ｍｇ）を添加した。次いで、反応を窒素ガス（アルゴン）で３０分間パージした。窒素パージ後、窒素気流で反応液を覆った。次いで、反応を２４時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（ナルブフィン：９８.７％、６−β−ナルトレキソール：１.３％）。次いで、混合物を蒸発させ、濃厚な油状物とした。アセトニトリル２.０ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌し、ここで沈殿が形成された。沈殿を濾過により取り出し、冷（５℃）アセトニトリル２.０ｍＬで洗浄した。沈殿を乾燥させ、生成物（２.６０ｇ、収率９２.５％）を得た。
実施例４：オキシモルフォンからの６−α−オキシモルフォールの合成
トリエチルアミン（３.８８ｇ、３８.４ｍｍｏｌ、５.３ｍＬ）および乾燥アセトニトリル１５ｍＬを、丸底フラスコに添加した。この混合物に、９８％ギ酸（４.９５ｇ、１０.７５ｍｍｏｌ、４.０５ｍＬ）を添加した。この反応は発熱し、温度が室温に達するまで３０分間撹拌した。オキシモルフォン（３.５０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（３５ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（４２ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素でパージし、次いで窒素気流を反応液上に維持した。反応を２４時間撹拌し、ＨＰＬＣにより分析した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル５ｍＬで洗浄した。固体をオーブン中、４０℃で１８時間乾燥させた。収率（３.３８ｇ、９６％）。
実施例５：（Ｒ）ナルトレキソンメチルブロミドからの（Ｒ）−６−α−ナルトレキソールメチルブロミドの合成
トリエチルアミン（１.８０ｇ、１８ｍｍｏｌ、２.４８ｍＬ）および乾燥アセトニトリル１８.０ｍＬを、丸底フラスコに添加した。この混合物に、９８％ギ酸（２.２９ｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１.８８ｍＬ）を添加した。反応は発熱し、温度が室温に達するまで２０分間撹拌した。ナルトレキソンメチルブロミド（２.３５ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２４ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（２９ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素でパージし、次いで、窒素気流を反応液上に維持した。反応を３６時間撹拌し、ＨＰＬＣにより分析した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル５ｍＬで洗浄した。固体をオーブン中、４０℃で１８時間乾燥させた。収率（２.２２ｇ、９４％）。
実施例６：３−アセチルオキシモルフォンからの３−アセチル−６−α−オキシモルフォノールの合成
丸底フラスコに、トリエチルアミン（３.９８ｇ、３９.３ｍｍｏｌ、５.４８ｍＬ）および乾燥アセトニトリル２５ｍＬを添加した。この混合物に、９８％ギ酸（５.１３ｇ、１１１.４ｍｍｏｌ、４.２０ｍＬ）を添加した。反応は発熱し、温度が室温に達するまで３０分間撹拌した。３−アセチル−オキシモルフォン（４.５０ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（５３ｍｇ、０.０８６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（６３ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、次いで、窒素気流を反応液上に維持した。反応を４８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、半固体（semi solid）を形成させた。洗浄した半固体をアセトニトリル１５ｍＬと撹拌した。固体を濾過により単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぎ、オーブン中、４０℃で１８時間乾燥させた。収率（４.２０ｇ、９３％、６−α：９９％）。
実施例７：ヒドロモルフォンからの６−α−ヒドロモルフォールの合成
トリエチルアミン（６.１０ｇ、６０.３ｍｍｏｌ、８.４ｍＬ）および乾燥アセトニトリル２５.０ｍＬを、丸底フラスコに添加した。この混合物に、９８％ギ酸（７.７８ｇ、０.１７ｍｏｌ、６.４ｍＬ）を添加した。反応は発熱し、温度が室温に達するまで３０分間撹拌した。ヒドロモルフォン塩基（５.２１ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（５０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（６０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、次いで、窒素気流を反応液上に維持した。反応を３６時間撹拌し、ＨＰＬＣにより分析した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル５ｍＬで洗浄した。固体をオーブン中、４０℃で１８時間乾燥させた。収率（４.９４ｇ、９４％）。
実施例８：エピマー比および収率
実施例８は、ある種の６−ケトモルフィナン類（オキシモルフォン、ノルオキシモルフォン、オキシコドン、ナロキソンおよびナルトレキソン）の、それらの対応する６−ヒドロキシモルフィナン類への変換を描写する。特に、以下の表は、６−α−ヒドロキシモルフィナンの６−β−ヒドロキシモルフィナンに対するエピマー比および対応する各化合物の収率を提供する。
Figure 2009534472
Figure 2009534472
上記のモルフィナン類に加えて、オピエート類のアミン塩も、実施可能な基質である。例えば、ナルトレキソンメチルブロミドの６−ケト基を、下表に示す通り効果的に還元する：
Figure 2009534472
Figure 2009534472
ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンを、また、水素移動による還元に付した。下表は結果を示す。
Figure 2009534472
Figure 2009534472
実施例９：ナルブフィンの製造
以下の反応は、ノルオキシモルフォンから出発する様々なナルブフィン合成方法を描写する。これらの方法は、全て、６−ケトモルフィナンを本明細書に記載の６−α−ヒドロキシルモルフィナンに変換する不斉触媒段階を含む。
合成９（ａ）
Figure 2009534472
 この反応の方法は、実施例３に詳述されている。
合成９（ｂ）
Figure 2009534472
段階１：ノルオキシモルフォンからの６−α−ノルオキシモルフォールの合成
丸底フラスコに、トリエチルアミン（４.５７ｇ、４５.２ｍｍｏｌ、６.２９ｍＬ）および乾燥アセトニトリル２０ｍＬを添加した。この混合物に、９８％ギ酸（５.８２ｇ、１２６.４ｍｍｏｌ、４.７７ｍＬ）を添加した。反応は発熱し、温度が室温に達するまで３０分間撹拌した。ノルオキシモルフォン（３.９３ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（３９ｍｇ、０.０６３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（４７ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素でパージし、次いで、窒素気流を反応液上に維持した。反応を４８時間撹拌し、ＨＰＬＣ（６−α−ノルオキシモルフォール９９.６％、６−β−ノルオキシモルフォール０.４％）により分析した。混合物を蒸発させて固体とした。固体をアセトニトリル１５ｍＬと撹拌した。次いで、生成物（ギ酸塩として）を濾過により単離し、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。ギ酸塩をアセトニトリル（１０ｍＬ）中でスラリーとし、次いで２９％ＮＨ３／Ｈ２ＯをｐＨ１０.０まで滴下して添加した。沈殿が形成され、それを濾過し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）ですすいだ。固体をオーブン中４０℃で１８時間乾燥させた。収率（３.７６ｇ、９５％）。
段階２：６−α−ノルオキシモルフォールからのナルブフィンの合成
６−α−ノルオキシモルフォールヒドロホルメート塩（４.１０ｇ、１２.２ｍｍｏｌｅ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、シクロブタンカルボキシアルデヒド（２.０５ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿が形成され、それを室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（４７０ｍｇ、１２.２ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加し、室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。アセトン（５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。全反応混合物を蒸発させ、次いで、蒸留水（５ｍＬ）中でスラリー化した。２９％ＮＨ３を使用して、ｐＨを９.０に調節した。３０分間撹拌した後、ナルブフィン（３.５ｇ、収率８０％）を濾過により単離し、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で４８時間乾燥した。
合成９（ｃ）
Figure 2009534472
段階１：ノルオキシモルフォンからの６−α−ノルオキシモルフォールの合成
ノルオキシモルフォンからの６−α−ノルオキシモルフォールの合成は、先に合成９（ｂ）において記載されている。
段階２：６−α−ノルオキシモルフォールからの３,Ｎ−ＤＣＢＣ−６−α−ノルオキシモルフォールの合成
６−α−ノルオキシモルフォール（２.６３ｇ、９.１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１.９３ｇ、１９.１ｍｍｏｌ、２.６６ｍＬ）を添加した。反応を５℃（氷／水浴）に冷却し、次いでシクロブタンカルボニルクロリド（２.１６ｇ、１８.２ｍｍｏｌ、２.０７ｍＬ）を滴下して添加した。添加が完了した後、反応を室温に温め、１８時間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、固体を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）ですすぎ、濾液を蒸発させて濃厚な油状物とした。この油状物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）および蒸留水（２５ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、高真空下で、１６時間室温で乾燥した後、３,Ｎ−ジシクロブチルカルボニル−６−α−ノルオキシモルフォール（４.１０ｇ、収率９９％）を得た。
段階３：３,Ｎ−ＤＣＢＣ−６−α−ノルオキシモルフォールからのナルブフィンの合成
乾燥したフラスコに、窒素下で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を導入した。この溶媒に、ＬｉＡｌＨ４（１.３４ｇ、３５.３ｍｍｏｌ）を注意深く４回に分けて添加した。ＬｉＡｌＨ４溶液に、無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の３,Ｎ−ＤＣＢＣ−６−α−ノルオキシモルフォール（４.０ｇ、８.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（５.０ｍＬ）を滴下して添加し、次いで１時間撹拌した。次いで、５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して添加し、さらに１時間撹拌した。２９％水性アンモニアをｐＨ〜９.２まで添加した。混合物を濾過し、褐色の固体をもたらした。濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、半固体とした。褐色の固体および半固体を、室温でアセトニトリル（５ｍＬ）により４時間スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。得られたナルブフィン（２.８８ｇ、収率９１％、６−α：９９％）をオフホワイト色の固体として単離した。
合成９（ｄ）
Figure 2009534472
段階１：ノルオキシモルフォンからの３,Ｎ−ＤＣＢＣ−ノルオキシモルフォンの合成
乾燥したフラスコに、ノルオキシモルフォン（７.７０ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（無水、３５ｍＬ）、次いで、トリエチルアミン（５.７０ｇ、５６.３ｍｍｏｌ、７.９ｍＬ）を添加した。混合物を５℃（氷／Ｈ２Ｏ）に冷却し、次いで、シクロブタンカルボニルクロリド（６.３６ｇ、５３.６ｍｍｏｌ、６.１１ｍＬ）を滴下して添加した。添加の完了後、反応を室温に温め、１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応を濾過し、固体をテトラヒドロフラン１０ｍＬですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、濃厚な油状物を得た。油状物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、クロロホルム溶液を５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生成物（１２.０５ｇ、収率９９％）を得た。
段階２：３,Ｎ−ＤＣＢＣ−ノルオキシモルフォンからの６−α−３,Ｎ−ＤＣＢＣ−ノルオキシモルフォールの合成
乾燥したフラスコに、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８.１４ｇ、８０.４ｍｍｏｌ、１１.２ｍＬ）を添加した。この混合物に、＞９６％ＨＣＯ２Ｈ（９.２５ｇ、２０１.０ｍｍｏｌ、７.６ｍＬ）を滴下して添加した。添加が完了した後、さらに１０ｍＬのアセトニトリルを添加した。この塩混合物を窒素ガスで１５分間脱気した。次いで、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３,Ｎ−ＤＣＢＣ−ノルオキシモルフォンの溶液を添加した。この溶液に、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（４０ｍｇ、０.０６５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（３３ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応を脱気し、室温で７２時間撹拌した。このとき、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（３９ｍｇ、０.０６３７ｍｍｏｌ）を、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（４７ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を添加した。ゆっくりと窒素パージしながら、反応を室温で１０日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、濃厚な油状物（１２.１ｇ、収率９９％）を得、それを直接使用してナルブフィンを形成させた。
段階３：６−α−３,Ｎ−ＤＣＢＣ−ノルオキシモルフォールからのナルブフィンの合成
乾燥したフラスコに、窒素下でＴＨＦ（６０ｍＬ）を導入した。この溶媒に、ＬｉＡｌＨ４（１.７６ｇ、４６.４ｍｍｏｌ）を注意深く４回に分けて添加した。ＬｉＡｌＨ４溶液に、無水ＴＨＦ４０ｍＬ中の３,Ｎ−ＤＣＢＣ−６−α−ノルオキシモルフォール（６.１５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応を室温で１時間撹拌し、次いで還流に３時間温めた。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応を５℃（氷／水）に冷却し、次いで酢酸エチル（５.０ｍＬ）を滴下して添加し、次いで１時間撹拌した。最後に、５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して添加し、さらに１時間撹拌した。２９％水性アンモニアをｐＨ〜９.２まで添加した。混合物を濾過し、褐色の固体を得た。濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、半固体とした。褐色の固体および半固体を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）により４時間スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。得られたナルブフィン（４.８６ｇ、収率９０％、６−α：９９％）をオフホワイト色の固体として単離した。
合成９（ｅ）
Figure 2009534472
段階１：ノルオキシモルフォンからの６−α−ノルオキシモルフォールの合成
ノルオキシモルフォンからの６−α−ノルオキシモルフォールの合成は、先に合成９（ｂ）において記載されている。
段階２：６−α−ノルオキシモルフォールからのナルブフィンの合成
乾燥したフラスコに、６−α−ノルオキシモルフォール（２.２２ｇ、７.７ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（２０ｍＬ）を添加した。この溶液に、重炭酸カリウム（８５０ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ）、シクロブタンメチルブロミド（１.１４ｇ、７.６ｍｍｏｌ、０.８６ｍＬ）およびヨウ化カリウム（１.２６ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を室温で２０日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、濃厚な油状物とした。蒸留水（１５ｍＬ）を添加し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用してｐＨを９.０に調節した。固体が形成され、次いでそれを濾過し、蒸留水（１０ｍＬ）ですすいだ。固体をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で６時間撹拌し、濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で４８時間乾燥させ、ナルブフィン（１.６４ｇ、収率６０％、６−α：９９％）をオフホワイト色の固体として得た。
合成９（ｆ）
Figure 2009534472
段階１：ノルオキシモルフォンからのＮ−（シクロブチルメチル）−ノルオキシモルフォンの合成
ノルオキシモルフォン（１.５９ｇ、５.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.６１ｇ、６.１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.４６ｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を、丸底フラスコに添加した。ブロモメチルシクロブタン（０.８２ｇ、５.５ｍｍｏｌ、０.６２ｍＬ）を添加した。反応を７日間室温で撹拌した。そのとき、ブロモメチルシクロブタン（０.８２ｇ、５.５ｍｍｏｌ、０.６２ｍＬ）を添加した。反応をさらに７日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、ノルオキシモルフォンが消費されたことを示した。蒸留水（５０ｍＬ）を添加し、室温で６時間撹拌した。オフホワイト色の沈殿が形成され、それを濾過により取り出した。その固体を蒸留水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで２４時間アセトニトリル（２５ｍＬ）中でスラリー化した。濾過し、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、室温、真空下で２４時間乾燥し、Ｎ−（シクロブチルメチル）−ノルオキシモルフォン（１.４３ｇ、収率７３％）を褐色の固体として得た。
段階２：Ｎ−（シクロブチルメチル）−ノルオキシモルフォンからのナルブフィンの合成
乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（０.８７ｇ、８.６ｍｍｏｌ、１.２ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。この溶液に、＞９６％ＨＣＯ２Ｈ（０.９９ｇ、２１.５ｍｍｏｌ、０.８１ｍＬ）を添加した。窒素下で１５分間撹拌した後、Ｎ−（シクロブチルメチル）−ノルオキシモルフォン（１.０２ｇ、２.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１０ｍｇ、０.０１６３ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（１２ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を７２時間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、濃厚な茶色の油状物を形成させた。油状物をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で１８時間スラリー化し、茶色の固体を得た。固体を濾過により単離し、それをアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させ、ナルブフィン（０.８５ｇ、収率８３％、６−α：９９％）を褐色の固体として得た。
実施例１０：（＋）−ヒドロコドールの製造
（＋）−ヒドロコドールを、（＋）−ヒドロコドンから、以下の反応スキームに従い製造した：
Figure 2009534472
（＋）−ヒドロコドン（０.３１ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；１ｍＬ）を、乾燥したフラスコに入れた。トリエチルアミン（ＮＥｔ３；０.６３ｇ、６.２１ｍｍｏｌ、０.８７ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をこの溶液に添加し、＞９６％ギ酸（ＣＨＯ２Ｈ；０.３８ｇ、８.２４ｍｍｏｌ、０.３１ｍＬ）を溶液に滴下して添加した。溶液を１５分間室温で撹拌した。次いで、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー（３ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−ｐ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン（３ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコの壁を追加量のアセトニトリル（３ｍＬ）ですすぎ、触媒が確実に混合物に導入されるようにした。反応を室温で７２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応溶液を蒸発させ、油状固体とした。この油状固体を２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、次いでクロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、蒸発乾固した。（＋）−ヒドロコドール（０.２１ｇ、収率７０％、６−α：９９.３％）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、５.０ｇ）により、２５％イソプロパノール／クロロホルムを溶離剤として使用して抽出し、所望の画分を蒸発乾固した。

Claims (88)

  1. 式
    Figure 2009534472
     を有する６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）の製造方法であって、その方法は、６−ケトモルフィナン（Ｉ）を、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下で還元することを含み、６−ケトモルフィナン（Ｉ）は、式：
    Figure 2009534472
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１１１であり；
    Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり；
    Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり；
    Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ７１１であり；
    Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ８１１であり；
    Ｒ１４は、水素またはヒドロキシであり；
    Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
    Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
    Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
    Ｒ７１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
    Ｒ８１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヒドロキシ保護基であり；
    Ｚ１は、＞Ｎ（Ｒ９）、＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）、＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり；
    Ｚ２は、（ｉ）Ｚ１が＞Ｎ（Ｒ９）または＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）であるとき、Ｚ１であるか；または、
    （ｉｉ）Ｚ１が＞ＮＣＨ（ＯＨ）Ｒ９または＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であるとき、＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である］
    を有するものである、方法。
  2. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）生成物が、６−アルファ−ヒドロキシおよび６−ベータ−ヒドロキシモルフィナンエピマーの混合物である、請求項１に記載の方法。
  3. ６−アルファ−ヒドロキシの６−ベータ−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比が９：１より大きい、請求項２に記載の方法。
  4. ６−アルファ−ヒドロキシの６−ベータ−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比が１９：１より大きい、請求項３に記載の方法。
  5. ６−アルファ−ヒドロキシの６−ベータ−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比が９９：１より大きい、請求項４に記載の方法。
  6. 触媒がルテニウム錯体またはロジウム錯体を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
  7. 触媒が、ジクロロ（アレン（arene））Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ（ＩＩ）ダイマー、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二酢酸塩、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二塩化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二臭化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二ヨウ化物、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、または、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマーを含む、請求項５または請求項６に記載の方法。
  8. 触媒が、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム錯体と、窒素、酸素またはリン供給原子を介して錯体化した二座のキラル配位子を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
  9. 触媒が、式（６７０）、式（６８０）、式（６９０）または式（７００）
    Figure 2009534472
     ［ここで、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１およびＲ７０２は、独立して、アルキルまたはアリールであり、そして、Ｒ６９１およびＲ６９２、および、それらが結合している炭素原子は、環式または二環式化合物を形成していることもある］
    を有するキラル配位子を含む、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
  10. 配位子が式（６７０）を有し、Ｒ６７２およびＲ６７３がフェニルであり、Ｒ６７１がアリールである、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ６７１が、トリル、メシチルまたはナフチルである、請求項１０に記載の方法。
  12. 配位子が式（６８０）を有し、Ｒ６８１が、トリル、メシチル、２,４,６−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである、請求項９に記載の方法。
  13. 配位子が式（７００）を有し、Ｒ７０１およびＲ７０２が水素である、請求項９に記載の方法。
  14. 配位子が、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１,２−エチレンジアミンまたはＮ−トシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンである、請求項９に記載の方法。
  15. 触媒が、
    Figure 2009534472
     （式中、Ａｒはアリールである）
    からなる群から選択される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
  16. 触媒が野依触媒である、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
  17. 水素供給源がプロトン性化合物を含む、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
  18. 水素供給源が、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸の有機もしくは無機塩、またはそれらの組合せである、請求項１７に記載の方法。
  19. 水素供給源が、ギ酸およびトリエチルアミンの混合物である、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
  20. ギ酸のトリエチルアミンに対する比が約５：２である、請求項１９に記載の方法。
  21. 該方法を非プロトン性極性溶媒中で行う、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
  22. 溶媒が、ニトリル、テトラヒドロフラン、アルコール、ハロ炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸アルキル、トルエン、水またはこれらの組合せである、請求項２１に記載の方法。
  23. 溶媒が、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはこれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ１が水素または−ＯＲ１１１であり、Ｒ１１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項１ないし請求項２３のいずれかに記載の方法。
  25. Ｒ２が水素または−ＯＲ２１１であり、Ｒ２１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項１ないし請求項２４のいずれかに記載の方法。
  26. Ｒ３が水素または−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項１ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
  27. Ｒ３１１が水素またはアルキルである、請求項２６に記載の方法。
  28. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が−ＯＲ３１１であり；そして、
    Ｒ３１１が水素またはＣ１−８アルキルである、
    請求項１ないし請求項２７のいずれかに記載の方法。
  29. Ｒ７が、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の方法。
  30. Ｒ７が、水素、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８置換アルキルである、請求項２９に記載の方法。
  31. Ｒ７が水素である、請求項３０に記載の方法。
  32. Ｒ８が水素である、請求項１ないし請求項３１のいずれかに記載の方法。
  33. Ｒ１４がヒドロキシである、請求項１ないし請求項３２のいずれかに記載の方法。
  34. Ｚ１およびＺ２が＞Ｎ（Ｒ９）であり、Ｒ９が、水素、または、置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、請求項１ないし請求項３０のいずれかに記載の方法。
  35. Ｒ９が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチルまたはアリルである、請求項３４に記載の方法。
  36. Ｒ９が、水素、メチルまたはシクロブチルメチルである、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｚ１およびＺ２が＞Ｎ＋（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；そして、
    Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、アシルまたは置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、
    請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  38. Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチルまたはアリルである、請求項３７に記載の方法。
  39. Ｒ９がシクロプロピルメチルであり、Ｒ１０がメチルである、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｚ１が＞ＮＣＨ（ＯＨ）（Ｒ９）であり；
    Ｚ２が＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９が、水素、アシルまたは置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、
    請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  41. Ｚ１が＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり；
    Ｚ２が＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９が、水素、アシル、または、置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、
    請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  42. Ｒ９が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチルまたはアリルである、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒ９が、水素、メチルまたはシクロブチルである、請求項４２に記載の方法。
  44. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が−ＯＲ３１１であり；
    Ｒ７が水素であり；
    Ｒ８が水素であり；
    Ｒ１４がヒドロキシであり；
    Ｒ３１１が水素であり；
    Ｚ１が＞Ｎ（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９がシクロブチルメチルである、
    請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  45. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が−ＯＲ３１１であり；
    Ｒ７が水素であり；
    Ｒ８が水素であり；
    Ｒ１４がヒドロキシであり；
    Ｒ３１１が水素であり；
    Ｚ１が＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり；
    Ｚ２が＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９がシクロブチルである、
    請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  46. 該方法を約０℃ないし約１２０℃の温度範囲で行う、請求項１ないし請求項４５のいずれかに記載の方法。
  47. 該方法を約２０℃ないし約４０℃の温度範囲で行う、請求項１ないし請求項４６のいずれかに記載の方法。
  48. ６−ケトモルフィナン（Ｉ）を、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）から製造する請求項１に記載の方法であって、
    該方法が、６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）を、式ＣＨ（Ｏ）Ｒ９のアルデヒドと、溶媒中で反応させ、式：
    Figure 2009534472
     （式中、Ｚ１は＞Ｎ＋＝ＣＨ（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９は、ヒドロカルビル、アシル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）
    を有する６−ケトモルフィナン（Ｉ）を形成させることを含む、方法。
  49. 溶媒が有機溶媒である、請求項４８に記載の方法。
  50. 溶媒が、アセトニトリル、メタノール、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの組合せである、請求項４９に記載の方法。
  51. Ｒ３が、水素または−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項４８ないし請求項５０のいずれかに記載の方法。
  52. Ｒ３１１が水素またはアルキルである、請求項５１に記載の方法。
  53. ６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）がノルオキシモルフォンである、請求項４８ないし請求項５２のいずれかに記載の方法。
  54. Ｒ９が、水素、アシル、または、置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、請求項４８ないし請求項５３のいずれかに記載の方法。
  55. Ｒ９が、水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはアリルである、請求項４８ないし請求項５４のいずれかに記載の方法。
  56. Ｒ９がシクロブチルである、請求項４８ないし請求項５５のいずれかに記載の方法。
  57. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）をさらに反応させ、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル化モルフィナン（ＩＩＩ）を形成させる、請求項１に記載の方法であって、
    該方法が、６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）を、式ＣＨ（Ｏ）Ｒ９のアルデヒドと、溶媒中で反応させ、続いて、水素化物還元剤で還元することを含み、６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）が、式：
    Figure 2009534472
     を有する、方法
    （式中、Ｚ１は＞ＮＨであり；
    Ｚ２は＞ＮＨであり；
    Ｚ３は＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９は、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）。
  58. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）および６−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル化モルフィナン（ＩＩＩ）が、６−アルファ−ヒドロキシ部分を有する、請求項５７に記載の方法。
  59. 溶媒が有機溶媒である、請求項５７または請求項５８に記載の方法。
  60. 溶媒が、アセトニトリル、メタノール、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの組合せである、請求項５９に記載の方法。
  61. 水素化物還元剤が主族の水素化物還元剤である、請求項５７ないし請求項６０のいずれかに記載の方法。
  62. 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、または、触媒の存在下の水素である、請求項５７ないし請求項６１のいずれかに記載の方法。
  63. Ｒ３が水素または−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項５７ないし請求項６２のいずれかに記載の方法。
  64. Ｒ３１１が水素またはアルキルである、請求項６３に記載の方法。
  65. Ｒ９が、アシル、または、置換もしくは非置換のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、請求項５７ないし請求項６４のいずれかに記載の方法。
  66. Ｒ９が、メチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはアリルである、請求項５７ないし請求項６５のいずれかに記載の方法。
  67. Ｒ９がシクロブチルである、請求項５７ないし請求項６６のいずれかに記載の方法。
  68. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）が、ノルオキシモルフォンを、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム不斉触媒および水素供給源の存在下で還元することにより製造される、請求項５７ないし請求項６７のいずれかに記載の方法。
  69. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）をさらに反応させ、式
    Figure 2009534472
     を有する３−ヒドロキシモルフィナン（Ｖ）を形成させる、請求項１に記載の方法であって；
    該方法が、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）を、式Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有する化合物と、溶媒中で反応させ、式：
    Figure 2009534472
     を有する３−エステルモルフィナン（ＩＶ）を形成させ；そして、
    ３−エステルモルフィナン（ＩＶ）を、水素化物還元剤を用いて還元し、３−ヒドロキシモルフィナン（Ｖ）を形成させることを含む、方法
    （式中、Ｒ３は−ＯＲ３１１であり；
    Ｒ３１１は水素であり；
    Ｘは、ハロまたは複素環であり；
    Ｚ１は＞ＮＨであり；
    Ｚ２は＞ＮＨであり；
    Ｚ４は＞ＮＣ（Ｏ）（Ｒ９）であり；そして、
    Ｚ５は＞ＮＣＨＲ９である）。
  70. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）、３−エステルモルフィナン（ＩＶ）および３−ヒドロキシモルフィナン（Ｖ）が、６−アルファ−ヒドロキシ部分を有する、請求項６９に記載の方法。
  71. 水素化物還元剤が主族の水素化物還元剤である、請求項６９ないし請求項７０のいずれかに記載の方法。
  72. 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、または、触媒の存在下の水素である、請求項６９ないし請求項７１のいずれかに記載の方法。
  73. Ｒ９が、水素、アシルまたは置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、請求項６９ないし請求項７２のいずれかに記載の方法。
  74. Ｒ９が、水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはアリルである、請求項６９ないし請求項７３のいずれかに記載の方法。
  75. Ｒ９がシクロブチルである、請求項６９ないし請求項７４のいずれかに記載の方法。
  76. ６−ケトモルフィナン（Ｉ）が、式：
    Figure 2009534472
     を有する３−ヒドロキシ−６−ケトノル−モルフィナン（ＸＩ）から製造される、請求項１に記載の方法であって；
    該方法が、３−ヒドロキシ−６−ケトノル−モルフィナン（ＸＩ）を、式Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有する化合物と、溶媒中で反応させ、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ケトモルフィナン（Ｉ）を形成させることを含む、方法
    （式中、Ｒ３は−ＯＲ３１１であり；
    Ｒ３１１はヒドロキシ保護基であり；
    Ｚ１は＞Ｎ（Ｒ９）であり；
    Ｒ９はアシルであり；そして、
    Ｘはハロまたは複素環である）。
  77. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）をさらに反応させて、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル化モルフィナン（ＩＩＩ）を形成させる請求項１に記載の方法であって；
    該方法が、６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）を、ハロ−Ｒ９基と溶媒中で反応させることを含み、６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）が、式：
    Figure 2009534472
     を有する、方法
    （式中、Ｚ１は＞ＮＨであり；
    Ｚ２は＞ＮＨであり；
    Ｚ３は＞ＮＣＨ２（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９は、ヒドロカルビル、アシル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）。
  78. ６−ヒドロキシモルフィナン（ＩＩ）および６−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル化モルフィナン（ＩＩＩ）が、６−アルファ−ヒドロキシ部分を有する、請求項７４に記載の方法。
  79. ハロ−Ｒ９部分がクロロまたはブロモ−Ｒ９である、請求項７７ないし請求項７８のいずれかに記載の方法。
  80. 式中、Ｒ９が、メチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはアリルである、請求項７７ないし請求項７９のいずれかに記載の方法。
  81. Ｒ９がシクロブチルである、請求項７７ないし請求項８０のいずれかに記載の方法。
  82. ６−ケトモルフィナン（Ｉ）を、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）から製造する、請求項１に記載の方法であって；
    該方法が、６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）を、ハロ−Ｒ９基を用いて溶媒中でアルキル化し、式：
    Figure 2009534472
     を有する６−ケトモルフィナン（Ｉ）を形成させることを含む、方法
    （式中、Ｚ１は＞Ｎ（Ｒ９）であり；そして、
    Ｒ９は、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）。
  83. Ｒ３が水素または−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１が、水素、アルキル、アシル、アルカリール、アリールまたはヒドロキシ保護基である、請求項８２に記載の方法。
  84. Ｒ３１１が水素またはアルキルである、請求項８３に記載の方法。
  85. ６−ケトノル−モルフィナン（Ｘ）がノルオキシモルフォンである、請求項８２ないし請求項８４のいずれかに記載の方法。
  86. Ｒ９が、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは複素環である、請求項８２ないし請求項８５のいずれかに記載の方法。
  87. Ｒ９が、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはアリルである、請求項８２ないし請求項８６のいずれかに記載の方法。
  88. Ｒ９がシクロブチルメチルである、請求項８３ないし請求項８７のいずれかに記載の方法。
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