ES2468415T3

ES2468415T3 - Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados

Info

Publication number: ES2468415T3
Application number: ES10000185.8T
Authority: ES
Inventors: Christopher W. Grote; Peter X. Wang; Tao Jiang; Gary L. Cantrell; Frank W. Moser; Catherine E. Thomasson
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2014-06-16
Anticipated expiration: 2028-05-02
Also published as: MX2008013842A; AU2010200188B2; US8273888B2; AU2010200191B2; AU2008207580A1; AU2008207580B2; ES2407033T3; EP2180000A1; US8524904B2; US20100081818A1; ATE493416T1; EP2180000B1; AU2010200188A1; EP2189460B1; EP2152715A1; JP2009534472A; DE602008004245D1; US20100041888A1; CA2637610A1; US7985858B2

Abstract

Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroxi-morfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fórmula:**Fórmula** comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldehído de la fórmula CH(O)R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fórmula:**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo.

Description

Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a procedimientos de síntesis de productos morfinanos intermedios o finales. Más específicamente, la invención est� dirigida a la síntesis de 6-alfa-hidroximorfinanos y a las sales, intermedios y análogos de los mismos.

Antecedentes de la invención

La reducción del grupo 6-ceto de ciertos morfinanos es una etapa necesaria en la preparación de muchos compuestos basados en opiáceos, tales como la nalbufina. Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido usando agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Véase, por ejemplo, R. Van Gurp y col., Chemistry of Opium Alkaloids Parte XXIV. Synthesis of 7,8-didehydro-3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96 (4), páginas 325-9 (1987) y K. Uwai y col., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, página 417 (2004). Por esta ruta sintética, las temperaturas reducidas proporcionan el exceso deseado del ep�mero 6!∀!hidroxi. Dependiendo de la temperatura, la relación epim�rica puede ser tan elevada como de 6α:6β hidroxi 99:1 a temperaturas inferiores a -20 �C. Temperaturas superiores tienden a mermar esta relación dando como resultado un aumento en el porcentaje del ep�mero 6!#!hidroxi. Otros agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relación y han permitido que la reacción se lleve a cabo a temperaturas más razonables. Véase, por ejemplo, L. Malspeis y col., Metabolic Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, α-Naltrexol, or β-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2 (43) (1975); L. Olsen y col., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of 6α-and 6β-naltrexol, J. Med. Chem., 33 (2), páginas 737-41 (1990); y G. Koolpe y col., Opioid Agonists and Antagonists, 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28 (7), páginas 949-57 (1985).

Tras finalización de la reacción y destrucción del exceso de agente reductor, el opiáceo reducido se aísla típicamente por extracción. Los procedimientos de aislamiento, sin embargo, típicamente no consiguen suministrar cantidades útiles de los compuestos deseados. En su lugar, los rendimientos tienden a ser bajos y la purificación difícil. Normalmente se necesitan extracciones repetidas usando cloroformo para liberar el producto de la reacción. Tras finalizar el proceso de extracción, se requiere una destilación prolongada para eliminar el cloroformo en exceso. Los rendimientos del procedimiento de conversión que usa los grupos reductores de boro varían ampliamente, desde aproximadamente el 50 hasta el 90 %. Además, en determinadas condiciones, es esencial la cristalización del producto para mejorar la pureza epim�rica.

En consecuencia, existe una necesidad de un procedimiento conveniente y eficaz para convertir los 6-cetomorfinanos en 6!∀!hidroximorfinanos. Este procedimiento debe asegurar una elevada pureza epim�rica y también permitir un aislamiento más sencillo del componente deseado.

Sumario de la invención

Entre los diversos aspectos de la presente invención est� la provisión de un procedimiento que comprende la conversión de un 6-cetomorfinano en un 6!∀!hidroximorfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y de una fuente de hidrógeno. El 6!∀!hidroximorfinano puede derivatizarse adicionalmente en una o más etapas adicionales para formar un compuesto de morfinano 6!∀!hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en determinadas circunstancias, la N-alquilaci�n se puede realizar simultáneamente con la conversión del 6-cetomorfinano en el 6!∀!hidroximorfinano.

Sucintamente, por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento que comprende hacer reaccionar un 6!∀!hidroximorfinano que tiene la fórmula (II),

en la que el 6-α-hidroximorfinano (II) se prepara reduciendo un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR111;

10 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R14 es hidrógeno o hidroxi;

15 R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

20 Z1 es >N(R9), >N+(R9)(R10), >NCH(OH)(R9) o >N+=CH(R9); Z2 es

(i): Z1 cuando Z1 es >N(R9) o >N+-(R9)(R10); o

(ii): >NCH2(R9) cuando Z1 es >NCH(OH)(R9) o >N+=CH(R9); y

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo.

5 Otros objetos y características ser�n parcialmente evidentes y en parte se destacarán a partir de ahora en el presente documento.

Descripci�n detallada de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de síntesis mejorados para la preparación de 6α-hidroximorfinanos, sales, intermedios y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los procedimientos de síntesis usan

10 un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir selectivamente 6cetomorfinanos en 6!∀!hidroximorfinanos. Ventajosamente, se puede usar una amplia gama de condiciones de reacción para llevar a cabo esta reacción.

Usando el procedimiento descrito en el presente documento, la conversión del 6-ceto en el grupo 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los ep�meros 6!∀!hidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano. Típicamente, la relación epim�rica

15 entre los ep�meros 6!∀!hidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano es superior a 9:1 y a menudo superior a 19:1. En un ejemplo, la relación epim�rica entre los ep�meros 6!∀!hidroxihidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano es superior a 99:1 preferentemente superior a 99,5:1.

En particular, la presente invención se refiere a procedimientos de síntesis mejorados para la preparación de derivados de 6α-hidroximorfinano haciendo reaccionar morfinano (II). Una realización se refiere a un procedimiento en el que se

20 hace reaccionar 6-hidroximorfinano (II) para formar morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldeh�do de la fórmula CH(O)R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fórmula:

en la que

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111;

5 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311;

R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811;

R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; 10 R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; 15 R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; y

Z2 es >NH; y

Z3 es >NCH2(R9) y

en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.

Otra realización se refiere a un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano para formar un 3

20 hidroximorfinano (V) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroximorfinano (II), que tiene la fórmula:

con un compuesto que tiene la fórmula X-C(O)R9 en un disolvente para formar un 3-estermorfinano (IV) que tiene la fórmula:

y 10 reducir el 3-estermorfinano (IV) con un agente reductor de hidruro para formar el 3-hidroximorfinano (V);

en el que:

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es –OR311;

5 R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811;

R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo;

R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; 10 R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

R311 es hidrógeno;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

X es halo o heterociclo; 15 Z2 es >NH;

Z4 es >NC(O)(R9); y

Z5 es >NCH2R9; y

en el que el 6-hidroximorfinano (II), el 3-estermorfinano (IV) y el 3-hidroximorfinano (V) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.

Otra realización se refiere a un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano (II) para formar

20 morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un grupo halo-CH2R9 en un disolvente, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111;

5 R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo;

10 R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

15 R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; y Z2 es >NH; y Z3 es >NCH2(R9) y en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi. Compuestos de morfinano

20 A efectos de la presente explicación, los átomos del anillo de los morfinanos de la presente invención se numeran de la forma siguiente: Como se ilustra en el núcleo de la estructura de un morfinano, puede haber cuatro carbonos quirales, es decir, C-5, C-13, C-14 y C-9.

Adem�s, a efectos de ilustración, los restos Z1 de los morfinanos usados para la preparación de 6-hidroximorfinanos de la presente invención, >NH y >NH2+, corresponden a las Fórmulas (Ia) y (Ib), respectivamente:

Adem�s, tal como se usa en el presente documento, el símbolo ">" se usa junto al átomo de nitrógeno para ilustrar los 10 dos enlaces covalentes que unen el átomo de nitrógeno al morfinano.

En una realización de la presente invención, el morfinano corresponde a la Fórmula (Ia). La actividad óptica, con respecto a la rotación de la luz polarizada, del morfinano que tiene la Fórmula (Ia) puede ser (+) o (-). Además, la configuración de los carbonos C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, del compuesto de la Fórmula (Ia) puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS o SSSS, con la condición de que

15 los carbonos C-15 y C-16 est�n ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta de la molécula.

En un ejemplos preferente de esta realización, el 6-cetomorfinano es noroximorfona; es decir, R1, R2, R7 y R8 son hidrógeno; y R14 es #-hidroxi. Por referencia, la estructura de noroximorfona es como sigue:

(-) noroximorfona

En otra realización, el morfinano corresponde a la Fórmula (Ib). La actividad óptica del morfinano que tiene la Fórmula (Ib) puede ser (+) o (-) y la configuración de los átomos estereog�nicos C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS o SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 est�n ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta

5 de la molécula.

Para cualquiera de las realizaciones anteriores en las que el morfinano corresponde a la Fórmula (I) y Z1 es >H o >NH2+, R3 es típicamente -OR311 en la que R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxi. En un ejemplo de esta realización, R311 es hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquil C1-8-C(O)-, aril-C(O)-, alquil C1-8-OC(O)-o arilOC(O)-. En otro ejemplo, R311 es hidrógeno o alquilo C1-8; preferentemente hidrógeno o metilo. En un ejemplo preferido,

10 R311 es hidrógeno.

En una realización en la que el morfinano corresponde a la Fórmula (I), R1,R2,R7 y R8 son hidrógeno. En una realización alternativa, al menos uno de R1,R2,R7 y R8 es distinto de hidrógeno; por ejemplo, R1 puede ser hidrocarbilo, halo u -OR111 en la que R111 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxi.

Cuando un 6-cetomorfinano correspondiente a la Fórmula (I) se reduce en presencia de un catalizador asimétrico de

15 rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, el 6hidroximorfinano resultante corresponde a la Fórmula (II):

20 en la que R1,R2,R3,R7,R8,R9,R10 y R14 son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I) y Z2 es NH y en la que el 6-hidroximorfinano (II) tiene un resto 6-alfa-hidroxi.

La actividad óptica de un 6-hidroximorfinano correspondiente a la Fórmula (II) puede ser (+) o (-) y la configuración de los carbonos quirales, C-6, C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, puede ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS,

25 SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR o SSSSS, a condición de que los carbonos C-15 y C-16 est�n ambos en el lado alfa de la molécula o en el lado beta de la molécula y el 6-hidroxi est� en el lado alfa de la molécula.

Productos a modo de ejemplo de morfinano (II) incluyen noroximorfol y productos de morfinano (II) de referencia a modo de ejemplo incluyen nalbufina, oximorfol, oxicodol, naloxol, naltrexol, hidrocodol e hidromorfol:

Catalizadores asimétricos de rutenio, rodio, o iridio

5 En general, los catalizadores asimétricos de rutenio, rodio, o iridio de la presente invención facilitan las reducciones enantioselectivas del resto 6-ceto de un morfinano de un ep�mero 6!∀!hidroxi. Por lo general, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden (a) una fuente de metal que comprende un complejo de rutenio, un complejo de rodio, un complejo de iridio o una combinación de los mismos y (b) uno o más ligandos quirales. Típicamente, la relación de metal a ligando quiral es de aproximadamente 1:1. En un ejemplo, la fuente de metal es un

10 complejo de rutenio o un complejo de rodio. En otro ejemplo, la fuente de metal es un d�mero dicloro(areno)Ru(II), un d�mero dicloro(pentametilciclopentadienil)Rh(II), diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o S)BINAP)(C6H6)]Cl, o un d�mero dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III).

T�picamente, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden rutenio, rodio, iridio o una combinación

15 de los mismos complejados con ligandos quirales, bidentados que usan átomos donantes de nitrógeno, oxígeno o fósforo como se ha descrito más completamente en, por ejemplo, el documento US 5.693.820 (Helmchen y col.) y por R. Noyori y col., Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering: Practical Chemo-and Stereoselective Hydrogenation of Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, páginas 40-73. Estos catalizadores se denominan a veces catalizadores de Noyori. En un ejemplo, el ligando quiral de los presentes catalizadores asimétricos

20 corresponde a las Fórmulas (670), (680), (690) o (700)

en las que R671,R672,R673,R681,R691,R692,R701 y R702 son independientemente alquilo o arilo y en las que R691 y R692 de la Fórmula (690) y R701 y R702 de la Fórmula (700) y los átomos de carbono a los que est�n unidos, pueden formar 5 opcionalmente un compuesto cíclico o bic�clico. En las anteriores estructuras, el "*" indica un átomo de carbono quiral. La configuración de los átomos de carbono quirales del catalizador asimétrico puede ser RR, RS, SR, o SS.

En una realización, el ligando corresponde a la Fórmula (670) y R672 y R673 son cada uno fenilo y R671 es arilo. En otro ejemplo de esta realización, R671 es tolilo, mesitilo, o naftilo. En una realización alternativa, el ligando corresponde a la Fórmula (680) y R681 es tolilo, mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo. En otro ejemplo, el ligando corresponde a la

10 Fórmula (690) y R691 y R692 son hidrógeno, formando de esta forma el compuesto, aminoetanol. En un ejemplo alternativo, el ligando corresponde a la Fórmula (690) y R691 y R692 se seleccionan para formar el siguiente compuesto:

15 En otra realización, el ligando corresponde a la Fórmula (700) y R701 y R702 son hidrógeno, formando de esta forma el compuesto, etilendiamina.

En un ejemplo preferido, el ligando es (1S,2S)-(+)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, (1S,2R)-(-)-N-4toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2etliendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.

20 Los ejemplos de catalizadores asimétricos activos de rutenio y rodio de la presente invención incluyen los siguientes: Fuente de hidrógeno

La fuente de hidrógeno del presente procedimiento es cualquier fuente de hidrógeno conocida por el experto en la técnica.

5 Los procedimientos de hidrogenación incluyen la transferencia de hidrógeno in situ y la hidrogenación a presión elevada. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, que se ha demostrado eficaz para la reducción de los 6cetomorfinanos. Para realizar la reducción usando esta fuente, sin embargo, se necesitan reactores especiales. En una escala preparativa, esto plantea retos de seguridad. Una alternativa al hidrógeno gaseoso es producir hidrógeno in situ por procedimientos de transferencia de hidrógeno. Al producir la fuente de hidrógeno in situ, se evitan las presiones de las

10 hidrogenaciones convencionales (a veces de hasta 1,013 x 107 N/m2 (100 atm) de H2), permitiendo de esta forma un entorno de preparación más seguro.

En general, la fuente de hidrógeno para el procedimiento de la presente invención es un compuesto pr�tico, típicamente isopropanol, ácido f�rmico, sales orgánicas o inorgánicas del ácido f�rmico, o una combinación de los mismos. En algunos casos, se puede usar una pequeña cantidad de base para activar el catalizador. Por ejemplo, en isopropanol, el

15 KOH se usa a menudo como un activador. En otros ejemplos, se puede usar la trietilamina. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno comprende una sal orgánica o inorgánica del ácido f�rmico, preferentemente, la sal de trietilamina del ácido f�rmico. En un ejemplo preferente, la fuente de hidrógeno es aproximadamente una mezcla 5:2 de ácido f�rmico con respecto a trietilamina.

Disolvente

T�picamente, el disolvente del procedimiento de la presente invención se selecciona de entre un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), tetrahidrofurano (THF), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), un halocarbono (por ejemplo, un cloroalquilo como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o tetracloroetileno), dimetilformamida (DMF),

5 dimetilacetamida (DMAc), N-metil pirrolidona (NMP), un acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de etilo o acetato de propilo), tolueno, agua o una combinación de los mismos. En un ejemplo más restrictivo, el disolvente es acetonitrilo, DMAc o una combinación de acetonitrilo y metanol.

En general, la reacción que convierte el grupo 6-ceto en el 6!∀!hidroxi puede llevarse a cabo a un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente (∼20 �C) hasta aproximadamente 120 �C. Aunque la reacción puede

10 transcurrir a temperaturas elevadas, las temperaturas más altas tienen a disminuir la relación epim�rica. En un ejemplo, la reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde aproximadamente 0 �C a aproximadamente 80 �C, preferentemente desde aproximadamente temperatura ambiente (~25 �C) a aproximadamente 40 �C.

Esquemas de reacción

El procedimiento de conversión del grupo 6-ceto en el grupo 6!∀!hidroxi proporciona un morfinano intermedio, que se

15 puede modificar en una o más etapas adicionales para conseguir el compuesto final deseado. A efectos ilustrativos, los siguientes esquemas representan varias rutas sintéticas para la síntesis de 6!∀!hidroximorfinanos.

Para el Esquema de reacción 1, R1,R2,R3,R7,R8 y R14 son como se han definido anteriormente para morfinanos de la fórmula (I) y R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo. El grupo 6-ceto del Esquema se 20 convierte en el grupo 6-α-hidroxi antes de la N-alquilaci�n. En general, la relación del sustrato con respecto al disolvente es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20, preferentemente de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:5. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera de las descritas anteriormente. En un ejemplo preferente, la fuente de hidrógeno es de 1 a 5 equivalentes de una mezcla 2:5 de trietilamina con respecto a ácido f�rmico (NEt3/HCO2H), más un equivalente adicional para formar una sal con el nitrógeno del morfinano, lo que aumenta la solubilidad del morfinano. 25 Otras sales que también pueden usarse incluyen la sal de metanosulfonato, acetato y clorhidrato. Estas sales, no obstante, pueden reaccionar a una velocidad más lenta. El catalizador se carga generalmente a una relación de carga de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/1000 en base molar. Típicamente, la reacción tiene lugar en un intervalo de

temperatura de aproximadamente temperatura ambiente (25 �C) a aproximadamente 40 �C. Por encima de 40 �C, la relación epim�rica deseada comienza a mermar rápidamente; es decir, se produce un aumento en la formación del ep�mero 6-#. Cuando más diluido est� el disolvente, más largo ser� el tiempo de reacción a temperatura ambiente.

En la etapa 2, el nitrógeno del morfinano se alquila haciendo reaccionar el morfinano con un aldeh�do de la fórmula

5 CH(O)-R9 en un disolvente. Si R3 es hidroxi, entonces este grupo también se acila durante el procedimiento. El disolvente para la etapa 2 es típicamente un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, THF, etc.,

o una combinación de los mismos. Esta reacción puede a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 �C a la temperatura de reflujo, en función del disolvente. Una vez se ha alquilado el nitrógeno, el morfinano se reduce usando procedimientos conocidos en la técnica para formar el compuesto final de morfinano N-alquilado. Típicamente, para esta

10 reducción, se usan agentes reductores de hidruros del grupo principal normales (por ejemplo, boranos, hidruros de aluminio y litio, hidrógeno en presencia de un catalizador). Durante el procedimiento, si el grupo 3-hidroxi se ha acilado previamente, se reduce de nuevo a fenol.

Para el Esquema de reacción 2, R1,R2,R3,R7,R8,R9 y R14 son como se han definido anteriormente. Para propósitos de

15 ilustración, R3 es hidroxi. El esquema 2 usa un protocolo de reducción de acilaci�n. En la etapa 1, el 6-cetomorfinano se convierte en el 6-α-hidroximorfinano mediante el procedimiento descrito anteriormente. En consecuencia, el catalizador, la fuente de hidrógeno, el disolvente y las condiciones de reacción de la Etapa 1 son cualquiera de las mencionadas anteriormente.

En la etapa 2, el nitrógeno del morfinano se acila usando, por ejemplo, un cloruro de alquilcarbonilo. Otros grupos

20 salientes incluyen cloruro, bromuro y heteroc�clicos (por ejemplo, imidazol, triazol, hidroxibenztriazol, etc.). Los disolventes para esta reacción incluyen, por ejemplo, halocarbonos, tolueno, THF, éter, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP y combinaciones de los mismos. Para eliminar el hidro�cido producido a partir de la reacción de haluro de ácido y amina, se usa típicamente una base, orgánica o inorgánica. El hidro�cido puede eliminarse, también, en condiciones conocidos por los expertos en la técnica, borbote�ndolo fuera de la solución. Además,

25 también pueden usarse reactivos de acoplamiento, como entienden los expertos en la técnica (por ejemplo, ácido carbox�lico y diciclohexilcarbonodiimida (DCC), después amina o ácido carbox�lico y carbonilimidazol (COI), después amina). Como se muestra en este esquema particular, el grupo 3-hidroxi también se acila. Si el morfinano de partida tuviera un sustituyente en la posición 3 distinto de hidroxi, la posición 3, probablemente, no se acilar�a. Típicamente, esta reacción tiene lugar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 �C a

30 aproximadamente temperatura ambiente (25 �C); no obstante, también son aceptables temperatura más elevadas.

En la etapa 3, el intermedio de morfinano bisacilado en las posiciones 3 y 14 experimenta una reducción con reactivos de hidruro de grupo principal, por ejemplo hidruro de aluminio y litio, boranos, etc. En este procedimiento, el éster fen�lico en la posición 3 se reduce de nuevo a fenol. Los disolventes para esta etapa de reacción incluyen THF y tolueno. La temperatura para esta reacción se encuentra típicamente entre 0 �C y la temperatura de reflujo.

Para el Esquema de reacción 3, R1,R2,R3,R7,R8,R9 y R14 son como se han definido anteriormente. El Esquema 3 representa una reacción de alquilaci�n del nitrógeno para formar el producto final.

En la Etapa 2, el 6-cetomorfinano se convierte en el correspondiente 6!∀!hidroxilmorfinano mediante el procedimiento descrito anteriormente.

10 La Etapa 2 del Esquema 3 representa una reacción de alquilaci�n del nitrógeno usando, por ejemplo, un grupo haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un bromuro de alquilo. Se pueden usar otros grupos salientes, tales como cloruro, p-toluenosulfonato, mesilato, etc., en combinación con una condensación interna de Finkelstein. También se puede usar triflato en determinadas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) usada y de la equivalencia del reactivo en la alquilaci�n, se puede producir una alquilaci�n en 3

15 y/o en 14. El subproducto 3,N-bis alquilado normalmente aparece cuando se usa un exceso de agente alquilante. Los disolventes t�picos para esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, DMSO, etc.

Definiciones

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asim�tricamente sustituido pueden aislarse en forma �pticamente activa o rac�mica.

20 Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se han descrito y pueden aislarse en forma de mezcla de isómeros o como formas isom�ricas independientes. Se pretenden todas las formas quirales, diastereom�ricas, rac�micas y todas las formas isom�ricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoqu�mica o la forma isom�rica. Se considera que todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios preparados en los mismos son parte de la presente invención.

25 El término “acilo”, tal como se usa en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota el resto formado por eliminación del grupo hidroxilo a partir del grupo COOH de un ácido carbox�lico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, en el que R es R1,R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo y R2 es

hidr�geno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El término “aciloxi”, tal como se usa en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido mediante un enlace de oxígeno (O), por ejemplo, RC(O)O-en el que R es como se ha definido con relación al término "acilo."

El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquenilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser lineales o de cadenas ramificadas o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.

El término “alquinilo” tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquinilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser lineales o de cadenas ramificadas o cíclicos e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.

El término “aromático” tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo-o heteroc�clicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferentemente grupos monoc�clicos, bic�clicos, o tric�clicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término “aromático” abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" que se definen a continuación.

El término "arilo" o "Ar" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homoc�clicos opcionalmente sustituidos. preferentemente grupos monoc�clicos o bic�clicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos más preferentes.

La expresión “reacción de Finkelstein” tal como se usa en el presente documento describe un intercambio de haluro (grupo saliente) como se explica en, por ejemplo, "March’s Advanced Organic Chemistry, Quinta Edición", John Wiley & Sons, 2001, páginas 517-518. Esta reacción se puede usar, por ejemplo, para preparar yoduros de alquilo muy reactivos in situ al mezclar una fuente de yoduro (normalmente una sal de sodio o potasio) con un cloruro o bromuro de alquilo. En este tipo de reacción se pueden usar también tosilatos, mesilatos, etc.

Los términos "halógeno" o "halo" tal como se usan en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "hetero�tomo” debe referirse a átomos distintos a carbono e hidrógeno.

Los términos "heterociclo" o "heteroc�clico" tal como se usan en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo denotan grupos completamente saturados o insaturados, monoc�clicos o bic�clicos, aromáticos o no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un hetero�tomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y est� unido al resto de la molécula mediante un carbono o un hetero�tomo. Los grupos heterociclo a modo de ejemplo incluyen compuestos heteroarom�ticos como se describen a continuación. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y �teres.

El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un hetero�tomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y est� unido al resto de la molécula mediante un carbono. Heteroarilos a modo de ejemplo incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y �teres.

Los términos “hidrocarburo” e “hidrocarbilo”, como se usan en el presente documento describen compuestos o radicales orgánicos que contienen exclusivamente los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos incluyen también restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos de hidrocarburos alif�ticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otro

modo, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.

La expresión “grupo protector de hidroxilo” como se usa en el presente documento denota un grupo capaz de proteger un grupo hidroxi libre (“hidroxi protegido”) que, tras la reacción en la que se ha empleado la protección, se puede eliminar sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores hidroxi a modo de ejemplo incluyen los grupos protectores de oxígeno de alquilsulfonatos y arilsulfonatos, �teres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), β-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), �teres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores del grupo hidroxilo y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Los restos de “hidrocarbilo sustituido” descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que est�n sustituidos con al menos un átomo distinto al carbono, incluidos restos en los que una cadena de átomos de carbono est�n sustituidos con un hetero�tomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi; ariloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y �teres.

Como se usa en el presente documento, DCBC es diciclobutilcarbonilo y BINAP es 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, THF es tetrahidrofurano, DMF es dimetilformamida, DMAc es dimetilacetamida, NMP es N-metil-pirrolidona y DMSO es dimetilsulf�xido.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o la forma o realizaciones preferente(s) de los mismos, los artículos "un”, "uno”, "el" y “dicho” se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. Las expresiones “que comprende”, "que incluye” y "que tiene” se pretende que sean inclusivos y quieren decir que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Habiendo descrito la invención en detalle, ser� evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes para ilustrar adicionalmente la presente invención.

Ejemplo 1: síntesis de 6 ∀!naltrexol

Se a�adi� noroximorfona (2,12 g, 7,4 mmoles) a acetonitrilo (9 ml). Se a�adi� ciclopropano-carboxaldeh�do (1,03 g, 14,8 mmol, 1,10 ml) y la suspensión se agit� durante 2 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se a�adi� una mezcla 5 a 2 de ácido f�rmico al 98 %/trietilamina [preparada añadiendo ácido f�rmico al 98 % (4,25 g, 92,3 mmol, 3,48 ml) a trietilamina (3,73 g, 37 mmol, 5,14 ml) en 9 ml de acetonitrilo]. Se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (21 mg, 0,034 mmol) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (25 mg, 0,069 mmol). A continuación la reacción se purg� con nitrógeno gaseoso (argón) durante 10 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se dej� pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa (6!∀!naltrexol: 99,1 %, 6!#!naltrexol: 0,9 %). Se elimin� aproximadamente un 80 % del acetonitrilo a presión reducida. A continuación se a�adi� agua destilada (10 ml) y se form� un precipitado blanco. La filtración del precipitado blanco y su lavado con agua destilada proporcionaron el producto (2,32 g, rendimiento del 92 %).

Ejemplo 2: síntesis de 6!∀!oximorfol

Se a�adi� noroximorfona (1,20 g, 4,17 mmoles) a acetonitrilo (5,0 ml). A continuación se a�adi� paraformaldeh�do (0,25 g, 8,33 mmol) y la suspensión se agit� durante 16 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se a�adi� una mezcla 5 a 2 de ácido f�rmico al 98 % /trietilamina [preparada añadiendo ácido f�rmico al 98 % (2,40 g, 52,1 mmol, 1,97 ml) a trietilamina (2,11 g, 20,8 mmol, 2,91 ml) en 5,0 ml de acetonitrilo). Se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (12,0 mg) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (15 mg). La reacción se purg� con nitrógeno gaseoso (argón) durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se dej� pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado (6!∀!oximorfol: 98,9 %, 6!#!oximorfol: 0,9 %). A continuación la mezcla se evapor� dando un aceite espeso. A continuación se añadieron 5,0 ml de acetonitrilo y se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas, punto en el que se form� un precipitado. El precipitado se elimin� por filtración y se lav� con 2,0 ml de acetonitrilo frío (5�C). El precipitado se secó proporcionando el producto (1,15 g, rendimiento del 92 %).

Ejemplo 3: síntesis de nalbufina

Se a�adi� noroximorfona (2,26 g, 7,86 mmoles) a acetonitrilo (15,0 ml). A continuación se a�adi� ciclobutanocarboxaldeh�do (1,32 g, 15,6 mmol) y la suspensión se agit� durante 3 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se a�adi� una mezcla 5 a 2 de ácido f�rmico al 98 %/trietilamina [preparada añadiendo ácido f�rmico al 98 % (4,53 g, 98,4 mmol, 3,71 ml) a trietilamina (3,98 g, 39,9 mmol, 5,48 ml) en 15,0 ml de acetonitrilo). Se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (23 mg) seguido por la adición de (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (20 mg). A continuación la reacción se purg� con nitrógeno gaseoso (argón) durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se permitió pasar un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� a continuación durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa (nalbufina: 98,7 %, 6!#!naltrexol: 1,3 %). A continuación la mezcla se evapor� dando un aceite espeso. A continuación se añadieron 2,0 ml de acetonitrilo y se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, punto en el que se form� un precipitado. El precipitado se elimin� por filtración y se lav� con 2,0 ml de acetonitrilo frío (5 �C). El precipitado se secó proporcionando el producto (2,60 g, rendimiento del 92,5 %).

Ejemplo comparativo 4: síntesis de 6 ∀!oximorfol a partir de oximorfona

Se añadieron trietilamina (3,88 g, 38,4 mmol, 5,3 ml) y 15 ml de acetonitrilo seco a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se a�adi� ácido f�rmico al 98 % (4,95 g, 10,75 mmol, 4,05 ml). La reacción fue exot�rmica y se agit� durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. A continuación se a�adi� oximorfona (3,50 g, 11,6 mmol). A esta suspensión se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (35 mg, 0,057 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)N-tosil-difeniletilendiamina (42 mg, 0,115 mmol). La reacción se purg� con nitrógeno, a continuación se mantuvo un flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 24 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtr� y el sólido se lav� con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 �C durante 18 horas. Rendimiento (3,38 g, 96 %).

Ejemplo comparativo 5: síntesis de metilbromuro de (R)-6!∀!naltrexol a partir de metilbromuro de (R)-naltrexona

Se añadieron trietilamina (1,80 g, 18 mmol, 2,48 ml) y 18,0 ml de acetonitrilo a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se a�adi� ácido f�rmico al 98 % (2,29 g, 0,50 mmol, 1,88 ml). La reacción fue exot�rmica y se agit� durante 20 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se a�adi� metilbromuro de naltrexona (2,35 g, 5,4 mmol). A esta suspensión se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (24 mg, 0,039 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)N-tosil-difeniletilendiamina (29 mg, 0,079 mmol). La reacción se purg� con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtr� y el sólido se lav� con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 �C durante 18 horas. Rendimiento (2,22 g, 94 %).

Ejemplo comparativo 6: síntesis de 3-acetil-6!∀!oximorfol a partir de 3-acetil-oximorfona

En un matraz de fondo redondo se añadieron trietilamina (3,98 g, 39,3 mmol, 5,48 ml) y 25 ml de acetonitrilo seco. A esta mezcla se a�adi� ácido f�rmico al 98 % (5,13 g, 111,4 mmol, 4,20 ml). La reacción fue exot�rmica y se agit� durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se a�adi� 3-acetil-oximorfona (4,50 g, 13,1 mmol). A esta suspensión se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (53 mg, 0,0865 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (63 mg, 0,173 mmol). La reacción se purg� con nitrógeno y a continuación se mantuvo una corriente de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 48 horas. La mezcla se evapor� a vacío formando un semis�lido. El semis�lido se lav� con agitaci�n con 15 ml de acetonitrilo. El sólido se aisl� mediante filtración, se lav� con acetonitrilo (10 ml) y se secó en la estufa a 40 �C durante 18 horas. Rendimiento (4,20 g, 93 %, 6-α: 99 %).

Ejemplo comparativo 7: síntesis de 6!∀!hidromorfol a partir de hidromorfona

Se añadieron trietilamina (6,10 g, 60,3 mmol, 8,4 ml) y 25,0 ml de acetonitrilo seco a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se a�adi� ácido f�rmico al 98 % (7,78 g, 0,17 mol, 6,4 ml). La reacción fue exot�rmica y se agit� durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se a�adi� la base hidromorfona (5,21 g, 18,3 mmol). A esta suspensión se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (50 mg, 0,082 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (60 mg, 0,163 mmol). La reacción se purg� con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La mezcla se filtr� y el sólido se lav� con 5 ml de acetonitrilo. El sólido se secó en la estufa a 40 �C durante 18 horas. Rendimiento (4,94 g, 94 %).

Ejemplo 8: relaciones epim�ricas y rendimientos

El Ejemplo 8 representa la conversión de algunos 6-cetomorfinanos (oximorfona, noroximorfona, oxicodona, naloxona y naltrexona) a sus correspondientes 6-hidroximorfinanos. Específicamente, la siguiente tabla proporciona la relación epim�rica de 6!∀!hidroximorfinano a 6!#!hidroximorfinano y el correspondiente rendimiento de cada compuesto.

Nombre: R17 R311 Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación 6α :6β (% de área) % de rendimiento

Oximorfona*: CH3 H 24 Oximorfol 1 g a 5 ml 99,7:0,3 96

Noroximorfona: H H 24 Noroximorfol 1 g a 5 ml 99,6:0,4 95

Oxicodona*,: CH3 CH3 8 Oxicodol 1 g a 5 ml 99,8:0,2 94

Naloxona*,: CH2CH=CH2 H 24 Naloxol 1 g a 7 ml 99,6:0,4 93

Naltrexona*: CH2 (ciclopropano) H 24 Naltrexol 1 g a 7 ml 99,6:0,4 96

*solo para comparación

Adem�s de los morfinanos anteriores, las sales de amina de los opiáceos son también sustratos viables. Por ejemplo, el grupo 6-ceto de metilbromuro de naltrexona se redujo eficazmente como se muestra en la tabla siguiente:

Nombre: Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación 6α:6β (% de área) % de rendimiento

(R)-Naltrexona MeBr*: 36 (R)-6α-Naltrexol MeBr* 1 g a 10 ml 99,3:0,7 94

*solo para comparación

Tambi�n se sometieron hidrocodona e hidromorfona a reducción mediante transferencia de hidrógeno. La siguiente tabla indica los resultados.

Nombre: R17 R311 Tiempo de reacción (h) Producto Sustrato a disolvente Relación α :6β (% de area) % de rendimiento

Hidrocodona*: CH3 CH3 6 Hidrocodol* 1 g a 5 ml 98,2 : 1,8 94

Hidromorfona*: CH3 H 24 Hidromorfol* 1 g a 5 ml 97,7 : 2,3 96

*solo para comparación

Ejemplo 9: Preparación de nalbufina

Las siguientes reacciones representan varios procedimientos de sintetizar nalbufina a partir de noroximorfona. Todos los procedimientos comprenden la etapa de catálisis asimétrica de conversión de un 6-cetomorfinano en el 6!∀!hidroxilmorfinano descrito en el presente documento.

S�ntesis 9(a) (para comparación)

El procedimiento de esta reacción se detalla en el Ejemplo 3.

S�ntesis 9(b)

Etapa 1: síntesis de 6!∀!noroximorfol a partir de noroximorfona

En un matraz de fondo redondo se añadieron trietilamina (4,57 g, 45,2 mmol, 6,29 ml) y 20 ml de acetonitrilo seco. A esta mezcla se a�adi� ácido f�rmico al 98 % (5,82 g, 126,4 mmol, 4,77 ml). La reacción fue exot�rmica y se agit� durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se a�adi� noroximorfona (3,93 g, 13,7 mmol). A esta 20 suspensión se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg, 0,0637 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosildifeniletilendiamina (47 mg, 0,128 mmol). La reacción se purg� con nitrógeno, a continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agit� durante 48 horas y se analizó mediante HPLC (99,6 % de 6!∀!noroximorfol , 0,4 % de 6!#!noroximorfol). La mezcla se evapor� dando un sólido. El sólido se lav� con agitaci�n con 15 ml de acetonitrilo. El producto (como sal de formiato) se aisl� posteriormente mediante filtración, lavando el sólido

25 con acetonitrilo (10 ml). La sal de formiato se suspendió en acetonitrilo (10 ml) y a continuación se a�adi� NH3 al 29 %/H2O gota a gota hasta pH 10,0. Se form� un precipitado, que se filtr� y a continuación se lav� con acetonitrilo (10 ml). El sólido se secó en la estufa a 40 �C durante 18 horas. Rendimiento (3,76 g, 95 %).

Etapa 2: síntesis de nalbufina a partir de 6!∀!noroximorfol

La sal de hidroformiato de 6!∀!noroximorfol (4,10 g, 12,2 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20 ml). A esta disolución

5 se a�adi� ciclobutanocarboxaldeh�do (2,05 g, 24,4 mmol). Se form� un precipitado blanco y se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se a�adi� NaBH4 (470 mg, 12,2 mmol) en cuatro porciones y se agit� durante 16 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. Se a�adi� acetona (5 ml) y se agit� durante 30 minutos. Toda la mezcla de reacción se evapor� y posteriormente se suspendió en agua destilada (5 ml). El pH se ajust� a 9,0 mediante NH3 al 29 %. Tras agitar durante 30 minutos, se aisl� la nalbufina

10 (3,5 g, rendimiento al 80 %) mediante filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml) y secando a 50 �C durante 48 horas.

S�ntesis (9c)

Etapa 1: síntesis de 6!∀!noroximorfol a partir de noroximorfona

La síntesis de 6!∀!noroximorfol a partir de la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la Síntesis 9(b).

Etapa 2: Síntesis de 3, N-DCBC-6!∀!noroximorfol a partir de 6!∀!noroximorfol

El 6!∀!noroximorfol (2,63 g, 9,1 mmol) se disolvió en THF anhidro (50 ml). Se a�adi� trietilamina (1,93 g, 19,1 mmol,

20 2,66 ml). La reacción se enfri� hasta 5 �C (baño de hielo/agua) y a continuación se a�adi� cloruro de ciclobutanocarbonilo (2,16 g, 18,2 mmol, 2,07 ml) gota a gota. Tras completar la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agit� durante 18 horas. El clorhidrato de trietilamina se elimin� por filtración lavando el sólido con THF anhidro (15 ml) y el filtrado se evapor� dando un aceite espeso. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lav� con HCl 1,0 M (2 x 25 ml) y agua destilada (25 ml). Tras secar sobre MgSO4 anhidro, filtrar, evaporar el disolvente y secar con alto vacío durante 16 horas a temperatura ambiente, se obtuvo 3, N-diciclobutilcarbonil-6!∀!noroximorfol (4,10 g, rendimiento del 99 %).

Etapa 3: síntesis de nalbufina a partir de 3, N-DCBC-6!∀!noroximorfol

5 En un matraz seco en atmósfera de nitrógeno se introdujo THF (100 ml). A este disolvente, se a�adi� LiAlH4 (1,34 g, 35,3 mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH4 se a�adi� gota a gota una disolución de 3,N-DCBC6!∀!noroximorfol (4,0 g, 8,8 mmol) en 100 ml de THF anhidro. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se a�adi� gota a gota acetato de etilo (5,0 ml) y a continuación se agit� durante 1 hora. A continuación, se a�adi� gota a gota HCl al 5 % (100 ml) y a continuación se

10 agit� durante 1 hora adicional. Se a�adi� amoniaco acuoso al 29 % hasta que el pH llegó a ~9,2. La mezcla se filtr� produciendo un sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó con MgSO4 anhidro, se filtr� y se evapor� dando un semis�lido. El sólido color canela y el semis�lido se suspendieron a temperatura ambiente con acetonitrilo (5 ml) durante 4 horas, se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (5 ml). La nalbufina obtenida (2,88 g, rendimiento del 91 %, 6-α: 99 %) se aisl� como un sólido blanquecino.

15 Síntesis 9(d) (para comparación)

Etapa 1: síntesis de 3, N-DCBC-noroximorfona a partir de noroximorfona

20 En un matraz seco se añadieron noroximorfona (7,70 g, 26,8 mmol), tetrahidrofurano (anhidro, 35 ml) y a continuación trietilenamina (5,70 g, 56,3 mmol, 7,9 ml). La mezcla se enfri� hasta 5 �C (hielo/H2O) y a continuación se a�adi� cloruro de ciclobutanocarbonilo (6,36 g, 53,6 mmol, 6,11 ml) gota a gota. Tras completarse la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agit� durante 16 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba

completa. La reacción se filtr� aclarando el sólido con 10 ml de tetrahidrofurano. El filtrado se evapor� a presión reducida produciendo un aceite espeso. El aceite se disolvió en CHCl3 (100 ml). La disolución de cloroformo se lav� a continuación con HCl al 5 %/H2O (2 x 25 ml), se secó con MgSO4 anhidro (5 g), se filtr� y evapor� a sequedad produciendo el producto (12,05 g, rendimiento del 99 %).

Etapa 2: síntesis de 6!∀!3, N-DCBC-noroximorfol a partir de 3, N-DCBC-noroximorfona

En un matraz seco se añadieron acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (8,14 g, 80,4 mmol, 11,2 ml). A esta mezcla se a�adi� HCO2H al 96 % (9,25 g, 201,0 mmol, 7,6 ml) gota a gota. Tras completar la adición, se añadieron 10 ml más de acetonitrilo. Esta mezcla salina se desgasific� con nitrógeno gaseoso durante 15 minutos. A continuación, se a�adi� una disolución de 3,N-DCBC-noroximorfona en acetonitrilo (10 ml). A esta disolución se a�adi� el d�mero dicloro(pcimeno)rutenio (II) (40 mg, 0,0653 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (33 mg, 0,090 mmol). La reacción se desgasific� y a continuación se agit� a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese momento, se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg, 0,0637 mmol) seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (47 mg, 0,128 mmol). La reacción se agit� durante 10 días a temperatura ambiente teniendo una ligera purga de nitrógeno. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida produjo un aceite espeso (12,1g, rendimiento del 99 %), que se us� directamente para formar nalbufina.

Etapa 3: síntesis de nalbufina a partir de 6!∀!3, N-DCBC-noroximorfol

En un matraz seco en nitrógeno se introdujo THF (60 ml). A este disolvente, se a�adi� LiAlH4 (1,76 g, 46,4 mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH4 se a�adi� gota a gota una disolución de 3,N-DCBC6!∀!noroximorfol (6,15 g, 13,6 mmol) en 40 ml de THF anhidro. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se enfri� hasta 5 �C (hielo/agua) a continuación se a�adi� acetato de etilo (5,0 ml) gota a gota a continuación se agit� durante una hora. Finalmente, se a�adi� gota a gota HCl al 5 % (100 ml) y a continuación se agit� durante una hora adicional. Se a�adi� amoniaco acuoso al 29 % hasta que el pH llegó a ~9,2. La mezcla se filtr� produciendo un sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó con MgSO4 anhidro, se filtr� y se evapor� dando un semis�lido. El sólido color canela y el semis�lido se suspendieron a temperatura ambiente con acetonitrilo (10 ml) durante 4 horas, se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (5 ml). La nalbufina obtenida (4,86 g, rendimiento del 90 %, 6-α: 99 %) se aisl� como un sólido blanquecino.

S�ntesis 9(e)

Etapa 1: síntesis de 6!∀!noroximorfol a partir de noroximorfona La síntesis de 6!∀!noroximorfol a partir de la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la Síntesis 9(b). Etapa 2: síntesis de nalbufina a partir de 6!∀!noroximorfol En un matraz seco se añadieron 6-α-noroximorfol (2,22 g, 7,7 mmol) y dimetilacetamida (DMAc) (20 ml). A esta

disoluci�n se a�adi� bicarbonato de potasio (850 mg, 8,5 mmol), bromuro de ciclobutanometilo (1,14 g, 7,6 mmol, 0,86 ml) y yoduro de potasio (1,26 g, 7,7 mmol). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 20 días. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se a�adi� agua destilada (100 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente. La mezcla se evapor� a vacío dando un aceite espeso. Se a�adi� agua destilada (15 ml) y el pH se ajust� a 9,0 con NH3 al 29 %/H2O. Se form� un sólido que se filtr� a continuación se lav� con agua destilada (10 ml). El sólido se agit� durante 6 horas en acetonitrilo (25 ml), se filtr�, se lav� con acetonitrilo (10 ml) y se secó a 50 �C durante 48 horas proporcionando nalbufina (1,64 g, rendimiento del 60 %, 6-α: 99 %) como un sólido blanquecino.

S�ntesis 9(f) (para comparación)

Etapa 1: síntesis de N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona a partir de noroximorfona

Se añadieron noroximorfona (1,59 g, 5,5 mmol), carbonato de potasio (0,61 g, 6,1 mmol), yoduro de potasio (0,46 g, 2,8 mmol) y dimetilacetamida (10 ml) en un matraz de fondo redondo. Se a�adi� bromometilciclobutano (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62 ml). La reacción se agit� durante 7 días a temperatura ambiente. En ese momento, se a�adi� bromometilciclobutano 15 (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62 ml). La reacción se agit� durante 7 días adicionales. El análisis mediante HPLC indicó que la noroximorfona se consumió. Se a�adi� agua destilada (50 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas. Se form� un precipitado de blanquecino, que se elimin� por filtración. El sólido se lav� a continuación con agua destilada (25 ml), se suspendió a continuación durante 24 horas en acetonitrilo (25 ml). La filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml) y secando a temperatura ambiente al vacío durante 24 horas proporcion� N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona (1,43

20 g, 73 % de rendimiento) como un sólido color canela.

Etapa 2: síntesis de nalbufina a partir de N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona

En un matraz secado se añadieron trietilamina (0,87 g, 8,6 mmol, 1,2 ml) y acetonitrilo (5 ml). A esta disolución se a�adi� HCO2H > 96 % (0,99 g, 21,5 mmol, 0,81 ml). Tras agitar durante 15 minutos en nitrógeno, se a�adi� N-(ciclobutilmetil)noroximorfona (1,02 g, 2,9 mmol). A continuación, se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (10 mg, 0,0163 mmol)

25 seguido por (1S, 2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina (12 mg, 0,033 mmol). Esta reacción se agit� durante 72 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se evapor� a presión reducida formando un aceite marrón espeso. La suspensión del aceite en acetonitrilo (15 ml) durante 18 horas dio como resultado un sólido marrón. El sólido se aisl� mediante filtración, que se lav� con acetonitrilo (10 ml). El secado del sólido proporcion� nalbufina (0,85 g, rendimiento del 83 %, 6-α: 99 %) como un sólido color canela.

30 Ejemplo comparativo 10: preparación de (+)-hidrocodol

El (+)-hidrocodol se prepar� a partir de (+)-hidrocodona de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

Se añadieron (+)-hidrocodona (0,31 g, 1,03 mmol) y acetonitrilo (CH3CN; 1 ml) a un matraz seco. Se a�adi� trietilamina (NEt3; 0,63 g, 6,21 mmol, 0,87 ml) y acetonitrilo (1 ml) a esta disolución y se a�adi� ácido f�rmico >96 % (CHO2H; 0,38 g, 5 8,24 mmol, 0,31 ml) gota a gota a la disolución. La disolución se agit� durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se a�adi� el d�mero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (3 mg, 0,005 mmol) y (1S,2S)-(+)-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina (3 mg, 0,009 mmol) y las paredes del matraz se enjuagaron con una cantidad adicional de acetonitrilo (3 ml) para asegurar que los catalizadores se han introducido en la mezcla. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante 72 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción fue hasta el final. La disolución de reacción se evapor� dando un

10 sólido oleoso. Este sólido oleoso se disolvió en NH3 al 29 %/H2O (5 ml), a continuación se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El (+)-hidrocodol (0,21 g, rendimiento del 70 %, 6-α: 99,3 %) se aisl� mediante cromatograf�a en columna (gel de sílice 60, 5,0 g) con isopropanol al 25 %/cloroformo como el eluyente y las fracciones deseadas se evaporaron a sequedad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroxi-morfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldeh�do de la fórmula CH(O)R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

15 R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

5 R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; y

Z2 es >NH; y

Z3 es >NCH2(R9) y

en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.

10 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo o una combinación de los mismos.
4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de grupo principal.
5.

El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, 15 hidruro de aluminio y litio o hidrogeno en presencia de un catalizador.
6.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es hidrógeno u –OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxilo.
7.

El procedimiento de la reivindicación 6, en el que R311 es hidrógeno o alquilo.
8.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9 es acilo, alquilo C1-8 sustituido o 20 no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.
9.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R9 es metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.
10.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R9 es ciclobutilo.
11.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) se prepara

25 reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o indio y una fuente de hidrógeno.
12. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano para formar un 3-hidroximorfinano (V) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroximorfinano (II), que tiene la fórmula:

con un compuesto que tiene la fórmula X-C(O)R9 en un disolvente para formar un 3-estermorfinano (IV) que tiene la fórmula:

y reducir el 3-estermorfinano (IV) con un agente reductor de hidruro para formar el 3-hidroximorfinano (V);

10 en el que: R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711;

15 R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

30 R311 es hidrógeno;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; X es halo o heterociclo;

5 Z2 es >NH;

Z4 es >NC(O)(R9); y

Z5 es >NCH2R9; y

en el que el 6-hidroximorfinano (II), el 3-estermorfinano (IV) y el 3-hidroximorfinano (V) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de 10 grupo principal.
14.

El procedimiento de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que el reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, hidruro de aluminio y litio o hidrogeno en presencia de un catalizador.
15.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que R9 es hidrógeno, acilo, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.

15 16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que R9 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.
17.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que R9 es ciclobutilo.
18.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) se

prepara reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o indio y una fuente 20 de hidrógeno.
19. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fórmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroximorfinano (II) con un grupo halo-CH2R9 en un disolvente, teniendo el 6-hidroximorfinano la fórmula:

en la que: R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

5 R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrógeno o hidroxilo;

10 R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

15 Z2 es >NH; y Z3 es >NCH2(R9) y en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que el resto halo-CH2-R9 es cloro o bromo-CH2-R9.

20 21. El procedimiento de la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que R9 es metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.
22.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que R9 es ciclobutilo.
23.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el 6-hidroximorfinano (II) se

prepara reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o indio y una 25 fuente de hidrógeno.