MX2008013842A - Proceso mejorado para la preparacion de opiatos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a la conversión de un 6-ceto morfinano a un 6-alfa-hidroxi morfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno.

Description

PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACION DE OPIATOS 6-ALFA- HIDROXI-N-ALQUILADOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención generalmente se refiere a los procesos para la síntesis de productos intermedios o finales morfinanos. Más específicamente, la invención está dirigida a la síntesis de 6-alfa-hidroxi morfinanos y sales, intermedios, y análogos de los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La reducción del grupo 6-ceto de algunos morfinanos es un paso necesario en la preparación de muchos compuestos a base de opiatos tal como nalbufina. Tradicionalmente , el grupo ß-ceto ha sido reducido usando agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Ver, por ejemplo, R. Van Gurp y otros, Chemistry of Opium Alkaloids. Part XXIV. Synthesis of 7 , 8-didehydro-3 , 4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselect ive Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96(4) , pp. 325-9 (1987) y K. Uwai y otros, Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem. , 12, p. 417 (2004) . Para esta ruta sintética, las temperaturas reducidas proporcionan los excesos deseados del epímero 6- -hidroxi. Dependiendo de la temperatura, la relación epimérica puede ser tan alta como 99:1 6a: 6ß de hidroxi a temperaturas por Reí.196893 debajo de -20°C. Las temperaturas más altas tienden a erosionar esta relación resultando en un porcentaje aumentado del epimero ß-ß-hidroxi. Otros agentes reductores derivados del boro han mejorado en esta relación y han dejado que la reacción sea conducida a temperaturas más razonables. Ver, por ejemplo, L. Malspeis y otros, Metabolic Reduction of Naltrexone. I. Synthesis, Separation, and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Uriñe and Bile Following Administrat ion of Naltrexone, a-Naltrexol, or ß-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2(43) (1975) ; L. Olsen y otros, Conjúgate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of 6OÍ- and ß-naltrexo, J. Med. Chem., 33(2), pp . 737-41 (1990) ; y G. Koolpe y otros, Opioid Agonists and Antagonists. 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J . Med. Chem., 28(7), pp . 949-57 (1985) . Con la finalización de la reacción y la destrucción de cualquier exceso del reactivo reductor, el opiato reducido es típicamente aislado por extracción. Los métodos de aislamiento, sin embargo, típicamente fallan en suministrar cantidades útiles de los compuestos deseados. A su vez, los rendimientos tienden a ser bajos y la purificación difícil. Las extracciones repetidas usando cloroformo son normalmente necesarias para liberar el producto de la reacción. Después que el proceso de extracción es completado, es necesaria una destilación muy prolongada para eliminar el exceso de cloroformo. Los rendimientos para el proceso de conversión utilizando los grupos reductores de boro varían ampliamente, desde alrededor de 50 a 90%. Además, bajo ciertas condiciones, la cristalización del producto es esencial para elevar la pureza epimérica. En consecuencia, existe una necesidad de un método conveniente y eficiente de convertir 6-ceto morfinanos a 6-a-hidroxi morfinanos. Este método debería asegurar alta pureza epimérica y permitir también el aislamiento simplificado del compuesto deseado. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los varios aspectos de la presente invención está la provisión de un proceso para la conversión de un 6-ceto morfinano a un ß-a-hidroxi morfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno. El 6-a-hidroxi morfinano puede además ser derivado, si se desea, en uno o más pasos adicionales para formar un compuesto de morfinano ß-a-hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en algunas circunstancias, la N-alquilación puede ser realizada a la par con la conversión del 6-ceto morfinano al ß-a-hidroxi morfinano. En otro aspecto de la presente invención, la N-alquilación del morfinano, si se desea, es llevada a cabo antes de la conversión del 6-ceto al 6-a-hidroxi morfinano. En resumen, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un 6-a-hidroxi morfinano que tiene la fórmula (II), el proceso comprende reducir un ß-ceto morfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno, el 6-ceto morfinano (I) teniendo la fórmula: en donde es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -0R2n; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -0R3n; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -ORgii; R14 es hidrógeno o hidroxi; Rui es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; Reii es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; Zi es >N(R9), >N+ (R9) (Rio) , >NCH (OH) (R9) , o >N =CH (R9) ; Z2 es (i) Zi cuando Zx es >N(R9) o >N+(R9) (Ri0) ; o 11 >NCH2(R9) cuando Zx es >NCH(OH)R9 o >N =CH(R9) ; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo. Otros objetos y características serán en parte aparentes y en parte indicados aquí más adelante. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a métodos sintéticos mejorados para la preparación de 6-a-hidroxi morfinanos, sales, productos intermedios, y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los métodos sintéticos utilizan un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno para selectivamente convertir 6-ceto morfinanos a 6-a-hidroxi morfinanos. Ventajosamente, un amplio intervalo de condiciones de reacción puede ser usado para efectuar esta reacción. Usando el proceso descrito aquí, la conversión del grupo 6-ceto al 6-hidroxi resulta en una mezcla de epímeros de morfinano ß-??-hidroxi y 6-ß-hidroxi. Típicamente, la relación epimérica de los epímeros de morfinano ß-a-hidroxi a d-ß-hidroxi es mayor que 9:1 y a menudo mayor que 19:1. En un ejemplo, la relación epimérica de los epímeros de morfinano 6-a-hidroxi a d-ß-hidroxi es mayor que 99:1, preferiblemente mayor que 99.5:1.

Compuestos de Morfinano Para los propósitos de la explicación, los átomos del anillo de los morfinanos de la presente invención son numerados como sigue: Como se ilustra en la estructura del morfinano central, pueden haber cuatro carbonos quirales, es decir, C-5, C-13, C-14, y C-9. Además, para los propósitos de ilustración, las fracciones Zi de los morfinanos de la presente invención, >N(R9), >N+ (R9) (R10) , >NCH (OH) (R9) , y >N+=CH(R9), corresponden a las Fórmulas (la), (Ib), (Ic) y (Id), respectivamente: Además, como es usado aquí, el símbolo es usado en conjunto con el átomo de nitrógeno para ilustrar los dos enlaces covalentes que unen el átomo de nitrógeno al morfinano . En una modalidad de la presente invención, el morfinano corresponde a la Fórmula (la) donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8 , arilo, heterociclo , o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no están limitados a, ésteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica, con respecto a la rotación de la luz polarizada, del morfinano que tiene la Fórmula (la) puede ser ( + ) o (-) . Por otra parte, la configuración de carbonos C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, del compuesto de Fórmula (la) puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.

En un ejemplo de esta modalidad, R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-s, alquenilo de 2-S, arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, Rg es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobut ilcarbonilo , ciclobut ilcarbonilo , o alilo; preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilometilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilcarbonilo, o ciclobutilcarbonilo . En un ejemplo preferido de esta modalidad, el 6-ceto morfinano es noroximorfona ; esto es, Ri, 2 R7? y Re son hidrógeno; Ri4 es ß-hidroxi; y R9 es hidrógeno. Por referencia, la estructura de noroximorfona es como sigue: noroximorfona En otra modalidad el morfinano corresponde a la Fórmula (Ib) donde Rg y Rio son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-8, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no están limitados a, ásteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica del morfinano que tiene la Fórmula (Ib) puede ser ( + ) o (-) . En modalidades en las cuales Rg y Rio son idénticos, la configuración de los carbonos estereogénicos, C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula. Mientras, en modalidades en las cuales Rg y Rio son diferentes, la configuración de los centros estereogénicos, C-5, C-13, C-14, C-9, y N-17, respectivamente, puede ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS, SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula. En un ejemplo de esta modalidad, Rg y Rio son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_s, alquenilo de C2-8f arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R9 y Rio son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo; preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilometilo , ciclobut ilmetilo , ciclopropilcarbonilo, o ciclobutilcarbonilo. En un ejemplo preferido, Rg es ciclopropilometilo y Ri0 es metilo. En otro ejemplo preferido, R9 es alquilo de Ci-8 y Ri0 es hidrógeno. En aún otra modalidad, el 6-ceto morfinano corresponde a la Fórmula (Ic) donde Rg es hidrógeno, o alquilo de Ci_8, alquenilo de C2 -8 , arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no están limitados a, ásteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica del morfinano que tiene la Fórmula (Ic) puede ser ( + ) o (-) . En modalidades en las cuales R9 es hidrógeno o hidroxi, la configuración de los carbonos quirales, C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula. En modalidades en las cuales Rg no es hidrógeno o hidroxi, el carbono (C-18) unido a N-17 es también quiral, y entonces, la configuración de C-5, C-13, C-14, C-9, y C-18, respectivamente, puede ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS, SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula. En un ejemplo de esta modalidad, R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-s, alquenilo de 2-8, arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, Rg es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, but ilcarbonilo , isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo; preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo . En otra modalidad, el 6-ceto morfinano corresponde a la Fórmula (Id) donde R9 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-s, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no están limitados a, ásteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica del morfinano que tiene la Fórmula (Id) puede ser ( + ) o (-), y la configuración de los carbonos quirales, C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula. En un ejemplo de esta modalidad, la imina es convertida a la fracción amino terciaria correspondiente bajo las mismas condiciones que la conversión de la fracción 6-ceto a la ß-a-hidroxi. En consecuencia, ambos grupos pueden ser reducidos a la par en una reacción de un recipiente. Alternativamente, si se desea, la reducción de la imina y los grupos 6-ceto puede ser llevada a cabo en pasos de reacción separados. En un ejemplo de esta modalidad, R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de 2-8r arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más restrictivo, Rg es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmet ilo , metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobut ilcarbonilo , o alilo; preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En un ejemplo preferido, R9 es ciclobutilo. Para cualquiera de las modalidades anteriores donde el morfinano corresponde a la Fórmula (I) y Zi es >N(R9), >N+ (R9) (Rio) , >NCH (OH) (R9) , o >N+=CH(R9), R3 es típicamente -OR311 donde R3 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi. En un ejemplo de esta modalidad, R3n es hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilo, Ci_8 alquilo-C (O) -, arilo-C(O)-, Ci_8 alquilo-OC (0) -, o arilo- 0C(0)-. En otro ejemplo, R3n es hidrógeno o alquilo de Ci-s; preferiblemente hidrógeno o metilo. En un ejemplo preferido, R311 es hidrógeno. En una modalidad en la cual el morfinano corresponde a la Fórmula (I) , Ri, R2, R7, y Rs son hidrógeno. En una modalidad alternativa, al menos uno de Ri, R2, R7, y Rs es diferente del hidrógeno; por ejemplo, Ri puede ser hidrocarbilo, halo, o -ORm donde Rm es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi . Cuando un 6-ceto morfinano correspondiente a la Fórmula (I) es reducido en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno de acuerdo con el proceso de la presente invención, el 6-hidroxi morfinano resultante corresponde a la Fórmula (II) : donde Rx, R2, R3, R7, Rs, R9/ Rio y R14 son como los definidos anteriormente para la Fórmula (I) y Z2 es Zi cuando Zi corresponde a la Fórmula (la) o (Ib) o Z2 es >NCH2(R9) cuando ?? corresponde a la Fórmula (Ic) o (Id) . La actividad óptica de un 6-hidroxi morfinano correspondiente a la Fórmula (II) puede ser ( + ) o (-), y la configuración de los carbonos quirales, C-6, C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, puede ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS , RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS , SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, siempre que los carbonos C-15 y los C-16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula, y el 6-hidroxi esté en la cara alfa de la molécula. Los productos de morfinano (II) ejemplares incluyen nalbufina, oximorfol, oxicodol, noroximorfol , naloxol, naltrexol, hidrocodol, e hidromorfol Noroximorfol Naloxol Naltrexol Hidrocodol Hidromorfol Catalizadores asimétricos de Rutenio, Rodio, o Iridio Generalmente, los catalizadores asimétricos de rutenio, rodio, o iridio de la presente invención facilitan las reducciones enantioselectivas de la fracción 6-ceto de un morfinano al epimero ß- -hidroxi . Además, estos catalizadores, bajo algunas condiciones descritas aquí, también pueden facilitar las reducciones de la N-imina (Zi = >N+=CH(R9) ) o el hemiaminal (Zx = >NCH (OH) (R9) ) . En general, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden (a) una fuente de metal que consiste de un complejo de rutenio, un complejo de rodio, un complejo de iridio, o una combinación de los mismos y (b) uno o más ligandos quirales. Típicamente, la relación de metal a ligando quiral es de alrededor de 1:1. En un ejemplo, la fuente de metal es un complejo de rutenio o complejo de rodio. En otro ejemplo, la fuente de metal es dímero de dicloro (areno) Ru ( II ) , dímero de dicloro (pentamet ilciclopentadienil ) Rh ( 11 ) , diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl ( (R o S) BINAP) (C6H6) ]C1, o dímero de dicloro (pentametilciclopentadienil ) iridio (III) . Típicamente, los catalizadores asimétricos de la presente invención comprenden rutenio, rodio, iridio, o una combinación de los mismos formando complejos con ligandos quirales bidentados, usando átomos donantes de nitrógeno, oxígeno, o fósforo como se describió más completamente en, por ejemplo, US 5,693,820 (Helmchen y otros) y R. Noyori y otros, Asymmetric Catalysts by Architectural and Functional Molecular Engineering: Practical Chemo- and Stereoselective Hydrogenation of Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, pp. 40-73. Estos catalizadores son algunas veces referidos como catalizadores Noyori. En un ejemplo, el ligando quiral de los presentes catalizadores asimétricos corresponde a las Fórmulas (670), (680), (690), o (700) 670 680 690 700 donde R67if R672 > R673 r R68i? R69ir R692 ? 701Í y R702 son independientemente alquilo o arilo y donde R69i y R692 de Fórmula (690) y R701 y R702 de Fórmula (700), y los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden opcionalmente formar un compuesto cíclico o bicíclico. En las estructuras anteriores, el * indica un átomo de carbono quiral. La configuración de los carbonos quirales del catalizador asimétrico puede ser RR, RS, SR, o SS. En una modalidad, el ligando corresponde a la Fórmula (670) y R572 y R673 son cada uno fenilo y R67i es arilo. En otro ejemplo de esta modalidad, R67i es tolilo, mesitilo, o naftilo. En una modalidad alternativa, el ligando corresponde a la Fórmula (680) y R68i es tolilo, mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo. En otro ejemplo, el ligando corresponde a la Fórmula (690) y R69i y R692 son hidrógeno formando asi el compuesto, aminoetanol . En un ejemplo alternativo, el ligando corresponde a la Fórmula (690) y R69i y R692 son seleccionados para formar el siguiente compuesto: En otra modalidad, el ligando corresponde a la Fórmula (700) y R70i y R702 son hidrógeno formando asi el compuesto, etilenodiamina . En un ejemplo preferido, el ligando es (lS,2S)-(+)-?-4-toluensulfonil-1 , 2-difeniletilen-1 , 2 -diamina, (IR, 2R) - (-) -?-4-toluensulfonil-l, 2-difeniletilen-1 , 2-diamina, dl-N-tosil-1, 2-difeniletilenodiamina, N-tosil-1,2-difeniletilenodiamina, N-tosil-1, 2-etilenodiamina, o N-tosil- 1 , 2-diaminociclohexano . Ejemplos de catalizadores asimétricos de rutenio y rodio activos de la presente invención incluyen los siguientes : Fórmula Química: C20H29CIN2O2RUS Fórmula Química: C32H37CIN2O2R11S Fórmula Química: C2H35CIN2O2 US Masa Exacta: 498.1 Masa Exacta: 650.1 Masa Exacta: 552.1 Peso Molecular: 498 Peso Molecular: 650.2 Peso Molecular: 552.1 Fuente de Hidrógeno La fuente de hidrógeno del presente proceso es cualquier fuente de hidrógeno conocida por los expertos en la técnica. Los métodos de hidrogenación incluyen hidrogenación a alta presión y transferencia de hidrógeno in situ. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno es el gas hidrógeno, el cual ha demostrado ser eficaz para la reducción de 6-ceto morfinanos. Para lograr la reducción usando esta fuente, sin embargo, son requeridos reactores especiales. A escala preparativa, esto plantea problemas de seguridad. Una alternativa al gas hidrógeno es producir hidrógeno in situ a través de métodos de transferencia de hidrógeno. Al producir la fuente de hidrógeno in situ, las presiones de las hidrogenaciones estándares (a veces a (103kg/cm2) 100 atms de H2) se evitan, lo que permite un ambiente de preparación más seguro . En general, la fuente de hidrógeno para el proceso de la presente invención es un compuesto prótico, típicamente, isopropanol, ácido fórmico, sales orgánicas o inorgánicas del ácido fórmico, o una combinación de los mismos. En algunos casos, una pequeña cantidad de base puede ser usada para activar el catalizador. Por ejemplo, en isopropanol, el KOH se utiliza a menudo como un activador. En otros ejemplos, trietilamina puede ser usada. En un ejemplo, la fuente de hidrógeno comprende una sal orgánica o inorgánica de ácido fórmico, preferiblemente, la sal de trietilamina del ácido fórmico. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrógeno es alrededor de una mezcla de ácido fórmico a trietilamina 5:2.

Disolvente Típicamente, el disolvente para el proceso de la presente invención es un disolvente polar, aprótico. En un ejemplo, el disolvente es un nitrilo (por ejemplo, a ce t on i t r i 1 o , p r op i on i t r i 1 o ) , tetrahidrofurano (THF) , un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc. ) , un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, un cloroalquilo como el di c 1 o rorne t a no , cloroformo, 1 , 2 -di c 1 o r oe t ano , o tetracloroetileno) , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , N-metilo pi rr ol idinona (NMP) , un acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de etil o acetato de propilo) , tolueno, agua, o una combinación de los mismos. En un ejemplo más restrictivo, el disolvente es a ce t on i t r i 1 o , DMAc o una combinación de metanol y acetonitrilo . En general, la reacción de conversión del grupo ß-ceto al 6-a-hidroxi puede ser realizada en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente (~ 20°C) a alrededor de 120°C. Aunque la reacción procederá a temperaturas elevadas, temperaturas más altas tienden a erosionar la proporción epimérica deseada. En un ejemplo, la reacción es llevada a cabo en el intervalo de temperatura de unos 0°C a alrededor de 80°C, preferiblemente desde alrededor de la temperatura ambiente (~ 25°C) a alrededor de 40°C. Esquemas de Reacción El proceso de conversión del grupo 6-ceto al grupo ß- -hidroxi puede producir un producto final morfinano o morfinano intermedio, que pueden ser modificados en uno o más pasos adicionales para alcanzar el compuesto final deseado. Para propósitos ilustrativos, los siguientes esquemas de reacción ilustran diversas rutas sintéticas para la síntesis de 6-a-hidroxi morfinanos. Como se muestra a continuación, el proceso de conversión de un 6-ceto morfinano al 6-a-hidroxi morfinano correspondiente puede ocurrir en cualquier paso del proceso general en la preparación del morfinano deseado. Típicamente, el N-imina morfinano (Id) y el morfinano hemiaminal (Ic) de la presente invención se sintetizan mediante la reacción de un no morfinano con un aldehido que tiene la fórmula R9CH(0) como se ilustra en el Esquema de Reacción 1. Estos dos morfinanos son luego convertidos en el producto final morfinano (II) de acuerdo con el proceso de la presente invención.

Esquema de Reacción 1 Para el Esquema de Reacción 1, Rx, R2, R3, R7, Rs, R14, y Rg son como se definió previamente. En el Paso 1, una imina nitrógeno y/o hemiaminal es formado por la reacción del ß-ceto morfinano con un aldehido de la fórmula CH(0)-Rg. El aldehido es típicamente introducido en una cantidad que oscila desde alrededor de 1.0 a alrededor de 1.25 equivalentes de aldehido por equivalente de 6-ceto morfinano. El sistema disolvente para este paso típicamente comprende un disolvente orgánico, tal como metanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos. La reacción del Paso 1 puede ser llevada a cabo, por ejemplo, a una temperatura que oscila de alrededor de la temperatura ambiente (25°C) a alrededor de la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo a alrededor de la temperatura ambiente (25°C) durante un período de alrededor de 1 a alrededor de 5 horas, típicamente alrededor de 3 horas. Un paso de destilación azeotrópica puede ser adicionado para aumentar la velocidad de reacción de formación de la imina. En el Paso 2, una reducción asimétrica usando transferencia de hidrógeno del 6-ceto e imina y/o hemiaminal es llevada a cabo. Típicamente, para este tipo de reacción, el N-imina morfinano (Id) y el morfinano hemiaminal (Ic) están en equilibrio. Cuando se tratan con un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno, como es descrito aquí, la fracción N-imina es convertida en el grupo amino terciario correspondiente y el grupo hidroxi de la fracción hemiaminal es eliminado de ahí formando el producto 6-a-hidroxi morfinano (II) . Sin estar atados a una teoría particular, se cree que el producto (II) está predominante, si no completamente, formado del N-imina morfinano (Id) . Puede ser que la reducción del N-imina morfinano al producto, acoplado con el equilibrio formado con el morfinano hemiaminal, es la fuerza motora detrás de la reacción. 0 sea, mientras más se reduce el N-imina morfinano al producto, más morfinano hemiaminal se convierte al N-imina morfinano para mantener el balance en equilibrio. Se carece, sin embargo, de suficiente evidencia para esta teoría. Se sabe, que cuando la mezcla de N-imina y morfinanos hemiaminales es reaccionada con un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno, el producto final se forma con alto rendimiento. Mientras que las reducciones ceto, imina, y hemiaminal pueden ser conducidas separadamente bajo algunas condiciones, es generalmente ventajoso realizar un acoplamiento, una reacción de un recipiente para reducir todos los grupos. Para la reacción de un recipiente, el catalizador es generalmente cargado a una relación de carga de alrededor de 1/50 a alrededor de 1/1000. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera de aquellas previamente discutidas. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrógeno es 1 a 8 equivalentes de la mezcla de trietilamina a ácido fórmico (NEt3/HC02H) 2:5. Si se utilizan cantidades más grandes de aldehidos, puede ser requerida una cantidad mayor de NEt3/HC02H. El sistema disolvente para este paso típicamente comprende un hidrocarburo halogenado, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, propil acetato, THF, DMF, DMAc, tolueno, o una combinación de los mismos. La concentración del substrato a solvente es típicamente de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:10, preferiblemente alrededor de 1:5. El intervalo de temperatura para esta reacción sintética en un recipiente es típicamente desde alrededor de la temperatura ambiente (25 °C) a alrededor de 40°C. A temperatura ambiente, la reacción típicamente lleva desde alrededor de 12 horas a alrededor de 72 horas. El tiempo de reacción, sin embargo, dependerá de la relación de carga del catalizador y de la temperatura de reacción. Esquema de Reacción 2 Para el Esquema de Reacción 2, Ri, R2 , R3, R , Re R 9 , y R14 son como se definió previamente para los morfinanos de Fórmula (I) . En contraste al Esquema de Reacción 1, el grupo 6-ceto del Esquema de Reacción 2 es convertido en el grupo 6-a-hidroxi antes de la N-alquilación. Generalmente, la relación substrato a disolvente es desde alrededor de 1:2 a alrededor de 1:20, preferiblemente alrededor de 1:4 a alrededor de 1:5. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera de aquellas previamente discutidas. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrógeno es 1 a 5 equivalentes de una mezcla de trietilamina a ácido fórmico (NEt3/HC02H) 2:5, más un equivalente adicional para formar una sal con el nitrógeno del morfinano, lo que aumenta la solubilidad del morfinano. Otras sales que pueden ser usadas incluyen la sal de metansulfonato, acetato, e clorhidrato. Estas sales, sin embargo, pueden reaccionar a una velocidad más lenta. El catalizador es generalmente cargado a alrededor de una relación de carga de 1/50 a alrededor de 1/1000 en términos molares. Típicamente, esta reacción ocurre en un intervalo de temperatura de alrededor de la temperatura ambiente (25°C) a alrededor de 40°C. Por encima de 40°C, la relación epimérica deseada comienza rápidamente a erosionarse; o sea, hay una formación aumentada del ß-ß-epímero. Mientras más diluido el disolvente, más largo el tiempo de reacción a temperatura ambiente. En el Paso 2, el nitrógeno del morfinano es acilado mediante la reacción del morfinano con un aldehido de fórmula CH(0)-R9 en un disolvente. Si R3 es hidroxi, entonces este grupo es también acilado durante este proceso. El disolvente para el Paso 2 es típicamente un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, THF, etc., o una combinación de los mismos. Esta reacción puede ocurrir a un intervalo de temperatura de alrededor de -20 °C a la de reflujo, dependiendo del solvente. Después que el nitrógeno es acilado, el morfinano es reducido usando procedimientos conocidos en el arte para formar el compuesto final de morfinano N - a qu i 1 a t a do . Típicamente, para esta reducción, agentes reductores de hidruro de grupo principal normal son usados (por ejemplo, boranos, hidruros de litio aluminio, hidrógeno en presencia de un catalizador) . Durante este proceso, si el grupo 3-hidroxi fue previamente acilado, este es reducido al fenol .

Esquema de Reacción 3 Para el Esquema de Reacción 3, Ri, R2, R7, Rs> R9, y R14 son como se definió previamente. Para propósitos de ilustración, R3 es hidroxi . El Esquema de Reacción 3 utiliza un protocolo de reducción acilación. En el Paso 1, el 6-ceto morfinano es convertido al ß- -hidroxi morfinano correspondiente a través del proceso descrito anteriormente. En consecuencia, el catalizador, la fuente de hidrógeno, el solvente, y las condiciones de reacción para el Paso 1 son cualquiera de aquellas previamente discutidas. En el Paso 2, el nitrógeno del morfinano es acilado usando, por ejemplo, un alquilo carbonil cloruro. Otros grupos salientes incluyen cloruro, bromuro, y heterociclicos (por ejemplo, imidazol, triazol, hidroxibenzot iazol , etc.) . Los disolventes para esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tolueno, THF, éter, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, y combinaciones de los mismos. Para eliminar el hidrácido producido a partir de la reacción del haluro ácido y de la amina, típicamente es usada una base, orgánica o inorgánica. También, el hidrácido puede ser eliminado, bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica, burbuj eándola fuera de la solución. Además, pueden ser usados reactivos de acoplamiento según lo entiendan los expertos en la técnica (por ejemplo, ácido carboxílico y diciclohexilcarbondiimida (DCC) , luego la amina o el ácido carboxílico y carbonilimidazol (CDI), luego la amina) . Como es mostrado en este Esquema de Reacción particular, el grupo 3-hidroxi es también acilado. Si el morfinano de partida tuviera un 3-sustituyente distinto del hidroxi, la posición 3 probablemente no sería acilada. Típicamente, esta reacción ocurre a un intervalo de temperatura de alrededor de 0°C a alrededor de la temperatura ambiente (25°C) ; sin embargo, temperaturas más altas son también aceptables. En el Paso 3, el producto intermedio de morfinano 3,14 bis acilado experimenta una reducción con reactivos de hidruro de grupo principal, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, boranos, etc. En este proceso, el éster fenólico en la posición 3 es reducido al fenol. Disolventes para este paso de reacción incluyen THF y tolueno. La temperatura para esta reacción está típicamente entre 0°C y la de reflujo. Esquema de Reacción 4 Para el Esquema de Reacción 4, Ri, R2, R , Rs, R<3 r Y Ri son como se definió previamente. Para propósitos de ilustración, R3 es hidroxi . Como en el Esquema de Reacción 3, un protocolo de reducción acilación es ilustrado en el Esquema de Reacción 4. La acilación del 3-hidroxi y el nitrógeno, sin embargo, ocurre antes de la conversión del grupo 6-ceto al grupo ß-a-hidroxi . En el Paso 1, el nitrógeno es acilado usando, por ejemplo, un cloruro de alquilcarbonilo . Otros grupos salientes, tal como p-toluensulfonato, mesilato, etc. pueden ser usados en combinación con una condensación interna de Finkelstein . El triflato también puede ser usado bajo algunas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Disolventes para esta reacción incluyen, por ejemplo, THF, éter, acetato de etilo, DMF, D Ac, y NMP. Como se muestra en este Esquema de Reacción particular, el grupo 3-hidroxi es también acilado. Si el morfinano de partida tuviera un 3-sustituyente diferente del hidroxi, la posición 3 probablemente no seria acilado. Típicamente, esta reacción ocurre a un intervalo de temperatura de alrededor de -78 °C a alrededor de la temperatura ambiente (25°C) ; sin embargo, temperaturas más altas son también aceptables. En el paso 2, el grupo 6-ceto del producto intermedio morfinano 3,14 bis acilado es convertido al producto intermedio 6-a-hidroxi por medio del proceso previamente descrito. En el paso 3, el producto intermedio 6-a-hidroxi es reducido con reactivos de hidruro de grupo principal, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, boranos, etc. En este proceso, el éster fenólico en la posición 3 es reducido al fenol al mismo tiempo que el grupo acilo en el nitrógeno es convertido al grupo alquilo correspondiente.

Esquema de Reacción 5 Para el Esquema de Reacción 5, Rlf R2, R3, R7, Rs, Rg, y R14 son como se definió previamente. El Esquema de Reacción 5 ilustra una reacción de alquilación del nitrógeno para formar el producto final. En el paso 1, el 6-ceto morfinano es convertido al 6-a-hidroxi morfinano correspondiente por medio del proceso previamente descrito. El Paso 2 del Esquema de Reacción 5 ilustra una reacción de alquilación del nitrógeno usando, por ejemplo, un grupo haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un alquilo bromuro. Otros grupos salientes, tal como cloruro, p- toluensulfonato, mesilato, etc. pueden ser usados en combinación con una condensación interna de Finkelstein . El triflato también puede ser usado bajo algunas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) usada y la equivalencia del reactivo en la alquilación, alquilación 3 y/o 14 puede resultar. El sub-producto 3,N-bis aquilatado típicamente ocurre cuando es usado un exceso del agente de alquilación. Disolventes típicos para esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, DMSO, etc.

Para el Esquema de Reacción 6, Ri, R2, R3, R7, Re, Rg, y R1 son como se definió previamente. El Paso 1 del Esquema de Reacción 6 ilustra una reacción de alquilación del nitrógeno usando, por ejemplo, un grupo haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un alquil bromuro. Otros grupos salientes, tal como cloruro, p-toluensulfonato, mesilato, etc. pueden ser usados en combinación con una condensación interna de Finkelstein . El triflato también puede ser usado bajo algunas condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) usada y la equivalencia del reactivo en la alquilación, alquilación 3 y/o 14 puede resultar. El subproducto 3,N-bis aquilatado típicamente ocurre cuando es usado un exceso del agente de alquilación. Disolventes típicos para esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, D F, DMAc, NMP, DMSO, etc. En el Paso 2, el 6-ceto morfinano es convertido en el ß-a-hidroxil morfinano correspondiente por medio del proceso previamente descrito. DEFINICIONES Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en forma ópticamente activa o racémica. Isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isométricas separadas. Todas las formas quirales, diastereoméricas , racéraicas y todas las formas isométricas geométricas de una estructura son propuestas, a menos que la forma estereoquímica o isomérica específica sea específicamente indicada. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y productos intermedios hechos aquí son considerados como parte de la presente invención. El término "acilo, " como es usado aquí solo o como parte de otros grupos, denota la fracción formada por la eliminación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(0)-, donde R es Ri, RiO-, RiR2N-, o RiS-, Ri es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi," como es usado aquí solo o como parte de otros grupos, denota un grupo acilo como el descrito anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (0), por ejemplo, RC(0)0- donde R es como se definió en relación con el término "acilo". El término "alquilo" como es usado aquí describe grupos que son preferiblemente alquilos inferiores que contienen desde uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El término "alquenilo" como es usado aquí describe grupos que son preferiblemente alquenilos inferiores que contienen desde dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares . El término "alquinilo" como es usado aquí describe grupos que son preferiblemente alquinilos inferiores que contienen desde dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares. El término "aromático" como es usado aquí solo o como parte de otros grupos denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos , bicíclicos, o tricíclicos que contienen desde 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuación. El término "arilo" o "Ar" como es usado aquí solo o como parte de otros grupos denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen desde 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenil sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son el arilo más preferido . El término "reacción de Finkelstein" como es usado aquí describe un intercambio de haluro (grupo saliente) como se explicó, por ejemplo, en " arch's Advanced Organic Chemistry, Fifth Edition", John Wiley & Sons, 2001, páginas 517-518. Esta reacción puede ser usada, por ejemplo, para preparar yoduros de alquilo altamente reactivos in situ mediante el mezclado de una fuente de yoduro (normalmente una sal de sodio o potasio) con un cloruro o bromuro de alquilo. Tosilatos, mesilatos, etc., también pueden ser usados en este tipo de reacción. Los términos "halógeno" o "halo" como se usan aquí solos o como parte de otros grupos se refieren a cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "heteroátomo" significará átomos distintos del carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como es usado aquí solo o como parte de otros grupos denota grupos aromáticos o no aromáticos, monociclicos o biciclicos, completamente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxigeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Grupos heterociclos ejemplares incluyen los heteroaromáticos como los descritos a continuación. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "heteroarilo" como es usado aquí solo o como parte de otros grupos denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxigeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Heteroarilos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolio, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" y "hidrocarbilo" como se usan aquí describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas fracciones incluyen fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estas fracciones también incluyen fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique otra cosa, estas fracciones preferiblemente comprenden 1 a 20 átomos de carbono. El término "grupo de protección hidroxi" como es usado aquí denota un grupo capaz de proteger un grupo hidroxi libre ("hidroxi protegido") el cual, posteriormente a la reacción para la cual la protección es empleada, puede ser eliminado sin perturbar el resto de la molécula. Grupos de protección hidroxi ejemplares incluyen grupos de protección de oxígeno de alquilsulfonatos y arilsulfonatos , éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (trifilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP) ) , acétales (por ejemplo, metoximetilo (MOM) , ß-metoxietoximet ilo (MEM) , tetrahidropiranilo (THP) , etoxietilo (EE) , met ilt iometilo (MTM) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ásteres (por ejemplo, benzoato (Bz), alil carbonato, 2 , 2 , 2-tricloroetil carbonato (Troc) , 2-trimetilsililetil carbonato) , silil éteres (por ejemplo, trimetilsilil (TMS) , trietilsililo (TES) , triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS) , t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) ) y similares. Una variedad de grupos de protección para el grupo hidroxi y la síntesis de los mismos puede ser encontrada en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. uts, John Wiley & Sons, 1999. Las fracciones "hidrocarbilo sustituidas" descritas aquí son fracciones hidrocarbilo las cuales son sustituidas con al menos un átomo distinto del carbono, incluyendo las fracciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono es sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. Como es usado aquí, DCBC es diciclobutilcarbonilo y BINAP es 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo, THF es tetrahidrofurano, DMF es dimetilformamida, DMAc es dimetilacetamida, NMP es N-metil pirrolidinona , y DMSO es dimetil sulfóxido. Cuando se introducen elementos de la presente invención o la(s) modalidad(s) preferida (s) de los mismos, los artículos "un", "el (la)" y "dicho" se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se pretende que sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados. Habiendo descrito la invención en detalle, será aparente que modificaciones y variaciones son posibles sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones anexas. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitativos son proporcionados para ilustrar adicionalmente la presente invención . Ejemplo 1: Síntesis de 6-cx-Naltrexol Se agregó noroximorfona (2.12 g, 7.4 mmoles) a acetonitrilo (9 mi) . Se agregó ciclopropan-carboxaldehído (1.03 g, 14.8 mmoles, 1.10 mi) y la lechada se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se añadió una mezcla 5 a 2 de 98% ácido fórmico/trietilamina [preparada añadiendo 98% ácido fórmico (4.25 g, 92.3 mmoles, 3.48 mi) a trietilamina (3.73 g, 37 mmoles, 5.14 mi) en 9 mi de acetonitrilo] . Se agregó dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (21 mg, 0.034 mmoles) seguido por la adición de (1S, 2S) - ( + ) -N-tosil-difeniletilenodiamina (25 mg, 0.069 mmoles) . La reacción fue entonces purgada con gas nitrógeno (argón) durante 10 minutos. Después de la purga de nitrógeno, un flujo de nitrógeno fue dejado pasar sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa (6-a-Naltrexol: 99.1%, ß-ß-Naltrexol : 0.9%) . Aproximadamente 80% del acetonitrilo se eliminó bajo presión reducida. Después se agregó agua destilada (10 mi) y se formó un precipitado blanco. La filtración del precipitado blanco y se lavó con agua destilada produjo el producto (2.32 g, 92% rendimiento) . Ejemplo 2: Síntesis de 6-a-Oximorfol Se agregó Noroximorfona (1.20 g, 4.17 mmoles) a acetonitrilo (5.0 mi) . Luego se agregó paraformaldehído (0.25 g, 8.33 mmoles) y la lechada se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de 98% ácido fórmico/triet ilamina [preparada añadiendo 98% ácido fórmico (2.40 g, 52.1 mmoles, 1.97 mi) a trietilamina (2.11 g, 20.8 mmoles, 2.91 mi) en 5.0 mi de acetonitrilo] . Se agregó dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (12.0 mg) seguido por la adición de (1S, 2S)-( + )-N-tosil-difeniletilenodiamina (15 mg) . La reacción se purgó con gas nitrógeno (argón) durante 30 minutos. Después de la purga de nitrógeno, un flujo de nitrógeno fue dejado pasar sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa ( 6-a-0ximorfol : 98.9%, ß-ß-Oximor fol : 0.9%) . La mezcla después se evaporó a un aceite espeso. Se agregaron 5.0 mi de acetonitrilo después y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas donde se formó un precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con 2.0 mi acetonitrilo frío (5°C) . El precipitado se secó produciendo el producto (1.15 g, 92% rendimiento) . Ejemplo 3: Síntesis de Nalbufina Se agregó Noroximorfona (2.26 g, 7.86 minóles) a acetonitrilo (15.0 mi) . Luego se agregó ciclobutancarboxaldehído (1.32 g, 15.6 mmoles) y la lechada se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de 98% ácido fórmico/triet ilamina [preparada añadiendo 98% ácido fórmico (4.53 g, 98.4 mmoles, 3.71 mi) a trietilamina (3.98 g, 39.9 mmoles, 5.48 mi) en 15.0 mi de acetonitrilo] . Se agregó dímero de dicloro (p-cimeno ) rutenio (II) (23 mg) seguido por la adición de (1S, 2S) - (+) -N-tosil-difeniletilenodiamina (20 mg) . La reacción fue luego purgada con gas nitrógeno (argón) durante 30 minutos. Después de la purga con nitrógeno, un flujo de nitrógeno fue dejado pasar sobre la reacción. La reacción fue entonces se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa (Nalbufina: 98.7%, ß-ß-Naltrexol : 1.3%). La mezcla después se evaporó a un aceite espeso. Después se agregaron 2.0 mi de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora donde se formó un precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con 2.0 mi de acetonitrilo frío (5°C). El precipitado se secó produciendo el producto (2.60 g, 92.5% rendimiento). Ejemplo 4: Síntesis de 6-a-Oximorfol a partir de Oximorfona Se agregó trietilamina (3.88 g, 38.4 mmoles, 5.3 mi) y 15 mi de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se agregó 98% ácido fórmico (4.95 g, 10.75 mmoles, 4.05 mi) . La reacción se hizo exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se agregó oximorfona (3.50 g, 11.6 mmoles) . A esta lechada se agregó dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (35 mg, 0.057 mmoles) seguido por (1S, 2S) - (+) -N-tosil-difeniletilenodiamina (42 mg, 0.115 mmoles). La reacción se purgó con nitrógeno, luego un flujo de nitrógeno fue mantenido sobre la reacción. La reacción se agitó durante 24 horas y se analizó por HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 mi de acetonitrilo. El sólido se secó en el horno a 40°C durante 18 horas. Rendimiento (3.38 g, 96%).

Ej emplo 5 : Síntesis de (R) -6-a-Naltrexol Metilbromuro a partir de (R) Naltrexona Met ilbromuro Se agregó t riet ilamina (1.80 g, 18 mmoles, 2.48 mi) y 18.0 mi de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se agregó 98% ácido fórmico (2.29 g, 0.50 mmoles, 1.88 mi) . La reacción desprendió calor y se agitó durante 20 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se agregó Naltrexona metilbromuro (2.35 g, 5.4 mmoles) . A esta lechada se agregó dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (24 mg, 0.039 mmoles) seguido por (1S, 2S ) - ( + ) -N-tosil-difenilet ilenodiamina (29 mg, 0.079 mmoles) . La reacción se purgó con nitrógeno, luego un flujo de nitrógeno fue mantenido sobre la reacción. La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó por HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 mi de acetonitrilo. El sólido se secó en el horno a 40°C durante 18 horas. Rendimiento (2.22 g, 94%) . Ejemplo 6: Síntesis de 3-Acetil- 6-g-Oximorfonol a partir de 3-Acetil Oximorfona En un matraz de fondo redondo se agregó trietilamina (3.98 g, 39.3 mmoles, 5.48 mi) y 25 mi de acetonitrilo seco. A esta mezcla se agregó 98% ácido fórmico (5.13 g, 111.4 mmoles, 4.20 mi) . La reacción desprendió calor y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se agregó 3-Acetil- oximorfona (4.50 g, 13.1 mmoles) . A esta lechada se agregó dimero de dicloro (p-cimeno ) rutenio (II) (53 mg, 0.0865 mmoles) seguido por (1S, 2S) - ( + ) -N-tosil-difeniletilenodiamina (63 mg, 0.173 mmoles) . La reacción se purgó con nitrógeno luego un flujo de nitrógeno fue mantenido sobre la reacción. La reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla se evaporó bajo vacio formando un semisólido. El semisólido lavado se agitó con 15 mi de acetonitrilo . El sólido fue aislado por filtración, enjuagado con acetonitrilo (10 mi), y secado en el horno a 40°C durante 18 horas. Rendimiento (4.20g, 93%, 6-a: 99%) . Ejemplo 7: Síntesis de 6-a-Hidromorfol a partir de Hidromorfona Se agregó Trietilamina (6.10 g, 60.3 mmoles, 8.4 mi) y 25.0 mi de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se agregó 98% ácido fórmico (7.78 g, 0.17 mol, 6.4 mi) . La reacción desprendió calor y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se agregó Una base de hidromorfona (5.21 g, 18.3 mmoles) . A esta lechada se agregó dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (50 mg, 0.082 mmoles) seguido por (1S, 2S) - ( + ) -N-tosil-difeniletilenodiamina (60 mg, 0.163 mmoles) . La reacción se purgó con nitrógeno, luego un flujo de nitrógeno fue mantenido sobre la reacción. La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó por HPLC. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ral de acetonitrilo . El sólido se secó en el horno a 40°C durante 18 horas. Rendimiento (4.94 g, 94%). Ejemplo 8: Relaciones epiméricas y Rendimientos El ejemplo 8 ilustra la conversión de algunos 6-ceto morfinanos (oximorfona, noroximorfona , oxicodona, naloxona, y naltrexona) a sus 6-hidroxi morfinanos correspondientes. Específicamente, la siguiente tabla proporciona la relación epimérica de ß-a-hidroxi morfinano a ß-ß-hidroxi morfinano y los rendimientos correspondientes para cada compuesto.

Relación Tiempo Substrato a % Nombre R17 R311 Producto react(h) SoNcnte RendrnientD (área%) 1 gna Oamorfona O H 24 Oxrnoffoi 99.7:03 96 5rrt l ema Ncrcwmorfona H H 24 Noroxrrafol 99.6:0.4 95 5ml 1 gna Oxicodona Ob Ob 8 Oxcodd 99.8:02 94 5rri "I gna Naloxona OfeOHOb H 24 Natod 99.6:0.4 93 7ml 1 gna Naírexona CH^ddopropano) H 24 Natrexd 99.6:0.4 96 7mJ En adición a los morfinanos anteriores, las sales de amina de opiatos son también substratos viables. Por ejemplo, el grupo ß-ceto de naltrexona metilbromuro fue efectivamente reducido como es mostrado en la tabla a continuación: Hidrocodona e hidromorfona fueron también sometidos a la reducción por transferencia de hidrógeno. La tabla a continuación indica los resultados.

Ejemplo 9: Preparación de Nalbufina Las siguientes reacciones ilustran varios métodos de sintetizar nalbufina comenzando a partir de noroximorfona . Todos los métodos comprenden el paso de catalizador asimétrico de convertir un 6-ceto morfinano al 6-a-hidroxil c morfinano descrito aquí. Esquema de reacción 9 (a) Fórmula química:Ci6Hi7N04 Fórmula quím¡ca:C2iH27NC Masa Exacta: 287.1 Masa Exacta: 357.2 Peso Molecular: 287.3 Peso Molecular: 354.4 Peso Molecular: 357.4 Noroximorfona CB-imina Noroximorfona Nalbufina Esquema de reacción 9 (b) Fórmula química:Ci6Hi7N04 Fórmula quím¡ca:Ci6Hi9N0 Fórmula quím¡ca:C2iH27N0 Masa Exacta: 287.1 Masa Exacta: 289.1 Masa Exacta: 357.2 Peso Molecular: 287.3 Peso Molecular: 289.3 Peso Molecular: 357.4 Noroximorfona 6a-noroximorfol Nalbufina Paso 1: Síntesis de 6-a-Noroximorfol a partir de Noroximorfona En un matraz de fondo redondo se agregó trietilamina (4.57 g, 45.2 mmoles, 6.29 mi) y 20 mi de acetonitrilo seco. A esta mezcla se agregó 98% ácido fórmico (5.82 g, 126.4 mmoles, 4.77 mi) . La reacción desprendió calor y se agitó durante 30 minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se agregó Noroximorfona (3.93 g, 13.7 mmoles) . A esta lechada se agregó dímero de di c 1 o ro ( p- c imeno ) rut eni o (II) (39 mg, 0.0637 mmoles) seguido por (1S, 2 S ) - ( + ) -N- 1 os i 1 -difenilet ilenodiamina (47 mg, 0.128 mmoles) . La reacción se purgó con nitrógeno, luego un flujo de nitrógeno fue mantenido sobre la reacción. La reacción se agitó durante 48 horas y se analizó por HPLC ( 6-a-noroximor fol 99.6%, 6- ß-noroximor fol 0.4%) . La mezcla se evaporó a un sólido. El sólido se agitó con 15 mi de acetonitrilo. El producto (como la sal de formato) fue entonces aislado por filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 mi) . La sal de formato fue hecha una lechada en acetonitrilo (10 mi) y luego 29% NH3/H2O se agregó por goteo a pH 10.0. Un precipitado se formó, el cual fue filtrado, y luego enjuagado con acetonitrilo (10 mi) . El sólido se secó en el horno a 40°C durante 18 horas. Rendimiento (3.76g, 95%) . Paso 2: Síntesis de Nalbufina a partir de 6-OÍ-Noroximorfol Se disolvió sal de 6-a-Noroximorfol hidroformiato (4.10 g, 12.2 mmoles) en metanol anhidro (20 mi) . A esta solución se agregó ciclobutancarboxaldehído (2.05 g, 24.4 mmoles) . Se formó un precipitado blanco y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agregó NaBH4 (470 mg, 12.2 mmoles) en cuatro porciones y agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se agregó acetona (5 mi) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción entera se evaporó y luego formó una lechada en agua destilada (5 mi) . El pH fue ajustado a 9.0 usando 29% N H 3. Después de agitar durante 30 minutos, la nalbufina (3.5 g, 80% rendimiento) fue aislada por filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 mi), y secando a 50°C durante 48 horas.

Esquema de reacción 9(c) Fórmula quimica:C2iH27N0 Fórmula quimica:C26H3iNOe Masa Exacta: 357.2 Masa Exacta: 453.2 Peso Molecular: 357.4 Peso Molecular: 453.5 Nalbufina 3,N-DCBC-6a-Noroximorfol Paso 1: Síntesis de 6-cx-Noroximorfol a partir de Noroximorfona La síntesis de 6-oc-noroximorfol a partir de noroximorfona es como se describió previamente en el Esquema de reacción 9(b). Paso 2: Síntesis de 3, N-DCBC- 6-g-Noroximorfol a partir de 6-a-Noroximorfol 6-a-Noroximorfol (2.63 g, 9.1 mmoles) fue disuelto en THF anhidro (50 mi). Trietilamina (1.93 g, 19.1 mmoles, 2.66 mi) se agregó. La reacción se enfrió a 5°C (baño agua helada) y luego se agregó cloruro de ciclobutancarbonilo (2.16 g, 18.2 mmoles, 2.07 mi) por goteo. Después que la adición fue completa, la reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El clorhidrato de trietilamina se eliminó por filtración enjuagando el sólido con THF anhidro (15 mi) y el filtrado fue evaporado a un aceite espeso. Este aceite fue disuelto en acetato de etilo (25 mi) y se lavó con 1.0 M HC1 (2 x 25 mi) y agua destilada (25 mi) . Después de secar sobre gS04 anhidro, filtrar, evaporar el solvente, y secar bajo alto vacio durante 16 horas a temperatura ambiente, 3, N-diciclobutilcarbonil- 6-a-noroximorfol (4.10 g, 99% rendimiento) fue obtenido. Paso 3: Síntesis de Nalbufina a partir de 3, N-DCBC-6-a-Noroximorfol En un matraz secado bajo nitrógeno fue introducido THF (100 mi) . A este solvente, se agregó cuidadosamente LiAlH4 (1.34 g, 35.3 mmoles) en 4 porciones. A la solución de LÍAIH4 se agregó por goteo una solución de 3, N-DCBC-6-a-noroximorfol (4.0 g, 8.8 mmoles) en 100 mi THF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se agregó acetato de etilo (5.0 mi) por goteo y luego se agitó durante 1 hora. Luego, se agregó 5% HC1 (100 mi) por goteo y se agitó durante una hora adicional. Se agregó 29% amoníaco acuoso hasta que el pH ~ 9.2. La mezcla se filtró produciendo un sólido marrón. El filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 100 mi) , secado sobre MgS04 anhidro, filtrado, y evaporado a un semisólido. El sólido marrón y el semisólido fueron hechos una lechada a temperatura ambiente con acetonitrilo (5 mi) durante 4 horas, filtrados, y lavados con acetonitrilo (5 mi). La nalbufina obtenida (2.88 g, 91% rendimiento, 6-a: 99%) fue aislada como un sólido blanco opaco .

Noroximorfona Catalizador asimétrico 3,N-DCBC-Noroximorfona Rendimiento 90% 98.9/1.1 a/b epímero Chemical Formula: C26H11N06 Fórmula quimica:C2iH2?N04 Masa Exacta: 357.2 Fórmula quimica:C26H3iN06 Peso Molecular: 357.4 Masa Exacta: 453.2 Peso Molecular: 453.5 Nalbufina 3,N-DCBC-6a-Norox¡morfol Paso 1: Síntesis de 3, N-DCBC-Noroximorfona a partir de Noroximorfona En un matraz secado se agregó noroximorfona (7.70 g, 26.8 mmoles) , tetrahidrofurano (anhidro, 35 mi), y luego trietilamina (5.70 g, 56.3 mmoles, 7.9 mi) . La mezcla fue enfriada a 5°C (H20/hielo) y luego se agregó cloruro de ciclobutancarbonilo (6.36 g, 53.6 mmoles, 6.11 mi) por goteo. Después que la adición fue completada, la reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se filtró enjuagando el sólido con 10 mi de tetrahidrofurano . El filtrado fue evaporado bajo presión reducida produciendo un aceite espeso. El aceite fue disuelto en CHC13 (100 mi) . La solución de cloroformo fue entonces lavada con 5% HC1/H20 (2 x 25 mi), secada sobre MgS04 anhidro (5 g) , filtrada y evaporada hasta la sequedad produciendo el producto (12.05 g, 99% rendimiento) . Paso 2: Síntesis de 6-ot-3, N-DCBC-Noroximorfol a partir de 3, N-DCBC-Noroximorfona En un matraz secado se agregó acetonitrilo (10 mi) y trietilamina (8.14 g, 80.4 mmoles, 11.2 mi) . A esta mezcla se agregó >96% HC02H (9.25 g, 201.0 mmoles, 7.6 mi) por goteo. Después que la adición fue completa, 10 mi adicionales de acetonitrilo después se agregaron. Esta mezcla de sal fue desgasificada con gas nitrógeno durante 15 minutos. Luego, se agregó una solución de 3 , N-DCBC-noroximorfona en acetonitrilo (10 mi) . A esta solución se agregó dimero de dicloro (p-cimeno ) rutenio (II) (40 mg, 0.0653 mmoles) seguido por (1S, 2S) - ( + ) -N-tosil-difeniletilenodiamina (33 mg, 0.090 mmoles). La reacción fue desgasificada y luego se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese momento, se agregó dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (39 mg, 0.0637 mmoles) seguido por (1S, 2S) - (+) -N-tosil-difeniletileno diamina (47 mg, 0.128 mmoles) . La reacción se agitó durante 10 días a temperatura ambiente con una purga lenta de nitrógeno. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. La evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida produjo un aceite espeso (12. lg, 99% rendimiento), el cual fue usado directamente para formar la nalbufina. Paso 3: Síntesis de Nalbufina a partir de 6-a-3, N- DCBC-Noroximorfol En un matraz secado bajo nitrógeno fue introducido THF (60 mi). A este solvente, LiAlH (1.76 g, 46.4 mmoles) se agregó cuidadosamente en 4 porciones. A la solución de LiAlH4 se agregó por goteo una solución de 3, N-DCBC-6-a-noroximorfol (6.15 g, 13.6 mmoles) en 40 mi de THF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego calentada a reflujo durante 3 horas. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción fue enfriada a 5°C (hielo/agua) y luego acetato de etilo (5.0 mi) se agregó por goteo y luego se agitó durante 1 hora. Finalmente, 5% HC1 (100 mi) se agregó por goteo y agitado durante una hora adicional. Se agregó 29% amoniaco acuoso hasta pH ~ 9.2. La mezcla se filtró produciendo un sólido marrón. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi), se secó sobre MgSC anhidro, se filtró, y se evaporó a un semisólido. El sólido marrón y el semisólido fueron hechos una lechada a temperatura ambiente con acetonitrilo (10 mi) durante 4 horas, se filtraron, y se lavaron con acetonitrilo (5 mi). La nalbufina obtenida (4.86 g, 90% rendimiento, 6- : 99%) fue aislada como un sólido opaco. Esquema de reacción 9(e) N-aiquteción de óa-noioxifrorfol N-alquilación de 6a-noroximorfol noroximonona oa- Noroxlmorfol Nalbufina Paso 1: Síntesis de 6-a-Noroximorfol a partir de Noroximorfona La síntesis de 6-a-noroximorfol a partir de noroximorfona es como se describió previamente en el Esquema de reacción 9(b) .

Paso 2: Síntesis de Nalbufina a partir de 6-a-Noroximorfol En un matraz secado se agregó 6- -noroximorfol (2.22 g, 7.7 mmoles) y dimetilacetamida (DMAc) (20 mi). A esta solución se agregó bicarbonato de potasio (850 mg, 8.5 mmoles), bromuro ciclobutanmetilo (1.14 g, 7.6 mmoles, 0.86 mi), y yoduro de potasio (1.26 g, 7.7 mmoles) . El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 20 días. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se agregó agua destilada (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo vacío hasta un aceite espeso. Se agregó agua destilada (15 mi) y el pH fue ajustado a 9.0 usando 29% NH3/H20. Se formó un sólido el cual fue filtrado y luego enjuagado con agua destilada (10 mi) . El sólido se agitó durante 6 horas en acetonitrilo (25 mi) , filtrado, se lavó con acetonitrilo (10 mi) , y secado a 50°C durante 48 horas produciendo nalbufina (1.64 g, 60% rendimiento, 6-a: 99%) como un sólido opaco. Esquema de reacción 9(f) Fórmula qu¡mfca:C »H ir O» Fórmula quIrrtoCjiHaNOi Fórmula químfca:Ci;Hi-NO¿ Masa Exacta: 287.1 Masa Exacta: 355.2 Masa Exacta: 357.2 Peso Molecular: 287.3 Peso Molecular: 355.4 Peso Molecular: 357.. Noroximorfona N-(CBM). Noroximorfona Nalbufina N-(c¡clobutilmetll)-Noroxlmorfona Paso 1: Síntesis de N- (ciclobutilmetil) - Noroximorfona a partir de Noroximor fona Se agregó Noroximorfona (1.59 g, 5.5 minóles) , carbonato de potasio (0.61 g, 6.1 mmoles), yoduro de potasio (0.46 g, 2.8 mmoles), y dimetil acetamida (10 mi) en un matraz de fondo redondo. Se agregó Bromomet ilciclobutano (0.82 g, 5.5 mmoles, 0.62 mi) . La reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. En ese momento, bromometilciclobutano (0.82 g, 5.5 mmoles, 0.62 mi) se agregó. La reacción se agitó durante 7 días adicionales. El análisis HPLC indicó que la noroximorfona fue consumida. Se agregó agua destilada (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Un precipitado opaco se formó, el cual se eliminó por filtración. El sólido se lavó con agua destilada (25 mi), y luego formó una lechada durante 24 horas en acetonitrilo (25 mi) . La filtración, el lavado del sólido con acetonitrilo (10 mi), y secado a temperatura ambiente bajo vacío durante 24 horas produjo N- ( ciclobutilmetil ) -noroximorfona (1.43 g, 73% rendimiento) como un sólido marrón. Paso 2: Síntesis de Nalbufina a partir de N- (ciclobutilmetil) -Noroximorfona En un matraz secado se agregó trietilamina (0.87 g, 8.6 mmoles, 1.2 mi) y acetonitrilo (5 mi) . A esta solución se agregó >96% HC02H (0.99 g, 21.5 mmoles, 0.81 mi) . Después de agitar bajo nitrógeno durante 15 minutos, se agregó N-( ciclobutilmetil ) -noroximorfona (1.02 g, 2.9 mmoles). Y luego, dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (10 mg, 0.0163 mmoles) seguido por (1S, 2S) - (+) -N-tosil-difeniletileno diamina (12 mg, 0.033 mmoles) se agregaron. Esta reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida formando un aceite marrón espeso. Agitar el aceite en acetonitrilo (15 mi) durante 18 horas produjo un sólido marrón. El sólido fue aislado por filtración, el cual fue se lavó con acetonitrilo (10 mi). Secar el sólido produjo nalbufina (0.85 g, 83% rendimiento, 6-a: 99%) como un sólido marrón. Ejemplo 10: Preparación de ( + ) -Hidrocodol preparado (+) -Hidrocodol a partir ( + )-hidrocodon de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción: cataliz. RiTde Noy orí >96% HCOjH/ NE!, CHjCN.ta Fórmula químicaiCishbiNCh Fórmula quimica:CieH23N03 Fórmula química: C18H23NO3 Masa Exacta: 299.15 Masa Exacta: 301.17 Masa Exacta: 301.17 Peso Molecular: 299.36 Peso Molecular: 301.38 Peso Molecular: 301.38 (+)-H¡drocodona (+)-Hidrocodol Después se agregaron ( + ) -Hidrocodona (0.31 g, 1.03 mmoles) y acetonitrilo (CH3CN; 1 mi) a un matraz secado.

Después se agregaron Triet ilamina (NEt3; 0.63g, 6.21 ramoles, 0.87 mi) y acetonitrilo (1 mi) a esta solución, y se agregó >96% ácido fórmico (CH02H; 0.38g, 8.24 mmoles, 0.31 mi) por goteo en la solución. La solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron, dímero de dicloro (p-cimeno) Ru (II) (3 mg, 0.005 mmoles) y ( 1S , 2S) - (+) -p-tosil-1 , 2-difeniletilenodiamina (3 mg, 0.009 mmoles), y las paredes del matraz fueron enjuagadas con una cantidad adicional de acetonitrilo (3 mi) para asegurar que los catalizadores estuvieran introducidos en la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 hrs. El análisis HPLC indicó que la reacción se completó. La solución de reacción se evaporó hasta un sólido aceitoso. Este sólido aceitoso fue disuelto con 29% NH3/H20 (5 mi), y luego extraído con cloroformo (3 x 10 mi) . Los extractos fueron combinados y evaporados hasta la sequedad. ( + ) -Hidrocodol (0.21 g, 70% rendimiento, 6-a: 99.3%) fue aislado por cromatografía en columna (gel de sílice 60, 5.0 g) usando 25% isopropanol/cloroformo como el eluyente y las fracciones deseadas fueron evaporadas hasta la sequedad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (88)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un proceso para la preparación de un 6-hidroxi morfinano (II) que tiene la fórmula caracterizado porque comprende reducir un 6-ceto morfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno, el 6-ceto morfinano (I) teniendo la fórmula: en donde
2. Ri es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -0Rm; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR2n; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR8n; R14 es hidrógeno o hidroxi; Rui es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; Reii es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo de protección hidroxi; Zi es >N(R9), >N+ (R9) (R10) , >NCH (OH) (R9) , o >N+=CH (R9) ; Z2 es (i) Zi cuando Zi es >N(R9) o >N+(R9) (Rio); o (ii) >NCH2(R9) cuando Zx es >NCH(OH)R9 o >N =CH(R9); y R9 y Rio son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo . 2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de 6-hidroxi morfinano (II) es una mezcla de epimeros de 6-alfa-hidroxi y 6-beta-hidroxi morfinano.
3. 3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación epimérica de los epimeros de 6-alfa-hidroxi a 6-beta-hidroxi morfinano es mayor que 9:1.
4. 4. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la relación epimérica de los epimeros de 6-alfa-hidroxi a 6-beta-hidroxi morfinano es mayor que 19:1.
5. 5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la relación epimérica de los epimeros de 6-alfa-hidroxi a 6-beta-hidroxi morfinano es mayor que 99:1.
6. 6. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el catalizador comprende un complejo de rutenio o un complejo de rodio.
7. 7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador comprende dimero de dicloro ( areno ) Ru ( I I ) , dimero de dicloro (pentametilciclopentadienil ) Rh ( 11 ) , diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl( (R o S) BINAP) (C6H6) ] Cl, o dimero de dicloro (pentametilciclopentadienil ) iridio (III) .
8. 8. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el catalizador comprende un ligando quiral bidentado, en complejo con el complejo de rutenio, rodio, o iridio por medio de los átomos donantes de nitrógeno, oxigeno, o fósforo.
9. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el catalizador comprende un ligando quiral que tiene la fórmula (670), Fórmula (680), Fórmula (690), o Fórmula (700) : 670 680 690 700 en donde R671, 672 , R673 , R681, 691, 692 , R7OI, Y R702 SOn independientemente alquilo o arilo y en donde R69i y R692 , y los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden opcionalmente formar un compuesto cíclico o bicíclico.
10. 10.- El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ligando tiene la fórmula (670) y R672 y R673 son fenilo y R67i es arilo.
11. 11. - El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R67i es tolilo, mesitilo, o naftilo.
12. 12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ligando tiene la fórmula (680) y R68i es tolilo, mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo.
13. 13.- El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ligando tiene la fórmula (700) y R701 y R702 son hidrógeno.
14. 14.- El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ligando es (1S,2S)- (+) -N-4 -toluensulfonil-1 , 2-difeniletilen-l, 2-diamina, ( IR, 2R) - (-) -?-4-toluensulfonil-1, 2-difeniletilen-l, 2-diamina, dl-N-tosil-1 , 2-difenilet ilenodiamina , N-tosil-1, 2-difeniletilenodiamina , N-tosil-1, 2-et ilenodiamina , o N-tosil-1 , 2-diaminociclohexano .
15. 15.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el catalizador es seleccionado del grupo que consiste de en donde Ar es arilo.
16. 16.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el catalizador es un catalizador de Noyori.
17. 17.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la fuente de hidrógeno comprende compuestos próticos.
18. 18. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la fuente de hidrógeno es isopropanol, ácido fórmico, sales orgánicas o inorgánicas de ácido fórmico, o una combinación de los mismos.
19. 19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, caracterizado porque la fuente de hidrógeno es una mezcla de ácido fórmico y triet ilamina .
20. 20.- El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la relación de ácido fórmico a trietilamina es de alrededor de 5:2.
21. 21. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque ocurre en un disolvente polar, aprótico.
22. 22. - El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el disolvente es un nitrilo, tetrahidrofurano, un alcohol, un hidrocarburo halogenado, dimetilformamida, dimetilacetamida , N-metilo pirrolidinona , un acetato de alquilo, tolueno, agua, o una combinación de los mismos.
23. 23. - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el disolvente es metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de propilo, o una combinación de los mismos.
24. 24.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque Ri es hidrógeno o -ORm y Rm son hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi.
25. 25.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque R2 es hidrógeno o -OR2n y R211 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi.
26. 26. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R3 es hidrógeno o -OR3 y R3 son hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi.
27. 27. - El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R3 es hidrógeno o alquilo.
28. 28. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es -OR311; y R3n es hidrógeno o alquilo de Ci-s-
29. 29. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.
30. 30. - El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-s, o alquilo de Ci-s sustituido.
31. 31. - El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R7 es hidrógeno.
32. 32. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque Rs es hidrógeno .
33. 33. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque R14 es hidroxi .
34. 34. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque Z1 y Z2 son >N(Rg) y Rg es hidrógeno, o alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-8 / arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
35. 35. - El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Rg es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, pentil, isopentil, neopentilo, ciclopentilo o alilo.
36. 36. - El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Rg es hidrógeno, metilo, o ciclobutilmetilo.
37. 37. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque Zi y Z2 son >N+(R9) (R10) ; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acilo, o alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
38. 38. - El proceso de conformidad con la rei indicación 37, caracterizado porque R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, o alilo.
39. 39. - El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Rg es ciclopropilometilo y Rio es metilo.
40. 40. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque Zi es >NCH (OH) (Rg) ; Z2 es >NCH2 (R9) ; y Rg es hidrógeno, acilo, o alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8f arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
41. 41. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque Zi es >N+=CH (R9) ; Z2 es >NCH2 (R9) ; y Rg es hidrógeno, acilo, o alquilo de Ci-8, alquenilo de C2- 8 / arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
42. 42. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 ó 41, caracterizado porque Rg es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, o alilo.
43. 43. - El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R9 es hidrógeno, metilo, o ciclobutilo.
44. 44. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es -OR311; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R1 es hidroxi; R311 es hidrógeno; Zi es >N (R9) ; y Rg es ciclobutilmetilo.
45. 45. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es -OR311; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R14 es hidroxi; R311 es hidrógeno; Zi es >N+=CH (R9) ; Z2 es >NCH2 (R9) ; y R9 es ciclobutilo.
46. 46.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, caracterizado porque ocurre dentro de un intervalo de temperatura de alrededor de 0°C a alrededor de 120°C.
47. 47. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-46, caracterizado porque ocurre dentro de un intervalo de temperatura de alrededor de 20°C a alrededor de 40°C.
48. 48. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-ceto morfinano (I) es preparado a partir de un 6-ceto no morfinano (X) que tiene la fórmula: (X) ; el proceso comprende reaccionar el 6-ceto no morfinano (X) con un aldehido de la fórmula CH (0) R9 en un disolvente para formar el ß-ceto morfinano (I) que tiene la fórmula : en donde Zi es >N+=CH (R9) ; y Rg es hidrocarbilo, acilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
49. 49. - El proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el disolvente es un disolvente orgánico.
50. 50. - El proceso de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos.
51. 51. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-50, caracterizado porque R3 es hidrógeno o -0R3 y R3n es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi .
52. 52. - El proceso de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R3u es hidrógeno o alquilo .
53. 53. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-52, caracterizado porque el ß-ceto no morfinano (X) es noroximorfona .
54. 54. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-53, caracterizado porque R9 es hidrógeno, acilo, o alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-s, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
55. 55. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-54, caracterizado porque Rg es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.
56. 56. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-55, caracterizado porque R9 es ciclobutilo .
57. 57. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) es adicionalmente reaccionado para formar un morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) que tiene la fórmula: ; proceso comprende reaccionar el 6-hidroxi morfinano (II) con un aldehido de la fórmula CH(0)R9 en un solvente, seguido por la reducción con un agente reductor de hidruro, el ß-hidroxi morfinano (II) teniendo la fórmula: en donde Zi es >NH; Z2 es >NH; Z3 es >NCH2 (R9) ; y R9 es acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
58. 58.- El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen una fracción 6-alfa-hidroxi .
59. 59. - El proceso de conformidad con la reivindicación 57 ó 58, caracterizado porque el disolvente es un disolvente orgánico.
60. 60. - El proceso de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo, o una combinación de los mismos.
61. 61. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-60, caracterizado porque el agente reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de grupo principal .
62. 62.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-61, caracterizado porque el agente reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, hidruro de litio aluminio, o hidrógeno en presencia de un catalizador.
63. 63.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-62, caracterizado porque R3 es hidrógeno o -OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi.
64. 64.- El proceso de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque R311 es hidrógeno o alquilo .
65. 65. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-64, caracterizado porque Rg es acilo, o alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
66. 66. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-65, caracterizado porque R9 es metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.
67. 67. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-66, caracterizado porque R9 es ciclobutilo .
68. 68. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-67, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) es preparado por reducción de la noroximorfona en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrógeno.
69. 69. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) es adicionalmente reaccionado para formar un 3-hidroxi morfinano (V) que tiene la fórmula el proceso comprende reaccionar el 6-hidroxi morfinano (II) que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula X-C(0)R9 en un solvente para formar un 3-éster morfinano (IV) que tiene la fórmula: reducir el 3-éster morfinano (IV) con un agente reductor de hidruro para formar el 3-hidroxi morfinano (V) ; en donde R3 es -OR311; R311 es hidrógeno; X es halo o heterociclo; Zi es >NH; Z2 es >NH; Z4 es >NC (0) (R9) ; y Z5 es >NCHR9.
70. 70.- El proceso de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II), el 3-éster morfinano (IV), y el 3-hidroxi morfinano (V) tienen una fracción ß-alfa-hidroxi .
71. 71. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-70, caracterizado porque el agente reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de grupo principal .
72. 72. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-71, caracterizado porque el agente reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, hidruro de litio aluminio, o hidrógeno en presencia de un catalizador .
73. 73. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-72, caracterizado porque R9 es hidrógeno, acilo, o alquilo de Ci-8, alquenilo de C2 -8 , arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
74. 74. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-73, caracterizado porque R9 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.
75. 75.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-74, caracterizado porque Rg es ciclobutilo .
76. 76.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-ceto morfinano (I) es preparado a partir de un 3-hidroxi-6-ceto no morfinano (XI) que tiene la fórmula: el proceso comprende reaccionar el 3-hidroxi-6-ceto no morfinano (XI) con un compuesto que tiene la fórmula X-C(0)Rg en un solvente para formar el 6-ceto morfinano (I) que tiene la fórmula: en donde R3 es -OR311; R3n es un grupo de protección hidroxi; Zi es >N (R9) ; Rg es acilo; y X es halo o heterociclo.
77. 77.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) es adicionalmente reaccionado para formar un morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) que tiene la fórmula: el proceso comprende reaccionar el 6-hidroxi morfinano (II) con un grupo halo-R9 en un solvente, el 6-hidroxi morfinano (II) teniendo la fórmula: II) en donde Zi es >NH; Z2 es >NH; Z3 es >NCH2 (R9) ; y Rg es hidrocarbilo, acilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
78. 78. - El proceso de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el 6-hidroxi morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen una fracción 6-alfa-hidroxi .
79. 79. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-78, caracterizado porque la fracción halo-Rg es cloro o bromo-Rg.
80. 80. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-79, caracterizado porque Rg metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o alilo.
81. 81. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-80, caracterizado porque Rg es ciclobutilo .
82. 82.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el 6-ceto morfinano (I) es preparado a partir de un 6-ceto no morfinano (X) que tiene la fórmula: el proceso comprende alquilar el 6-ceto no raorfinano (X) con un grupo halo-Rg en un solvente para formar el 6-ceto morfinano (I) que tiene la fórmula: en donde Zi es >N (R9) ; y Rg es acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
83. 83.- El proceso de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R3 es hidrógeno o -OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi .
84. 84. - El proceso de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R311 es hidrógeno o alquilo .
85. 85. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82-84, caracterizado porque el ß-ceto no morfinano (X) es noroximorfona .
86. 86. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82-85, caracterizado porque R9 es alquilo de C1-8 , alquenilo de z- , arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
87. 87. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82-86, caracterizado porque Rg es metilo, ciclopropilometilo, ciclobutilmetilo, o alilo.
88. 88. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83-87, caracterizado porque R9 es ciclobutilmetilo .