CN103717601A - 通过催化氢转移对6-酮基吗啡喃的还原胺化 - Google Patents

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Abstract

本发明提供6-氨基吗啡喃化合物的组合物及其合成方法。具体地，该方法通过催化转移氢化反应提供对6-酮基吗啡喃的还原胺化作用，以生成6-氨基吗啡喃化合物，其为差向异构体富集和/或非对映异构体富集的。

Description

通过催化氢转移对6-酮基吗啡喃的还原胺化
相关申请交叉参考
本申请请求保护提交于2011年6月9日的美国临时申请No.61/494,965的优先权，其全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明大体涉及组合物，其包含6-氨基吗啡喃化合物，其中所述6-氨基吗啡喃没有4,5-环氧环。本发明还涉及所述6-氨基吗啡喃化合物的制备方法。这些方法包括将6-酮基吗啡喃化合物还原胺化以生成6-氨基吗啡喃，其中这两种吗啡喃化合物都没有4,5-环氧环。本发明另一方面涉及所述6-氨基吗啡喃化合物和中间体(其为非对映异构体或差向异构体富集的)的组合物以及制备6-氨基化合物和中间体(其为非对映异构体或差向异构体富集的)的方法。
发明背景
吗啡喃是重要的药物，其通常用作镇痛药或药物/酒精戒断剂。取代的吗啡喃，例如6-氨基衍生物，由于其具有高效、高潜力和/或可作为前药，可以用在治疗上。此外，具体吗啡喃化合物的效力可根据所述化合物手性中心的具体构型而增加。尽管在文献中已报道了从6-酮基吗啡喃到6-氨基吗啡喃的多种合成方法，但是还没有文献涉及选择性合成6-氨基吗啡喃（其中所述吗啡喃化合物没有4,5-环氧环）的方法，且该方法以高收率制备具体的差向异构体和非对映异构体。因此，需要简单、温和和有效的方法来制备这些非对映异构体或差向异构体富集的6-氨基吗啡喃。
发明概述
本发明涉及6-氨基吗啡喃化合物的组合物，其中所述吗啡喃没有4,5-环氧环。本发明还涉及形成所述没有4,5-环氧环的6-氨基吗啡喃化合物的方法。该方法还提供差向异构体或非对映异构体富集的没有4,5-环氧环的6-氨基吗啡喃化合物。
本发明的一个方面包括制备6-氨基吗啡喃的方法。所述方法包括将6-酮基-吗啡喃与胺源、过渡金属催化剂和质子供体(包含阴离子)和质子受体接触，生成所述6-氨基吗啡喃，其中所述6-酮基和6-氨基吗啡喃没有4,5-环氧环。
本发明的另一方面涉及制备包括式(IV)的化合物的方法：
Figure BDA0000464607210000021
所述方法包括将式(I)的化合物在胺源(R6NH2)、过渡金属催化剂、氢供体(包含阴离子(X))和质子受体存在的条件下还原，形成包括式(IV)的化合物。所述式(I)化合物包括：
Figure BDA0000464607210000022
对于包括式(I)或(IV)的化合物的每一个，变量表示以下：
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基、{–}OR15；
R6选自烃基或取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团。
本发明的另一方面涉及组合物，其包含包括式(IV)的化合物和小于约15%的包括所述式(IV)的化合物的6-α-氨基差向异构体：
Figure BDA0000464607210000031
其中：
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团。
本发明的另一方面涉及组合物，其包含包括式(III)的中间体化合物，和小于约15%的包括式(III)的化合物的6-α-氨基差向异构体：
Figure BDA0000464607210000041
其中：
R1、R2和R5为氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基、羟基保护基团；
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团；和
X为阴离子。
本发明其它的特征和方面在下面详细描述。
发明详述
本发明提供6-氨基吗啡喃化合物、其盐、中间体或类似物的组合物，其中所述吗啡喃化合物没有4,5-环氧环。本发明还涉及所述6-氨基吗啡喃化合物的合成方法，其中所述方法进一步提供非对映异构体或差向异构体富集的6-氨基吗啡喃化合物的制备。该方法涉及通过还原胺化作用，在转移氢化环境中，将吗啡喃的6-酮基部分转化为6-氨基部分。具体地，在过渡金属催化剂、氢供体(包含阴离子)和质子受体存在的情况下，将所述吗啡喃化合物的6-酮基部分与胺源缩合(condensed)。所述方法还提供非对映异构体或差向异构体富集的6-氨基吗啡喃产物。此外，本发明的方法避免使用氢气和高反应性的主族还原剂。因此，所述方法是温和的，并且很多在活性更强的还原剂的存在下可被还原的官能团均可耐受此方法。有利地，本发明方法提供差向异构体和非对映异构体富集的化合物。
(I)6-氨基吗啡喃的制备方法
本发明的一方面包括6-氨基吗啡喃的合成方法。所述方法包括将6-酮基吗啡喃与胺源、氢供体(包含阴离子)、过渡金属催化剂和质子受体接触以形成6-氨基吗啡喃。
所述6-酮基吗啡喃起始材料的核心吗啡喃结构包含至少三个立体中心，其位于9-、13-和14-位。这些位置的构型可为R或S，使得N环结构的C-15和C-16均位于所述分子的α侧或均位于所述分子的β侧。α和β分别指的是在绘制所述化合物的纸面内和绘制所述化合物的纸面外。核心吗啡喃结构及其编号如下图所示。
将6-酮基部分与胺源、过渡金属催化剂和氢供体接触导致形成中间体化合物，即，6-亚胺吗啡喃的盐。所述中间体的亚胺部分原位转化为6-氨基吗啡喃。从酮或亚胺部分到胺部分的转化也代表了sp2的碳向sp3构型转化，使得6-氨基吗啡喃的C-6可具有α或β构型。
(II)包括式(IV)的化合物的制备方法
在本发明的一个实施方案中，由包括式(I)的化合物制备包括式(IV)的化合物。所述方法包括在胺源(R6NH2)、氢供体(包含阴离子(X))和过渡金属催化剂的存在下还原包括式(I)的化合物，其中形成包括式(II)的中间体化合物。包括式(II)的化合物原位转化成包括式(III)的化合物。所述方法还包括将包括式(III)的化合物与质子受体接触形成包括式(IV)的化合物。为了说明的目的，反应式1描述了按照本发明的一个方面的包括式(IV)的化合物的合成：
反应式1
Figure BDA0000464607210000061
其中:
R1、R2和R5为氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基、羟基保护基团；
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团；和
X为阴离子。
在一些实施方案中，R1、R2、R5和R8为氢；R3和R4独立地选自烷氧基、羟基和被保护的羟基；R14为氢或羟基；和R17选自烷基、环烷基、环烷基甲基、炔基、芳基和杂环基。在其他实施方案中，R7选自烷氧基和羟基。在另外的实施方案中R7选自烷氧基和羟基且R6为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基和取代的芳基。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R4、R5和R8的每一个为氢；且R3和R7为{–}OCH3；且R4为{–}OH，R14为H，R17为CH3，且C-6主要为β，如下所示。
Figure BDA0000464607210000071
(a)所述方法的步骤A
所述方法开始于通过混合包括式(I)的6-酮基吗啡喃与胺源、含X的氢供体和过渡金属催化剂而形成反应混合物，其中所述包括式(I)的化合物进行还原胺化反应。多种包括式(I)的化合物均适用于所述方法。
在本发明的一个方面，包括式(I)的化合物的7-位被烷氧基或羟基部分取代。正如本领域技术人员将理解的，7位的取代使得7位的碳成为立体中心，因为其被四个不同取代基取代。与7-烷氧基或羟基取代基相邻的6-酮基部分的组合具有电子性质，使得在(R)和(S)(或α和β)构型之间在7位存在显著平衡。
在示例性实施方案中，R1、R2和R8各自为氢；R3、R4和R7独立地选自羟基或甲氧基；R14为氢；且R17为CH3。包括式(I)的代表性化合物包括，但不限于，二氢汉防己碱。
Figure BDA0000464607210000081
(i)胺源
所述反应混合物还包含包括式R6NH2的胺源，其中R6选自氢、烃基和取代的烃基。在R6为氢的实施方案中，所述胺源，氨(NH3)，通过铵盐来提供。所述铵盐可包含无机阴离子或有机阴离子。合适的无机阴离子的非限制性实例包括碳酸氢根、碳酸根、氯离子、氢氧根、硝酸根、磷酸根、硫离子和硫酸根。合适的有机阴离子实例包括，但不限于，苯甲酸根、丁酸根、乙酸根、柠檬酸根、甲酸根、富马酸根、谷氨酸根、乳酸根、苹果酸根、丙酸根、草酸根、琥珀酸根和酒石酸根。在优选的实施方案中，铵盐为乙酸铵。
在R6为烃基或取代的烃基的实施方案中，胺源可为伯胺或氨基酯。在优选的实施方案中，R6为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环。合适的伯胺的非限制性实例包括甲胺、乙胺、异丙胺、丙基胺、烯丙胺、正苄胺、苯胺、甲醇胺和乙醇胺。合适的氨基酯包括，但不限于，丙氨酸、丙氨酸的甲酯和甘氨酸。
包括式(I)的化合物与胺源的摩尔比可能并会有所不同。包括式(I)的化合物与胺源的摩尔比的范围可在约1:1到约1:20。在一些实施方案中，包括式(I)的化合物与胺源的摩尔比的范围通常在约1:1到约1:5。在各种实施方案中，包括式(I)的化合物与胺源的摩尔比的范围可在约1:1到约1:2、约1:2到约1:3或约1:3到约1:5。在示例性实施方案中，包括式(I)的化合物与胺源的摩尔比的范围可在约1:1.25到约1:2。
(ii)氢供体
除了包括式(I)的化合物和胺源，该反应混合物还包含含X的氢供体，其中X为阴离子。通常，所述阴离子为甲酸根离子。合适的包含甲酸根离子的氢供体包括甲酸、甲酸的盐，其中所述盐可为有机盐或无机盐，以及甲酸与有机碱的混合物。合适的无机甲酸盐包括，但不限于，甲酸钙、甲酸铯、甲酸锂、甲酸镁、甲酸钾和甲酸钠。合适的甲酸的有机盐的非限制性实例包括甲酸铵、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸胺盐(amine formate)、甲酸丁酯、甲酸丙酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三乙酯、三乙基甲酸铵、三甲基甲酸铵等。适合与甲酸的混合的有机碱包括，但不限于，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二甲基氨基吡啶。在示例性实施方案中，所述氢供体包括甲酸与有机碱的混合物，其中所述有机碱为三乙胺。
包括式(I)的化合物与含X的氢供体的摩尔比可能并会有所不同。通常，包括式(I)的化合物与含X的氢供体的摩尔比的范围在约1:1到约1:20。在各种实施方案中，包括式(I)的化合物与含X的氢供体的摩尔比的范围可在1:1到约1:3、约1:3到约1:10或约1:10到约1:20。在优选的实施方案中，包括式(I)的化合物与含X的氢供体的摩尔比的范围可在1:11到约1:13。在含X的氢供体为甲酸和三乙胺的示例性实施方案中，包括式(I)的化合物与三乙胺的摩尔比的范围可在约1:1到约1:15或更优选地在约1:3到约1:5。在一些实施方案中，所述含X的氢供体可被缓慢地引入所述反应混合物中。例如，所述含X的氢供体可以以小份或滴加的方式加至反应混合物。
(iii)过渡金属催化剂
所述反应混合物还包含过渡金属催化剂。所述过渡金属可为钌、锇、铑、铱、钯或铂。在优选的实施方案中，所述过渡金属可为钌、铱或铑。所述过渡金属的价态可变化。例如，合适的过渡金属的非限制性实例包括钌(II)、钌(III)、钌(IV)、锇(II)、锇(III)、锇(IV)、铑(I)、铑(III)、铱(III)、铱(IV)、钯(II)、钯(IV)、铂(II)和铂(IV)。
所述过渡金属还可以以具有至少一种配体的络合物的形式存在。通常，络合物中金属与配体的比例为约1:1。所述催化过渡金属络合物的配体可为单齿或二齿氮供体、磷供体配体(phosphorous donor ligand)、环戊二烯基配体、芳烃配体、烯烃配体、炔烃配体、杂环烷基配体、杂芳基配体、氢化物配体、烷基配体或羰基配体。
在优选的实施方案中，所述催化过渡金属络合物可为二氯(芳烃)钌(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)Rh(II)二聚体、BINAP-钌(II)二乙酸盐、BINAP-钌(II)二氯化物、BINAP-钌(II)二溴化物、BINAP-Ru(II)二碘化物、[RuCl((R或S)BINAP)(C6H6)]Cl、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体、Ru(III)氯化物、RuCl3水合物、Ru(III)乙酰丙酮酸盐、四烷基铵RuCl4或吡啶
Figure BDA0000464607210000102
RuCl4。在示例性实施方案中，所述过渡金属催化剂可为二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体。
在其他实施方案中，所述催化过渡金属络合物可为其中至少一种金属与至少一种二齿配体络合的非对称催化剂，其使用氮、氧或磷供体原子。有时这些催化剂称为Noyori催化剂，并且其更完整地在例如，US5,693,820(Helmchen等)和R.Noyori等，Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering:Practical Chemo-and Stereoselective Hydrogenation of Ketones，Agew.Chem.Int.Ed.2001,40,pp.40-73中描述。在一个实例中，所述手性配体可包括式(670)、(680)、(690)或(700)，如下图所示，
其中R671、R672、R673、R681、R691、R692、R701和R702独立地为烷基或芳基，其中式(690)的R691和R692和式(700)的R701和R702，和它们所连接的碳原子，可任选地形成环状或双环化合物。在上述结构中，“*”表示手性碳原子。具有两个手性中心的所述非对称催化剂的手性碳的构型可为RR、RS、SR或SS。
在一个实施方案中，所述配体包括式(670)且R672和R673各自为苯基且R671为芳基。在这个实施方案的另一个实例中，R671为甲苯基、2,4,6-三甲苯基或萘基。在一个替代的实施方案中，所述配体包括式(680)且R681为甲苯基、2,4,6-三甲苯基、2,4,6-三异丙基苯基或萘基。在另一个实例中，所述配体包括式(690)且R691和R692为氢，因此形成化合物氨基乙醇。
在另一个实施方案中，所述配体对应于式(700)且R701和R702为氢，因此形成化合物乙二胺。
在一个优选实例中，所述手性配体可为对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1S,2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1,2-二苯基亚乙基-1,2-二胺、(1R,2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1,2-二苯基亚乙基-1,2-二胺、dl-N-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1,2-乙二胺或N-甲苯磺酰基-1,2-二氨基环己烷。
合适的钌或铑的非对称催化剂包括以下：
Figure BDA0000464607210000111
Figure BDA0000464607210000121
包括式(I)的化合物和过渡金属催化剂络合物的摩尔比可能并会有所不同，其根据例如催化剂的性质而变化。通常，包括式(I)的化合物和过渡金属催化剂络合物的摩尔比的范围在约1:0.0001到约1:0.01。在一些实施方案中，包括式(I)的化合物和过渡金属催化剂络合物的摩尔比的范围在约1:0.0001到约1:0.001或更优选地在约1:0.001到约1:0.01。
(iv)溶剂
所述反应混合物，如本文所描述，还可包含溶剂。根据在所述方法中用到的起始底物和反应物的不同，所述溶剂可能并会有所不同。所述溶剂可为质子溶剂、非质子溶剂、非极性溶剂或其组合。质子溶剂合适的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和其组合。合适的非质子溶剂的非限制性实例包括乙腈、二乙氧基甲烷、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,4-二
Figure BDA0000464607210000122
烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲酸乙酯、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、三氯甲烷和其组合。非极性溶剂合适的实例包括，但不限于，烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳族烃、酯类、醚类、其组合等。可被采用的具体的非极性溶剂包括例如苯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲苯和其组合。示例性溶剂包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇。在胺源为伯胺的实施方案中，优选的溶剂为乙腈。
通常，所述溶剂和包括式(I)的化合物的重量比的范围为约0.5:1到约100:1。在各种实施方案中，所述溶剂和包括式(I)的化合物的重量比的范围可为0.5:1到约5:1、约5:1到约25:1或约25:1到约100:1。在优选的实施方案中，所述溶剂和包括式(I)的化合物的重量比的范围可为约2:1到约10:1。
(v)反应条件
通常，所述反应进行的温度范围在约20℃到约100℃或更优选地在约25℃到约70℃。在各个实施方案中，所述反应的温度可以为约室温(约23℃)、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃或约70℃。所述反应在整个过程中可在多个温度进行。所述反应通常在环境气氛和压力进行。
通常，允许所述反应进行足够长的时间直到反应完成，其通过本领域技术人员已知的任一方法所确定，例如色谱法(例如，HPLC)。所述反应的持续时间的范围可为约12个小时至超过5天。在一些实施方案中，可允许所述反应进行12个小时、18个小时、24个小时、36个小时、48个小时、60个小时、72个小时或84个小时。在本文中，“完成的反应”通常指的是所述反应混合物含有明显减少量的包括式(I)的化合物。通常，在反应混合物中剩余的包括式(I)的化合物的量可小于约3%和优选地小于约1%。
(b)中间体化合物
在所述方法的步骤A中，包括式(I)的化合物的还原胺化作用导致形成包括式(II)的中间体化合物，如反应式1中所描述。所述亚胺部分原位转化成具体构型的6-氨基部分。其结果为，形成了包括式(III)的中间体，如反应式1中所示。
在7位为烷氧基或羟基的实施方案中，式(I)和(II)7位的构型由于所述化合物的电子性质可处于平衡。但是，随着转化成式(III)，在6位和7位不存在明显的平衡，且7位的构型可为R或S。
包括式(III)的化合物可从反应混合物中沉淀出，且可通过标准操作从反应混合物中回收。在一些实施方案中，所述包括式(III)的化合物可使用本领域技术人员已知的标准操作从反应混合物中分离出来，该操作包括共沸干燥或过滤。
(c)所述方法的步骤B
所述方法还可包括将包括式(III)的化合物与质子受体接触，其中形成包括式(IV)的化合物。多种质子受体可用于所述方法中的这一步。通常，所述质子受体的pKa大于约9。具有这一特性的合适的质子受体包括氨、硼酸盐(例如，NaBO3)、碳酸氢盐(例如，NaHCO3、KHCO3、LiCO3等)，碳酸盐(例如，Na2CO3、K2CO3、Li2CO3等)，氢氧化物盐(例如，NaOH、KOH等)，有机碱(例如，吡啶、甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶)，和上述任一项的混合物。在优选的实施方案中，所述质子受体可为氨、氢氧化铵、氢氧化钾或氢氧化钠。在示例性实施方案中，所述质子受体可为氨。
通常，加入足够量的质子受体至所述反应，以调整反应混合物的pH值在9和10之间。优选地，反应混合物的pH不超过10。在一些实施方案中，反应混合物pH的范围可为约9.0到约9.2、约9.2到约9.4、约9.4到约9.6、约9.6到约9.8或约9.8到约10.0。在示例性实施方案中，反应混合物的pH的范围可为约9.3到约9.6。质子受体可以以小份或以滴加的方式加至所述反应混合物直到达到所需的pH。
所述反应混合物还可包含质子溶剂。合适的质子溶剂在上文部分(II)(a)(iv)中已列举。在示例性实施方案中，所述质子溶剂可为水。
通常，允许所述反应在室温进行足够长的时间直到所述反应进行完全。包括式(IV)的化合物可从反应混合物中沉淀出。因此，当没有进一步沉淀物形成时所述反应可能已完成。或者，可通过本领域技术人员已知的任一方法监测所述反应是否完成，例如色谱法(例如，HPLC)。在本文中，“完成的反应”通常指的是所述反应混合物与反应开始时比较含有明显减少量的包括式(III)的化合物和明显增加量的包括式(IV)的化合物。通常，在反应混合物中剩余的包括式(III)的化合物的量可小于约3%和优选地小于约1%。
使用本领域技术人员已知的技术可将包括式(IV)的化合物从反应混合物中分离出。合适的技术的非限制性实例包括沉淀法、萃取法、蒸发法、色谱法和结晶法。
包括式(IV)的化合物的产率可能并会有所不同。通常，包括式(IV)的化合物的产率为至少约60%。在一个实施方案中，包括式(IV)的化合物的产率的范围可为约60%到约80%。在另一个实施方案中，包括式(IV)的化合物的产率的范围可为约80%到约90%。在另一实施方案中，包括式(IV)的化合物的产率的范围可为约90%到约95%。还在另一个实施方案中，包括式(IV)的化合物的产率可大于约95%。
包括式(IV)的化合物可原样使用或其可使用本领域技术人员熟悉的技术转化成另一化合物。包括式(IV)的化合物还可被转化成药学上可接受的盐。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限于，合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学上可接受的金属离子。示例性的离子包括通常的价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，其部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。示例性的药学上可接受的酸包括，不限于，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
通过所述方法制备的化合物可为非对映异构体或差向异构体富集的，因为最终产物包含的单一非对映异构体的量大于约30%、或大于约40%、或大于约50%，或单一差向异构体的量大于约75%，或在其他实施方案中，大于约80%或大于约90%。
包括式(I)、(II)、(III)和(IV)的任一种的化合物相对于偏振光的旋光性可具有(-)或(+)取向。更具体地，吗啡喃的各手性中心可具有R或S构型。在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有至少五个手性中心C-6、C-7、C-9、C-13和C-14。C-6的构型可被主要设置为β而C-7、C-9、C-13和C-14可为R或S。因此，C-6、C-7、C-9、C-13和C-14的构型分别可为SRRRR、SRRRS、SRRSR、SRSRR、SSRRR、SRRSS、SRSSR、SSSRR、SSRRS、SSRSR、SRSRS、SRSSS、SSRSS、SSSRS、SSSSR、SSSSS、RRRRR、RRRRS、RRRSR、RRSRR、RSRRR、RRRSS、RRSSR、RSSRR、RSRRS、RSRSR、RRSRS、RRSSS、RSRSS、RSSRS、RSSSR或RSSSS，条件是C-15和C-16原子均在分子的α面或均在分子的β面。在一些实施方案中，单一非对映异构体可被分离。在这样的实施方案中，将分子的各个手性中心设为具体的构型，R或S。非对映异构体的分离可通过结晶法、色谱法或本领域已知的任何其它方法完成。例如，优选的非对映异构体具有其中C-6、C-7、C-9、C-13和C-14分别为β、β、α、α、α的构型(参见下图“6-β,7-β”)。在另一个实例中，优选的非对映异构体具有其中C-6、C-7、C-9、C-13和C-14分别为β、α、α、α、α、α的构型(参见下图“6-β,7-α”)。
Figure BDA0000464607210000161
(III)组合物
(a)式(IV)
本发明的另一方面涉及组合物，其包含包括式(IV)的化合物以及小于约15%的包括式(IV)的化合物的6-α-氨基差向异构体：
Figure BDA0000464607210000162
其中:
R1、R2和R5为氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15;
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基、羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团。
在示例性实施方案中，R1、R2、R5和R8为氢；R2和R4独立地选自烷氧基、羟基、和被保护的羟基；R6为烃基或取代的烃基；R7为烷氧基或羟基；R14为氢或羟基；和R17为烃基，其选自烷基、环烷基、环烷基甲基、炔基、芳基和杂环。
所述组合物可为差向异构体或非对映异构体富集的。在一些实施方案中，所述6-α-氨基差向异构体是富集的，使得所述6-α氨基差向异构体占小于约25%、或小于约10%、或小于约5%、或小于约3%。
在另一个实施方案中，式(IV)的组合物可包含富集的单一非对映异构体。在一个示例性实施方案中，所述非对映异构体为如上面所示的6-β,7-β非对映异构体。在另一个示例性实施方案中，所述非对映异构体为上面所示6-β,7-α非对映异构体。在一些实施方案中，6-α-氨基7-α-R7非对映异构体占小于约10%、或小于约5%、或小于约3%。在其他实施方案中，6-α-氨基7-β-R7非对映异构体占小于约10%或小于约5%或小于约3%。
(b)式(III)
还在另一方面，本发明涉及包括式(III)的中间体化合物；和小于约15%的所述包括式(III)的化合物的6-α-氨基差向异构体：
Figure BDA0000464607210000181
其中:
R1、R2和R5为氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基、羟基保护基团；
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团；和
X为阴离子。
在示例性实施方案中，R1、R2、R5和R8为氢；R2和R4独立地选自烷氧基、羟基和被保护的羟基；R6为烃基或取代的烃基；R7为烷氧基或羟基；R14为氢或羟基；和R17为烃基，其选自烷基、环烷基、环烷基甲基、炔基、芳基和杂环。
中间体化合物(III)的组合物可为差向异构体或非对映异构体富集的。在一些实施方案中，所述6-α-氨基差向异构体富集使得6-α氨基差向异构体占小于约25%或小于约10%或小于约5%或小于约3%。
在另一个实施方案中，式(III)的组合物可包含富集的单一非对映异构体。在一个示例性实施方案中，所述非对映异构体为6-β,7-β非对映异构体，如上所示。在另一个示例性实施方案中，所述非对映异构体为上述的6-β,7-α非对映异构体。在一些实施方案中，6-α-氨基7-α-R7非对映异构体占小于约10%或小于约5%或小于约3%。在其他实施方案中，6-α-氨基7-β-R7非对映异构体占小于约10%或小于约5%或小于约3%。
此外，组合物(III)和(IV)的化合物可为所述包括式(III)和(IV)的化合物的药学上可接受的盐，其描述于上述(II)(c)部分。
本发明的组合物可通过多种不同的方法调配用于给药，其将释放治疗有效的剂量。该制剂可以剂量单位制剂形式口服、胃肠外、吸入式喷雾剂、直肠、皮内、经皮或局部给药，该单位制剂含常规无毒药学上可接受的所需载体、佐剂和载剂。局部给药还可包括经皮给药的用途，例如透皮贴剂或离子电渗装置。本文所用术语胃肠外包括皮下、静脉、肌内或胸骨内注射或输入技术。药物制剂详述于，例如，Gennaro,A.R.,Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(18th ed,1995)和Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker Inc.,NewYork,N.Y.(1980)。
定义
本文所描述的化合物具有非对称中心。含非对称取代的原子的本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式被分离出。除非明确提及特定的立体化学或异构形式，所述结构的所有的手性、非对映异构体、消旋形式和所有的几何异构型为所预期的。
本文中术语“酰基”单独或为另一基团的一部分，指的是从有机羧酸的COOH基团中移去羟基基团形成的部分，例如，RC(O)–，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂原子取代的烃基或杂环基，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
本文中术语“酰氧基”单独或为另一基团的一部分，指的是如上文所描述的酰基基团与氧连接(O)结合，例如，RC(O)O–，其中R如本文中术语“酰基”所定义的。
本文中术语“烯丙基”不仅指化合物所含有的简单烯丙基基团(CH2=CH–CH2–)，还指化合物所含有的取代的烯丙基基团或形成环系一部分的烯丙基基团。
本文中术语“烷基”表示基团，其优选为主链上含1至8个碳原子且最多有20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状的且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文中术语“烯基”表示基团，其优选为主链上含2至8个碳原子且最多有20个碳原子的低级烯基。它们可为直链或支链或环状的且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文中术语“炔基”表示基团，其优选为主链上含2至8个碳原子且最多有20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
本文中术语“6-氨基”包括与吗啡喃的C-6结合的伯胺基团和仲胺基团。
本文中术语“芳香”单独或为另一基团的一部分，指的是任选被取代的碳环或杂环的共轭平面环或环系，其包含离域电子。这些芳香基团优选为在环部分含5至14个原子的单环(例如，呋喃或苯)、双环或三环基团。本文中术语“芳香”包括下文定义的“芳基”基团。
本文中术语“芳基”或“Ar”单独或为另一基团的一部分，表示任选被取代的碳环芳香基团，优选为在环部分含6至10个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。
本文中术语“富集”指的是大于统计分布的量，如果所有手性中心为α或β的概率相等。
本文中术语“碳环”或“碳环的”单独或为另一基团的一部分指的是任选被取代的芳香或非芳香、碳环或碳环系，其中环上所有的原子均为碳，各环上优选为5或6个碳原子。示例性取代基包括以一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基(phospho)、硝基和硫基(thio)。
本文中术语“卤素”或“卤”单独或为另一基团的一部分指的是氯、溴、氟和碘。
本文中术语“杂原子”指的是除了碳和氢之外的原子。
本文中术语“杂芳香”单独或为另一基团的一部分指的是任选被取代的芳香基团，其在至少一个环上有至少一个杂原子，并且优选在各环上有5或6个原子。所述杂芳香基团在环上优选地有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳与该分子的剩余部分连接。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、
Figure BDA0000464607210000211
唑基、异
Figure BDA0000464607210000212
唑基、
Figure BDA0000464607210000213
二唑基、苯并
Figure BDA0000464607210000214
唑基、苯并
Figure BDA0000464607210000215
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基。
本文中术语“杂环基”或“杂环”单独或作为另一基团的一部分表示在至少一个环上具有至少一个杂原子的任选被取代的、完全饱和或不饱和的、单环或双环的、芳香或非芳香基团的，并且在各环上优选为5或6个原子。所述杂环基团在所述环上优选地有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳或杂原子与所述分子的剩余部分连接。示例性杂环基基团包括上文所述的杂芳香基团。示例性取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基。
本文中术语“烃”和“烃基”表示仅含有元素碳和氢的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基。这些基团还包括被其它脂肪烃或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另外提及，这些基团优选地包含1至20个碳原子。
本文中术语“保护基团”指的是能够保护具体部分的基团，其中，在采用保护的反应之后，该保护基团可以被脱除而不干扰该分子其它部分。当该部分为氧原子(因此形成保护的羟基)时，示例性保护基团包括醚(例如，烯丙基、三苯基甲基(trityl或Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯类(例如，苯甲酸酯(Bz)、碳酸烯丙酯、2,2,2-三氯碳酸乙酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。当该部分为氮原子(因此形成保护的胺)时，示例性保护基团包括苄基、对甲氧基苯基(PMP)、3,4-二甲氧基苄基(PMB))、正甲硅烷基基团、酯类(例如，苯甲酸酯(Bz)、羰基(例如对甲氧基苄基羰基(Moz)、叔丁基氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC))、乙酰基、氨基甲酸酯、正甲硅烷基基团等。多种保护基团及其合成可见于“Protective Groupsin Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1999。
本文所述“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，该杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子，和其中碳链包含其它取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基。
当本发明或优选的实施方案中提及要素，发明中冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”指的是有一个或多个所述要素。本文中术语“包括”和“包含”指的是包括在内的且表示除了所列元素之外可有其它要素。
显然，根据发明详述，在不超出本发明所附权利要求的范围内可进行改进和修改。
实施例
下列的实施例证明了本发明优选的实施方案。本领域技术人员应理解实施例中所公开的技术代表在本发明的实践过程中发明人发现的操作良好的技术。但是考虑到本公开，本领域技术人员应该理解，在不超出本发明的理念和范围的情况下，所公开的具体实施方案中可产生许多变化且仍可以得到相近或相似的结果，因此所有的内容应理解为用于说明而并非限制。
实施例1.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(丙基氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
根据下列反应式制备3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(丙基氨基)吗啡喃-4-醇：
将二氢汉防己碱(0.005mol)与正丙基胺(0.010mol)、三乙胺(0.010mol)在10mL的乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并滴加甲酸(0.063mol)至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.031mmol)加至所述溶液。所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。形成沉淀，将沉淀过滤、冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.4。所述固体过滤分离、用蒸馏水洗涤并真空干燥48个小时。所得产物以单一非对映异构体(0.004mol)的形式被回收。将滤液蒸发、萃取并用无水MgSO4干燥。所得产物利用柱色谱进行分离，用1%CH3OH/CHCl3到4%CH3OH/CHCl3进行洗脱。合并的级分为非对映异构体混合物(0.0047mol)。合并的收率：92%。
实施例2.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(异丙基氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与异丙胺(0.010mol)、三乙胺(0.032mol)在11mL的乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.060mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0238mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成、将其过滤、冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.4。所得固体过滤分离、用蒸馏水洗涤并真空干燥48个小时。回收产物，其为单一非对映异构体(0.004mol)。滤液被蒸发、萃取并用无水MgSO4干燥。所得产物用柱色谱分离，用1%CH3OH/CHCl3到4%CH3OH/CHCl3进行洗脱。合并的级分为非对映异构体混合物(0.0041mol)。合并的收率：87%。
实施例3.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(苄基氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.006mol)与苄基胺(0.012mol)、三乙胺(0.029mol)在10mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.074mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.029mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌36个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成，将其过滤，冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.2。然后将所述溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水MgSO4干燥。用柱色谱分离，用1%CH3OH/CHCl3到5%CH3OH/CHCl3进行洗脱，产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：87%。
实施例4.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(甲基氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与异丙胺(0.010mol)、三乙胺(0.032mol)在11mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.060mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0238mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成，将其过滤，冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.4。所得固体过滤分离，用蒸馏水洗涤，并真空干燥48个小时。回收产物，其为单一非对映异构体(0.004mol)。滤液被蒸发、萃取并用无水MgSO4干燥。产物用柱色谱分离，并用1%CH3OH/CHCl3至4%CH3OH/CHCl3进行洗脱。合并的级分为非对映异构体(0.0041mol)混合物。合并收率：87%。
实施例5.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(苄基氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.004mol)与甲胺盐酸盐(0.009mol)、三乙胺(0.021mol)在10mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.074mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.029mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成，将其过滤，冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.2。然后将所述溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水MgSO4干燥。用柱色谱分离，并用1%CH3OH/CHCl3至5%CH3OH/CHCl3进行洗脱，产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：87%。
实施例6.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(乙醇氨基)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与乙醇胺(0.010mol)、三乙胺(0.025mol)在10mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.062mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0249mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成，将其过滤，冲洗并干燥。然后将所得固体在蒸馏水(10mL)中浆化并滴加29%NH3/H2O以调节pH至9.4。然后将所述溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水MgSO4干燥。用柱色谱分离，并用1%CH3OH/CHCl3至4%CH3OH/CHCl3进行洗脱，产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：80%。
实施例7.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(β-丙氨酸甲酯)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与β-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.010mol)、三乙胺(0.024mol)在10mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.060mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0249mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。沉淀形成并过滤将其除去。然后将滤液蒸发形成油状物，加入20mL蒸馏水，滴加29%NH3/H2O至所述溶液调节pH至9.6。然后用乙酸乙酯萃取所述溶液，合并萃取物并用无水MgSO4干燥并蒸发至干。产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：87%。
实施例8.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(甘氨酸乙酯)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与甘氨酸乙酯盐酸盐(0.007mol)、三乙胺(0.024mol)在15mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.047mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0249mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。然后蒸发混合物成油状物并加入20mL乙腈并搅拌24个小时。然后蒸发所述油并加入20mL蒸馏水，滴加29%NH3/H2O至所述溶液调节pH至9.4。然后将所述溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水MgSO4干燥并蒸发至干。产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：89%。
实施例9.3,7-二甲氧基-17-甲基-6-(丙氨酸)吗啡喃-4-醇的制备。
将二氢汉防己碱(0.005mol)与丙氨酸(0.010mol)、三乙胺(0.025mol)在15mL乙腈中混合。将所述反应冷却至5℃并将甲酸(0.061mol)滴加至所述溶液。温热至反应温度后，将二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(0.0249mmol)加至所述溶液。将所述反应温热至60℃并搅拌48个小时，然后冷却至室温并搅拌24个小时。然后蒸发混合物成油状物。加入20mL蒸馏水并滴加29%NH3/H2O至所述溶液使得调节pH至9.4。然后将所述溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水MgSO4干燥并蒸发至干。用柱色谱分离，并用1%CH3OH/CHCl3至4%CH3OH/CHCl3梯度洗脱，产物作为非对映异构体混合物被分离。合并收率：62%。

Claims (15)

1.制备6-氨基吗啡喃的方法，所述方法包括将6-酮基吗啡喃与胺源、包含阴离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子受体接触，以生成6-氨基吗啡喃，其中所述6-氨基吗啡喃和6-酮基吗啡喃没有4,5-环氧环。
2.权利要求1的方法，其中在所述方法中生成至少一种包含6-亚胺部分的中间体化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中所述6-酮基吗啡喃是汉防己碱衍生物。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述6-酮基吗啡喃包括式(I)且所述6-氨基吗啡喃包括式(IV)：
Figure FDA0000464607200000011
其中：
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基或{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团。
5.权利要求4的方法，其中包括式(I)的化合物与胺源、氢供体和过渡金属催化剂接触后形成包括式(II)的第一中间体，并且所述第一中间体原位转化成包括式(III)的第二中间体：
Figure FDA0000464607200000021
其中:
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团；和
X是阴离子。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述胺源选自铵盐、伯胺和氨基酯；所述氢供体选自甲酸、甲酸的盐、和甲酸与有机碱的混合物；所述过渡金属催化剂包括钌、铑、钯或铱；且所述质子受体具有大于约9的pKa值。
7.权利要求4至6中任一项的方法，其中所述胺源为伯胺；包括式(I)的化合物与伯胺的摩尔比为约1:2；所述氢供体包括甲酸和三乙胺；包括式(I)的化合物与甲酸与三乙胺的摩尔比为约1:12:3；所述过渡金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体；包括式(I)的化合物与所述钌(II)二聚体的摩尔比在约1:0.0001和1:0.01之间；与伯胺、甲酸/三乙胺、和钌(II)二聚体的接触在乙腈的存在下以及在约60℃的温度发生；所述质子受体为氨，且与质子供体的接触在包括水的质子溶剂系统中、在pH值为约9.5和在室温发生。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述6-氨基吗啡喃包含一定量的6-α差向异构体，该量选自小于25%、小于20%、小于15%、小于10%和小于5%；且所述6-氨基吗啡喃的单一非对映异构体生成的产率大于50%。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中C-7、C-9、C-13和C-14位的构型分别选自RRRS、RRSS、RSSS、SRSS、SRRS、RSSR、SRSR、RSRS、RRSR、RSSR、RSRR、RRRR、SRRR、SSRR、SSSR和SSSS，条件是C-15和C-16都在分子的α面或都在分子的β面；6-α-氨基7-α-R7非对映异构体占小于约5%；且6-α-氨基7-β-R7非对映异构体占小于5%。
10.组合物，其包含：
a)包括式(IV)的化合物，或其盐；和
b)小于约15%的包括式(IV)的化合物的6-α-氨基差向异构体：
Figure FDA0000464607200000031
其中：
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团。
11.组合物，其包含：
a)包括式(III)的中间体化合物；和
b)小于约15%的包括式(III)的中间体化合物的6-α-氨基差向异构体：
其中：
R1、R2和R5选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；
R3和R8选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R4选自氢、烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R6选自烃基和取代的烃基；
R7选自烃基、取代的烃基和{–}OR15；
R14选自氢和{–}OR15；
R15选自氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团；和
R17选自烃基、取代的烃基和保护基团；和
X为阴离子。
12.权利要求10或11的组合物，其中R1、R2、R5和R8为氢；R3和R4独立地选自烷氧基、羟基和被保护的羟基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基和取代的芳基；R7选自烷氧基和羟基；R14为氢或羟基；和R17选自烷基、环烷基、环烷基甲基、烯基、芳基和杂环基。
13.权利要求10至12中任一项的组合物，其中R1、R2、R5和R8为氢；R3为烷氧基，R4为羟基；R7为烷氧基或羟基；R14为氢；和R17为烷基。
14.权利要求10至13中任一项的组合物，其中所述6-α-氨基差向异构体占小于约10%；C-7、C-9、C-13和C-14位的构型分别选自RRRS、RRSS、RSSS、SRSS、SRRS、RSSR、SRSR、RSRS、RRSR、RSSR、RSRR、RRRR、SRRR、SSRR、SSSR和SSSS，条件是C-15和C-16均在所述分子的α面或均在所述分子的β面；6-α-氨基7-α-R7非对映异构体占小于10%；且6-α-氨基7-β-R7非对映异构体占小于约10%。
15.权利要求10至14中任一项的组合物，其中所述6-α-氨基差向异构体占小于约5%；6-α-氨基7-α-R7非对映异构体占小于5%；且6-α-氨基7-β-R7非对映异构体占小于约5%。
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