CN102459274B

CN102459274B - 6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移的还原胺化

Info

Publication number: CN102459274B
Application number: CN201080025629.1A
Authority: CN
Inventors: C.W.格罗特; G.L.坎特里尔; J.P.麦克克勒格; C.E.托马森; F.W.莫瑟
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2009-06-11
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2030-06-10
Also published as: US8471023B2; US20100317861A1; CN102459274A; JP5680069B2; WO2010144640A3; CA2764884C; EP2440561A2; PL2440561T3; ES2465066T3; CA2764884A1; WO2010144640A2; EP2440561B1; JP2012529532A

Abstract

本发明提供6-α-氨基吗啡喃的立体选择性合成方法。特别地，本发明提供6-酮基去甲吗啡喃通过催化转移氢化而还原胺化的方法。

Description

6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移的还原胺化

相关申请的相互引用

本发明要求提交于2009年6月11日的美国临时申请No.61/186,047的优先权，其在此整体地引入。

技术领域

本发明总体上涉及6-酮基去甲吗啡喃(6-keto normorphinan)的还原胺化以形成6-α-氨基差向异构体。特别地，本发明涉及6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移还原胺化以形成N-甲酰基化的6-α-氨基差向异构体。

背景技术

吗啡喃(包括N-烷基化的吗啡喃和去甲吗啡喃)是重要的药物，典型地用作镇痛药或药物/酒精戒断剂。取代的吗啡喃，例如6-氨基衍生物，因其具有更高的药效、更好的效能而可用于治疗和/或可作为前药。尽管文献中已报道了一些从6-酮基吗啡喃形成6-氨基吗啡喃的方法，这些方法都没有提供6-α-氨基差向异构体的高产率的立体选择性合成。此外，现有方法需要使用高反应性的还原剂和/或氢气。因此需要简单、温和以及有效的方法来制备对映异构体纯度高的6-α-氨基吗啡喃。

发明内容

本发明提供通过在氢转移供体环境中还原胺化6-酮基去甲吗啡喃而立体选择性合成6-α-氨基差向异构体的方法。

因此简言之，本发明的一个方面包括6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的制备方法。该方法包括将6-酮基去甲吗啡喃与胺源、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体接触以形成所述6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃。

本发明的另一方面提供包括式(IV)的化合物的制备方法：

该方法包括将包括式(I)的化合物在胺源(R⁶NH₂)、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体的存在下还原以形成包括式(IV)的化合物。式(I)的化合物包括：

对于每个包括式(I)或(IV)的化合物，变量代表以下：

R¹和R²独立地选自：氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR¹⁵；

R³、R⁷和R⁸独立地选自：氢、烃基、取代的烃基和{-}OR¹⁵；

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；

R¹⁴选自：氢和{-}OR¹⁵；且

R¹⁵选自：氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团。

本发明的另一方面包括组合物，其包含式(IV)的化合物和少于约5％的包括式(IV)的化合物的6-β-氨基差向异构体：

其中：

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；

R¹⁴选自：氢和{-}OR¹⁵；且

R¹⁵选自：氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团。

其他的特征与重申的内容将在下文中更为详细地描述。

发明详述

本发明提供6-α-氨基吗啡喃差向异构体、其盐、中间体或类似物的立体选择性合成的改进的方法。特别地，去甲吗啡喃的6-酮基部分在转移氢化环境中通过还原胺化转化为6-α-氨基差向异构体。具体地，去甲吗啡喃的6-酮基部分与胺源在过渡金属催化剂和含甲酸根离子的氢供体的存在下缩合，使得6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃形成。因此本发明的方法避免了氢气和高反应性主族(main group)还原剂的使用。因此，该方法颇为温和并且对于许多官能团耐受，该官能团可在危险较低的主族还原剂的存在下被还原。有利地，本发明的方法提供高产率和高差向异构体纯度的6-α-氨基差向异构体。本发明还提供组合物，其包含6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃差向异构体和少于5％、优选少于2％、且更优选少于1％的6-β-氨基差向异构体。

(I)6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的制备方法

本发明的一个方面包括6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的立体选择性合成方法。该方法包括将6-酮基去甲吗啡喃与胺源(例如伯胺或铵盐)、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体接触以形成6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃。

通常，在此详述的吗啡喃包括任何具有吗啡喃母核结构的化合物。为了例示，在下图中对吗啡喃母核结构的环原子予以标号。去甲吗啡喃在17位的氮原子上缺少取代基。即，至少一个氢原子连接于环的氮上。

将所述6-酮基去甲吗啡喃与所述胺源、所述过渡金属催化剂和所述氢供体接触，致使两种中间体化合物的形成，即6-亚胺去甲吗啡喃的双甲酸盐和6-亚胺-N17-甲酰基吗啡喃的甲酸盐。每个中间体的亚胺部分在原位转化为所述6-α-氨基差向异构体。反应的延伸使得6-α-氨基-N17-甲酰基类型形成。将6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的甲酸盐与所述质子接受体接触，得到所述α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃。

(II)包括式(IV)的化合物的制备方法

本发明的一个实施方案中，从包括式(I)的化合物制备包括式(IV)的化合物。该方法包括在胺源(R⁶NH₂)、含甲酸根离子的氢供体和过渡金属催化剂的存在下将包括式(I)的化合物还原，其中形成包括式(IIa)或(IIb)的化合物的两种中间体。所述包括式(IIa)或(IIb)的化合物在原位转化为包括式(III)的化合物。该方法还包括将包括式(III)的化合物与质子接受体接触以形成所述包括式(IV)的化合物。为了例示的目的，反应方案1描述符合本发明的一个方面的包括式(IV)的化合物的合成：

反应方案1

其中：

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；

R¹⁴选自：氢和{-}OR¹⁵；且

R¹⁵选自：氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团。

在一个优选的实施方案中，R¹、R²、R⁷和R⁸各自为氢。在另一优选的实施方案中，R¹⁴为氢或羟基。在另一优选的实施方案中，R³选自：烷氧基、羟基和保护的羟基。

(a)该方法的步骤A

本方法起始于包括式(I)的6-酮基去甲吗啡喃与胺源、含甲酸根离子的氢供体和过渡金属催化剂结合而形成反应混合物，其中所述包括式(I)的化合物经历还原胺化。多种包括式(I)的化合物适用于本方法中。在示例性实施方案中，R¹、R²、R⁷和R⁸各自为氢；R³为羟基或甲氧基；且R¹⁴为氢或羟基。代表性的包括式(I)的化合物包括但不限于：去甲氢可酮(norhydrocodone)、去甲氢吗啡酮(norhydromorphone)、去甲羟考酮(noroxycodone)和去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)，见下图：

去甲氢可酮去甲氢吗啡酮

去甲羟考酮去甲羟吗啡酮

(i)胺源

反应混合物还包含包括式R⁶NH₂的胺源，其中R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基。在R⁶为氢的实施方案中，所述胺源，即氨(NH₃)，是由铵盐提供的。所述铵盐可包含无机阴离子或有机阴离子。无机阴离子的适当的非限制性实例包括：碳酸氢根、碳酸根、氯离子、氢氧根、硝酸根、磷酸根、硫离子和硫酸根离子。适当有机阴离子的实例包括但不限于：苯甲酸根、丁酸根、乙酸根、柠檬酸根、甲酸根、富马酸根、谷氨酸根、乳酸根、苹果酸根、丙酸根、草酸根、琥珀酸根和酒石酸根离子。在优选的实施方案中，所述铵盐为乙酸铵。

在R⁶为烃基或取代的烃基的实施方案中，所述胺源为伯胺。在优选的实施方案中，R⁶为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。适当的伯胺的非限制性实例包括甲基胺、乙基胺、异丙基胺、烯丙基胺、n-苄基胺、苯胺(即苯基胺)、甲醇胺、乙醇胺和氨基酸例如丙氨酸或丙氨酸的甲酯。

包括式(I)的化合物与所述胺源的摩尔比可以并将根据所述胺源是否为铵盐或伯胺而变化。在所述胺源为铵盐的实施方案中，包括式(I)的化合物与铵盐的摩尔比典型地在约1∶2至约1∶20的范围。在所述胺源为铵盐的一些实施方案中，包括式(I)的化合物与铵盐的摩尔比范围可为约1∶2至约1∶5、约1∶5至约1∶10、约1∶10至约1∶15或约1∶15至约1∶20。在所述胺源为铵盐的优选的实施方案中，包括式(I)的化合物与铵盐的摩尔比的范围可为约1∶11至约1∶13，或更优选约1∶12。在所述胺源为伯胺的实施方案中，包括式(I)的化合物与伯胺的摩尔比典型的范围为约1∶1至约1∶5。在所述胺源为伯胺的不同实施方案中，包括式(I)的化合物与伯胺的摩尔比的范围可为约1∶1至约1∶2、约1∶2至约1∶3或约1∶3至约1∶5。在所述胺源为伯胺的优选实施方案中，包括式(I)的化合物与伯胺的摩尔比的范围可为约1∶1.25至约1∶2。

(ii)含甲酸根离子的氢供体

除了包括式(I)的化合物和所述胺源，该反应混合物还包括含甲酸根离子的氢供体，使得转移氢化反应可发生。适当的含甲酸根离子的氢供体的非限制性实例包括甲酸、甲酸无机盐、甲酸有机盐，或甲酸和有机碱的混合物。适当的甲酸无机盐包括但不限于：甲酸钙、甲酸铯、甲酸锂、甲酸镁、甲酸钾和甲酸钠。适当的甲酸有机盐的非限制性实例包括甲酸铵、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸胺、甲酸丁酯、甲酸丙酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三乙酯、甲酸三乙基铵、甲酸三甲基铵等。与甲酸组合的适当的有机碱包括但不限于：吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉和N，N-二甲基氨基吡啶。在示例性实施方案中，所述氢供体包括甲酸和有机碱的混合物，其中所述有机碱为三乙基胺。

包括式(I)的化合物与氢供体的摩尔比可以且将会变化。通常，包括式(I)的化合物与氢供体的摩尔比范围为约1∶1至约1∶20。在不同实施方案中，包括式(I)的化合物与氢供体的摩尔比的范围可为1∶1至约1∶3、约1∶3至约1∶10或约1∶10至约1∶20。在优选的实施方案中，包括式(I)的化合物与氢供体的摩尔比的范围可为1∶11至约1∶13。在所述氢供体包含甲酸和三乙基胺的示例性实施方案中，包括式(I)的化合物与三乙基胺的摩尔比范围可为约1∶1至约1∶10，或更优选约1∶3至约1∶5。可将所述氢供体缓慢地引入该反应混合物中。例如，可将所述氢供体小份加入或滴入该反应混合物中。

(iii)过渡金属催化剂

该反应混合物还包含过渡金属催化剂。此处所用的过渡金属催化剂包含与至少一种配体络合的至少一种金属。催化过渡金属络合物的金属可为钌、锇、铑、铱、钯或铂。在优选的实施方案中，所述过渡金属可为钌，铱或铑。所述过渡金属的价态可变。例如，适当的过渡金属的非限制性实例包括钌(II)、钌(III)、钌(IV)、锇(II)、锇(III)、锇(IV)、铑(I)、铑(III)、铱(III)、铱(IV)、钯(II)、钯(IV)、铂(II)和铂(IV)。典型地，络合物中金属与配体的比约为1∶1。催化过渡金属络合物的配体可为单齿或二齿氮供体、磷(phosphorous)供体配体、环戊二烯基配体、芳烃配体、烯烃配体、炔烃配体、杂环烷基配体、杂芳基配体、氢化物配体、烷基配体或羰基配体。

在优选的实施方案中，所述催化过渡金属络合物可为二氯(芳烃)钌(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)铑(II)二聚体、BINAP-二乙酸钌(II)(BINAP：2，2-双(二苯基膦)-1，1-联萘)、BINAP-二氯化钌(II)、BINAP-二溴化钌(II)、BINAP-二碘化钌(II)、[RuCl((R或S)BINAP)(C₆H₆)]Cl、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体、氯化钌(III)、RuCl₃水合物、乙酰基丙酮酸钌(III)、四烷基铵RuCl₄或吡啶鎓RuCl₄。在示例性实施方案中，所述过渡金属催化剂可为二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(dichloro(p-cymene)Ru(II)dimer)。

在其他实施方案中，所述催化过渡金属络合物可为其中至少一种金属与至少一种二齿手性配体络合的不对称催化剂，所述二齿手性配体使用氮、氧或磷供体原子。这些催化剂有时称为Noyori催化剂，更完整地公开于例如专利US5,693,820(Helmchen等人)和R.Noyori等人，Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering：Practical Chemo-and Stereoselective Hydrogenation of Ketones，Agew.Chem.Int.Ed.2001，40，pp.40-73中。在一个实例中，所述手性配体可包括式(670)、(680)、(690)或(700)，如下图所示。

其中R₆₇₁、R₆₇₂、R₆₇₃、R₆₈₁、R₆₉₁、R₆₉₂、R₇₀₁和R₇₀₂独立地为烷基或芳基，且其中式(690)的R₆₉₁、R₆₉₂和式(700)的R₇₀₁、R₇₀₂以及它们所连接的碳原子可任选地形成环状或双环化合物。在上述结构中，″*″表示手性碳原子。不对称催化剂的手性碳的构型可为RR、RS、SR或SS。

在一个实施方案中，所述配体包括式(670)，且R₆₇₂和R₆₇₃各自为苯基且R₆₇₁为芳基。在该实施方案的另一实例中，R₆₇₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基或萘基。在选择性的实施方案中，所述配体包括式(680)且R₆₈₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-三异丙基苯基或萘基。在另一实例中，所述配体包括式(690)且R₆₉₁和R₆₉₂为氢，因而形成化合物氨基乙醇。在选择性实施例中，所述配体包括式(690)且选择R₆₉₁和R₆₉₂以形成如下化合物：

在另一实施方案中，所述配体符合式(700)且R₇₀₁和R₇₀₂为氢，因而形成化合物乙二胺。

在优选的实施例中，所述手性配体可为对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺、(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺、(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺、dl-N-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-乙二胺或N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基环己烷。

适当的钌或铑不对称催化剂包括以下：

包括式(I)的化合物与所述过渡金属催化剂的摩尔比可以且将会根据例如过渡金属催化剂的性质而变化。通常，包括式(I)的化合物与所述过渡金属催化剂的摩尔比的范围为约1∶0.0001至约1∶0.01。在一些实施方案中，包括式(I)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔比范围可为约1∶0.0001至约1∶0.001，或更优选约1∶0.001至约1∶0.01。

(iv)溶剂

在此详述的该反应混合物还包含溶剂。所述溶剂可以且将会根据起始底物和方法中所用的反应物而变化。所述溶剂可为质子溶剂、非质子溶剂、非极性溶剂或其组合。适当的质子溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、水及其组合。适当的非质子溶剂的非限制性实例包括乙腈、二乙氧基甲烷、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基丙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲氧基甲烷、双(2-甲氧基乙基)醚、1，4-二烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲酸乙酯、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、三氯甲烷及其组合。适当的非极性溶剂的实例包括但不限于烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳烃、酯、醚、其组合等。具体可用的非极性溶剂包括例如：苯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲苯及其组合。示例性溶剂包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇。在所述胺源为伯胺的实施方案中，优选的溶剂为乙腈。在所述胺源为铵盐的实施方案中，优选的溶剂为乙醇。

通常，所述溶剂与所述包括式(I)的化合物的重量比的范围为约0.5∶1至约100∶1。在不同实施方案中，所述溶剂与所述包括式(I)的化合物的重量比的范围可为0.5∶1至约5∶1、约5∶1至约25∶1或约25∶1至约100∶1。在优选的实施方案中，所述溶剂与所述包括式(I)的化合物的重量比的范围可为约2∶1至约10∶1。

(v)反应条件

通常，该反应将在约20℃至约100℃的温度范围进行，或更优选约20℃至约70℃。在不同实施方案中，该反应的温度可为约室温(～23℃)、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃或约70℃。该反应典型地在环境大气和压力下进行。

通常，该反应允许进行充足的时间直至该反应完成，所述“反应完成”由本领域技术人员公知的任何方法所确定，例如色谱(例如HPLC)。该反应的持续时间范围可为约12小时至3日以上。在一些实施方案中，该反应可允许进行12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时或84小时。在上下文中，“完成的反应”通常指该反应混合物含显著减少量的包括式(I)的化合物。典型地，该反应混合物剩余的包括式(I)的化合物的量可为少于约3％，且优选少于约1％。

(b)中间体化合物

在本方法的步骤A中，包括式(I)的化合物的还原胺化致使包括式(IIa)或(IIb)的两种中间体化合物形成，如反应方案1所描述。其各自的亚胺部分在原位转化为所述6-α-氨基差向异构体，且该反应的延伸有利于所述N17-甲酰基化的吗啡喃的形成。结果是形成包括式(III)的中间体，如反应方案1所示。另外，反应混合物的溶剂可被共沸干燥，因而进一步促使所述包括式(III)的化合物形成。

所述包括式(III)的化合物可从该反应混合物沉淀出来，且可使用标准操作从该反应混合物回收。在其他实施方案中，所述包括式(III)的化合物可使用本领域技术人员已知的标准操作从该反应混合物分离。

(c)该方法的步骤B

该方法还包括将所述包括式(III)的化合物与质子接受体接触，其中形成所述包括式(IV)的化合物。多种质子接受体适用于本方法的这一步骤中。通常，所述质子接受体具有大于约9的pKa。具有这一特性的适当的质子接受体包括氨、硼酸盐(例如NaBO₃)、碳酸氢盐(例如NaHCO₃、KHCO₃、LiCO₃等)、碳酸盐(例如Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃等)、氢氧化物盐(例如NaOH、KOH等)、有机碱(例如吡啶、甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶)，以及上述任意物质的混合物。在优选的实施方案中，所述质子接受体可为氨、氢氧化铵、氢氧化钾或氢氧化钠。在示例性实施方案中，所述质子接受体可为氨。

典型地，加入该反应的质子接受体的量足以将该反应混合物的pH调节至9和10之间的值。优选地，该反应混合物的pH不超过10。在一些实施方案中，该反应混合物的pH范围可为约9.0至约9.2、约9.2至约9.4、约9.4至约9.6、约9.6至约9.8或约9.8至约10.0。在示例性实施方案中，该反应混合物的pH范围可为约9.3至约9.6。所述质子接受体可以小份加入或滴加入该反应混合物，直至达到需要的pH值。

该反应混合物还可包含质子溶剂。适当的质子溶剂列于以上第(II)部分(a)(iv)。在示例性实施方案中，所述质子溶剂可为水。

典型地，该反应允许在室温进行充足的时间直至该反应完成。通常，所述包括式(IV)的化合物从该反应混合物沉淀出来。因此，在无其他沉淀形成时该反应可能完成。或者，该反应可被本领域技术人员通过其已知的方法确定完成，所述方法例如色谱(例如HPLC)。该上下文中，“完成的反应”通常指该反应混合物与反应开始的各自存在的量相比含显著减少量的所述包括式(III)的化合物和显著增加量的所述包括式(IV)的化合物。典型地，该反应混合物中残留的所述包括式(III)的化合物的量可为少于约3％，且优选少于约1％。

所述包括式(IV)的化合物可使用本领域技术人员公知的技术从该反应混合物分离。适当的技术的非限制性实例包括沉淀、萃取、蒸发、色谱和结晶。

所述包括式(IV)的化合物的产率可以且将会变化。典型地，所述包括式(IV)的化合物的产率至少将约为60％。在一个实施方案中，所述包括式(IV)的化合物的产率范围可为约60％至约70％。在另一实施方案中，所述包括式(IV)的化合物的产率范围可为约70％至约80％。在另一实施方案中，所述包括式(IV)的化合物的产率范围可为约80％至约90％。在另一实施方案中，所述包括式(IV)的化合物的产率可大于约90％。

在所述胺源为铵盐的实施方案中，该终产物还包含包括式(V)的N-甲酰基-6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R⁸和R¹⁴如上面反应方案1所定义。

所述包括式(IV)或(V)的化合物可原样使用，或可使用本领域技术人员熟知的技术将其转化为另一化合物。所述包括式(IV)或(V)的化合物还可转化为药学上可接受的盐。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于：适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。示例性离子包括以通常价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分地包括，三甲基胺、二乙基胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性药物可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。

通常，本发明的方法制备的化合物是对映异构体纯的，因为该终产物包含少于约5％的6-β-氨基差向异构体。在一些实施方案中，该终产物可包含少于约2％的所述6-β-氨基差向异构体。在其他实施方案中，该终产物可包含少于约1％的所述6-β-氨基差向异构体。

关于偏振光的旋转，包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)或(V)中任何式的化合物可具有(-)或(+)的取向。更具体地，吗啡喃的每个手性中心可具有R或S构型。在此描述的化合物可具有至少四个手性中心，即碳C-5、C-9、C-13和C-14。在每个手性中心，在碳原子的立体化学独立地为R或S。C-5、C-9、C-13和C-14的构型可分别为RRRR，RRRS，RRSR，RSRR，SRRR，RRSS、RSSR、SSRR、SRRS、SRSR、RSRS、RSSS、SRSS、SSRS、SSSR或SSSS，条件是C-15和C-16原子都在分子的α面或都在分子的β面。所述6-α-氨基基团(即{-}NHR⁶)根据R⁶的鉴定(或优先性)可为R或S。

在优选的实施方案中，本发明的方法制备的化合物为下面图示的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。

其中：

R³选自：氢、烷基和保护基团；

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；且

R¹⁴选自：氢和羟基。

在优选的实施方案中，R为甲基、环丙基甲基或烯丙基，且R³为氢或甲基。

(III)组合物

本发明的另一方面包括差向异构体纯的组合物，其包含式(IV)的化合物和少于约5％的所述包括式(IV)的化合物的6-β-氨基差向异构体：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸和R¹⁴如上面反应方案1所定义。

此外，所述组合物的化合物可为所述包括式(IV)的化合物的药学上可接受的盐，如在上述第(II)部分(c)中详述的。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含少于约2％的所述6-β-氨基差向异构体。在另一实施方案中，本发明的组合物包含少于1％的所述6-β-氨基差向异构体。在另一实施方案中，本发明的组合物包含多于约95％的所述6-α-氨基差向异构体。在另一实施方案中，本发明的组合物包含多于约98％的所述6-α-氨基差向异构体。在另一实施方案中，本发明的组合物包含多于99％的所述6-α-氨基差向异构体。

本发明的组合物可通过多种不同的递送治疗有效剂量的手段进行配制用于给药。这些制剂可以剂量单位制剂通过口服、肠胃外、吸入喷雾、经直肠、皮内、经皮或局部给药，所述剂量单位制剂按需要包含常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和赋形物(vehicles)。局部给药还可以涉及经皮给药的应用，例如透皮贴片或离子电渗疗法设备。此处所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。药物制剂在例如Gennaro，A.R.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(18th ed，1995)和Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Dekker Inc.，New York，N.Y.(1980)中讨论。

定义

在此描述的化合物具有不对称中心。含不对称取代原子的本发明的化合物可以以光学活性形式或外消旋体而分离。所有的手性、非对映、外消旋形式和所有几何异构形式都在预期范围内，除非特别指出具体的立体化学或异构体形式。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”，表示从有机羧酸的COOH基团去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R¹、R¹O-、R¹R²N-、或R¹S-，R¹为烃基、杂取代的烃基、或杂环，且R²为氢、烃基或取代的烃基。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基氧基”，表示如上所述的通过氧连接基(O)键合的酰基，例如，RC(O)O-，其中R与术语“酰基”中一样定义。

在此使用的术语“烯丙基”不仅指含简单烯丙基(CH₂＝CH-CH₂-)的化合物，也指含取代的烯丙基或形成环体系部分烯丙基的化合物。

在此使用的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

在此使用的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级烯基。它们可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

在此使用的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

在此使用的术语″6-氨基″包括与吗啡喃的C-6结合的伯胺和仲胺部分。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳香”，表示任选取代的同素环(homocyclic)或杂环的共轭平面环或环体系，其含离域电子。这些芳香基团优选为在环部分包含5至14个原子的单环(例如呋喃或苯)、双环或三环基团。术语“芳香”包括以下定义的“芳基”。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”或“Ar”，表示任选取代的同素环芳香基团，优选在环部分包含6至10个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“碳环”或“碳环的”表示任选取代的、芳香或非芳香的同素环或环体系，其中环上所有原子都为碳原子，每个环上优选5或6个碳原子。示例性取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯基氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基(phospho)、硝基和硫代(thio)。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”，是指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”，表示在至少一个环具有至少一个杂原子的任选取代的芳香基，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部分。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个下列基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯基氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫代。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”，表示任选取代的、全饱和或不饱和的、单环或双环、芳香或非芳香基团，其在至少一个环具有至少一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以上所述的杂芳香环。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯基氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫代。

在此使用的术语“烃”和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷基芳基，烯基芳基和炔基芳基。除非另有所述，这些部分优选包括1至20个碳原子。

在此使用的术语“保护基团”表示能够保护氧原子(因而形成保护的羟基)的基团，其中所述保护基团可在使用保护的反应之后被脱去，而不干扰分子的其他部分。示例性保护基团包括醚(例如烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。多种保护基团及其合成可见于：“Protective Groups in Organic Synthesis”byT.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1999。

本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部分，以及碳链包含另外的取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯基氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫代。

当介绍本发明或其优选实施方案时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”是指存在一个或多个成分。术语“包含”、“包括”和“具有”理解为包含其在内的，且是指可以存在所列成分之外的其它成分。

已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。

实施例

下列实施例包括在例示的本发明的优选实施方案中。本领域技术人员应理解实施例公开的技术代表了发明人公开的在实践中功能良好的技术。然而鉴于本发明，本领域技术人员应理解在具体的实施方案中可作出很多改变并且仍然得到不偏离本发明精神和范围的相同或相似的结果，因此所有记载的内容应视为例示性而非限制性。

实施例1：(-)-去甲羟吗啡酮用苄基胺的还原胺化

下面的反应方案描述了(-)-去甲羟吗啡酮的6-α-氨基衍生物的制备：

反应1.向圆底烧瓶中加入去甲羟吗啡酮(2.50g，0.009摩尔)、苄基胺(1.86g，0.017摩尔，1.83mL)、三乙基胺(4.40g，0.044摩尔，6.06mL)和乙腈(10mL)。向该溶液中加入＞96％甲酸(5.01g，0.109摩尔，4.10mL)。将该反应温度放热至50℃。将该反应搅拌30分钟直至温度达到25℃。然后，加入二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(27mg)并且将该反应温热至60℃保持18小时。LC显示去甲羟吗啡酮被消耗并且有两个产物：N-甲酰基和N-H化合物。将该反应混合物冷却至室温，然后蒸发至油状。将该残余物溶解于乙腈(5mL)并滴加29％NH₃/H₂O直至该混合物的pH为9.4。搅拌1小时后，用10％异丙醇/氯仿(3×25mL)萃取该水性混合物。合并萃取液，用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。用5％MeOH/CHCl₃洗脱，使用重力柱色谱(硅胶G60，15g)分离所述N-甲酰基化合物(2.30g，65％产率)。合并所需级分，蒸发溶剂，并将所得残余物置于真空下(24小时，室温)。

反应2.向圆底烧瓶中加入(-)-去甲羟吗啡酮(2.50g，0.009摩尔)、苄基胺(1.86g，0.017摩尔，1.83mL)、三乙基胺(4.40g，0.044摩尔，6.06mL)和乙腈(10mL)。向该溶液中加入＞96％甲酸(5.01g，0.109摩尔，4.10mL)。将该反应放热至50℃。该反应搅拌30分钟直至温度达到25℃。然后，加入二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(27mg)并将该反应在室温搅拌30小时。LC显示去甲羟吗啡酮被消耗并且有两个产物：N-甲酰基和N-H化合物。然后，将该反应加热至60℃保持48小时。HPLC显示主要为N-甲酰基化合物并有一些N-H化合物。该反应冷却至室温，然后将该反应混合物蒸发至油状。将该残余物溶解于乙腈(5mL)并滴加29％NH₃/H₂O至pH为9.4。搅拌1小时后，加入蒸馏水(5mL)然后用10％异丙醇/氯仿(3×25mL)萃取该混合物。合并萃取液，用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。用5％MeOH/CHCl₃洗脱使用重力柱色谱(Silica GelG60，20g)分离所述N-甲酰基化合物(2.30g，65％产率)，合并所需的级分，蒸发，然后将该残余物置于真空下(24小时，室温)。

实施例2：(+)-去甲羟吗啡酮用苄基胺的还原胺化

根据下面的反应方案制备(+)-去甲羟吗啡酮的6-α氨基衍生物：

反应1.向圆底烧瓶中装入(+)-去甲羟吗啡酮(0.50g，1.74毫摩尔)、乙腈(20.0mL)然后是苄基胺(0.37g，3.45毫摩尔)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后加入三乙基胺(0.88g，8.7毫摩尔，1.21mL)。接下来，滴加＞96％甲酸(1.0g，21.72毫摩尔，0.82mL)。将温度放热至45℃。添加甲酸结束后，加入二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(5mg，0.008毫摩尔)。将该反应混合物在60℃搅拌48小时。然后，加入额外量的＞96％甲酸(0.61g，13.25mmol，0.5mL)。在60℃另外搅拌24小时后，该反应经HPLC确定已完成。减压下蒸发该反应混合物至稠油状。向该油中加入蒸馏水(10mL)然后使用29％NH₃/H₂O将该溶液的pH调节至9.6。用CHCl₃(3×25mL)萃取水层、合并萃取液，用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至油状。使用从2.5％MeOH/CHCl₃至5.0％MeOH/CHCl₃的梯度洗脱，用柱色谱(Silica Gel G60，70至230目ASTM)分离该产物(600mg，1.47毫摩尔，85％产率)。合并适当的级分，蒸发溶剂，且在室温将所得的油状物置于真空下24小时，得到白色泡沫产物。

反应2.向圆底烧瓶中加入(+)-去甲羟吗啡酮(0.48g，0.002摩尔)、苄基胺(0.27g，0.003摩尔，0.27mL)、三乙基胺(0.84g，0.008摩尔，1.16mL)和乙腈(5.0mL)。将该反应冷却至5℃(冰/水)后，滴加＞96％甲酸(0.96g，0.021摩尔，0.79mL)。将该反应温度放热至50℃。将该反应搅拌30分钟直至温度达到25℃。然后，依次加入二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(5mg)和乙腈(5.0mL)并在室温将该反应搅拌48小时。LC显示去甲羟吗啡酮被消耗并且有两个产物：N-甲酰基和N-H化合物。然后，该反应加热至65℃保持48小时。LC显示主要为N-甲酰基并有一些N-H化合物。将该反应冷却至室温，转移至圆底烧瓶中(用5.0mL乙腈清洗该反应瓶)，然后将该反应混合物蒸发至油状。将该残余物溶解于蒸馏水(10mL)并滴加29％NH₃/H₂O至pH为9.8。搅拌1小时后，用10％异丙醇/氯仿(3×25mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将剩余的水溶液蒸发至干。将有机萃取物的残余物和水溶液合并后，使用从CHCl₃到5％MeOH/CHCl₃的梯度洗脱用重力柱色谱(SilicaGel G60，15g)分离所述N-甲酰基化合物(0.39g，57％产率)，合并所需的级分，蒸发，然后将该残余物置于真空下(24小时，室温)。

Claims

1.制备6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的方法，该方法包括将6-酮基去甲吗啡喃与胺源、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体接触，以形成所述6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃，其中所述胺源具有式R⁶NH₂，并且R⁶为氢或包括1至20个碳原子的烃基，其中所述烃基为烷基、烯基、炔基或芳基，其中所述6-酮基去甲吗啡喃与所述含甲酸根离子的氢供体的摩尔比为1:10至1:20。

2.权利要求1的方法，其中所述6-酮基去甲吗啡喃选自去甲氢可酮、去甲氢吗啡酮、去甲羟考酮和去甲羟吗啡酮；所述胺源为伯胺，或当R⁶为氢时，该胺源NH₃由铵盐提供；所述含甲酸根离子的氢供体选自甲酸、甲酸的盐、以及甲酸和有机碱的混合物；所述过渡金属催化剂包括钌、铑或铱；且所述质子接受体具有大于9的pKa。

3.权利要求1或2中任一项的方法，其中在该方法过程中制备至少一种包含6-亚胺部分的中间体化合物。

4.制备包括式(IV)的化合物的方法：

该方法包括：

在胺源R⁶NH₂、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体的存在下将包括式(I)的化合物还原以形成所述包括式(IV)的化合物，其中所述包括式(I)的化合物与所述氢供体的摩尔比为1:10至1:20，所述式(I)的化合物包括：

其中：

R¹和R²独立地选自氢、卤素、{–}OR¹⁵、以及包括1至20个碳原子的烃基或取代的烃基，其中所述烃基为烷基、烯基、炔基或芳基，且其中所述取代的烃基为被至少一个杂原子取代的烷基、被至少一个杂原子取代的烯基、被至少一个杂原子取代的炔基或被至少一个杂原子取代的芳基；

R³、R⁷和R⁸独立地选自氢、{–}OR¹⁵、以及包括1至20个碳原子的烃基或取代的烃基，其中所述烃基为烷基、烯基、炔基或芳基，且其中所述取代的烃基为被至少一个杂原子取代的烷基、被至少一个杂原子取代的烯基、被至少一个杂原子取代的炔基或被至少一个杂原子取代的芳基；

R⁶选自氢和包括1至20个碳原子的烃基，其中所述烃基为烷基、烯基、炔基和芳基；

R¹⁴选自氢和{–}OR¹⁵；且

R¹⁵选自氢、羟基保护基团、以及包括1至20个碳原子的烃基或取代的烃基，其中所述烃基为烷基、烯基、炔基或芳基，且其中所述取代的烃基为被至少一个杂原子取代的烷基、被至少一个杂原子取代的烯基、被至少一个杂原子取代的炔基或被至少一个杂原子取代的芳基。

5.权利要求4的方法，其中R¹、R²、R⁷和R⁸为氢；R³选自烷氧基、羟基和保护的羟基；R¹⁴为氢或羟基；R⁶选自氢、烷基、烯基和芳基；所述含甲酸根离子的氢供体选自甲酸、甲酸的盐、以及甲酸和有机碱的混合物；且所述胺源为伯胺；包括式(I)的化合物与伯胺和所述氢供体的摩尔比为1:1:10至1:5:20；所述过渡金属催化剂包括钌、铑或铱；包括式(I)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔比为1:0.0001至1:0.01；所述包括式(I)的化合物、所述胺源、所述过渡金属催化剂和所述氢供体的反应在选自非质子溶剂、质子溶剂、非极性溶剂及其组合的溶剂存在下发生，并且在20℃至100℃的温度发生；并且所述质子接受体具有大于9的pKa。

6.权利要求4至5中任一项的方法，其中所述氢供体包括甲酸和三乙基胺。

7.权利要求4至5中任一项的方法，其中所述过渡金属催化剂为Noyori催化剂。

8.权利要求4至5中任一项的方法，其中将所述包括式(I)的化合物与所述胺源、所述氢供体以及所述过渡金属催化剂接触之后，形成两种包括式(IIa)和式(IIb)的第一中间体；且所述第一中间体在原位转化为包括式(III)的第二中间体：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸和R¹⁴如权利要求4至5中任一项所定义。

9.权利要求4至5中任一项的方法，其中R⁶是氢且所述包括式(IV)的化合物是包括式(V)的化合物：

10.权利要求4的方法，其中所述胺源为伯胺；包括式(I)的化合物与伯胺的摩尔比为1:2；所述氢供体包括甲酸和三乙基胺；包括式(I)的化合物与甲酸和三乙基胺的摩尔比为1:12:3；所述过渡金属催化剂为二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体；包括式(I)的化合物与钌(II)二聚体的摩尔比为1:0.001至1:0.01；与所述伯胺、钌(II)二聚体和甲酸/三乙基胺的反应在乙腈的存在下且在20℃至70℃的温度发生；所述质子接受体为氨；且与所述质子接受体的反应在含水的质子溶剂系统中、在pH9.5以及在室温发生。

11.权利要求4的方法，其中所述胺源为NH₃，其由乙酸铵提供；包括式(I)的化合物与乙酸铵的摩尔比为1:12；所述氢供体包括甲酸和三乙基胺；包括式(I)的化合物与甲酸和三乙基胺的摩尔比为1:12:5；所述过渡金属催化剂为二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体；包括式(I)的化合物与钌(II)二聚体的摩尔比为1:0.001至1:0.01；所述乙酸铵、所述钌(II)二聚体和所述甲酸/三乙基胺的反应在乙醇的存在下且在20℃至70℃的温度发生；所述质子接受体为氨；且与所述质子接受体的反应在含水的质子溶剂系统中、在pH9.5以及在室温发生。

12.权利要求4至5中任一项的方法，其中所述包括式(I)或(IV)的化合物的光学活性为(-)或(+)，C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别选自：RRRR、RRRS、RRSR、RSRR、SRRR、RRSS、RSSR、SSRR、SRRS、SRSR、RSRS、RSSS、SRSS、SSRS、SSSR和SSSS，条件是C-15和C-16都在分子的α面或都在分子的β面。

13.权利要求4的方法，其中R¹、R²、R⁷和R⁸为氢；R³选自烷氧基、羟基和保护的羟基；R¹⁴为氢或羟基；R⁶选自氢、烷基、烯基和芳基；所述含甲酸根离子的氢供体选自甲酸、甲酸的盐、以及甲酸和有机碱的混合物；且所述胺源为伯胺；包括式(I)的化合物与伯胺和所述氢供体的摩尔比为1:1:10至1:5:20；所述过渡金属催化剂包括钌、铑或铱；包括式(I)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔比为1:0.0001至1:0.01；所述包括式(I)的化合物、所述胺源、所述过渡金属催化剂和所述氢供体的反应在选自非质子溶剂、质子溶剂、非极性溶剂及其组合的溶剂存在下发生，并且在20℃至100℃的温度发生；所述质子接受体选自氨、氢氧化铵、氢氧化钾和氢氧化钠。