PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR ALCOHOLES Y AMINAS ENRIQUECIDOS ENANTIOMERICAMENTE
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los alcoholes y aminas enriquecidos enantioméricamente (quira-les) son compuestos importantes para uso como agentes farmacéuticos, intermedios para agentes farmacéuticos, polímeros, agentes quelantes, auxiliares quirales y similares. SUMARIO DE LA INVENCION En general, la invención incorpora un método conveniente para la preparación y uso de un catalizador de rutenio para una reducción quiral de cetonas e ¡minas. En un aspecto, la invención proporciona un método para producir un catalizador de reducción mediante a) calentar una mezcla de un ligando, un complejo de rutenio, un alcohol secundario y una amina terciaria; y b) separar los componentes volátiles de la mezcla. La mezcla de la etapa a) puede ser calentada desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 150 °C. Los componentes volátiles de la mezcla se pueden separar a una presión reducida de entre aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 100 mm de Hg. El alcohol secundario puede ser isopropanol. En otro aspecto, la invención incorpora un método para preparar un catalizador de reducción mediante a) agitar una mezcla de un ligando, un complejo de rutenio y una amina terciaria en un disolvente seguido por la adi-
ción de una mezcla 5:2 molar de ácido fórmico y trietilamina. El disolvente puede incluir DMF. En otro aspecto, la invención proporciona un catalizador de reducción producido por el procedimiento descrito anteriormente. En otro aspecto, la invención incorpora un método para reducir las cetonas e iminas de la fórmula 1 para producir los alcoholes o aminas de la fórmula 2;
Fórmula 1 Fórmula 2 en las que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo, alquenilo, cicloal-quilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y hete-roarilo sustituido; R1 y R2 considerados juntos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocí-clico sustituido o no sustituido, de 3 a 12 miembros; X es O o N-R3 R3 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X es -OH o -NHR3 donde R3 es como se ha definido para la fórmula 1. El método incluye a) agitar una mezcla de un ligando, un complejo de rutenio y una amina terciaria en un disolvente seguido por la adición de
una mezcla 5:2 molar de ácido fórmico y trietilamina; y b) añadir la cetona o la imina a la mezcla. En otro aspecto, el método para reducir las cetonas e iminas de la fórmula 1 incluye a) calentar una mezcla de un ligando, un complejo de ru-tenio, un alcohol secundario y una amina terciaria; b) separar los componentes volátiles de la mezcla; c) añadir un disolvente a la mezcla; y d) añadir la cetona o la imina a la mezcla. Las modalidades de estos aspectos de la invención pueden incluir una o más de las siguientes características. El ligando es N-p-toluensulfonil-1 ,2-difeniletilendiamina. El complejo de mtenio es RuCI2Cn.6-p-cimeno). La amina terciaria es trietilamina. El catalizador de reducción es
De forma ventajosa, la presente invención contempla un protocolo de reducción que se beneficia de un efecto inesperado del disolvente. En otro aspecto, esta invención proporciona una preparación sencilla del catalizador de reducción asimétrica que no requiere nada en cuanto a un complejo anaeróbico ni manipulación anhidra, y produce un catalizador que es a la vez más reactivo y más selectivo que el catalizador preparado como se describe en la bibliografía. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones
En la descripción detallada, se usan las siguientes definiciones. El término grupo lábil significa un sustituyente que está sujeto a desplazamiento nucleófilo para formar un enlace carbono-carbono o heteroá-tomo-carbono como se describe en March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, McGraw-Hill, pp. 251-375, 1968. Ejemplos de grupos lábiles incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloro, bromo, yodo, arilsulfonilo y alquilsulfonilo. El término "ee" significa exceso enantiomérico. Por ejemplo, un enantiómero de un compuesto específico se presenta en una mezcla de los enantiómeros de tal compuesto en una cantidad mayor con relación al otro enantiómero. Una forma enriquecida enantioméricamente puede incluir una mezcla de enantiómeros de un compuesto específico en la que la concentración de un único enantiómero de ta! compuesto es mayor que 50 %, más típicamente mayor que 60 %, 70 %, 80 % o 90 %, o más alta (por ejemplo, > 95 %, > 97 %, > 99 %, > 99,5 %) con relación al otro enantiómero de tal compuesto. El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyen-te, significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o la combinación de los mismos, que puede estar totalmente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales divalentes y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (por ejemplo C-i-C8, significa 1-8 carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarburos saturados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos tales como me-
tilo, etilo, /?-propilo, isopropilo, p-butilo, f-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, /7-hexilo, n-heptilo, p-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de gru-pos alquilos insaturados incluyen, pero sin limitarse a ellos, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1-propinilo y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos superiores y los isómeros. El término "alqueno" por sí mismo o como parte de otro sustituyen-te, significa un radical divalente derivado de un alcano, del que es un ejemplo -CH2CH2CH2CH2-. Un "alquilo inferior" o un "alqueno inferior" es un grupo alquilo o alqueno de cadena más corta, que tiene ocho átomos de carbono o menos. Los términos "alcoxL.alquilamino" y "alquiltio" se refieren a los grupos que tienen un grupo alquilo unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente. Similarmente, el término "dialquilamino" se usa en un sentido convencional para referirse a -NR'R" en el que los grupos R pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes. El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocar-buró estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o las combinaciones de los mismos, totalmente saturado o que contiene 1 a 3 grados de insaturación, que consta del número indicado de átomos de carbono y de uno a tres hete-roátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, y en el que los
átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el hete-roátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heteroá-tomos O, N, y S, pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3) -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. También se incluyen en el término "heteroalquilo" los radicales descritos en más detalle a continuación como "heterocicloalquilo". Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique otra cosa, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, en un heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejem-píos de cicloalquilos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopentilo, ciclohexi-lo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de hete-rocicloalquilos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-p¡perazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique otra cosa, un átomo de
flúor, cloro, bromo, o yodo. Adlcionalmente, los términos tales como "fluoroal-quilo", están destinados a incluir monofluoroalquilo y polifluoroalquilo. El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxí, aralquilo) significa, a menos que se in-dique otra cosa, un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que está condensados entre sí o ligados covalentemente. El término "heteroarilo", está destinado a incluir aquellos anillos arilo que contienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxi-dados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los grupos "heteroarilo" pueden estar unidos al resto de la molécula por medio de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazini-lo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 1-indolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cada uno de los sistemas de anillos arilo indicados antes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. El término "aralquilo" está destinado a incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por
ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o a un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo heteroalquilo" y
"arilo") están destinados a incluir tanto las formas sustituidas como las no sus-tituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos denominados a menudo como alquileno, alquenilo, heteroal-quileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalqueni-lo, y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR", =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -S¡R'R"R, -OC(0)R', -C(0)R\ -C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"\ -NR'COOR", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que varía de cero a (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R\ R" y X" indican cada uno independientemente hidrógeno, Cl-COalquilo y heteroalquilo no sustituidos, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no sustituidos, o grupos aril-alquilo (C C4). Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" está destinado a incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior sobre sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" está destinado a incluir grupos tales como haloalquilo (por
ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3, y similares). Similarmente, los sustituyentes de los grupos arilo son variados y se seleccionan de: halógeno, -OR, -OC(0)R, -NR'R", -SR, -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R\ -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2. perfluoro-alcoxi (C C4), y per-fluoro-alquilo (C1-C4), en un número que varía de cero hasta el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (CrC8) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (arilo no sustítuido)-alquilo (CrC4), y (ariloxi no sustituido)-alquilo (C C4). Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -S-C(0)-(CH2)q-R-, en la que S y R son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y el subíndice q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -?-(??2)?t-?-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR -, o un enlace sencillo, y w es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente reemplazado con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcio-
nalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -(CH2)w-G-(CH2)w-, en la que w y w' son independientemente números enteros de 0 a 3, y G es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR'-, se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C-i-C-e) no sustituido. Co-mo se usa aquí, el término "heteroátomo" está destinado a incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), y azufre (S). DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención contempla un protocolo general de reducción que se beneficia de un efecto inesperado inapreciado del disolvente. En otro aspecto, esta invención proporciona una preparación sencilla del catalizador de reducción asimétrica que no requiere nada en cuanto a un complejo anaeróbico ni manipulación anhidra, y produce un catalizador que es a la vez más reactivo y más selectivo que el catalizador preparado como se describe en la bibliografía. Los métodos para conseguir la reducción quiral de las cetonas e
¡minas incluyen la reducción enantioselectiva de los hidruros, la hidrogenación enantioselectiva y la hidrogenación por transferencia enantioselectiva (véase por ejemplo, Palmer, M. J; et al., Tetrahedron: Asymmetry, (1999), 10, 2045 y las referencias citadas en la misma). En otro aspecto de esta invención, la cetona A se reduce mediante hidrogenación por transferencia enantioselectiva usando una modificación del método descrito por Noyori et al. (Noyori, R.; Hashiguchi, S., Accts. Chem. Res. , (1997), 30, 97-102; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Uematsu, N.;
Ikariya, T.; Noyori, R., J. Am. Chem. Soc. (1996), 1 8, 2521 -2522). Las modificaciones evitan la laboriosa preparación y recristalización del catalizador qui-ral como ha sido descrita por Noyori y otros (Vedejs, E., et al., J. Org. Chem. (1999), 64, 6724), y proporcionan una preparación del catalizador sencilla e insensible al oxígeno, que permite la preparación de una variedad de alcoholes de la fórmula B. Se puede preparar el catalizador con anticipación y mantenerlo durante un periodo de tiempo sin degradación de sus funciones. El presente método se beneficia también de un efecto inesperado inapreciado del disolvente. El uso de un disolvente polar tal como dimetilformamida, en comparación con THF y cloruro de metileno, proporciona rendimientos elevados en un tiempo más corto (de 48 horas se reduce a 45 minutos) y con una mejora significativa de la enantioselección (desde aproximadamente 60 % ee se mejoró hasta > 99 % ee). Para preparar el catalizador, una mezcla de un ligando adecuado tal como N-tosil-1 ,2-difeniletilendiamina y una fuente adecuada de complejo de rutenio tal como el dímero RuCl2(n6-p-cimeno) en un alcohol secundario disolvente adecuado tal como isopropanol, 2-butanol, ciclohexanol y similares, que contiene una amina terciaria adecuada tal como trietilamina, se calentó a 60-80 °C durante 1 hora. La evaporación del disolvente da el catalizador de-seado como un sólido estable de color pardo anaranjado (Método A). Alternativamente, se puede preparar el catalizador combinando el ligando, N-tosil-1 ,2-difeniletilendiamina y una fuente de rutenio tal como el dímero RuCl2^6-p-cimeno), en DMF, ya sea DMF sola o en presencia de un
co-disolvente tal como el metil-terc-butil-éter (MTBE), seguido por la adición de una mezcla 5:2 (mol/mol) de ácido fórmico y trietilamina (Método B). Si se realiza la reducción mediante la preparación del catalizador por el Método A, se completa la reducción por la adición del disolvente polar al catalizador se-guido por una cetona de la fórmula A y una mezcla 5:2 (mol/mol) de ácido fórmico y trietilamina y agitando la mezcla durante un tiempo de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 6 horas, usualmente 45 minutos, a una temperatura entre aproximadamente -15 °C hasta temperatura ambiente, usualmente temperatura ambiente, a una presión entre aproximadamente 20 mm de Hg hasta 1 atm. Esta invención, por tante, describe un nuevo catalizador y procedimiento para la reducción de las cetonas e ¡minas de la fórmula 1 ;
Fórmula 1 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X es O o N-R3 en la que R3 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; R1 y R2 considerados juntos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocí-clico sustituido o no sustituido, de 3 a 12 miembros;
para dar alcoholes o aminas de la fórmula 2
Fórmula 2 en la que R1 y R2 son como se han descrito para la fórmula 1 ; X es -OH o -NHR3 donde R3 es como se ha definido para la fórmula 1. Ejemplos de cetonas e ¡minas que pueden ser reducidas al correspondiente alcohol o amina quirales se muestran en la Tabla 1. Los ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de las reducciones que se pueden llevar a cabo.
Se reúnen en un matraz de fondo redondo de 500 mi 1 N, [RuCI2Cn6-p-c¡meno)]2 (0,84 g, 1 ,37 mmol), Et3N (0,67 g, 6,66 mmol, 0,93 mi), y (1S,2S)-N-p-toluensulfon¡l-1 ,2-difeniletilend¡amlna (1 ,0 g, 2,72 mmol, 1 ,78 % en moles basado en la cetona). Se añaden isopropanol (25 mi) y Et3N (0,67 g, 6,66 mmol, 0,93 mi), se adapta un condensador de reflujo y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra en vacío para obtener el catalizador como un sólido pardo en polvo. Ejemplo 2: Reducción de 2-cloroacetil-piridina
Al catalizador preparado en el ejemplo 1 se añade D F anhidra (Aldrich Sure Seal, 225 mi), seguida en orden por 2-cloroacetilpiridina (23,88 g, 0,153 mol) y HCOOH/Et3N (5:2, Fluka, 55 mi). Después de aproximadamente 2-3 minutos de agitación (temperatura ambiente) aparecen burbujas, que emanan del vórtex de agitación de la solución negro-rojiza. Se hace seguimiento del progreso de la reacción por HPLC analítica de fase inversa, y después de 75 minutos de agitación, el material de partida ha sido consumido (agua tamponada con NaH2P04/H3P04:CH3CN 95:5 a 5:95, 7 minutos; tiempo de retención de la clorocetona de partida: 7,39 minutos, tiempo de retención de la halohidrina 2,66 minutos). Se sofoca la reacción añadiendo eOH (25 mi) y se agita durante 5 minutos. Se separan los disolventes en vacío (ro-
tavapor con cold finger, bomba de vacío) para dar un aceite viscoso negro rojizo. El material crudo se recoge en Et20 CH2Cl2 (4.1 , 1 ,25 litros), se pasa a un embudo de separación de 3 litros, se lava con NaHC03 acuoso saturado (1 ,0 litros), salmuera (1 ,0 litros), y se seca (Na2S04). Por filtración y concen-tración en vacío se obtiene el producto crudo como un aceite naranja rojizo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (70 mm de OD, 250 g, 230-400 mallas, empaquetada con hexano; el compuesto se aplica en CH2CI2/hexano 60:40; se eluye con hexano/Et20 (75:25 2 litros; 65:35 2 litros; 55:45 2 litros; fracciones de 350 mi). Las fracciones 9-16 se reúnen para obte-ner 14,72 g (61 %) de la halohidrina como un sólido amarillo pálido. Características físicas: Punto de fusión: 47-48 °C; H-NM (400 MHz, CDCI3): d = 8,65, 7,92, 7,58, 7,44, 5,13, 4,60, 3,91 ; IR (neto): 3138, 3074, 3029, 3014, 2974, 2964, 2955, 2895, 2862, 2848, 2472, 2350, 2328, 2305, 2261 (w), crn"1; Análisis, encontrado: C, 53,23; H, 5, 12; N, 8,82; Rotación específica [a]D25 = -39 (c 0,94, CH2CI2). Análisis por HPLC quiral (Chiracel OJ): 98:2; 96 % ee. Ejemplo 3: Análisis de la pureza óptica por cromatografía quiral en columna Análisis de la pureza óptica de R-2-(1-hidroxi-2-cloroetil)-piridina: el análisis se realiza en una columna Chiracel OJ 0,46 x 25 cm conectada a un sistema HPLC Gilson-Ranin; con un disolvente que consta de /-PrOH al 2,5 % en heptano, bombeando a 0,5 ml/minuto. El compuesto en cuestión, se inyecta (10 µ?) como una solución en CH2CI2 al tiempo =0 y el detector UV se
fija a 220 nm. Al tiempo = 45,23 minutos se detecta un pico con un área integrada de 98 % en área; al tiempo = 47,77 minutos se detecta un pico con un área integrada de 2 % en área, representativas de una relación 98:2, 96 % ee. Ejemplo 4: Demostración del efecto del disolvente. La Tabla 2 resume los resultados de la reducción de la 3-cloroacetilpiridina. Las reducciones se realizan según el procedimiento del Ejemplo 1 con la excepción de que el disolvente y la presión varían como se indica en la tabla.
Tabla 2 Ejemplo 5: Reducción de 2-cloroacetilfurano a S-1-(2-furil)-2-cloroetanol
Se reúnen en un matraz de fondo redondo de 500 mi 1 N, [RuCI2(n6-p-cimeno)]2 (0,99 g, 1 ,61 mmol), Et3N (0,67 g, 6,66 mmol, 0,93 mi), y (1 R,2R)-N-p-toluensulfonil-1 ,2-d¡fenilet¡lendiamina (1 ,18 g, 3,22 mmol, 2,25 % en moles basado en la cetona). Se añaden /-PrOH (25 mi) y Et3N (0,67 g, 6,66 mmol, 0,93 mi), se adapta un condensador de reflujo y se calienta la mezcla a reflujo, y se mantiene durante 1 hora. Se enfría a temperatura am-biente y se concentra en vacío (rotavapor) para obtener el catalizador como un sólido pardo anaranjado en polvo. Se añade al catalizador D F anhidra (Aldrich Sure Seal, 250 mi), seguida en orden por 2-cloroacetilfurano (20,6 g, 0,143 mol) y HCOOH/Et3N (5:2, Fluka, 51 mi). Después de aproximadamente 2-3 minutos de agitación (temperatura ambiente) aparecen burbujas (se supo-ne que son de C02), que emanan del vórtex de agitación de la solución negro-rojiza. Se hace seguimiento del progreso de la reacción por HPLC analítica de fase inversa, y después de 65 minutos de agitación, el material de partida ha sido consumido (agua tamponada con NaH2P0 /H3P04:CH3CN 95:5 a 5:95, 17 minutos; tiempo de retención de la clorocetona de partida: 6,70 minutos, tiempo de retención de la halohidrina 6,35 minutos). Se sofoca la reacción añadiendo MeOH (25 mi) y se agita durante 5 minutos y después se vierte la mezcla de reacción sobre hielo-agua (1 litro) y se satura la fase acuosa con sal. Se transfiere la mezcla a un embudo de separación de 2 litros con éter
(500 ml), se agita y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con éter (3 x 250 ml), y las capas orgánicas reunidas se lavan con aHC03 acuoso saturado (0,5 litros), salmuera (4 x 250 ml), y se secan (Na2S04). Por filtración y concentración en vacío se obtiene el producto crudo como un aceite naranja rojizo (20,5 g) que se tritura con éter/pentano (10:90, 4 x 100 ml). Los triturados reunidos se concentran en vacío (se debe tener cuidado ya que la alo idrina es volátil, por eso la elección de éter/pentano como triturante y la no separación de la DMF en vacío) para obtener la deseada halohidrina (15,97 g, 76 %) con una buena pureza como se determina por HPLC y 1H-NMR. Características físicas: H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7,41 , 6,37, 4,95, 3,85, 2,58; IR (reflectancia difusa): 1428, 1422, 1221 , 1205, 1198, 66, 1096, 1021 , 953, 924, 883, 789, 738, 714, 666, cm"1; MS (El) m/z (intensidad relativa) 146 (17), 129 (2), 98 (6), 97 (base), 95 (3), 94 (1), 69 (3), 41 (2); HRMS (El) encontrado 146,0136; Rotación específica [a]D25 = 17 (c 0,97, metanol). Análisis por HPLC quiral (Chiracel OJ): 99:1; 98 % ee. Ejemplo 6: Reducción de 2-cloroacetil-piridina (preparación del catalizador, Método B) Se reúnen en un matraz de fondo redondo de 50 ml de 3 bocas, (1 R,2R)-N-p-toluensulfonil-1 ,2-difeniletilendiamina (1 ,103 g, 3,01 mmol), [RuCI2(n6-p-cimeno)]2 (0,936 g, 1 ,528 mmol), y trietilamina (0,072 g, 0,71 mmol) en 5 ml de DMF. Se deja agitando la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añade en una porción una solución de 2-cloroacetil-piridina (3,7 g, 19,7 mmol) en MTBE (15 ml) y se enjuaga el matraz
con DMF (10 mi) que se añade al recipiente de reacción. Se inicia entonces un flujo suave de nitrógeno (~ 5 ml/segundo) y se hace burbujear a través de la mezcla de reacción. Se añaden a esta solución 8,06 mi de una mezcla 5:2 (mol/mol) de ácido fórmico/trietilamina en una porción. Se observa un endo-termo a lo largo de los 30 minutos siguientes bajando la temperatura de 22 °C a 12 °C. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La HPLC (3 gotas de la reacción diluidas en 1 mi de metanol) no demostró nada de 2-cloroacetilpiridina (tiempo de retención = 5,4 min) detectable y 97,5 % en área de S-2-(1-hidroxi-2-cloroetil)-piridina (tiempo de retención = 3,40 min) (HPLC Agilent, acetonitrilo:NH4OAc 0,1 M 50:50, 1 ml/min, detección a 254 nm, Zor-bax RX-C8 250 x 4,6 mm).