CN108059591B - 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 - Google Patents

一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

一种手性α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法属有机合成领域。本发明涉及由α‑氟‑β‑二羟基酮化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称炔丙基取代反应来合成含有两个手性中心的α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成带有各种取代基团且含有两个手性中心的α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物，非对映选择性高达95/5，对映体过量百分数更是高达99％以上。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，非对映选择性和对映选择性高等特点。

Description

一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法。
背景技术
含氟有机化合物在医药、农药、材料等领域有着广泛应用，因此发展有效的方法来构建含氟有机化合物具有重要的意义。这其中，手性含氟有机化合物的合成更是其中的难点和热点之一。[(a)O’Hagan,D.；Harper,D.B.Nat.Prod.Rep.1994,11,123；(b)Hiyama,T.Organofluorine Compounds,Chemistry and Applications；Springer-Verlag:BerlinHeidelberg,2000；(c)Kirsch,P.Modern Fluoroorganic Chemistry；Wiley-VCH:Weinheim,2013；(d)Wang,J.；Sánchez-Roselló,M.；
Figure BDA0001147669220000011
J.L.；del Pozo,C.；Sorochinsky,A.E.；Fustero,S.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Chem.Rev.2013,114,2432.]。手性α-氟化酮化合物，特别是其中的手性α-三级氟化酮化合物是一类重要的含氟化合物，在过去十多年里人们进行了很多研究。目前主要有以下两个合成策略：1)通过酮化合物α位与氟源发生不对称亲电氟化反应[(a)Ma,J.-A.；Cahard,D.Chem.Rev.2004,104,6119；(b)Ibrahim,H.；Togni,A.Chem.Commun.2004,1147；(c)Lectard,S.；Hamashima,Y.；Sodeoka,M.2010,352,2708；(d)Yang,X.-Y.；Wu,T.；Phipps,R.J.；Toste,F.D.Chem.Rev.2015,115,826.]；2)通过氟化酮化合物或其类似物中酮羰基α位与烷基化试剂发生不对称烷基化反应[(a)Mohr,J.T.；Behenna,D.C.；Harned,A.M.；Stoltz,B.M.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,6924；(b)Nakamura,M.；Hajra,A.；Endo,K.；Nakamura,E.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7248；(c)Bélanger,
Figure BDA0001147669220000012
.；Cantin,K.；Messe,O.；Tremblay,M.；Paquin,J.J.Am.Chem.Soc.2007,129,1034.]。目前第二种策略研究相对较少，这其中通过氟化酮化合物或其类似物的不对称炔丙基取代反应来构建手性α-氟-β-乙炔基酮化合物更是未见报道。手性α-氟-β-乙炔基酮化合物不仅含有氟原子，而且存在一个很容易进行多种衍生化的炔基，因此通过不对称炔丙基取代反应合成该类化合物具有重要意义。本发明首次利用手性铜催化剂催化的α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物间的不对称炔丙基取代反应，高非对映选择性及高对映选择性地合成了含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，为手性α-氟-β-乙炔基酮化合物提供了一条操作简单，反应条件温和，非对映选择性以及对映选择性高的合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基反应来合成含有两个手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，非对映选择性和对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：惰性气体和/或氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的制备：将α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物溶于反应介质中，然后在惰性气体保护下将该溶液加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，在反应体系中加入或不加入碱添加剂，-78到40℃搅拌反应1-36小时；反应完毕，淬灭反应，减压旋蒸，柱分离，得到含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1×10-4-1:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10:1；
所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-5:1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种或二种以上。
所述含有两个手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物具有以下结构：
Figure BDA0001147669220000021
式中：R1，R2，R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基；
C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、或苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
所述α-氟-β-二羟基酮化合物具有以下结构：
Figure BDA0001147669220000022
式中：R1，R2为与上述结构式I中R1，R2相同基团。
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
Figure BDA0001147669220000023
式中：R3为与结构式上述I中R3相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯或烷基磷酸酯中的烷基为C1-C40烷基或C3～C12内的环烷基，取代苯基羧酸酯、取代苯基碳酸酯、取代苯基磺酸酯或取代苯基磷酸酯中苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。
所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种或二种以上。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种或二种以上。
所述手性P,N,N-配体结构式为：
Figure BDA0001147669220000031
式中：R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；
R5，R8为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团。
R6，R7为H、卤素、C1～C10内烷基和C3～C8内环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基、酰基或硝基；
R4中取代苯基及取代苄基、R5，R8中取代苯基及取代萘基、R6，R7中取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。
所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaHCO3、叔丁醇钾、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的一种或二种以上。
所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为4.8:1；
所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为2.4:1。
本发明的反应方程式为：
Figure BDA0001147669220000032
本发明具有以下优点：
1、起始原料廉价易得。
2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
3、反应活性好、非对映选择性和对映选择性高、反应条件温和。
4、该方法可以方便地合成出含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，并且其中一个是季碳含氟手性中心。
附图说明
图1化合物syn-I-1的核磁共振氢谱；
图2化合物syn-I-1的核磁共振碳谱；
图3化合物syn-I-1的核磁共振氟谱；
图4化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氢谱
图5化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振碳谱；
图6化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氟谱；
图7化合物syn-Ⅰ-3的核磁共振氢谱；
图8化合物syn-Ⅰ-3的核磁共振碳谱；
图9化合物syn-Ⅰ-3的核磁共振氟谱；
图10化合物syn-Ⅰ-4的核磁共振氢谱；
图11化合物syn-Ⅰ-4的核磁共振碳谱；
图12化合物syn-Ⅰ-4的核磁共振氟谱；
图13化合物syn-Ⅰ-5的核磁共振氢谱；
图14化合物syn-Ⅰ-5的核磁共振碳谱；
图15化合物syn-Ⅰ-5的核磁共振氟谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(OAc)2·H2O和L-1-1络合作为催化剂催化反应，生成手性α-氟-β-乙炔基酮产物I-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(OAc)2·H2O(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-1-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅲ-1(0.30mmol，1.0equiv)和α-氟-β-二羟基酮化合物II-1(0.72mmol，2.4equiv)溶于2.0毫升无水甲醇，然后在氮气保护下将该溶液以及碳酸钾(1.44mmol，4.8equiv)依次加入到上述搅拌好的催化剂溶液中，-20℃搅拌反应12h。反应完毕，用水淬灭反应，二氯甲烷反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，残留物用硅胶柱分离，得到化合物I-1，送核磁确定dr值。白色固体，92％收率，93/7dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti).
化合物syn-I-1的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱和核磁共振氟谱分别如图1、图2、图3所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3，syn-I-1):δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.32–7.22(m,4H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(dd,J＝16.0,2.5Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),2.96–2.89(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.37(d,J＝2.3Hz,1H),2.14–2.00(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3，syn-I-1):δ191.3(d,J＝18.8Hz),142.8,134.6(d,J＝4.2Hz),134.3,131.1,129.9,129.9,128.7,128.5,128.0,127.2,94.9(d,J＝189.3Hz),81.0(d,J＝4.0Hz),73.3,41.3(d,J＝22.4Hz),29.5(d,J＝21.9Hz),25.1(d,J＝7.7Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3，syn-I-1):δ-158.0(m,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(syn,major)＝24.4min,tR(syn,minor)＝26.8min,tR(anti,major)＝37.7min,tR(anti,minor)＝43.7min。
II-1，III-1，Ⅰ-1，L-1-1的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000051
实施例2
L-2-1作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-2-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，90％收率，63/37dr(syn/anti),98％ee(syn),>99％ee(anti).
L-2-1的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000052
实施例3
L-2-2作为配体反应生成产物I-1
将实施例2中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，60％收率，65/35dr(syn/anti),87％ee(syn),98％ee(anti).
L-2-2的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000053
实施例4
Cu(CH3CN)4BF4和L-1-1络合作为催化剂催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(OAc)2·H2O替换为Cu(CH3CN)4BF4。其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，82％收率，91/9dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti).
实施例5
没有碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的碳酸钾去掉，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，4％收率，75/25dr(syn/anti),55％ee(syn),63％ee(anti).
实施例6
N,N-二异丙基乙胺作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的碳酸钾替换为N,N-二异丙基乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，90％收率，92/8dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti)。
实施例7
II-2作为底物反应生成产物Ⅰ-2
将实施例1中的α-氟-β-二羟基酮化合物II-1替换为II-2，其余同实施例1，得到产物Ⅰ-2，白色固体，89％收率，95/5dr(syn/anti),94％ee(syn),93％ee(anti)。
化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱和核磁共振氟谱为分别如图4、图5、图6所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3,syn-I-2):δ8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.35–7.24(m,3H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),4.65(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),3.12–3.04(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.38(d,J＝2.5Hz,1H),2.14–2.00(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,syn-I-2):δ190.1(d,J＝19.1Hz),141.7,137.2,134.5(d,J＝4.4Hz),132.7,131.4,130.6,130.0,128.7,128.3,121.4,94.7(d,J＝189.5Hz),80.8(d,J＝3.4Hz),73.6,41.4(d,J＝22.4Hz),29.4(d,J＝22.0Hz),24.8(d,J＝7.6Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3,syn-I-2):δ-157.9(s,1F).HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.5ml/min,254nm,40℃):tR(syn,minor)＝14.9min,tR(syn,major)＝16.3min,tR(anti,minor)＝18.0min,tR(anti,major)＝19.0min。
II-2，Ⅰ-2的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000061
实施例8
II-3作为底物反应生成产物Ⅰ-3
将实施例1中的α-氟-β-二羟基酮化合物II-1替换为II-3，其余同实施例1，得到产物Ⅰ-3，白色固体，51％收率，93/7dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti)。
化合物syn-Ⅰ-3的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱和核磁共振氟谱为分别如图7、图8、图9所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3,syn-I-3):δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.31–7.22(m,3H),6.83(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.63(d,J＝0.9Hz,1H),4.73(dd,J＝14.2,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.14–3.07(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.37(d,J＝2.2Hz,1H),2.13–2.00(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,syn-I-3):δ189.6(d,J＝18.8Hz),164.5,145.7,135.0(d,J＝5.0Hz),131.3,130.1,128.6,128.1,124.8,114.1,112.5,94.8(d,J＝188.1Hz),81.4(d,J＝3.3Hz),73.3,55.7,41.6(d,J＝22.5Hz),29.6(d,J＝21.9Hz),25.5(d,J＝7.2Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3,syn-I-3):δ-156.6(s,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(syn,minor)＝41.2min,tR(syn,major)＝46.7min,tR(anti,minor)＝43.8min,tR(anti,major)＝60.0min。
II-3，Ⅰ-3的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000071
实施例9
III-2作为底物反应生成产物Ⅰ-4
将实施例1中的炔丙醇酯III-1替换为III-2，其余同实施例1，得到产物Ⅰ-4，黄色油状物，90％收率，92/8dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti)。
化合物syn-Ⅰ-4的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱和核磁共振氟谱为分别如图10、图11、图12所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3,syn-I-4):δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.26(m,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),3.21–3.13(m,1H),2.95–2.88(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.39(d,J＝2.5Hz,1H),2.12–1.98(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,syn-I-4):δ190.9(d,J＝19.0Hz),143.0,134.5,134.2,133.4(d,J＝4.7Hz),131.4,131.1,128.8,128.8,128.8,127.4,94.7(d,J＝188.9Hz),80.7(d,J＝3.5Hz),73.8,40.9(d,J＝22.9Hz),29.5(d,J＝21.9Hz),25.1(d,J＝7.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3,syn-I-4):δ-157.9(s,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(syn,minor)＝14.5min,tR(syn,major)＝16.9min,tR(anti,major)＝18.6min,tR(anti,minor)＝28.4min。
III-2，Ⅰ-4的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000072
实施例10
III-3作为底物反应生成产物Ⅰ-5
将实施例1中的炔丙醇酯III-1替换为III-3，其余同实施例1，得到产物Ⅰ-5，白色固体，94％收率，93/7dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti)。
化合物syn-Ⅰ-5的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱和核磁共振氟谱为分别如图13、图14、图15所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3,syn-I-5):δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.82–7.77(m,,3H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.47–7.44(m,3H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),4.83(dd,J＝15.8,2.4Hz,1H),3.20–3.09(m,1H),2.98–2.91(m,,1H),2.66–2.57(m,1H),2.43(d,J＝2.3Hz,1H),2.15–2.02(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,syn-I-5):δ191.3(d,J＝18.5Hz),142.9,134.4,133.2,133.0,132.3(d,J＝4.2Hz),131.2,129.4,128.8,128.7,128.4,128.2,127.7,127.4(d,J＝1.4Hz),127.4,126.5,126.5,95.1(d,J＝189.5Hz),81.1(d,J＝3.4Hz),73.7,41.5(d,J＝22.2Hz),29.8(d,J＝21.9Hz),25.3(d,J＝7.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3,syn-I-5):δ-157.9(s,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(syn,major)＝26.8min,tR(syn,minor)＝44.6min,tR(anti,major)＝29.6min,tR(anti,minor)＝72.4min。
III-3，Ⅰ-5的结构式如下：
Figure BDA0001147669220000081
实施例11-33
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率、高非对映选择性和高对映选择性的获得含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮产物，其反应式为：
Figure BDA0001147669220000082
实施例里11～33中，当R1,R2,R3被替换，其产率，非对映体过量和对映体过量值如表1所示：
表1
Figure BDA0001147669220000091
Figure BDA0001147669220000101
本发明可以方便地合成带有各种取代基团且含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，非对映选择性高达95/5，对映体过量百分数更是高达99％以上。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，非对映选择性和对映选择性高等特点。

Claims (6)

1.一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：
（1）手性铜催化剂的制备：氮气和/或惰性气体保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
（2）手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的制备：将α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物溶于反应介质中，然后在氮气和/或惰性气体保护下将该溶液加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，在反应体系中加入或不加入碱添加剂，-78到40 oC搅拌反应1-36小时；反应完毕，淬灭反应，减压旋蒸，柱分离，得到含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1×10-4-1:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10:1；
所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-5:1；
所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1，R2，R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个以上氧、硫、氮原子的至少一种的五元或六元杂环芳香基团或酯基；
C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的至少一种；所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种；步骤1）中铜盐于反应介质中摩尔浓度为1×10-6-1 mol/L；步骤2）中炔丙基类化合物于反应介质中摩尔浓度为1×10-2-1 mol/L；
所述α-氟-β-二羟基酮化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中：R1，R2为与上述结构式I中R1，R2相同基团；
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中：R3为与上述结构式I中R3相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基羧酸酯或取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯或取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯或取代苯基磺酸酯、苯基磷酸酯或取代苯基磷酸酯；烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯或烷基磷酸酯中的烷基为C1-C40烷基或C3～C12内的环烷基，取代苯基羧酸酯、取代苯基碳酸酯、取代苯基磺酸酯或取代苯基磷酸酯中苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的至少一种；所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种；所述手性P,N,N-配体结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
式中：R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；
R5，R8为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个以上氧、硫、氮原子的至少一种的五元或六元杂环芳香基团；
R6，R7为H、卤素、C1～C10内烷基和C3～C8内环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基、酰基或硝基；
R4中取代苯基及取代苄基、R5，R8中取代苯基及取代萘基、R6，R7中取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的至少一种。
2.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述碱添加剂为无机碱或有机碱。
3.按照权利要求2所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述碱添加剂为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaHCO3、叔丁醇钾、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的至少一种。
4.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述步骤（2）催化反应条件为：温度为-20 oC；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
5.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01-0.1:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为4.8:1；
所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为2.4:1。
6.按照权利要求1 所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：
所述铜盐为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
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