CN115043721B - 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 - Google Patents
一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115043721B CN115043721B CN202210617664.7A CN202210617664A CN115043721B CN 115043721 B CN115043721 B CN 115043721B CN 202210617664 A CN202210617664 A CN 202210617664A CN 115043721 B CN115043721 B CN 115043721B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- carboxylic acid
- acid compound
- chiral
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 carboxylic acid compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 17
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 claims description 16
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229940078487 nickel acetate tetrahydrate Drugs 0.000 claims description 2
- OINIXPNQKAZCRL-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical group O.O.O.O.[Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OINIXPNQKAZCRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002160 Celluloid Polymers 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N (2R)-2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- MCIIDRLDHRQKPH-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- UVQYBUYGFBXQGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-4-methoxy-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)C(O)=O UVQYBUYGFBXQGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YXMFQIWDFKIXGQ-MEJQTXDZSA-N (3s,3's,4s,4's,11bs,11'bs)-(+)-4,4'-di-t-butyl-4,4',5,5'-tetrahydro-3,3'-bi-3h-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]phosphepin Chemical compound CC(C)(C)[P@]([C@H]1[C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)C3=C4C=CC=CC4=CC=C3C[P@@]2C(C)(C)C)CC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 YXMFQIWDFKIXGQ-MEJQTXDZSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
- C07B35/02—Reduction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/283—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种镍催化的α‑取代手性羧酸化合物的制备方法，α‑取代手性羧酸化合物的化学结构式为：通过在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，加热使α‑取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应得到，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、产率高、对映选择性高，为α‑取代手性羧酸化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法，对于α‑取代丙烯酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种使用廉价金属镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法。
背景技术
近三十年来化学工作者们发展了多种手性羧酸合成方法，大致分为三种：(1) 天然手性源合成(2)外消旋体的拆分(3)不对称催化，其中过渡金属催化的不对称氢化反应是工业上大规模生产手性羧酸常用的方法。早期，已报道的催化体系普遍使用铑、钌和铱等贵金属，但由于贵金属储量稀少、价格昂贵和毒性强等缺点限制了它们的长期和广泛应用。直到近几年，廉价金属钴的催化体系逐渐发展起来，但均使用了30-80bar的高压氢气作为氢源，易燃易爆，需要高压钢瓶存储和运输，安全性差。近期报道了一种新的廉价金属镍催化的串联不对称催化合成方法(Angew.Chem.Int.Ed.2022，61，e202111778.)，首次实现了从简单炔烃一锅法合成手性羧酸类化合物，该方法操作简便、绿色高效、底物适用性广，但由于炔烃的聚合等副反应，产率低。
发明内容
为了解决上述技术的不足，本发明的目的是提供一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，不仅能够克服现有过渡金属催化氢化反应的缺点，无需使用高压易燃易爆的H2，而且具有反应条件温和、操作简单、底物适用性广、产率好、立体选择性高等优点。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，包括：在惰性氛围下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，在50～65℃下，使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为：
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
优选的，手性络合物为镍盐与手性双膦配体原位生成。
本发明一个或多个技术方案具有以下有益效果：
(1)不对称氢化反应一般需使用昂贵的Rh、Ru、Ir催化剂结合手性配体才能得到较好的催化效果。而本发明选择由镍盐和手性膦配体原位生成的活性催化剂，经过试验验证，同样能够得到较好的催化效果，而且避免了贵金属的使用，降低了反应成本。
(2)本发明提供了一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、α-取代手性羧酸化合物产率高，有利于工业化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振碳谱；
图3为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振氢谱；
图4为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振碳谱；
图5为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振氢谱；
图6为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振碳谱；
图7为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振氢谱；
图8为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振碳谱；
图9为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振氢谱；
图10为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振碳谱；
图11为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振氢谱；
图12为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振碳谱。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
当前手性羧酸合成方法中，过渡金属催化的不对称氢化反应是工业上大规模生产手性羧酸常用的方法。早期，已报道的催化体系普遍使用铑、钌和铱等贵金属，但由于贵金属储量稀少、价格昂贵和毒性强等缺点限制了它们的长期和广泛应用。直到近几年，廉价金属钴的催化体系逐渐发展起来但均使用了30-80bar 的高压氢气作为氢源，易燃易爆，需要高压钢瓶存储和运输，安全性差。近期报道了一种新的廉价金属镍催化的串联不对称催化合成方法(Angew.Chem.Int.Ed. 2022，61，e202111778.)，首次实现了从简单炔烃一锅法合成手性羧酸类化合物，该方法操作简便、绿色高效、底物适用性广，但由于炔烃的聚合等副反应，产率低。
为了解决现有的手性羧酸合成方法中存在的过渡金属催化氢化反应的缺点，本发明提供了一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，采用廉价金属镍催化不对称催化合成反应，采用甲酸作为氢源，无需使用高压易燃易爆的H2，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、α-取代手性羧酸化合物产率高。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，包括：在惰性氛围下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，在50～65℃下，使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为：
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
优选的，手性络合物为镍盐与手性双膦配体原位生成。
反应式如下：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
在本发明一个或多个实施方式中，镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，具体步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性双膦配体加到异丙醇溶剂中搅拌，再依次加入三乙胺，甲酸，α-取代丙烯酸，加热反应，得到α-取代手性羧酸化合物。
在本发明一个或多个实施方式中，所述镍盐是指阳离子为二价镍离子的化合物。
优选的，所述镍盐为乙酰丙酮镍、四水醋酸镍、氯化镍、溴化镍中的一种或多种。
在本发明一个或多个实施方式中，所述手性双膦配体为(S)-Binapine、 (S)-BenzP*、(Rc，Sp)-DuanPhos、(R)-CyPF-Cy中的一种或多种。
镍盐与手性双磷配体原位反应生成手性络合物，作为催化剂，催化制备α- 取代手性羧酸化合物。
在不对称氢化反应中，与金属螯合配位的手性双膦配体比单膦配体效果好。与单膦配体比较，手性双膦配体易于控制配位数和立体构型，易于提高中心金属原子的碱性，并且易于降低配合物分子间或分子内的交换过程。
在本发明一个或多个实施方式中，为了α-取代手性羧酸化合物的产率，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:45～55，优选为1:50；甲酸与三乙胺摩尔比为4～6:1，优选为4:1.
在本发明一个或多个实施方式中，为了提高催化剂的催化效果，手性双膦配体与镍盐摩尔比为1.4～2:1，优选为1.5:1。
在本发明一个或多个实施方式中，不对称转移氢化反应的反应时间为12～24 h。由于反应温度仅为60℃左右，为了使加热更均匀，一般采用油浴加热。
在本发明一个或多个实施方式中，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1：制备(S)-布洛芬(2a)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(S)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸(1a)(40.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 10:1)洗脱，得纯净(S)-布洛芬(2a)，产率96％，对映体过量(ee)94％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(brs，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09 (d，J＝8.1Hz，2H)，3.68(q，J＝7.1Hz，1H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84(m， 1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).如图1所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.74，140.89，137.38，129.50，127.42，45.25， 45.19，30.30，22.54，18.30.如图2所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tminor＝30.8min，tmajor＝34.3min。
HRMS(ESI):calculated for C13H18O2Na[M+Na]+229.1199，found 229.1219。
实施例2：制备(R)-萘普生(2b)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸(1b)(45.6mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比10:1)洗脱，得纯净(R)-萘普生(2a)，产率95％，对映体过量(ee)91％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.55(s，1H)，7.70(dd，J＝8.9，1.9Hz，3H)， 7.41(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.10(m，1H)，3.91(s，3H)， 3.87(q，J＝7.2Hz，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H).如图3所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.91，157.82，134.96，133.94，129.44，129.01，127.37，126.33，126.29，119.19，105.69，55.44，45.38，18.25.如图4所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tmajor＝44.9min，tminor＝50.3min。
HRMS(ESI):calculated for C14H15O3[M+H]+231.1016，found 231.1024。
实施例3：制备(S)-2-(苯并噻吩-3-基)丙酸(2c)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1c(40.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比1:1)洗脱，得纯净(S)-2-(苯并噻吩-3-基)丙酸(2c)，产率86％，对映体过量(ee) 96％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.82(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)， 7.33-7.31(m，1H)，4.13(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，1.64(d，J＝7.1Hz，3H). 如图5所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.20，140.49，138.06，134.16，124.63，124.34，123.22，123.05，121.91，39.31，17.32.如图6所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tminor＝25.5min，tmajor＝27.2min。
HRMS(ESI):calculated for C11H10O2SNa[M+Na]+229.0294，found229.0274。
实施例4：制备(R)-2-甲基-3-苯基丙酸(2d)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1d(32.4mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比10:1)洗脱，得纯净(R)-2-甲基-3-苯基丙酸，产率99％，对映体过量(ee)93％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24-7.18 (m，3H)，3.08(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)， 2.67(dd，J＝13.3，8.0Hz，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).如图7所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ183.01，139.13，129.12，128.54，126.55，41.40， 39.38，16.57.如图8所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝16.2min，tminor＝19.4min。
HRMS(ESI):calculated for C10H12O2Na[M+Na]+187.0730，found187.0746。
实施例5：制备(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸(2e)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1e(28.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 10:1)洗脱，得纯净(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸，产率99％，对映体过量(ee) 93％。核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.21(s，1H)，3.70(s，3H)，3.01-2.92(m， 1H)，2.75(dd，J＝16.7，8.1Hz，1H)，2.44(dd，J＝16.7，6.0Hz，1H)，1.27(d， J＝7.2Hz，3H).如图9所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ181.62，172.35，51.97，37.18，35.78，16.95. 如图10所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.5mL/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝10.4min，tminor＝12.3min。
HRMS(ESI):calculated for C6H10O4Na[M+Na]+169.0471，found169.0481。
实施例6：制备(R)-6-((3-溴苯甲酰)氧基)-2-甲基庚酸(2f)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1f(68.4mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 8:1)洗脱，得纯净(R)-6-((3-溴苯甲酰)氧基)-2-甲基庚酸，产率94％，对映体过量(ee)95％。核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz， 2H)，2.47(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.52-1.44(m，5H)， 1.19(d，J＝7.0Hz，3H).如图11所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ183.15，165.45，135.92，132.59，130.06，128.27，122.57，65.52，39.45，33.47，28.64，26.94，26.06，17.00.如图12所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇95/5，流速1.0mL/min，检测波长254nm，保留时间tmajor＝12.7min，tminor＝14.4min。
HRMS(ESI):calculated for C15H19BrO4Na[M+Na]+365.0359，found365.0339。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸和三乙胺作为氢源，异丙醇作为溶剂，加热使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为： ；
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为： ；
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基；
所述手性络合物为镍盐与手性膦配体原位生成；
所述镍盐为四水乙酸镍；
手性膦配体为(S)-BenzP*、(R)-BenzP*中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，具体步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性双膦配体加到异丙醇溶剂中搅拌，再依次加入甲酸，三乙胺和α-取代丙烯酸，加热反应。
3.如权利要求2所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，甲酸和三乙胺摩尔比为4~6:1。
4.如权利要求2所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，甲酸和三乙胺摩尔比为4:1。
5.如权利要求2所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，加热温度为50~65 ℃。
6.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:45~55；
或，手性膦配体与镍盐摩尔比为1.4~2:1。
7.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:50。
8.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，手性膦配体与镍盐摩尔比为1.5:1。
9.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，不对称转移氢化反应的反应时间为12~24 h。
10.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，采用油浴加热12 h。
11.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210617664.7A CN115043721B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210617664.7A CN115043721B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115043721A CN115043721A (zh) | 2022-09-13 |
| CN115043721B true CN115043721B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=83160204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210617664.7A Active CN115043721B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115043721B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1327973A (zh) * | 2000-06-14 | 2001-12-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤一类新药沙尔威辛的全合成方法 |
| CN104212843A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-17 | 青岛科技大学 | 一种酿酒酵母还原生产溴苯基丙酸甲酯的方法 |
| CN104328147A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-02-04 | 青岛科技大学 | 一种含氯(2r,3s)甲基丙酸甲酯的生产方法 |
| CN105503490A (zh) * | 2014-09-26 | 2016-04-20 | 上海交通大学 | 手性γ-仲胺基醇的制备方法 |
| CN108059591A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 |
| CN109970795A (zh) * | 2019-05-05 | 2019-07-05 | 南开大学 | 吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用 |
| CN114105822A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-03-01 | 武汉大学 | 伪c2对称性的手性双烯丙基取代化合物及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-06-01 CN CN202210617664.7A patent/CN115043721B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1327973A (zh) * | 2000-06-14 | 2001-12-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤一类新药沙尔威辛的全合成方法 |
| CN105503490A (zh) * | 2014-09-26 | 2016-04-20 | 上海交通大学 | 手性γ-仲胺基醇的制备方法 |
| CN104212843A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-17 | 青岛科技大学 | 一种酿酒酵母还原生产溴苯基丙酸甲酯的方法 |
| CN104328147A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-02-04 | 青岛科技大学 | 一种含氯(2r,3s)甲基丙酸甲酯的生产方法 |
| CN108059591A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 |
| CN109970795A (zh) * | 2019-05-05 | 2019-07-05 | 南开大学 | 吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用 |
| CN114105822A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-03-01 | 武汉大学 | 伪c2对称性的手性双烯丙基取代化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115043721A (zh) | 2022-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Huo et al. | Bimetallic catalysis in stereodivergent synthesis | |
| Coetzee et al. | Homogeneous catalytic hydrogenation of amides to amines | |
| US10385084B2 (en) | Iron(II) catalysts containing tridentate PNP ligands, their synthesis, and use thereof | |
| Jiang et al. | Highly enantioselective hydrogenation of cyclic enol acetates catalyzed by a Rh–PennPhos complex | |
| US20120149906A1 (en) | Ruthenium (ii) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations | |
| JPH11189600A (ja) | ルテニウム錯体とこれを触媒とするアルコール化合物 の製造方法 | |
| EP1366004A2 (en) | Catalytic hydrogenation processes | |
| EP1276745B1 (en) | Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts | |
| US7473793B2 (en) | Transition metal complex and process for producing optically active alcohol | |
| JPH0816077B2 (ja) | イリジウムを基とする触媒の存在下でカルボン酸又は対応するエステルを製造する方法 | |
| EP1970360A1 (en) | Method for producing alcohols | |
| CN113788765B (zh) | 一种α,β-不饱和酰胺的制备方法 | |
| CN115043721B (zh) | 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 | |
| JP5030175B2 (ja) | 重水素化化合物製造用触媒及びそれを用いた重水素化化合物の製造方法 | |
| CN111056933B (zh) | 一种制备光学活性香茅醛的方法及用于该方法的催化剂体系 | |
| IL44084A (en) | Homogeneous catalytic reduction of 6-methylenetetracyclines | |
| JP4028625B2 (ja) | ホスフィン化合物およびそれを配位子とするロジウム錯体 | |
| JP2850068B2 (ja) | ルテニウム−ホスフィン錯体及びこれを触媒とする光学活性１−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| WO2018202724A1 (en) | Production of adipic acid and derivatives thereof | |
| Hong et al. | HBF4-promoted, 3d transition metal-catalyzed reductive amination using EDTA-type ligand: Theoretical and experimental study | |
| Gao et al. | Preparation and use of polymer‐supported chiral ruthenium complex catalyst | |
| JP3478838B2 (ja) | ルテニウム触媒及び弱配位基質の不斉水素添加におけるその使用 | |
| CN113004341B (zh) | 一种含面手性二茂铁和轴手性联酚的pno配体及其应用 | |
| Nindakova et al. | Enantioselective Hydrogenation over Chiral Cobalt Complexes with (+)-(1 S, 2 S, 5 R)-Neomenthyldiphenylphosphine and (-)-(R, R)-2, 2-Dimethyl-4, 5-bis (diphenylphosphinomethyl)-1, 3-dioxolane | |
| CA1338107C (en) | Process of preparation of new catalysts containing rhodium and their application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |