CN115043721A - 一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种镍催化的α‑取代手性羧酸化合物的制备方法，α‑取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
通过在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，加热使α‑取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应得到，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、产率高、对映选择性高，为α‑取代手性羧酸化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法，对于α‑取代丙烯酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种使用廉价金属镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法。
背景技术
近三十年来化学工作者们发展了多种手性羧酸合成方法，大致分为三种：(1) 天然手性源合成(2)外消旋体的拆分(3)不对称催化，其中过渡金属催化的不对称氢化反应是工业上大规模生产手性羧酸常用的方法。早期，已报道的催化体系普遍使用铑、钌和铱等贵金属，但由于贵金属储量稀少、价格昂贵和毒性强等缺点限制了它们的长期和广泛应用。直到近几年，廉价金属钴的催化体系逐渐发展起来，但均使用了30-80bar的高压氢气作为氢源，易燃易爆，需要高压钢瓶存储和运输，安全性差。近期报道了一种新的廉价金属镍催化的串联不对称催化合成方法(Angew.Chem.Int.Ed.2022，61，e202111778.)，首次实现了从简单炔烃一锅法合成手性羧酸类化合物，该方法操作简便、绿色高效、底物适用性广，但由于炔烃的聚合等副反应，产率低。
发明内容
为了解决上述技术的不足，本发明的目的是提供一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，不仅能够克服现有过渡金属催化氢化反应的缺点，无需使用高压易燃易爆的H2，而且具有反应条件温和、操作简单、底物适用性广、产率好、立体选择性高等优点。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，包括：在惰性氛围下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，在50～65℃下，使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为：
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
优选的，手性络合物为镍盐与手性双膦配体原位生成。
本发明一个或多个技术方案具有以下有益效果：
(1)不对称氢化反应一般需使用昂贵的Rh、Ru、Ir催化剂结合手性配体才能得到较好的催化效果。而本发明选择由镍盐和手性膦配体原位生成的活性催化剂，经过试验验证，同样能够得到较好的催化效果，而且避免了贵金属的使用，降低了反应成本。
(2)本发明提供了一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、α-取代手性羧酸化合物产率高，有利于工业化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1制备的化合物2a的核磁共振碳谱；
图3为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振氢谱；
图4为本发明实施例2制备的化合物2b的核磁共振碳谱；
图5为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振氢谱；
图6为本发明实施例3制备的化合物2c的核磁共振碳谱；
图7为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振氢谱；
图8为本发明实施例4制备的化合物2d的核磁共振碳谱；
图9为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振氢谱；
图10为本发明实施例5制备的化合物2e的核磁共振碳谱；
图11为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振氢谱；
图12为本发明实施例6制备的化合物2f的核磁共振碳谱。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
当前手性羧酸合成方法中，过渡金属催化的不对称氢化反应是工业上大规模生产手性羧酸常用的方法。早期，已报道的催化体系普遍使用铑、钌和铱等贵金属，但由于贵金属储量稀少、价格昂贵和毒性强等缺点限制了它们的长期和广泛应用。直到近几年，廉价金属钴的催化体系逐渐发展起来但均使用了30-80bar 的高压氢气作为氢源，易燃易爆，需要高压钢瓶存储和运输，安全性差。近期报道了一种新的廉价金属镍催化的串联不对称催化合成方法(Angew.Chem.Int.Ed. 2022，61，e202111778.)，首次实现了从简单炔烃一锅法合成手性羧酸类化合物，该方法操作简便、绿色高效、底物适用性广，但由于炔烃的聚合等副反应，产率低。
为了解决现有的手性羧酸合成方法中存在的过渡金属催化氢化反应的缺点，本发明提供了一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，采用廉价金属镍催化不对称催化合成反应，采用甲酸作为氢源，无需使用高压易燃易爆的H2，反应条件温和、操作简单、底物适用性广、α-取代手性羧酸化合物产率高。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
一种镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，包括：在惰性氛围下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，在50～65℃下，使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为：
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
优选的，手性络合物为镍盐与手性双膦配体原位生成。
反应式如下：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基。
在本发明一个或多个实施方式中，镍催化的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，具体步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性双膦配体加到异丙醇溶剂中搅拌，再依次加入三乙胺，甲酸，α-取代丙烯酸，加热反应，得到α-取代手性羧酸化合物。
在本发明一个或多个实施方式中，所述镍盐是指阳离子为二价镍离子的化合物。
优选的，所述镍盐为乙酰丙酮镍、四水醋酸镍、氯化镍、溴化镍中的一种或多种。
在本发明一个或多个实施方式中，所述手性双膦配体为(S)-Binapine、 (S)-BenzP*、(Rc，Sp)-DuanPhos、(R)-CyPF-Cy中的一种或多种。
镍盐与手性双磷配体原位反应生成手性络合物，作为催化剂，催化制备α- 取代手性羧酸化合物。
在不对称氢化反应中，与金属螯合配位的手性双膦配体比单膦配体效果好。与单膦配体比较，手性双膦配体易于控制配位数和立体构型，易于提高中心金属原子的碱性，并且易于降低配合物分子间或分子内的交换过程。
在本发明一个或多个实施方式中，为了α-取代手性羧酸化合物的产率，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:45～55，优选为1:50；甲酸与三乙胺摩尔比为4～6:1，优选为4:1.
在本发明一个或多个实施方式中，为了提高催化剂的催化效果，手性双膦配体与镍盐摩尔比为1.4～2:1，优选为1.5:1。
在本发明一个或多个实施方式中，不对称转移氢化反应的反应时间为12～24 h。由于反应温度仅为60℃左右，为了使加热更均匀，一般采用油浴加热。
在本发明一个或多个实施方式中，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1：制备(S)-布洛芬(2a)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(S)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸(1a)(40.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 10:1)洗脱，得纯净(S)-布洛芬(2a)，产率96％，对映体过量(ee)94％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(brs，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09 (d，J＝8.1Hz，2H)，3.68(q，J＝7.1Hz，1H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84(m， 1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).如图1所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.74，140.89，137.38，129.50，127.42，45.25， 45.19，30.30，22.54，18.30.如图2所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tminor＝30.8min，tmajor＝34.3min。
HRMS(ESI):calculated for C13H18O2Na[M+Na]+229.1199，found 229.1219。
实施例2：制备(R)-萘普生(2b)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸(1b)(45.6mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比10:1)洗脱，得纯净(R)-萘普生(2a)，产率95％，对映体过量(ee)91％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.55(s，1H)，7.70(dd，J＝8.9，1.9Hz，3H)， 7.41(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.10(m，1H)，3.91(s，3H)， 3.87(q，J＝7.2Hz，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H).如图3所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.91，157.82，134.96，133.94，129.44，129.01，127.37，126.33，126.29，119.19，105.69，55.44，45.38，18.25.如图4所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tmajor＝44.9min，tminor＝50.3min。
HRMS(ESI):calculated for C14H15O3[M+H]+231.1016，found 231.1024。
实施例3：制备(S)-2-(苯并噻吩-3-基)丙酸(2c)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1c(40.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比1:1)洗脱，得纯净(S)-2-(苯并噻吩-3-基)丙酸(2c)，产率86％，对映体过量(ee) 96％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.82(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)， 7.33-7.31(m，1H)，4.13(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，1.64(d，J＝7.1Hz，3H). 如图5所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.20，140.49，138.06，134.16，124.63，124.34，123.22，123.05，121.91，39.31，17.32.如图6所示。
HPLC：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长254nm，保留时间tminor＝25.5min，tmajor＝27.2min。
HRMS(ESI):calculated for C11H10O2SNa[M+Na]+229.0294，found229.0274。
实施例4：制备(R)-2-甲基-3-苯基丙酸(2d)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1d(32.4mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比10:1)洗脱，得纯净(R)-2-甲基-3-苯基丙酸，产率99％，对映体过量(ee)93％。
核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24-7.18 (m，3H)，3.08(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)， 2.67(dd，J＝13.3，8.0Hz，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).如图7所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ183.01，139.13，129.12，128.54，126.55，41.40， 39.38，16.57.如图8所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.8mL/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝16.2min，tminor＝19.4min。
HRMS(ESI):calculated for C10H12O2Na[M+Na]+187.0730，found187.0746。
实施例5：制备(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸(2e)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1e(28.8mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 10:1)洗脱，得纯净(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸，产率99％，对映体过量(ee) 93％。核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.21(s，1H)，3.70(s，3H)，3.01-2.92(m， 1H)，2.75(dd，J＝16.7，8.1Hz，1H)，2.44(dd，J＝16.7，6.0Hz，1H)，1.27(d， J＝7.2Hz，3H).如图9所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ181.62，172.35，51.97，37.18，35.78，16.95. 如图10所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇97/3，流速0.5mL/min，检测波长210nm，保留时间tmajor＝10.4min，tminor＝12.3min。
HRMS(ESI):calculated for C6H10O4Na[M+Na]+169.0471，found169.0481。
实施例6：制备(R)-6-((3-溴苯甲酰)氧基)-2-甲基庚酸(2f)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(OAc)2·4H2O(2.5mg，0.004mmol)、(R)-BenzP*(3.4mg，0.006mmol)、异丙醇(0.1mL)，搅拌20分钟，加入丙烯酸1f(68.4mg，0.2mmol)。反应管封口，在60℃油浴中加热12小时。反应停止后，冷却至室温，剩余物加入到硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯(体积比 8:1)洗脱，得纯净(R)-6-((3-溴苯甲酰)氧基)-2-甲基庚酸，产率94％，对映体过量(ee)95％。核磁、高效液相色谱、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz， 2H)，2.47(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.52-1.44(m，5H)， 1.19(d，J＝7.0Hz，3H).如图11所示。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ183.15，165.45，135.92，132.59，130.06，128.27，122.57，65.52，39.45，33.47，28.64，26.94，26.06，17.00.如图12所示。
HPLC：大赛璐手性柱OJ-H，正己烷/异丙醇95/5，流速1.0mL/min，检测波长254nm，保留时间tmajor＝12.7min，tminor＝14.4min。
HRMS(ESI):calculated for C15H19BrO4Na[M+Na]+365.0359，found365.0339。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，在惰性气氛下，以手性络合物作为催化剂，以甲酸作为氢源，异丙醇作为溶剂，加热使α-取代丙烯酸发生不对称转移氢化反应，得到α-取代手性羧酸化合物；
α-取代丙烯酸的化学结构式为：
α-取代手性羧酸化合物的化学结构式为：
其中，R选自C1-C12烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代萘基、苄基；
所述手性络合物为镍盐与手性膦配体原位生成。
2.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，所述镍盐为乙酰丙酮镍、四水乙酸镍、氯化镍、溴化镍中的一种或两种。
3.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，手性膦配体为(S)-Binapine、(S)-BenzP*、(Rc，Sp)-DuanPhos、(R)-CyPF-Cy中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，反应体系中添加甲酸/三乙胺作为氢源。
5.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，具体步骤为：在惰性气体保护下，将镍盐、手性双膦配体加到异丙醇溶剂中搅拌，再依次加入甲酸，三乙胺和α-取代丙烯酸，加热反应。
6.如权利要求5所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，甲酸/三乙胺摩尔比为4～6:1；优选的，甲酸/三乙胺摩尔比为4:1。
7.如权利要求5所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，加热温度为50～65℃。
8.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:45～55；优选的，镍盐与α-取代丙烯酸的摩尔比为1:50。
或，手性膦配体与镍盐摩尔比为1.4～2:1；优选的，手性膦配体与镍盐摩尔比为1.5:1。
9.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，不对称转移氢化反应的反应时间为12～24h；优选的，采用油浴加热12h。
10.如权利要求1所述的α-取代手性羧酸化合物的制备方法，其特征是，反应后的物料采用硅胶柱层析纯化。
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| GR01 | Patent grant | ||
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