JP4633047B2

JP4633047B2 - 均一系水素化触媒のための配位子としての置換フェロセニルジホスフィン

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Publication number: JP4633047B2
Application number: JP2006505593A
Authority: JP
Inventors: シュピントラー，フェリクス; ロッツ，マティアス; トーメン，マルク
Original assignee: Umicore AG and Co KG
Current assignee: Umicore AG and Co KG
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2024-05-07
Also published as: US20060241315A1; CA2524902C; CN1832953A; WO2004099226A1; US7244860B2; MXPA05011392A; CN100410263C; EP1622920B1; ATE337327T1; CA2524902A1; JP2006525978A; RU2005138144A; RU2352577C2; EP1622920A1; ES2271886T3; DE602004002114T2; DE602004002114D1; IL171765A

Description

本発明は、均一系水素化触媒のための配位子としてのホスフィン基において３，５−又は３，４，５−置換フェニル基を有する２，２’−ビス（α−第２級アミノアルキル）−１，１’−ジホスフィノフェロセン；元素周期表第８族の遷移金属とのこれらの配位子の金属錯体；及びプロキラルなエチレン性不飽和有機化合物を水素化するための方法に関する。

欧州特許公開Ａ−０９６７０１５号公報には、全くの一般的な記載として、２，２’位において、全く異なるキラルなα−置換アルキル基で置換されている１，１’−ジホスフィノフェロセンが記載されている。α−第２級アミノフェニルメチル、例えばα−ジメチルアミノフェニルメチルにより２，２’位において置換される、いくつかの１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセンについての具体的な言及がなされている。これらのジホスフィノフェロセンは、炭素−炭素二重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合の水素化のための、有効な、エナンチオ選択性の均一系金属触媒のための配位子として働く。２つのホスフィノ基におけるフェニル基の置換による可能性のある影響については、全く言及がなされていない。

驚くべきことに、２個のホスフィノ基におけるフェニル基の３、５位と、おそらくは４位の特定の置換が、金属錯体において、相当に高い活性と、それによる水素化生成物に対する相当に高い生産性をも示し、かつプロキラルなエチレン性不飽和化合物の水素化において、非常に高いエナンチオ選択性をも示す配位子をもたらし、その結果、水素化を大気圧でさえ実施できることが見い出された。このような金属錯体を使用する水素化法は、意義のあるプロセスエンジニアリング及び経済的優位性をもたらす。

本発明は、本質的に純粋なエナンチオマーの形態である、式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又はＣ_７〜Ｃ_１１アラルキルであり、
Ｒ_２は、開鎖又は環状の第２級アミノ基であり、そして
Ｒは、式：

（式中、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、そして、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである）で示される基である］で示される化合物を提供する。

Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基Ｒ_１は、直鎖又は分岐鎖であることができ、メチル、エチル、ｎ−若しくはｉ−プロピル、及びｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチルあることができる。アルキルは、好ましくは直鎖である。好ましいアルキル基Ｒ_１は、メチル及びエチルである。

Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基Ｒ_１は、例えば、フェニル又はナフチルであることができる。好ましいアリール基Ｒ_１は、フェニルである。

好ましいアラルキル基Ｒ_１は、ベンジルである。

好ましい実施態様においては、式Ｉの化合物のＲ_１は、フェニルである。

第２級アミノ基は、好ましくは、合計２〜１６個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、そして特に好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する。

開鎖又は環状の第２級アミノ基Ｒ_２は、式：Ｒ_５Ｒ_６Ｎ−［式中、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ、互いに独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、好ましくはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、好ましくはフェニル；又はＣ_７〜Ｃ_１１アラルキル、好ましくはベンジルである（ここで、シクロアルキル基及びアリール基は、非置換であるか、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシにより置換されている）か、あるいはＲ_５及びＲ_６は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンを形成している］に相当することができる。アルキル基（好ましくは直鎖である）の例は、メチル、エチル、プロピル及びブチルである。シクロアルキル基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルである。

好ましい実施態様では、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルであるか、あるいはＲ_５及びＲ_６は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンを形成している。Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ、メチルであるのがとりわけ好ましい。

アルキル又はアルコキシ基Ｒ_３は、直鎖又は分岐鎖であることができ、メチル、エチル、ｎ−若しくはｉ−プロピル、及びｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチル、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−若しくはｉ−プロポキシ、及びｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブトキシであることができる。好ましいアルキル基は、メチル及びｔ−ブチルである。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びｔ−ブトキシである。

好ましい実施態様では、基Ｒ_３の両方が、メチル、ｔ−ブチル又はメトキシである。

アルキル又はアルコキシ基Ｒ_４は、直鎖又は分岐鎖であることができる。具体的な例は、Ｒ_３に関して既に示した。

好ましい実施態様では、Ｒ_４は、水素又はメトキシである。

式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ_１が、フェニルであり、Ｒ_２が、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、特にジメチルアミノであり、Ｒ_３が、メチル、ｔ−ブチル又はメトキシであり、そしてＲ_４が、Ｈ、メチル又はメトキシであるものである。

式Ｉの化合物は、例えば、欧州特許公開Ａ−０９６５５７４号公報、又はTetrahedron: Asymmetry 10（1999），pp375-384中にJ.J. Almena Pereaによって記載されているような公知の方法により得られる。この化合物は、例えば式II：

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、式Ｉの化合物について与えられた意味を有し、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＨ又はＢｒである）
で示される化合物を、アルキルリチウム（メチルリチウム又はブチルリチウム）のような有機金属化合物と反応させ、次いで、式III：

（式中、
Ｒは上記で定義されたとおりであり、そして、Ｘ_１は、ハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
で示されるモノハロホスフィンを加えることにより得られる。

式II及び式IIIの化合物は、公知であり、また、類似の方法により製造することができる。反応は、一般的には、不活性溶媒、例えば、エーテル又は炭化水素中で行われる。この反応に関する更なる詳細は、実施例中に見い出すことができる。置換ハロホスフィンの製造は、当業者に知られており、発表された製造法によるか、又はそれらと類似の方法により、適切に置換された臭化アリールから出発して行うことができる。

式Ｉの新規な化合物は、ＴＭ８金属の群、特に、Ｒｕ、Ｒｈ及びＩｒの群から選択される金属の錯体のための配位子であり、不斉合成、例えばプロキラルなエチレン性不飽和有機化合物の不斉水素化のための優れた触媒又は触媒前駆物質である。本金属錯体は、非常に高い活性及びエナンチオ選択性を示す。プロキラルな不飽和有機化合物が使用される場合は、有機化合物の合成において、極めて高い光学異性体過剰率をもたらすことができ、かつ短い反応時間で高い化学的転化率を達成することができる。選択された基質の活性及びエナンチオ選択性は、公知の非置換ジホスフィンを使用して得られるものよりもかなり高い。加えて、生産性もまた、この金属錯体によりかなり向上させることができる。この方法で、効率的な水素化処理を大気圧においてさえも行うことができる。

本発明は更に、配位子としての式Ｉの化合物とのＴＭ８金属の群より選択される金属の錯体を提供する。

可能な金属は、例えば、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔである。好ましい金属は、ロジウム及びイリジウムであり、そしてまたルテニウム、白金及びパラジウムでもある。

特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。

金属原子の酸化数及び配位数に依存して、金属錯体は、更なる配位子及び／又はアニオンを含有することができる。それらはまた、カチオン性金属錯体であることができる。そのような類似の金属錯体及びその製造法は、文献に広く記載されている。

金属錯体は、例えば、式IV及び式Ｖ：

（式中、Ａ_１は、式Ｉの化合物であり、
基Ｌは、同一又は異なるアニオン性若しくは非イオン性の単座配位子であり、あるいは基Ｌは、同一又は異なるアニオン性若しくは非イオン性の二座配位子であり、
Ｌが単座配位子である場合は、ｎは、２、３又は４であり、あるいはＬが二座配位子である場合は、ｎは１又は２であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｍｅは、Ｒｈ及びＩｒからなる群より選択される金属であり、この金属は、酸化状態０、１、２、３又は４を有しており、
Ｅ⁻はオキソ酸又は複合酸のアニオンであり、そして
アニオン性配位子は、金属の酸化状態１、２、３又は４の電荷と釣り合っている）
に相当することができる。

上記の好ましい選択及び実施態様は、式Ｉの化合物に適用される。

非イオン性単座配位子は、例えば、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン）、アリル（アリル、２−メタリル）、溶媒和する溶媒（ニトリル、直鎖又は環状のエーテル、非アルキル化又はＮ−アルキル化アミド及びラクタム、アミン、ホスフィン、アルコール、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル）、一酸化窒素及び一酸化炭素からなる群より選択することができる。

アニオン性単座配位子は、例えば、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、擬ハロゲン化物（シアン化物、シアネート、イソシアネート）、並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸のアニオン（カーボネート、ホルメート、アセテート、プロピオネート、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、フェニルスルホネート、トシレート）からなる群より選択することができる。

非イオン性二座配位子は、例えば、直鎖又は環状のジオレフィン（例えば、ヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル（マロノニトリル）、カルボン酸の非アルキル化又はＮ−アルキル化ジアミド、ジアミン、ジホスフィン、ジオール、アセチルアセトネート、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホンジエステルからなる群より選択することができる。

アニオン性二座配位子は、例えば、ジカルボン酸、ジスルホン酸及びジホスホン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）のアニオンからなる群より選択することができる。

好ましい金属錯体としては、錯体中のＥが、−Ｃｌ⁻、−Ｂｒ⁻、−Ｉ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＢＦ_４ ⁻、Ｂ（フェニル）_４ ⁻、Ｂ（Ｃ_６Ｆ_５）_４ ⁻、Ｂ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＣｌ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻又はＳｂＦ_６ ⁻であるものも挙げられる。

水素化に適している特に好ましい金属錯体は、式VI及び式VII：

（式中、
Ａ_１は、式Ｉの化合物であり、
Ｍｅ_１は、ロジウム又はイリジウムであり、
Ｙは、２個のオレフィン又はジエンを意味し、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
Ｅ_１ ⁻は、オキソ酸又は複合酸のアニオンである。）
に相当する。

上記の実施態様及び好ましい選択は、式Ｉの化合物に適用される。

Ｙがオレフィンである場合、それはＣ_２〜Ｃ_１２−、好ましくはＣ_２〜Ｃ_６−、そして特に好ましくはＣ_２〜Ｃ_４−オレフィンであることができる。例は、プロペン、ブト−１−エン、そして特にエチレンである。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子を含有することができ、開鎖、環状又は多環状のジエンあることができる。ジエンの２つのオレフィン基は、好ましくは１又は２個のＣＨ_２基により結合されている。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンである。Ｙは、好ましくは、２個のエチレン又は１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンあるいはノルボルナジエン分子を意味する。

式VI中、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ_１の例は、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＢＦ_４ ⁻、Ｂ（フェニル）_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＣｌ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻又はＳｂＦ_６ ⁻である。

本発明のルテニウム錯体は、例えば、式VIII：

（式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａ_１は、式Ｉの化合物であり、基Ｌは、同一又は異なる配位子であり、Ｅ⁻は、オキソ酸、鉱酸又は複合酸のアニオンであり、Ｓは、配位子として配位することが可能な溶媒であり、ａは１〜３であり、ｂは０〜４であり、ｃは０〜６であり、ｄは１〜３であり、ｅは０〜４であり、ｆは１〜３であり、ｇは１〜４であり、ｈは０〜６であり、ｋは１〜４であり、そして錯体の正味電荷は０である）
に相当することができる。

Ｚ、Ａ_１、Ｌ及びＥ⁻に関する上記の好ましい選択は、式VIIIの化合物に適用される。配位子Ｌは加えて、アレーン又はヘテロアレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレン、メチルベンゼン、キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン、ピリジン、ビフェニル、ピロール、ベンゾイミダゾール又はシクロペンタジエニル）及びルイス酸機能を有する金属塩（例えば、ＺｎＣｌ₂、ＡｌＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄及びＳｎＣｌ₄）であることができる。溶媒配位子は、例えば、アルコール、アミン、酸アミド、ラクタム及びスルホンであることができる。

このタイプの錯体は、以下に記載の文献、及びそこに引用されている文献に記載されている。

相当する式を有するが、しかし他のジホスフィン配位子を有する、より具体的なルテニウム錯体は、次の文献に記載されている。

いくつかの具体的な、そして好ましいルテニウム錯体は、〔Ｒｕ（アセテート）_２（Ａ_１）〕、〔Ｒｕ（ＯＯＣＣＦ_３）_２（Ａ_１）〕、〔ＲｕＣｌ_２（Ａ_１）〕、［ＲｕＢｒ_２（Ａ_１）］、〔ＲｕＩ_２（Ａ_１）〕、〔Ｒｕ_２Ｃｌ_４（Ａ_１）_２〕、（Ｎエチル_３）、〔Ｒｕ_２Ｃｌ_４（Ａ_１）_２〕（Ｎエチル_３）（キシレン）、〔ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ａ_１）〕Ｃｌ、〔ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ａ_１）〕Ｂｒ、〔ＲｕＩ（ベンゼン）（Ａ_１）〕Ｉ、〔ＲｕＣｌ（ｐ−クメン）（Ａ_１）〕Ｃｌ、〔ＲｕＢｒ（ｐ−クメン）（Ａ_１）〕Ｂｒ、〔ＲｕＩ（ｐ−クメン）（Ａ_１）〕Ｉ、〔Ｒｕ（２−メタリル）_２（Ａ_１）〕、〔ＲｕＣｌ_２（フェニル−ＣＮ）_２（Ａ_１）〕、〔Ｒｕ（Ａ１）（ＡｃＯ）_２（エタノール）_２〕、〔（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ_１）〕Ｃｌ、〔（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ_１）〕ＰＦ_６、〔ＲｕＣｌ（Ｐフェニル_３）（Ａ_１）〕_２（η−Ｃｌ）_２、〔ＲｕＣｌ_２（Ａ_１）（ｄｐｅｎ）〕及び〔ＲｕＣｌ_２（Ａ_１）（ｄａｉｐｅｎ）〕である。Ｃｐはシクロペンタジエニルであり、ｄｐｅｎ及びｄａｉｐｅｎはそれぞれキラルエチレンジアミン、例えば、１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン又は１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエチレン−１，２−ジアミンである。

本発明の金属錯体は、文献から知られた方法（米国特許Ａ−５，３７１，２５６号明細書、米国特許Ａ−５，４４６，８４４号明細書、米国特許Ａ−５，５８３，２４１号明細書及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999、並びにそこに引用されている文献を参照）によって製造される。

本発明の金属錯体は、均一系触媒、又は反応条件下で活性化され得る触媒前駆物質であり、これらはプロキラルなエチレン性不飽和有機化合物の不斉水素化に使用することができる。可溶性の均一系金属触媒を使用する、このような水素化は、例えば、Pure and Appl. Chem., Vol.68, No.1, pp. 131-138 (1996) に記載されている。本発明によれば、水素化のためにルテニウム、ロジウム及びイリジウムの錯体を使用するのが好ましい選択となる。特によい結果が、炭素二重結合を有するプロキラルな化合物の水素化において達成される。また、高い活性により触媒の量を減らすことも可能になり、これは経済的優位性をもたらす。

本発明は、更に水素によるプロキラルなエチレン性不飽和有機化合物の不斉水素化のための均一系触媒として、式Ｉの化合物を含む配位子とのＴＭ８金属の群から選択される金属の錯体の使用を提供する。

本発明の更なる態様は、均一系触媒の存在下での水素による、少なくとも１個の炭素二重結合を含有するプロキラルな有機化合物の不斉水素化によって、キラル有機化合物を製造する方法であり、ここで、付加反応は、配位子として式Ｉの化合物とのＴＭ８金属の群から選択される金属の錯体の少なくとも１種の触媒量での存在下で行われる。

水素化される好ましいプロキラルな不飽和化合物は、開鎖又は環状有機化合物中に、１個以上の、同一又は異なる基Ｃ＝Ｃを含有することができ、ここで基Ｃ＝Ｃは、環系の一部又は環外の基であることができる。プロキラルな不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルケンであることができる。これらは、例えば、式IX：

（式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ、互いに独立して、水素、又は開鎖若しくは環状の炭化水素基、あるいはＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するヘテロ炭化水素基（これらは、１〜３０個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含有する）であり、化合物がプロキラルとなるように選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し、
Ｒ_５及びＲ_７は、それぞれが、それらが結合している基Ｃ＝Ｃと一緒になって、３〜１２個の環原子を有する、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し、
ヘテロ環中のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択され、そして
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、非置換であるか、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、−ＯＨ、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＣＯ−ＯＲ_９若しくは−ＣＯ−ＮＲ_１０Ｒ_１１により置換されており、ここでＲ_９は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ_１０及びＲ_１１は、それぞれ、互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、あるいはＲ_１０及びＲ_１１は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレン基を形成する）に相当することができる。

置換基の例及び置換基に関する好ましい選択は、先に記載した。

Ｒ_５〜Ｒ_７の基は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_１２アルキル；Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、好ましくはＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するＣ−結合したＣ_３〜Ｃ_１１ヘテロシクロアルキル、好ましくはＣ_４〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するＣ_３〜Ｃ_１１ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_４〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０アリール；Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するＣ_５〜Ｃ_１３ヘテロアリール、好ましくはＣ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール；Ｃ_７〜Ｃ_１５アラルキル、好ましくはＣ_７〜Ｃ_１１アラルキル；Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含有するＣ_６〜Ｃ_１２ヘテロアラルキル、好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０へテロアラルキルであることができる。

Ｒ_５及びＲ_６、あるいはＲ_５及びＲ_７は、それらが結合している基と一緒になって、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成する各場合、その環は、好ましくは４〜８個の環原子を含有する。ヘテロ炭化水素環は、例えば、１〜３個、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含有することができる。

不飽和有機化合物のいくつかの例は、不飽和カルボン酸及びジカルボン酸、エステル、アミド及び塩、例えば、α−置換のアクリル酸又はクロトン酸であり、そしてβ−置換のアクリル酸又はクロトン酸であることもある。好ましいカルボン酸は、式：

で示されるもの、並びにその塩、エステル及びアミド［式中、Ｒ_１２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、又は１〜４個の、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基で置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、あるいは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜４個の、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、好ましくはフェニルであり、そしてＲ_１３は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えばイソプロピル）、非置換又は置換した（先に規定したように）、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は保護アミノ（例えばアセチルアミノ）である］でもある。水素化のための基質の、更なる具体的なクラスは、例えば、プロキラルなアリルアルコール及びα−若しくはβ−エナミドである。

本発明の方法は、低温又は高温で、例えば−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、特に好ましくは１０〜８０℃の範囲の温度で実施することができる。光学的収率は、一般的に、より高温でよりも、より低温での方がよい。

本発明の方法は、大気圧又は大気圧超の圧力において実施することができる。圧力は、例えば１０^４〜２×１０^７Ｐａ（パスカル）、好ましくは１０^５〜２×１０^６Ｐａ、そして特に好ましくは大気圧〜１０^６Ｐａの範囲であることができる。

触媒は、水素化しようとする化合物を基準にして、好ましくは０．００００１〜１０モル％、特に好ましくは０．０００１〜１０モル％、そして特に０．００１〜５モル％の量で使用される。水素化しようとする化合物の均一系触媒に対するモル比は、例えば、１０〜１０００００００、そしてより好ましくは２０〜１０００００であることができる。

触媒の製造並びに水素化及び付加反応は、不活性溶媒の存在下、又は非存在下で行うことができ、一種の溶媒又は溶媒の混合物を使用することが可能である。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸メチル又はエチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環状尿素（ジメチルイミダゾリン）及びスルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、ニトロメタン並びに水である。

反応は、共触媒、例えばハロゲン化第４級アンモニウム（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下、及び／又はプロトン酸、例えば鉱酸（米国特許Ａ−５，３７１，２５６号明細書、米国特許Ａ−５，４４６，８４４号明細書及び米国特許Ａ−５，５８３，２４１号明細書並びに欧州特許Ａ−０６９１９４９号公報を参照）の存在下で行うことができる。共触媒は特に水素化に有効である。

触媒として使用される金属錯体は、別途製造し、単離した化合物として添加することができ、又は反応の前にインサイチュで形成し、次に水素化しようとする基質と混合することができる。単離された金属錯体を使用する反応において配位子を追加的に添加すること、又はインサイチュでの製造で過剰の配位子を使用することが有利である。過剰量は、製造に使用される金属化合物を基準にして、例えば、１〜３０モル％、好ましくは１〜１０モル％であることができる。触媒のインサイチュ製造において、ジホスフィン配位子の塩、例えば、ハロゲン化物又はテトラフルオロホウ酸塩を使用することも可能である。

本発明の方法は、一般的に、最初に反応容器に触媒を入れ、次いで基質を加えるか又はその逆とし、適切ならば反応助剤を加え、そして次に水素を加え、その後反応を開始することで実施される。水素は、好ましくは圧力下で導入される。本方法は、様々なタイプの反応装置で連続式で、又は回分式で行うことができる。

本発明によって製造することができるキラル有機化合物は、特に、医薬及び農薬の製造の分野における、そのような物質の製造のための活性物質又は中間物質である。

次の実施例は、本発明を例示して説明する。

Ａ）ジホスフィンの調製

実施例Ａ１：（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセンの調製
（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）フェロセンは、次の文献に記載されているようにして製造した。ａ）J. J. Almena Perea, A. Boerner, P. Knochel, Tetrahedron Lett. 1998, 39 (44), 8073-8076; ｂ）J. J. Almena Perea, M. Lotz, P. Knochel, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (2), 375-384; ｃ）L. Schwink, P. Knochel, Tetrahedron Lett. 1996, 37 (1), 25-28.；ｄ）L. Schwink, P. Knochel, Chem. Eur. J., 1998, 4 (5), 950-968.)。

ｔ−ブチルリチウム（４．４２ml、６．６３mmol、３．０当量、ペンタン中１．５Ｍ）を、乾燥ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２０ml）中の（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）フェロセン（１．００ｇ、２．２１mmol）の溶液に、０℃で、アルゴン下に、５分間にわたって滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、クロロビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−ホスフィン（２．６１ｇ、７．７４mmol、３．５当量）を５分間にわたって加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ２：１）；Ｒ_ｆ（ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ２：１）：０．１１）で精製した。生じた黄色の固体（１．１０ｇ）をメタノール（５ml）に懸濁させ、１５分間還流した。室温に冷却後、懸濁液をろ過し、このようにして得られた固体を乾燥させた。標題の化合物（０．７３ｇ、０．６９mmol、理論量の３１％）を黄色の固体の形態で得た。^３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ_６Ｄ_６）：−２２．７ppm（ｓ）；旋光度［α］_D ²⁰：−６１．５°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ_３）。

実施例Ａ２：（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセンの調製
（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）フェロセン２０ｇ（４４．２mmol）を、ＴＢＭＥ１６０mlと一緒に、０℃で、アルゴン下に、反応容器に入れた。次に、ｔ−ブチルリチウム８８．４ml（ペンタン中１．５Ｍ、１３２．６mmol）を０〜３℃で４０分間にわたって滴下した。反応溶液を更に２時間０℃で撹拌した。次いで、ＴＢＭＥ１００mlに懸濁させたビス（３，５−ジメチルフェニル）クロロホスフィン４２．８２ｇ（１５４．７mmol）を３〜７℃で滴下した。反応溶液を初め、０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。
次に、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５０mlで、０℃で加水分解し、混合物をＴＢＭＥで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固させた。
これにより粗生成物６２ｇが生じた。ヘキサン／酢酸エチル１９：１（その後、ヘキサン／酢酸エチル９：１に変更）を使用するシリカゲル６０での２回のクロマトグラフィーにより、標題の化合物１２．９ｇ（４４．２mmol；３１％）を得た。ジエチルエーテル／ペンタンからの再結晶により、分析的に純粋な（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセン６．５６ｇ（７．０３mmol、１５．９％）を得た。

Ｂ）使用例

実施例Ｂ１：メチルＮ−アセチルフェニルアラニンの調製
［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］ＢＦ_４４．７mg（０．０１２６mmol）及び実施例Ａ１からの化合物１３．９mg（０．０１３２mmol）を、排気とフラッシングの繰り返しにより、アルゴン下に、マグネティックスターラーを備えたフラスコに入れた。脱気メタノール５mlの添加後、溶液を１５分間撹拌した。次いで、cis−メチルアセトアミドシンナメート２．７７ｇ（０．０１２６５mmol）及び脱気メタノール５mlをアルゴン雰囲気が支配的である１０mlシュレンクフラスコに導入し、１５分間撹拌した。基質／触媒の比率は１０００であった。触媒溶液及び基質溶液を、アルゴンで満たされた１００mlガラス反応器の中に、スチール製毛管を用いて連続して注入した。最後に、１．０５barの水素を４回のフラッシングサイクル（アルゴン／水素）で導入した。ガラス反応器を２５℃に加熱し、スターラーのスイッチを入れることにより水素化を開始した。反応の過程は、水素消費量（水素溜め容器の圧力降下）により、追跡することができた。２時間の反応時間後、転化率及び生成物のエナンチオマー純度を測定した（ＧＣ：カラム Chirasil-L-Val ５０ｍを用いて）。転化率は１００％であり、そしてエナンチオ選択率（ｅｅ）は９８．７％（Ｒ）であった。

比較例（実施例Ｂ１に対する）
実施例Ｂ１の手順を繰り返したが、しかし配位子（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０．８mg、０．０１３２mmol）を使用した。反応はわずか４時間後には完結した。転化率は１００％であり、メチルＮ−アセチルフェニルアラニンのエナンチオマー純度（ｅｅ）は９７．６％（Ｒ）であった。

実施例Ｂ２：メチルＮ−アセチルフェニルアラニンの調製
これは実施例Ｂ１と同様の方法で行った。cis−メチルアセトアミドシンナメート６．９ｇ（３１．４８mmol）、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］ＢＦ_４１．２mg（０．００３２mmol）、実施例Ａ１からの化合物３．７mg（０．００３５mmol）、及び合計４０mlのメタノールを使用した。基質／触媒の比は１００００であった。反応温度は３５℃であり、そして水素圧力は１．０５barであった。１．３時間後、反応を停止した。転化率は１００％であり、メチルＮ−アセチルフェニルアラニンのエナンチオマー純度（ｅｅ）は９８．６％（Ｒ）であった。

実施例Ｂ３：メチルＮ−アセチルフェニルアラニンの調製
これは実施例Ｂ１と同様の方法で行った。cis−メチルアセトアミドシンナメート１３．８ｇ（６３．０１mmol）、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］ＢＦ_４１．２mg（０．００３２mmol）、実施例Ａ１からの化合物３．７mg（０．００３５mmol）、及び合計８０mlのメタノールを使用した。基質／触媒の比は１９６４０であった。反応温度は２５℃であり、水素圧力は１．０５barであった。７時間後、反応を停止した。転化率は１００％であり、メチルＮ−アセチルフェニルアラニンのエナンチオマー純度（ｅｅ）は９８．６％（Ｒ）であった。

実施例Ｂ４：２−メチル酪酸の調製
［ＲｕＩ_２（クメン）］_２６．２mg（０．００６３mmol）及び実施例Ａ１からの（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン１４．０mg（０．０１３３mmol）を排気とフラッシングの繰り返しにより、アルゴン下に、マグネティックスターラーを備えたフラスコに入れた。脱気メタノール５mlの添加後、溶液を１５分間撹拌した。チグリン酸０．２５３ｇ（２．５３mol）、及び脱気メタノール５mlを、アルゴン雰囲気が支配的である１０mlシュレンクフラスコに導入し、１５分間撹拌した。基質／触媒の比率は２００であった。触媒溶液及び基質溶液を、アルゴンで満たされた５０mlオートクレーブの中に、スチール製毛管を用いて連続して注入した。最後に、１．０５barの水素を４回のフラッシングサイクル（アルゴン／水素）で導入した。オートクレーブを２５℃に加熱し、スターラーの電源を入れることにより水素化を開始した。反応の過程は、水素消費量（水素溜め容器の圧力降下）により追跡することができた。１８時間の反応時間後、転化率及び生成物のエナンチオマー純度を測定した（ＧＣ：カラム Betadex １１０、３０ｍを用いて）。転化率は１００％であり、そしてエナンチオ選択率（ｅｅ）は９７．２％（Ｒ）であった。

実施例Ｂ５：メチルＮ−アセチルフェニルアラニンの調製
実施例Ｂ１の手順をメチルアセトアミドシンナメート５５５mg（２．５３mmol）を使用し繰り返した。基質／触媒の比率は１００であった。実施例Ａ２からの（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセンを配位子として使用した。１時間後の転化率１００％；ｅｅ＝９８．７％。

Claims

本質的に純粋なエナンチオマーの形態である、式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又はＣ_７〜Ｃ_１１アラルキルであり、
Ｒ_２は、開鎖又は環状の第２級アミノ基であり、そして
Ｒは、式：

（式中、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、そして
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである）で示される基である］で示される化合物。
式Ｉの化合物中、Ｒ_１がフェニルである、請求項１記載の化合物。
開鎖又は環状の第２級アミノ基Ｒ_２が、式：Ｒ_５Ｒ_６Ｎ−に相当し、式中、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ、互いに独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又はＣ_７〜Ｃ_１１アラルキルであり、ここで、シクロアルキル基及びアリール基は、非置換であるか、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシにより置換されており、あるいはＲ_５及びＲ_６は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンを形成している、請求項１記載の化合物。
Ｒ_５及びＲ_６が、それぞれメチルである、請求項３記載の化合物。
基Ｒ_３の両方が、メチル、ｔ−ブチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４が、Ｈ又はメトキシである、請求項１記載の化合物。
式Ｉの化合物中、Ｒ_１が、フェニルであり、Ｒ_２が、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノであり、Ｒ_３が、メチル、ｔ−ブチル又はメトキシであり、そしてＲ_４が、Ｈ、メチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物。
配位子としての請求項１記載の式Ｉの化合物との、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔの群から選択される金属の錯体。
金属が、ロジウム、イリジウム又はルテニウムである、請求項８記載の金属錯体。
式IV及び式Ｖ：

（式中、Ａ_１は、請求項１記載の式Ｉの化合物であり、
基Ｌは、同一又は異なるアニオン性若しくは非イオン性の単座配位子であり、あるいは基Ｌは、同一又は異なるアニオン性若しくは非イオン性の二座配位子であり、
Ｌが単座配位子である場合は、ｎは２、３又は４であり、あるいはＬが二座配位子である場合は、ｎは１又は２であり、
ｚは１、２又は３であり、
Ｍｅは、ロジウム及びイリジウムからなる群より選択される金属であり、該金属は、酸化状態０、１、２、３又は４を有し、
Ｅ⁻は、オキソ酸又は複合酸のアニオンであり、そして
アニオン性配位子は、金属の酸化状態１、２、３又は４の電荷と釣り合っている）
に相当する、請求項８記載の金属錯体。
式VIII：

（式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａ_１は、請求項１記載の式Ｉの化合物であり、基Ｌは、同一又は異なる配位子であり、Ｅ⁻はオキソ酸、鉱酸又は複合酸のアニオンであり、Ｓは、配位子として配位することが可能な溶媒であり、ａは１〜３であり、ｂは０〜４であり、ｃは０〜６であり、ｄは１〜３であり、ｅは０〜４であり、ｆは１〜３であり、ｇは１〜４であり、ｈは０〜６であり、ｋは１〜４であり、そして錯体の正味電荷は０である）
で示されるルテニウム錯体である、請求項８記載の金属錯体。
均一系触媒の存在下での水素による、少なくとも一個の炭素二重結合を含有するプロキラルな有機化合物の不斉水素化によって、キラル有機化合物を製造する方法であって、水素化が、配位子としての請求項１記載の式Ｉの化合物とのＣｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔの群より選択される金属の錯体の少なくとも１種の触媒量での存在下に実施される、方法。
プロキラルなエチレン性不飽和有機化合物の水素による不斉水素化のための均一系触媒としての、請求項１に記載された式Ｉの化合物の配位子とのＣｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔの群より選択される金属の錯体の使用。