CN112047856B - 手性α-酰胺基醛及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性α‑酰胺基醛及其制备方法，所述方法包括以下步骤：下述通式(1)表示的α‑脱氢酰胺基醛在双膦‑铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α‑酰胺基醛化合物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种手性α-酰胺基醛及其制备方法，具体是一种在双膦-铑配合物催化作用下，用不对称催化氢化技术制备得到手性α-酰胺基醛。
背景技术
手性α-酰胺基醛结构广泛存在于多种药物分子与生理活性分子中，同时它还可被用于合成手性甘氨醇配体和手性胺药物中间体等。
目前手性α-酰胺基醛的获得主要是通过以下两种方法得到：(1)烯基胺的不对称氢甲酰化反应(参考文献：a)J.Org.Chem.2012,77,2983.b)J.Am.Chem.Soc.2014,136,14583)；(2)醛的α-胺化反应(参考文献：a)Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1790.b)J.Am.Chem.Soc.2004,126,11770.c)J.Am.Chem.Soc.2004,126,16312.d)J.Am.Chem.Soc.2013,135,11521.e)J.Am.Chem.Soc.2016,138,1749.f)J.Am.Chem.Soc.2016,138,1756.g)Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8756.)。但是这些方法存在效率低、原子经济性差、不环保等缺点而难以工业化。而且由于产物手性α-酰胺基醛在酸碱性条件下不稳定，容易消旋，所以上述这些条件比较苛刻的反应条件将很难获得高对映选择性的产物。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，提供了一种手性α-酰胺基醛及其制备方法。本发明创造性地采用不对称催化氢化α-脱氢酰胺基醛的方法实现手性α-酰胺基醛的高效合成。利用本发明的制备方法，合成效率高、对映体选择性高、原子经济性好，降低了合成成本，而且不存在消旋化问题，从而有望实现了手性α-酰胺基醛的工业化合成。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种手性α-酰胺基醛的制备方法，包括以下步骤：
下述通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛在双膦-铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α-酰胺基醛化合物，
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种。
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S。
优选地，所述的双膦-铑配合物，其通式为[Rh(L)(L’)]X，其中，
L为选自下述(R)-JosiPhos、(R,R)-Me-FcPhos、(R,R)-Me-Duphos、(R,R)-Miniphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*及其对映异构体中的任意一种手性双膦配体：
L’为选自1,5-环辛二烯或2,5-降冰片二烯的任意一种辅助双烯配体，
X为选自SbF6 -或BF4 -的任意一种阴离子。
优选地，所述的双膦-铑配合物与通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛的摩尔比例为1/100～1/20000。
优选地，所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或三氟乙醇中的任意一种单一溶剂或两种及两种以上的混合溶剂。
优选地，所述的氢气压力为1～100bar；还原反应温度为0～50℃，反应时间为1～48小时。
本发明还提供了一种手性α-酰胺基醛，其结构如下述通式(2)所示：
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种。
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明制备方法具有反应条件温和，后处理简便，手性催化剂易于合成且性质稳定，底物适用性强，产物的产率大幅度提高等优点。另外，根据本发明的制备方法，产物的对映体过量性最高可达到99.9％，光学纯度高。本发明为工业化生产手性α-酰胺基醛提供了可行的方法。本发明的手性酰胺基醛可进一步衍生为手性配体和手性药物中间体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明的手性α-酰胺基醛的制备方法，可以用下述反应式表示。
在本发明的α-酰胺基醛化合物的制备方法中，反应前后通式(1)以及通式(2)中的R和R’不发生变化。R不仅代表单一取代，也代表二取代甚至三取代和四取代。
本发明的制备方法中，对于氢气压力没有特别的限定，只要能够进行本发明的不对称催化氢化反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，氢气氛围的氢气压力设定为1～100bar，优选为1～50bar，更优选为1～20bar。
本发明的制备方法中，对于溶剂没有特别的限定，只要该溶剂中能够溶解反应原料，并且使本发明的不对称催化氢化反应进行即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，溶剂优选是极性溶剂。其中，优选从乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、或三氟乙醇中选择的一种或两种以上溶剂。作为两种以上溶剂的混合溶剂，只要根据需要适当地选择溶剂种类和配比即可，并没有特别的限定。
本发明的制备方法可以采用搅拌方式进行，对于搅拌速度没有特别限定，只要能够进行本发明的反应即可。
本发明的制备方法中，对反应温度以及反应时间并没有特别的限定，只要能够进行本发明的反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，可以将反应温度设定为0～50℃，优选25～50℃，更优选25～30℃；并且，反应时间可以设定为1～48小时，优选1～24小时，更优选1～12小时，进一步优选1～6小时。
在本发明的制备方法中优选，以摩尔比计算时，双膦配体-铑配合物/通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛为1/100～1/20000，优选1/500～1/20000，更优选1/1000～1/20000，进一步优选1/2000～1/20000，特别优选1/10000～1/20000。
根据本发明的制备方法得到的产物手性α-酰胺基醛化合物的主要构型是由制备方法中所使用的催化剂(即，双膦配体-铑配合物)的构型所决定的。换言之，当催化剂的构型确定的情况下，根据本发明的制备方法得到的产物的主要构型也是确定的。根据本发明的制备方法得到的产物(即，通式(2)表示的手性α-酰胺基醛)的主要构型是R构型或者S构型。
在以下实施例中，将底物(即，通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m表示，相应地，将产物(即，通式(2)表示手性α-酰胺基醛化合物)用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m表示。
另外，在以下实施例中，产率是按照以下计算式进行计算得到的数值。
另外，理论上对映体过量百分率(以下简称“ee值”)是通过以下公式计算得到：
对映体过量百分率％＝{|[S]-[R]︱/([S]+[R])}×100％
其中[S]为S构型对映体产物的量，[R]为R构型对映体产物的量。
在以下实施例中，对映体过量百分率是用过手性HPLC(高效液相色谱)测得的，用于进行HPLC测量的仪器是岛津公司的LC-2010，具体操作条件是：使用日本大赛璐公司生产的Daicel Chiralpak IC-3或者Daicel Chiralpak IE手性色谱柱，流动相为正己烷/异丙醇(体积比)＝90/10～98/2，流动相流速为0.8mL/min，检测波长为210nm。
另外，在以下实施例中，对于合成的产物均测定了核磁共振氢谱(1H-NMR)和核磁共振碳谱(13C-NMR)数据，对于未有文献报道化合物还测定了高分辨率质谱以及熔点数据。
另外，在以下实施例中，对于合成之后的每个产物都做过NMR分析以及HPLC分析，但是对于相同产物，为了简便起见，只在第一次出现的时候具体记载，以后的记载予以省略。
在本发明的实施例中，用于进行核磁共振分析的仪器是Bruker公司的BrukerAvance III HD 400MHz NMR spectrometer,a Bruker Avance III HD 500MHz NMRSpectrometer and a Bruker Avance III HD 600MHz NMR Spectrometer，高分辨质谱仪器为美国Waters公司的Q-TOF Premier，用于熔点测量的仪器是SGW X-4 micro meltingpoint apparatus，用于比旋光度测定的仪器是Rudolph Research Analytical AutopolVI Automatic Polarimeter(使用检测光波长为589nm，光程长度为50mm)。
实施例1
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在50mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，7.67g的底物1a[醛:催化剂＝20000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入20mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2a，产物2a的产率为99％。使用手性HPLC测定2a的ee值为92％。
产物2a的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.67(dd,J＝13.0Hz,6.5Hz,1H),3.14(d,J＝6.5Hz,2H),1.99(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.03,170.43,135.76,129.32,128.83,127.20,59.91,34.99,22.98.
实施例2
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入2.3mg的[Rh((R,Sp)-JosiPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为58％。使用手性HPLC测定2a的ee值为21％。
实施例3
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.9mg的[Rh((R,R)-Me-FcPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为21％。使用手性HPLC测定2a的ee值为11％。
实施例4
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((S,S)-Me-DuPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为89％。使用手性HPLC测定2a的ee值为37％。
实施例5
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.6mg的[Rh((S,S)-MiniPhos)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2a，产物2a的产率为99％。使用手性HPLC测定2a的ee值为65％。
实施例6
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2a的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.8mg的[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6催化剂，189.2mg的底物1a[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至30bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，柱层析得白色固体产物2a，产物2a的产率为84％。使用手性HPLC测定2a的ee值为90％。
实施例7
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2b的制备方法，包括以下步骤：
在50mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，8.95g的底物1b[醛:催化剂＝20000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入20mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2b，产物2b的产率为99％。使用手性HPLC测定2b的ee值为98％。
产物2b的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.32(d,J＝5.5Hz,1H),4.65(dd,J＝13.0Hz,6.5Hz,1H),3.15(dd,J＝14.5Hz,7.0Hz,1H),3.09(dd,J＝14.5Hz,6.5Hz,1H),1.99(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.58,170.49,134.32,133.13,130.70,128.97,59.83,34.27,22.98.
实施例8
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2c的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，257.2mg的底物1c[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2c，产物2c的产率为99％。使用手性HPLC测定2c的ee值为97％。
产物2c的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.69(ddd,J＝13.5Hz,6.5Hz,1.5Hz,1H),3.27(dd,J＝14.0Hz,6.5Hz,1H),3.19(dd,J＝14.0Hz,6.5Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.27,170.52,140.13,129.97(129.72,129.46,129.20,J＝32.3Hz),129.77,127.39(125.23,123.07,120.91,J＝270.4Hz),125.80(125.77,125.74,125.72,J＝3.6Hz),59.78,34.70,23.00.
实施例9
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2d的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，219.2mg的底物1d[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2d，产物2d的产率为99％。使用手性HPLC测定2d的ee值为99％。
产物2d的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.03,170.44,159.92,137.26,129.90,121.58,115.12,112.51,59.81,55.27,35.09,23.04.
实施例10
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2e的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，207.2mg的底物1e[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2e，产物2e的产率为99％。使用手性HPLC测定2e的ee值为96％。
产物2e的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.87(d,J＝12.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.65(ddd,J＝16.5Hz,8.5Hz,3.0Hz,1H),3.18(dd,J＝18.0Hz,8.0Hz,1H),3.11(ddd,J＝18.0Hz,8.5Hz,2.5Hz,1H),2.00(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.57,170.59,163.90(161.94,J＝245.1Hz),138.44(138.38,J＝7.1Hz),130.39(130.33,J＝8.3Hz),125.02(125.00,J＝2.9Hz),116.38(116.21,J＝21.1Hz),114.28(114.11,J＝20.9Hz),59.79,34.64,22.96.
实施例11
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2f的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，223.7mg的底物1e[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2f，产物2f的产率为99％。使用手性HPLC测定2f的ee值为98％。
产物2f的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.25-7.18(m,3H),6.47(d,J＝5.5Hz,1H),4.66(dd,J＝14.0Hz,7.0Hz,1H),3.35(dd,J＝14.0Hz,6.0Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0Hz,7.5Hz,1H),1.98(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.53,170.62,134.22,134.08,131.70,129.84,128.75,127.18,59.26,32.52,22.92.
实施例12
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2g的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，268.1mg的底物1g[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2g，产物2g的产率为99％。使用手性HPLC测定2g的ee值为97％。
产物2g的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.66(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2Hz,0.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),7.12(td,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.67(dd,J＝13.8Hz,7.2Hz,1H),3.37(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4Hz,8.4Hz,1H),1.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.49,170.57,135.86,133.21,131.68,129.00,127.86,124.82,59.37,35.04,23.01.
实施例13
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2h的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，239.3mg的底物1h[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2h，产物2h的产率为99％。使用手性HPLC测定2h的ee值为97％。
产物2h的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.56(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(td,J＝6.5Hz,1.0Hz,1H),7.49(td,J＝6.5Hz,1.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.5Hz,1H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(dd,J＝14.5Hz,7.0Hz,1H),3.65(dd,J＝14.0Hz,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝14.5Hz,8.0Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.32,170.66,134.07,132.15,132.14,129.01,128.18,127.83,126.72,126.12,125.43,123.71,59.43,32.93,23.01.
实施例14
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2i的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，239.3mg的底物1i[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2i，产物2i的产率为99％。使用手性HPLC测定2i的ee值为97％。
产物2i的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.26(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.22(d,J＝6.0Hz,1H),4.74(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.28(d,J＝6.6Hz,2H),1.97(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.00,170.48,133.49,133.22,132.50,128.63,128.10,127.77,127.62,127.28,126.48,126.04,59.92,35.19,23.02.
实施例15
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2j的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，217.3mg的底物1j[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2j，产物2j的产率为99％。使用手性HPLC测定2j的ee值为99.9％。
产物2j的测定数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.01-6.99(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.14(s,1H),4.66(dd,J＝18.0Hz,9.0Hz,1H),3.12(dd,J＝17.5Hz,8.5Hz,1H),3.05(dd,J＝17.5Hz,9.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),2.01(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ199.44,170.35,137.07,136.61,131.78,130.82,130.01,127.04,59.16,32.75,23.14,21.05,19.55.
实施例16
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2k的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，225.2mg的底物1k[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2k，产物2k的产率为99％。使用手性HPLC测定2k的ee值为97％。
产物2k的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝15.0Hz,8.4Hz,1H),6.88-6.77(m,2H),6.32(d,J＝4.2Hz,1H),4.68(dd,J＝12.6Hz,6.6Hz,1H),3.24(dd,J＝14.4Hz,6.0Hz,1H),3.13(dd,J＝14.4Hz,6.6Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.14,170.55,163.17(163.09,161.96,161.88,J＝182.3Hz,12.0Hz),161.53(161.45,160.32,160.24,J＝180.9Hz,12.0Hz),132.60(132.56,132.53,132.49,J＝9.5Hz,6.0Hz),118.77(118.75,118.67,118.64,J＝15.9Hz,3.8Hz),111.77(111.74,111.63,111.60,J＝20.9Hz,3.6Hz),104.25(104.08,103.91,J＝25.7Hz),59.31,27.76,22.98.
实施例17
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2l的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，217.3mg的底物1l[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2l，产物2l的产率为99％。使用手性HPLC测定2l的ee值为99.9％。
产物2l的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.11(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),3.05(dd,J＝13.8Hz,6.6Hz,1H),2.22(s,6H),2.00(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ199.32,170.31,137.11,135.53,132.89,130.59,130.06,126.68,59.94,34.67,23.07,19.82,19.43.
实施例18
本实施例提供了一种手性α-酰胺基醛2m的制备方法，包括以下步骤：
在10mL的反应试管中分别加入1.7mg的[Rh((R,R)-BenzP*)(cod)]SbF6催化剂，258.1mg的底物1m[醛:催化剂＝500:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入2mL脱气的二氯甲烷，最后将氢气压力调至10bar，在25℃下剧烈搅拌4小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物2m，产物2m的产率为99％。使用手性HPLC测定2m的ee值为96％。
产物2m的测定数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),7.35-7.22(m,1H),7.06(s,2H),6.36(s,1H),4.62(dd,J＝13.2Hz,6.6Hz,1H),3.16(dd,J＝13.8Hz,6.6Hz,1H),3.07(dd,J＝13.8Hz,6.0Hz,1H),2.04(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ198.00,170.60,139.45,135.30,127.88,127.55,59.68,34.34,23.03.
应用例1
在300mL的反应试管中分别加入1.5mg的[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6催化剂，6.1g的底物1d[醛:催化剂＝10000:1(摩尔比)]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入12mL脱气的乙酸乙酯，最后将氢气压力调至30bar，在30℃下剧烈搅拌24小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，得无色油状产物3a，产物3a的产率为99％。使用手性HPLC测定3a的ee值为99％。
在100mL的反应瓶中加入6.1g的底物3a，加入50mL的6.0mol/L的稀硫酸，将反应瓶至于120度的油浴中加热搅拌过夜，停止反应，将反应自然冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液中和反应液，加入200mL乙酸乙酯溶液萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，得白色固体产物4，产物4的产率为98％。
在100mL的反应瓶中加入4.7g的底物4，2.5g丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐，50mL无水二氯甲烷，将反应瓶至于50度的油浴中加热搅拌过夜，停止反应，将反应自然冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，得无色油状产物5，产物5的产率为90％。
在100mL的反应瓶中加入4.5g氢化钠，50mL无水四氢呋喃，反应装置抽真空置换氮气三次，将反应装置至于低温反应浴中，降温至零下5度，在低温下分批加入9.4g底物，待底物加入完毕后，将反应至于室温下搅拌两个小时后滴加10mL碘乙烷，反应于室温下搅拌24小时，停止反应，加入稀盐酸调节PH至7，加入100mL水和200mL乙酸乙酯萃取，分液，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干溶剂，使用柱层析分离得无色油状产物6，从底物1a算起产物6的产率为86％。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
下述通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛在双膦-铑配合物催化作用下，在有机溶剂中与氢气发生还原反应得到下述通式(2)表示的手性α-酰胺基醛化合物，
其中，R为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧酰基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、单(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羟基硼基、二苯基膦氧基、苯基巯基、氟、氯、溴、碘中的一种或多种；
R’为选自氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7烷氧基；
星号*表示手性碳，构型为R或者S；
所述的双膦-铑配合物，其通式为[Rh(L)(L’)]X，其中，
L为选自下述(R)-JosiPhos、(R,R)-Me-FcPhos、(R,R)-Me-Duphos、(R,R)-Miniphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*及其对映异构体中的任意一种手性双膦配体：
L’为选自1,5-环辛二烯或2,5-降冰片二烯的任意一种辅助双烯配体，
X为选自SbF6 -或BF4 -的任意一种阴离子。
2.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的双膦-铑配合物与通式(1)表示的α-脱氢酰胺基醛的摩尔比例为1/100～1/20000。
3.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或三氟乙醇中的任意一种单一溶剂或两种及两种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的手性α-酰胺基醛的制备方法，其特征在于：
所述的氢气压力为1～100bar；还原反应温度为0～50℃，反应时间为1～48小时。
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