CN108658831B - 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 - Google Patents

2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108658831B
CN108658831B CN201710201650.6A CN201710201650A CN108658831B CN 108658831 B CN108658831 B CN 108658831B CN 201710201650 A CN201710201650 A CN 201710201650A CN 108658831 B CN108658831 B CN 108658831B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
oxo
compound
pyrrolidine derivative
based catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710201650.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108658831A (zh
Inventor
余俊
王进家
于海州
曹莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201710201650.6A priority Critical patent/CN108658831B/zh
Publication of CN108658831A publication Critical patent/CN108658831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108658831B publication Critical patent/CN108658831B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，具体涉及一种制备式(Ⅰ)所示的2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的方法，式中的取代基如说明书中所定义。本发明的制备方法简单可行、收率高、适合工业化生产。

Description

2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
技术领域
本发明药物合成领域，具体涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
国际专利WO01/62726公开了治疗癫痫症的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺,它的国际非专有名称是布瓦西坦(Brivaracetam)。
Figure BDA0001258730810000011
从EP165919B1已知，该化合物的右旋对映体(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺对癫痫的治疗完全没有活性。国际专利WO01/62726具体地公开了用两步反应合成(2S)-2-(-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺，其中第二步是不饱和吡咯烷酮在钯/炭催化剂存在下与甲酸铵进行氢化反应。该步反应所得左旋产物收率极低(50％)，成本较高，不利于放大生产。
中国专利CN104892483A公开了一种通过手性催化配体通过氢化还原反应制备左旋产物的方法，该方法需要用到较为昂贵的催化剂且反应条件苛刻，不适合工业化生产。
因此，本领域急需开发一种简单易行且适合工业化生产的新的合成化合物(Ⅰ)的方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的(Ⅰ)化合物的制备方法：
Figure BDA0001258730810000021
式中：
X是-OH或-NH2；
Figure BDA0001258730810000022
表示单键或不饱和键，当选自不饱和键时，只有一个不饱和键；
其具体步骤为：
将式(Ⅱ)加入有机溶剂中，加入合适的催化剂和氢源，搅拌至式(Ⅱ)反应完全，过滤，滤液浓缩至干，的化合物(Ⅰ)。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述式(Ⅱ)表示以下化合物：
Figure BDA0001258730810000023
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述的催化剂选自Pd、Cu、Pt、Co或Ru基催化剂，优选Pd基催化剂。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述Pd基催化剂选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯、三氟乙酸钯、双三苯基磷二氯化钯、氧化钯、硫酸钯、硝酸钯或溴化钯，优选氯化钯。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述Pd基催化剂和式(Ⅱ)化合物的摩尔量比为1:0.01～1:0.4，优选1:0.1～1:0.25。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述氢源选自氢气、甲酸铵、硼氢化钠或硅烷，优选氢气。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述还原反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或三氟乙醇，优选甲醇。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，所述反应温度为10-50℃，优选20-30℃。
根据本发明2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，在通式中X是-OH时，通式(Ⅱ)化合物通过以下方法制得：将三乙胺溶于甲醇中，加入式(Ⅳ)后，室温搅拌。加入式(Ⅲ)后，继续室温搅拌至式(Ⅲ)已消失，冷却，分批加入硼氢化钠。加完后，保温搅拌，淬灭后，升温搅拌后冷却，调节PH至1～2，有固体析出，萃取，洗涤，无干燥，过滤，浓缩，打浆过滤，烘干得式(Ⅱ)化合物。
Figure BDA0001258730810000031
本申请发明人惊奇的发现，通过使用特定的催化剂，无需手性配体，即可高纯度、高收率的制备(Ⅰ)化合物，并且反应条件简单易行、容易操作、适合工业化生产。
具体实施方式
以下提供本发明一种化合物(Ⅰ)的制备方法的具体实施方法。
实施例1
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酸的制备
Figure BDA0001258730810000032
将三乙胺(98g，0.971mol)溶于甲醇中，加入b(100g，0.971mol)后，室温20℃下搅拌30min。加入a(115g，0.809mol)后，继续室温搅拌1.5h。将反应液降温至0～10℃间，分批加入硼氢化钠(18.4g，0.486mol)。加完后，保温搅拌20min。向反应液中滴入醋酸淬灭后，升温至50℃下搅拌4h。将反应液降温至0～20℃间，加入300mL水后，用浓盐酸调节PH至1～2，有大量固体析出，乙酸乙酯萃取(500mL*3)，合并有机相，水(500mL)、brine(500mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，向残留物中加入400mL正己烷打浆，过滤，将该固体用300mL水打浆，过滤，烘干得c，淡黄色固体135g，摩尔收率78.9％。
将c(105g，0.50mol)溶于甲醇(4L)中，加入氯化钯(8.85g，0.05mol)，三乙胺(20g，0.2mol)，H2置换三次，20℃搅拌20h。过滤，滤液浓缩至干，加入600mL正己烷打浆1h，得固体92g，摩尔收率87％。(d:e＝98:2)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91-0.95(6H,m),1.29-1.39(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.65-1.77(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.17(1H,dd,J＝16.7；8.2Hz),2.28-2.40(1H,m),2.60(1H,dd,J＝16.7；8.2Hz),3.18(1H,dd,J＝9.3；7.2Hz),3.43(1H,dd,J＝9.4；7.9Hz),4.63(1H,dd,J＝10.7；5.0Hz),9.01(1H,brs)
MS(m/z)：214.14[M+H]+。
实施例2
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备
Figure BDA0001258730810000041
将d(1g，4.7mmol)溶于甲醇(10mL)中，滴加氯化亚砜(0.84g，7mmol，1.5eq)，室温搅拌20h，浓缩干，加入四氢呋喃(10ml)溶清，加入浓氨水(3mL)，室温搅拌20h，浓缩干，加入正己烷(6mL)打浆1h，过滤，固体45℃鼓风干燥6h，得固体0.91g，摩尔收率91％。
实施例3
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备
Figure BDA0001258730810000051
将f(100g，0.48mol)溶于甲醇(4L)中，加入氯化钯(17.7g，0.1mol)，H2置换三次，25℃搅拌20h。过滤，滤液浓缩至干，加入600mL正己烷打浆1h，过滤，固体45℃鼓风干燥6h，得固体93.7g，摩尔收率92％，(HPLC检测：g:h＝90:10)。
光谱数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.79(3H,t,J＝8.6Hz),0.88(3H,t,J＝7.8Hz),1.18～1.46(4H,m),1.48～1.68(1H,m),1.69～1.90(1H,m),1.97(1H,dd,J＝14.6Hz；8.8Hz),2.12～2.30(1H,m),1.97(1H,dd,J＝14.6Hz；9.9Hz),3.10(1H,dd,J＝10.2Hz；8.8Hz),3.38(1H,dd,J＝10.2Hz；10.0Hz),4.30(1H,dd,J＝10.3Hz；6.2Hz),6.90(1H,s(broad)),7.25(1H,s(broad))
MS(m/z)：213.15[M+H]+。
实施例4
Figure BDA0001258730810000052
将j(105g，0.51mol)溶于乙醇(3L)中，加入氯化钯(8.85g，0.05mol)，H2置换三次，30℃搅拌15h。过滤，滤液浓缩至干，加入600mL正己烷打浆1h，得固体97g，摩尔收率90％。(d:e＝98:2)。
1H NMR和MS图谱与实施例1一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.式(Ⅰ)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，
Figure FDA0003239024730000011
其中：
X选自-OH或-NH2；
其特征在于，所述方法包括使式(Ⅱ)所示的吡咯烷衍生物，
Figure FDA0003239024730000012
在Pd基催化剂存在下与氢源进行还原反应，所述Pd基催化剂为氯化钯；
Figure FDA0003239024730000013
表示单键或不饱和键，当选自不饱和键时，只有一个不饱和键。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)表示以下化合物：
Figure FDA0003239024730000014
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Pd基催化剂和式(Ⅱ)化合物的摩尔量比为1:0.01～1:0.4。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Pd基催化剂和式(Ⅱ)化合物的摩尔量比为1:0.1～1:0.25。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢源选自氢气、甲酸铵、硼氢化钠或硅烷。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或三氟乙醇。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为10-50℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应温度为20-30℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当X是-OH时，通过式(Ⅲ)与式(Ⅳ)反应而制备得到式(Ⅱ)化合物，
Figure FDA0003239024730000021
CN201710201650.6A 2017-03-30 2017-03-30 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 Active CN108658831B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710201650.6A CN108658831B (zh) 2017-03-30 2017-03-30 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710201650.6A CN108658831B (zh) 2017-03-30 2017-03-30 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108658831A CN108658831A (zh) 2018-10-16
CN108658831B true CN108658831B (zh) 2021-11-05

Family

ID=63786559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710201650.6A Active CN108658831B (zh) 2017-03-30 2017-03-30 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108658831B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848483B (zh) * 2020-07-20 2022-09-23 南方科技大学 布瓦西坦的不对称催化制备方法
CN114394921A (zh) * 2022-02-22 2022-04-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种高纯度布瓦西坦的制备方法
CN115010640A (zh) * 2022-07-13 2022-09-06 苏州诚和医药化学有限公司 一种布瓦西坦的制备工艺
CN115340482B (zh) * 2022-08-25 2024-05-14 四川诺非特生物药业科技有限公司 一种布立西坦的合成方法
CN115806519A (zh) * 2022-12-22 2023-03-17 浙江普洛家园药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07145146A (ja) * 1993-11-26 1995-06-06 Mitsui Toatsu Chem Inc ４−エチル−１，３−ジ（置換フェニル）ピロリジン−２−オン誘導体の製造方法
CN1404469A (zh) * 2000-02-23 2003-03-19 Ucb公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN1882535A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 Ucb股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法
CN104892483A (zh) * 2015-04-16 2015-09-09 广州赛烽医药科技有限公司 2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
WO2016075082A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07145146A (ja) * 1993-11-26 1995-06-06 Mitsui Toatsu Chem Inc ４−エチル−１，３−ジ（置換フェニル）ピロリジン−２−オン誘導体の製造方法
CN1404469A (zh) * 2000-02-23 2003-03-19 Ucb公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN1882535A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 Ucb股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法
WO2016075082A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104892483A (zh) * 2015-04-16 2015-09-09 广州赛烽医药科技有限公司 2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108658831A (zh) 2018-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108658831B (zh) 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CN112020498B (zh) 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法
JP7109471B2 (ja) Ｄ２からの重水素化エタノールの調製方法
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN114591203A (zh) 一种高纯度肌酸的制备方法
CN115850286B (zh) 一种维贝格龙中间体及其制备方法
CN116606236A (zh) 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法
CN101973909B (zh) 一种米屈肼的制备方法
CN113717132B (zh) 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法
CN113582865B (zh) 一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法
CN114736154A (zh) N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN108929251B (zh) 一种C(sp3)—H直接三氟甲硫基化的方法
CN112341413A (zh) 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法
CN110724098A (zh) 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法
CN116178210B (zh) 一种香茅腈衍生物的制备方法
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
CN104788338A (zh) 盐酸苄丝肼的制备方法
CN112574195B (zh) 一种中间体的制备方法
CN113387874B (zh) 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法
CN109608368B (zh) N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法
CN114014821B (zh) 一种噻虫胺的制备方法
CN114929680B (zh) 制备苯并二氢吡喃化合物的方法
CN108383822B (zh) 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法
CN107778209A (zh) 一种吲达帕胺及其中间体的制备方法
CN113336753A (zh) 一种利奥西呱的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant